casos bioquimica

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CASOS CLÍNICOS 
CASO N ° 04 
ENVENENAMENTO POR CHUMBO
Caso:
Um rapaz de 22 anos de idade, foi hospitalizado devido a uma série de 
sintomas, dentre os quais, a perda de peso, vômitos, fraqueza muscular, 
irritabilidade, anorexia e palidez eram os mais evidentes. Ele trabalhava em uma 
fábrica de tubos de ferro, era soldador e usava chumbo nas soldagens. Os exames 
laboratoriais revelaram uma grave anemia, denominada sideroblástica e o exame 
de urina de 24 horas, mostrou 0,24mg de chumbo, sendo que a análise de raios 
X, apresentou depósito do metal nas epífises.
Questões: 
1- Citar as principais fontes e formas de contaminação pelo chumbo e 
correlacioná-las com atividades profissionais.
2- Porque o chumbo é tóxico para o nosso organismo?
3- Explique os principais sintomas da intoxicação causada pelo chumbo.
4- Porque este metal deposita-se nos ossos?
5- Como é feito o tratamento da intoxicação pelo chumbo?
 
Comentário: 
•As principais fontes onde o chumbo poderá ser encontrado são as tintas 
(usado como agente corante e estabilizador), a gasolina (aditivo antidetonante na 
forma de tetra etila de chumbo), ligas para soldas e baterias de automóveis. Nos 
grandes centros urbanos e em regiões siderúrgicas (Vale do aço, Cubatão, etc.), o 
ar e a água locais, apresentam concentrações de chumbo bem maiores que em 
outros locais (tolerância máxima é de 4 a 10 ppm de Pb2+ ). Sendo estas as fontes 
mais importantes, os trabalhadores que lidam diretamente com materiais que 
contém este metal, devem ser os principais alvos de contaminações agudas ou 
crônicas, podendo ser incluídas as crianças pequenas que se contaminam com o 
solo e a poeira doméstica. Também os locais de trânsito muito intenso, como nas 
grandes cidades, o chumbo que escapa da exaustão de automóveis movidos a 
gasolina, poderá ser facilmente absorvido pelos pulmões e afetar gradualmente 
os profissionais que diariamente ali permanecem. Deve-se mencionar que o 
chumbo é também absorvido pelo trato gastrointestinal, tendo a sua absorção 
aumentada pela deficiência de ferro e cálcio na alimentação. 
O caso deste rapaz é decorrente de uma intoxicação causada pela inalação 
gradual de sais de chumbo, que escapavam quando a liga do metal era fundida 
para ser utilizada nas suas diversas finalidades. O chumbo ao atingir a corrente 
sangüínea, irá depositar-se principalmente nos ossos longos (incorporação aos 
cristais de hidroxiapatita, onde são relativamente inertes), no cérebro, rins, 
fígado e pulmões. O seu efeito tóxico é devido a formação de ligações covalentes 
com grupos SH das cisteínas, presentes principalmente em sítios ativos das 
enzimas e caracterizando uma inibição enzimática irreversível. Em altas 
concentrações, poderá também ligar com cargas negativas presentes nas 
superfícies externas de proteínas intracelulares, precipitando-as e causando 
morte celular com resultante inflamação tecidual.
•Uma das enzimas mais sensíveis é a ferroquelatase, a qual insere o ferro 
(Fe2+) no anel da protoporfirina, uma via de síntese do anel das porfirinas, um 
constituinte do grupo heme, presente nos eritrócitos. Uma das conseqüências do 
bloqueio enzimático é uma forte anemia, denominada sideroblástica. Também, o 
δ-aminolevulinato (δ-ALA), o substrato da enzima ferroquelatase, acumula-se e 
escapa para a corrente sangüínea, sendo que em níveis elevados atinge áreas do 
sistema nervoso central, provocando uma psicose que é típica do pulhismo. Isto, 
porque o δ-ALA é semelhante estruturalmente ao γ-aminobutirato (GABA), um 
inibidor das transmissões sinápticas, e por competição, toma o lugar deste, 
resultando numa psicose desconhecida até pouco tempo. Outras proteínas e 
enzimas importantes de vias metabólicas, poderão ser inibidas ou desnaturadas 
pelo chumbo através de mecanismos semelhantes e resultar numa sintomatologia 
bastante diversa.
Anos anteriores, algumas bebidas eram contaminadas com o chumbo em 
suas manufaturas, e isto causava a gota saturnina nos seus consumidores. Isto 
porque os rins afetados pelo metal, não conseguiam excretar normalmente o 
ácido úrico que acumulava-se no sangue e depositava nas articulações 
principalmente dos dedos, causando a gota. 
•O chumbo deposita-se principalmente nos ossos, porque algumas de suas 
propriedades são muito semelhantes ao cálcio e o nosso organismo não consegue 
distinguí-los claramente. Por ser mais denso que o cálcio, as chapas de raios-X 
mostrarão os locais ósseos de maior contaminação pelo chumbo, sendo que, em 
jovens e crianças, o mais comum é a placa metafisária de ossos longos em 
crescimento nos quais ocorre a formação de uma linha, denominada “linha de 
chumbo”.
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Este metal incorporado à hidroxiapatita poderá ser removido todas às 
vezes em que houver necessidade de remoção do cálcio dos ossos. Assim, dietas 
adequadas de vitaminas de cálcio, poderá minimizar a necessidade de reabsorção 
deste mineral, e daí, remover menos o chumbo.
O tratamento essencial da intoxicação pelo chumbo, constitui primeiro na 
remoção da fonte de exposição; segundo, a retirada deste do organismo 
intoxicado através de agentes quelantes como a penicilamina, a qual forma um 
complexo estável com o chumbo (também com outros metais pesados ou íons de 
cálcio). Outros agentes quelantes (figura 1) poderão der utilizados, como o 
EDTA (ácido etilenodiamino tetraacético) ou o dimercaprol (BAL). Os 
complexos formados por estes, são não-iônicos, não tóxicos e mais solúveis, 
sendo que, os efeitos são mais pronunciados com as formas de chumbo 
circulantes.
O problema é que, estes agentes quelantes não são absolutamente 
específicos e podem quelar vários íons essenciais; por isto, o acompanhamento 
de pacientes em tratamento, deve ser rigoroso para não induzir uma deficiência 
de cálcio. Um novo agente quelante oral, o ácido dimercaptosuccínico (DMSA) 
está em experiência clínica. 
Figura 1 – Estrutura de dois agentes quelantes. 
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CASO N ° 5 
CÁRIE DENTÁRIA
Caso:
A.S.E., 22 anos, foi a um dentista e este constatou a ocorrência de vários 
dentes com cáries e doenças periodontais. O rapaz morava no interior de Minas 
Gerais, numa cidade em que a água consumida pela população local não era 
tratada. Além disso, constatou-se que o mesmo não tinha hábitos de higiene 
bucal e que o consumo de doces e sorvetes eram hábitos rotineiros.
Questões: 
1- As placas dentárias podem causar que tipos de doenças da boca?
2- Explique a relação entre alta incidência de destruição dos dentes em pessoas 
que consomem grandes quantidades de doces.
3- Explique o papel da sacarose (açúcar de cana) na adesão de bactérias nos 
dentes.
4- Porque limpar a língua é tão importante quanto escovar os dentes e usar fio 
dental?
5- O acréscimo de flúor (fluoreto de sódio) na água a uma concentração e 1 ppm 
reduz a incidência de cáries dentárias. Explique.
6- Em concentrações elevadas, o flúor poderá causar sérios danos ao nosso 
organismo. Por quê?
Comentário: 
•As placas dentárias causam duas doenças da boca: cárie dentária e doença 
periodontal. A placa (constituída de microorganismos com cerca de 4 x 108 por 
miligrama de placa) tem uma atividade metabólica muito intensa. As bactérias 
dessa placa produzem diversas enzimas, sendo que muitas delas já foram 
isoladas, tais como: proteases, colagenases, hialuronidases, etc.. Vários são os 
produtos do catabolismo microbiano (ácido láctico, ácido cítrico, amônia, etc.) 
que juntamente com as enzimas produzidas, contribuem para a destruição dos 
tecidos orais, que são os epitélios, tecido conjuntivo, dentina e esmalte. Além 
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desses fatores de formação de placa dentária,diversos alimentos também têm a 
sua contribuição, sobretudo aqueles que contêm sacarose. O envolvimento 
desses alimentos, aumenta se o indivíduo não tiver hábitos de higiene bucal.
•A cárie dentária é a doença de maior prevalência no globo, a qual atinge 
cerca de 98% da população mundial. Todas as formas de cáries são causadas por 
microorganismos, principalmente o Streptococcus mutans. A sacarose é utilizada 
na síntese de dextrano, um polissacarídeo de reserva bacteriano, que é 
semelhante com as dextrinas limites, sendo viscoso e pegajoso, o que facilita a 
adesão da placa. O alongamento das cadeias de dextrano é catalisado pela 
enzima dextrano-sacarase do S. mutans, específica para sacarose, a qual libera a 
frutose e liga à extremidade de uma cadeia de dextrano que assim fica acrescida 
de uma unidade.
 dextrano-sacarase
(Glicose)n + sacarose (Glicose)n+1 + frutose
Os dextranos são formados por unidades de glicose α ligadas em 1-6. 
Sobre esta cadeia principal enxertam-se (por ligação 1-4) cadeias mais curtas.
Também vale ressaltar que o ácido lipoteicóico (polímero aniônico que 
tem alta afinidade pelo esmalte e por hidroxiapatita de cálcio) também é 
produzido pelos microorganismos e também age como um fixador de placa. Este 
polímero, e outros, formam uma verdadeira barreira na placa, impedindo a 
difusão de ácidos formados pelos microorganismos, os quais promoverão a 
deterioração do esmalte e da dentina, resultando em inflamação e descalcificação 
dos dentes.
•As doenças periodontais, geralmente estão associadas a 
microorganismos, que na sua maioria são anaeróbios. A suspeita do 
envolvimento de microorganismos nessa doença se fundamenta nas respostas 
imunológicas do paciente, que sugerem infecção. Contudo, existem evidências 
de que a invasão das bolsas gengivais pela placa, favoreça o aparecimento de 
doenças periodontais.
•Escovar a língua é tão importante quanto os dentes, devendo ser 
recomendado para adultos e crianças, tão logo comecem a escová-los. Encontra-
se no comércio, limpadores de língua que são instrumentos manuais e simples 
como uma escova de dentes. São melhores para limpar porque são capazes de 
atuar em toda a região superior da língua e retiram restos de alimentos e 
bactérias, principalmente do dorso posterior onde as escovas não alcançam. Seu 
uso reduz a placa bacteriana, a incidência de cárie, tártaro, as infecções de 
garganta e gengiva, além de praticamente eliminar o mau hálito, um problema 
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que ocorre com elevada freqüência, sendo que, aproximadamente 90% destes 
casos, são devido à saburra na língua ou à instalação da placa e suas 
complicações.
•O fluoreto de sódio, a uma concentração de 1 ppm, pode ser utilizado 
como coadjuvante em águas tratadas. O mineral cristalino insolúvel dos dentes e 
ossos é a hidroxiapatita de cálcio [(Ca3P208)3.Ca(OH)2]. Semelhante na carga e 
tamanho, o flúor pode substituir o hidróxido na hidroxiapatita, formando 
fluorapatita de cálcio. Estes cristais são mais duros e mais resistentes ao ataque 
dos ácidos bacterianos, o que faz com que as camadas externas do esmalte se 
tornem mais duras e resistentes à desmineralização.
Não devemos deixar de levar em consideração que as ações 
farmacológicas do fluoreto sobre o organismo são tóxicas (exceto o efeito sobre 
ossos e dentes, se administrado em dose correta). Ele é um inibidor da enzima 
enolase da via glicolítica e portanto um inibidor da respiração tecidual, já que a 
glicose é a nossa principal fonte de energia
•A dose letal de fluoreto de sódio para o homem é da ordem de 5g, sendo 
que em crianças é de 0,5g. O fluoreto liga-se ao cálcio livre circulante, sendo 
utilizado in vitro como anticoagulante. Esse seqüestro do cálcio livre leva ao 
quadro de hipocalcemia, tendo como conseqüência o aumento da excitabilidade 
neuronal, levando os indivíduos a uma maior irritabilidade do sistema nervoso 
central, chegando a provocar convulsões. Esse aumento da excitabilidade 
também provoca o quadro de tetania hipocalcêmica, que pode levar o indivíduo a 
uma contração permanente dos músculos respiratórios (parada respiratória) e/ou 
insuficiência cardíaca, o que acarreta a sua morte. Nos exames laboratoriais de 
indivíduos intoxicados com fluoreto, é comum observar a hipoglicemia e a 
hipocalcemia. Para tratá-los, administra solução salina glicosada 
intravenosamente e procede-se lavagem gástrica com solução de hidróxido de 
cálcio a 0,15% para precipitar o fluoreto nos casos de ingestão acidental.
As fontes acidentais de fluoreto incluem a ingestão de raticidas e 
inseticidas que contem sais de fluoreto. A inalação de fluoreto presente em 
poeiras e gases, constitui a principal via de exposição industrial.
No homem, as principais manifestações da ingestão crônica de 
quantidades excessivas de fluoreto consistem em osteosclerose e esmalte 
mosqueado. A osteosclerose é um fenômeno em que a densidade e a calcificação 
do osso aumentam, provavelmente pela substituição da hidroxiapatita pela 
fluorapatita, que é mais densa. O mosqueamento dos dentes consiste em 
pequenas áreas opacas de cor, espalhadas irregularmente pela superfície dos 
dentes. Isto é resultado de uma deficiência parcial das células formadoras de 
esmalte envolvidas na elaboração e depósito adequados do esmalte. Como o 
esmalte mosqueado é uma lesão de desenvolvimento, a profilaxia feita com 
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fluoreto após a erupção dos dentes não exerce qualquer efeito. É bom observar 
que uma água tratada com doses maiores de fluoreto de sódio, em torno de 4 a 6 
ppm, já é o bastante para se caracterizar uma ingestão crônica excessiva de 
fluoreto e a incidência de mosqueamento em crianças poderá chegar a 100%. 
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CASO N ° 6 
FIBRAS
Caso:
Um pós-graduando proveniente da área biológica observou em seus 
trabalhos que a incidência de câncer de cólon era menor entre os Africanos 
(Kampala – 3,5/100.000 habitantes/ano; Moçambique – 5,3/100.00 
habitantes/ano do que entre os europeus e norte-americanos (Escócia – 
51,5/100.000 habitantes/ano e Connecticut – 51,8/100.000 habitantes/ano). Esta 
possível correlação, muito provavelmente, está ligada aos hábitos alimentares 
destes povos. Desta maneira, fica evidenciado a importância da presença de 
fibras em nossa alimentação.
Questões: 
1)- O que são fibras?
2)- Quais são os principais tipos de fibras e relacione-as com seus benefícios em 
nossa alimentação.
3)- Qual a composição química das fibras?
4)- Existe relação significativa entre as fibras da dieta e algumas patologias?
5)- Existe uma quantidade adequada de fibra a ser ingerida diariamente?
Comentário: 
•Fibra é a parte dos vegetais ingeridos na dieta e que são resistentes à 
digestão pelas secreções do trato gastrointestinal humano. O conceito atual está 
modificado ao englobar componentes vegetais que em alguns casos não são 
digeríveis, em outros, são apenas parcialmente, e por último, existem 
componentes que retardam a digestão e absorção dos nutrientes que 
acompanham o alimento. Assim, é incorreto assumir que fibras não são 
digeridas, uma vez que algumas fibras são, de fato, quebradas, pelo menos 
parcialmente, por bactérias intestinais. Nosso entendimento atual dos papéis 
metabólicos das fibras da dieta é baseado em três importantes observações: (1) 
há vários tipos diferentes de fibras da dieta; (2) cada uma tem propriedades 
químicas e físicas diferentes e (3) cadauma tem um papel diferente sobre o 
metabolismo humano, que pode ser entendido, em parte, a partir de suas 
propriedades particulares. 
•Os componentes das fibras da dieta compreendem um grupo heterogêneo 
de carboidratos, principalmente polissacarídeos que incluem celulose, 
hemicelulose, gomas, mucilagens, polissacarídeos algáceos e pectina, e uma 
substância não carboidrato chamada lignina. Os principais tipos de fibras e suas 
propriedades estão resumidas na tabela 1:
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Polissacarídeos
Celulose polímero de glicose --- principal componente estrutural da parede 
celular das plantas, não digerível e 
insolúvel em água
Hemicelulose polímero de xilose, 
manose, galactose e 
glicose.
cadeias 
secundárias 
de arabinose 
e ácido 
glucurônico.
15 a 30% da parede celular das plantas que 
se entrelaça com as fibras de celulose, 
sendo parcialmente digerida pelas bactérias 
do cólon.
Pectina polímero de ácido 
galacturônico. 
cadeias 
secundárias 
de arabinose 
e xilose
1-4% dos poliss. das plantas; solúvel em 
água e muito digerida pelas bactérias do 
cólon.
Mucilagens poliss. de galactose-
manose, glicose-
manose e arab.-xilose.
cadeia 
secund. de 
galactose.
associada a poliss. armazenados nas 
sementes das plantas. Propriedades 
emulsificantes. 
Gomas pol. de gal. e 
glucurônico
xilose, 
frutose e 
galactose 
formam 
cadeias 
secun.
produzidas pelas células secretoras nos 
locais de lesão.
Poliss. algáceos manose, xilose, 
galactose e ácido 
glucurônico.
cadeias 
secundárias 
de 
galactose.
conteúdo de glucurônico e sulfato é 
variável; derivado das algas e plantas 
merinhas. 
Não polissacarídeos
Lignina polímero de ácidos 
polifenólicos 
-- resistente à degradação 
bacteriana, constituinte da parte 
lenhosa dos vegetais. Não 
digerível, insolúvel em água e 
adsorve substâncias orgânicas.
Subst. 
associadas
saponinas, fitatos -- --
Tabela 1- Principais tipos de fibras e suas propriedades. 
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•Burkitt e col. demonstraram que nos países onde há pouca 
industrialização, ocorre maior ingesta de fibras, resultando em trânsito intestinal 
mais rápido. Por outro lado, as dietas pobres em fibras, dos países 
economicamente desenvolvidos, produzem fezes endurecidas e pequenas e têm 
trânsito intestinal mais lento. Estas modificações do comportamento do trato 
gastrointestinal poderiam, em parte, explicar a ocorrência de doenças como 
cardiopatia esquêmica, apendicite, doença diverticular, doenças da vesícula 
biliar, veias varicosas, trombose venosa profunda, hérnia de hiato e tumores do 
intestino grosso. Ingesta calórica, tempo de trânsito intestinal, tipos de bactérias, 
níveis de colesterol sérico e as mudanças do metabolismo de sais biliares 
também têm sido relacionados à quantidade de fibras consumidas na dieta. Em 
relação às funções fisiológicas exercidas pelas fibras da dieta pode ser 
correlacionado: peso, volume fecal e tempo de trânsito – uma dieta rica em fibras 
aumenta o volume e o peso das fezes. A hemicelulose e a pectina são mais 
eficientes em aumentar o peso das fezes, provavelmente pela formação de um 
gel com água; a celulose não é tão efetiva e os resíduos ricos em lignina, que é 
mais hidrofóbica, são constipantes. É certo que as fibras são perdidas quando 
ocorre o refinamento dos carboidratos, ou seja, quanto mais refinada for a dieta, 
menores serão as fezes e mais vagaroso é o tempo de trânsito, que é definido 
como o tempo decorrido pela passagem dos alimentos desde a boca até o ânus. 
Os africanos que vivem em área rural e que ingerem dieta rica em fibras, não só 
produzem um grande volume de fezes, mas também, têm um tempo de trânsito 
na ordem de 30 horas, ao passo que os europeus e norte-americanos têm um 
tempo de trânsito de 48 horas ou mais. Isto fica claro que os alimentos naturais 
contendo carboidratos não refinados com fibras devem assumir o lugar de 
carboidratos muito refinados que são pobres em fibras. Percebe-se a importância 
da indicação do uso de grãos inteiros, vegetais e frutas com cascas e sementes 
comestíveis. A correlação entre dieta rica em fibras e colesterolemia pode ser 
resumida da seguinte maneira: a habilidade de certas fibras, em particular as 
gelificadoras e micilaginosas, em seqüestrar os componentes micelares 
(agregados de sais biliares com material lipídico resultante da digestão, incluindo 
colesterol), sugerem que as fibras exerçam efeito significante sobre o 
metabolismo dos lipídeos pela interferência direta na sua absorção. Assim, o 
seqüestro, principalmente de sais biliares pelas fibras da dieta, não somente 
influencia a solubilização e difusibilidade do colesterol e gorduras, mas também, 
reduz a influência destes importantes detergentes sobre a barreira de difusão 
celular aos lipídeos. A resultante destas interações, é alguma diminuição na taxa 
de colesterol do sangue. Portanto, um indivíduo que estiver com os níveis de 
colesterol sangüíneo acima dos valores normais, deverá ser orientado pelos 
profissionais capacitados a ingerir mais fibras em sua alimentação.
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•A relação documentada entre as fibras da dieta e algumas patologias 
poderá ser direcionada para o câncer de cólon, as colecistopatias, doença 
diverticular e aterosclerose. A maioria das evidências é epidemiológica, ao 
comparar a incidência de doenças entre países com grande ingesta de fibras e 
onde a ingesta de fibras é relativamente baixa, mas onde vários outros fatores são 
também diferentes. Assim, em reforço a estes dados, pesquisadores observaram 
que as fezes dos indivíduos ocidentais continham maiores concentrações de 
esteróides do que as fezes dos africanos e orientais. Da mesma forma, a flora 
bacteriana dos ocidentais apresentava uma maior contagem de bacteriódes e 
menor de enterococcus e outras bactérias aeróbicas do que as fezes das pessoas 
orientais. A hipótese observada é a de que o câncer se origina pela ação de 
carcinógenos formados no intestino grosso, por ação das bactérias sobre os 
ácidos biliares. A dieta pobre em fibras determina estase fecal, permitindo maior 
tempo para a proliferação bacteriana e sua ação sobre os ácidos biliares, 
aumentando o contato entre os carcinógenos formados e a mucosa intestinal. 
Quanto a colecistopatias, doenças causadas pelos cálculos de colesterol, foi 
postulado por Heaton, que o defeito metabólico causador da formação do 
cálculo, é determinado por uma bile supersaturada com colesterol, estando 
associada a uma ingesta de alimentos pobres em fibras e rica em açúcar. O 
argumento principal é que uma dieta mais artificial, rica em açúcar, é mais fácil, 
sendo a relação caloria/saciedade maior e de melhor paladar. Em relação à 
doença diverticular, que é a patologia mais comum do intestino grosso, as 
pesquisas nesse sentido têm mostrado que uma dieta pobre em resíduos causa 
diverticulose e isto deve estar relacionado à segmentação do cólon, que é o 
mecanismo responsável pela herniação da mucosa. Ademais, foi sugerido que 
dieta não refinada contendo fibras adequadas pode prevenir diverticulose por 
evitar a retenção de fezes no cólon, ficando assim, menos propenso a tornar-se 
“trabeculado” e com divertículos. Quanto à aterosclerose, Burkitt em uma 
excelente revisão, sugere que as dietas pobres em fibras possam ser importantes 
no desenvolvimento da doença isquêmica do coração. Entretanto, deve-se ter em 
mente que a aterosclerose é doença multifatorial envolvendo alémda 
hipercolesterolemia, hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, fumo e 
obesidade, dentre outros fatores. As fibras da dieta podem atuar na diminuição da 
absorção de colesterol e com isto, diminuir a hipercolesterolemia. Em geral, as 
fibras mucilaginosas tais como a pectina e o farelo de aveia são mais efetivas do 
que as fibras do farelo de trigo em reduzir o colesterol plasmático.
•Embora seja importante a ingesta de fibras na dieta, até o presente 
momento não foi possível determinar a quantidade adequada de fibra a ser 
ingerida. No entanto, Varo Duarte recomenda uma ingesta diária de 2 a 10 
gramas de fibras integrais ou 0,5 grama de fibras para cada 100 kcal. 
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Concluindo, as fibras são componentes essenciais na dieta humana. Várias 
patologias como constipação, síndrome do cólon irritável e outras, têm seu curso 
modificado pela ação das fibras. Da mesma forma, atuam sobre o metabolismo 
dos lipídeos, podendo interferir na aterogênese e sobre o metabolismo dos 
carboidratos. Entretanto, os mecanismos bioquímicos devem ser melhor 
investigados, afim de trazer à tona, melhores evidências do papel das fibras na 
alimentação humana.
CASO N ° 7 
GALACTOSEMIA
Caso:
Um recém-nascido apresentou vômitos e diarréia freqüentes a partir do 
4º dia de vida, o que causou uma perda de peso significativa. Foi constatado no 
20º dia de vida, icterícia, hepatomegalia e ligeira opacificação do cristalino. Os 
exames laboratoriais revelaram aumento de bilirrubina conjugada e não 
conjugada, aumento de açúcares redutores na corrente sangüínea e presença de 
galactose na urina (galactosúria). O diagnóstico de galactosemia foi estabelecido 
e receitada uma dieta à base de soja. Gradativamente, os sintomas foram 
desaparecendo com esta dieta e a criança apresentou um desenvolvimento 
normal.
Questões:
1- A galactosemia pode ser causada pela ausência ou deficiência de quais 
enzimas?
2- Quais os sintomas que aparecem em decorrência da galactosemia?
3- Quais as principais fontes alimentares que contem a galactose?
4- Explique os eventos bioquímicos responsáveis pelo aparecimento dos 
sintomas da galactosemia.
5- Como pode ser feito o diagnóstico da galactosemia?
6- Qual o tratamento mais adequado para os indivíduos galactosêmicos?
7- Algumas crianças com galactosemia, se tratadas convenientemente, poderão 
ingerir leite quando adultas. Por quê?
8- A galactose é um monossacarídeo constituinte de glicoproteínas de 
membranas plasmáticas. Como os indivíduos galactosêmicos poderão sintetizar 
galactose para as suas glicoproteínas, se suas dietas deverão ter um baixo teor de 
lactose? 
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9- Explique as diferenças clínicas e bioquímicas dos quadros de galactosemia e o 
de uma intolerância secundária à lactose.
Comentário: 
•A galactosemia refere-se a qualquer um dos erros inatos do metabolismo 
da galactose, ambos de caráter autossômico recessivos. A galactosemia clássica 
deve-se à deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridiltransferase e suas 
principais manifestações clínicas surgem dentro de poucos dias ou semanas após 
o nascimento e normalmente o recém-nascido tem vômitos e diarréia severos 
depois da ingestão de leite ou preparados do leite. Pode surgir icterícia, 
hepatomegalia, problemas renais e cataratas que se desenvolvem gradualmente 
durante semanas a meses. O retardo mental torna-se evidente após seis a doze 
meses. Calcula-se que a incidência desta deficiência enzimática esteja em torno 
de 1:18000 nascimentos (USA). A deficiência da 2ª enzima, a galactoquinase, 
leva primordialmente à formação de cataratas e estima-se que 1:40000 
nascimentos apresenta o problema.
•A principal fonte alimentar que contem a galactose é a lactose, um 
dissacarídeo presente no leite, formado por uma molécula de galactose e uma de 
glicose unidas por uma ligação do tipo beta (1→4). Este dissacarídeo é 
normalmente hidrolizado pela lactase intestinal, e a galactose absorvida é 
convertida em intermediários da via glicolítica ou em glicogênio pelo fígado.
A deficiência da uridiltransferase causa o acúmulo de galactose-1-fosfato, 
principalmente nas células do tecido nervoso, fígado, rins e cristalino. O 
acúmulo de galactose-1-fosfato, além de ser responsável pelos danos teciduais 
locais (eventos bioquímicos ainda não totalmente esclarecidos), causa inibição 
da enzima galactoquinase. Parte da galactose retorna à corrente sangüínea, o que 
causa a hipergalactosemia com galactosúria. Parte da galactose pode ser reduzida 
em galactitol pela enzima aldose redutase, presente principalmente nas células 
hepáticas, epitélio do cristalino, células de Schwann dos nervos periféricos, 
papilas renais e vesículas seminais. Nas células do epitélio do cristalino, o 
acúmulo do galactitol causa um aumento da osmolaridade (devido a sua difícil 
difusão), o que resulta na retenção de água, além da diminuição da solubilidade 
das proteínas da lente.
•A conseqüência é a inchação e opacificação do cristalino com formação 
da catarata. A deficiência da galactoquinase causa o mesmo problema.
Danos hepáticos comprometem o metabolismo dos pigmentos porfirínicos; 
normalmente, a bilirrubina proveniente da degradação da hemoglobina nos 
tecidos hemocateréticos, é captada pelo fígado, conjugada com o ácido 
glucurônico e lançada na bile para ser excretada. Distúrbios hepáticos, 
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freqüentemente prejudicam a captação da bilirrubina, o que causa a sua elevação 
na corrente sangüínea.
•Quanto ao diagnóstico, a galactosemia clássica pode ser considerada 
quando se encontra um ou mais dos aspectos clínicos descritos. O diagnóstico 
definitivo consiste na demonstração de ausência ou deficiência da 
uridiltransferase nas hemácias. Atualmente, utilizando técnicas mais sofisticadas, 
o diagnóstico também pode ser realizado no período pré-natal, pela 
demonstração de aumento do galactitol no líquido amniótico ou mediante 
estudos enzimáticos em células cultivadas obtidas por aminocentese. Vale 
lembrar, que estes testes são particularmente importantes em famílias com 
histórico da doença.
O tratamento da galactosemia consiste na remoção dos alimentos que 
contém galactose da dieta, especialmente o leite, sendo que, freqüentemente 
pode ser substituído por preparações de soja (área de competência de 
nutricionistas). Ressaltamos que, se tratados convenientemente, os pacientes 
sobrevivem normalmente e alguns poderão ingerir leite quando adultos devido a 
síntese de uma outra enzima (galactose-1-fosfato pirofosforilase), a qual catalisa 
a mesma reação que a uridiltransferase.
•A intolerância secundária à lactose é decorrente da deficiência da enzima 
lactase intestinal. Nesta deficiência, a lactose não é hidrolisada, e alcançando o 
intestino grosso, será utilizada pelas bactérias da flora normal. Glicose e 
galactose serão fermentadas por estas, e os produtos finais (lactato, acetato, 
gases, etc.) são lançados ao meio. A presença destes ácidos e mesmo da lactose 
no lúmen, causa fortes efeitos osmóticos, com muita saída de água das células do 
epitélio para a luz. O resultado é a diarréia que aparece de três a seis horas após a 
ingestão do leite.
•Observando a via de utilização da galactose, vemos que as reações 3, 4 e 
5 (figura 1) são livremente reversíveis. Isto possibilita às células sintetizarem a 
UDP-galactose a partir da glicose da dieta. Portanto, mesmo que a nossa 
alimentação não contenha a galactose, temos capacidade de sintetizá-la e daí 
ofertá-la às vias de síntese das glicoproteínase glicolipídios que necessitarem 
dela. O mesmo ocorrerá com as lactantes na síntese da lactose pelas glândulas 
mamarias. A figura 1 mostra a via de utilização da galactose pelas nossas células.
Lactose, glicoproteínas e glicolipídeos
 
 Galactose galactose-1-P UDP-glicose PPi
 NADPH 1 6 2 4
 NADP+ ARase UDP-galactose glicose-1-P UTP
 3 
15
15
 galactitol UDP-glicose
 4
 glicose-1-P glicogênio 
 5
 lactose glicose-6-P glicose
 via glicolítica 
Figura 1- Enzimas: ARase (aldose redutase) encontrada principalmente no fígado, cristalino, 
células de Schwann, papilas renais e vesículas seminais (fisiológicamente não importante a 
menos que a galactose esteja em concentrações elevadas); 1 = galactoquinase; 2 = galactose-1-
fosfato uridiltransferase; 3 = UDP-hexose-4-epimerase; 4 = glicose-1-P-pirofosforilase; 5 = 
fosfoglucomutase e 6 = galactose-1-P-pirofosforilase. 
CASO N ° 8 
DEFICIÊNCIA DA GLICOSE-6-FOSFATO DESIDROGENASE
Caso:
Um rapaz proveniente de uma região endêmica de malária, foi internado 
com sintomas desta doença. O diagnóstico laboratorial confirmou a suspeita e 
prontamente foi instituído o tratamento a base de antimaláricos. Dois dias 
depois, o paciente piorou e começou a apresentar urina escura e icterícia. 
Exames laboratoriais foram novamente realizados, sendo que, a hemoglobina 
mostrou uma queda acentuada juntamente com o número de hemácias. A 
dosagem de bilirrubina não-conjugada mostrou-se bastante elevada. A suspeita 
de uma deficiência da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) foi 
levantada e para comprovar, foi realizada a determinação quantitativa desta 
enzima nas hemácias, o que mostrou uma atividade catalítica muito baixa.
Questões: 
1- A enzima glicose-6-fosfato desidrogenase pertence a qual via metabólica?
2- Esta via metabólica ocorre em quais tecidos?
3- Os indivíduos que apresentarem a deficiência desta enzima, poderão ter sérias 
conseqüências em determinadas circunstâncias. Explique.
4- Quais os medicamentos que podem induzir anemia hemolítica em pessoas 
com deficiência da G6PD?
5- Existe alguma correlação entre anemia falciforme e deficiência da G6PD?
6- Em termos profiláticos, o que deverá ser feito para proteger os indivíduos 
deficientes na enzima G6PD?
Comentário: 
16
16
•A enzima glicose-6-P-desidrogenase é a primeira enzima da via das 
pentoses. Esta via, também chamada ciclo das pentoses ou via do 
fosfogluconato, ocorre principalmente nos tecidos que sintetizam ativamente 
ácidos graxos e esteróis, como é o caso do fígado, tecido adiposo, córtex da 
supra renal, testículos e glândulas mamarias. Ela pode ser dividida em duas 
fases: a primeira consiste em três reações irreversíveis e tem o propósito de 
sintetizar NADPH (Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo Fosfato = transportador 
de energia química na forma de força redutora, essencial para a biossíntese de 
ácidos graxos e esteróis nos tecidos acima), e ribose-5-P (precursora de 
nucleotídeos e ácidos nucleícos); a segunda fase corresponde a uma série de 
interconversões reversíveis de açúcar fosfato (ligação reversível entre 
intermediários da via glicolítica e ciclo das pentoses).
A figura 1 mostra as reações da via das pentoses: 
 
 NADPH glicose
 
 G6PDH glicose-6-P
6-fosfogluconato
 frutose-6-P 
 
NADPH CO2 frutose-1,6-bifosfato
ribulose-5-fosfato
 gliceraldeido-3-P + DHP
xilulose-5-P + ribose-5-P
sedoep.7-P + Gliceraldeido-3-P 1,3-Bifosfoglicerato
 eritrose-4-P frutose-6-P 3-fosfoglicerato
 2-fosfoglicerato
 xilulose-5-P + eritrose-4-P 
 PEP
 Frutose-6-P + gliceraldeido-3-P Piruvato lactato 
 
 CK + CR 
17
17
Figura 1- reações da via das pentoses e via glicolítica.
No fígado, a via das pentoses, além de fornecer o NADPH para a 
biossíntese de ácidos graxos, abastece o sistema citocromo P450, que corresponde 
a principal via de hidroxilação de compostos aromáticos e alifáticos, tais como 
álcoois, esteróides e outras drogas. Estas hidroxilações têm como objetivo, a 
desintoxicação de drogas e compostos estranhos, os quais tornam-se mais 
solúveis, sendo facilmente excretados pelos rins. Calcula-se que cerca de 30% da 
glicose metabolisada pelo fígado, ocorra através desta via.
 •A via das pentoses é também muito ativa nos eritrócitos (é a única fonte 
de produção de NADPH). Aproximadamente 90% da glicose utilizada pelas 
hemácias é convertida em lactato através da glicólise (devido a ausência de 
organelas, a fermentação láctica é a única via de síntese de ATP, essencial para a 
manutenção da bomba Na+-K+, sendo que nestas células, a glicólise também é 
importante para a síntese do 2,3-difosfoglicerato, um regulador do transporte de 
oxigênio pelas moléculas de hemoglobina), e 10% é oxidada pela via das 
pentoses. Os produtos da via: a ribose-5-P é convertida em intermediários da via 
glicolítica através da segunda fase e o NADPH é um produto extremamente 
importante para a manutenção da integridade da membrana do eritrócito. Nestas 
células, o NADPH é requerido em duas reações enzimáticas de vital importância: 
redução do Fe+++ a Fe++ das moléculas de hemoglobina e redução da glutationa 
pela glutationa redutase. No curso normal do transporte de oxigênio pelas 
hemoglobinas das hemácias, ocorre formação de metahemoglobina (Hb-Fe+++) 
em aproximadamente 3% por dia. A Hb-Fe+++ é reduzida de volta a Hb-Fe++ pela 
enzima NADH-metahemoglobina redutase de acordo com a reação abaixo:
Meta-Hb (Fe+++) + NADH Hb (Fe++) + NAD+
Outra enzima que requer NADPH realiza catálise semelhante. Portanto, os 
processos pelos quais a Hb é mantida no estado Fe++ dentro dos eritrócitos é de 
capital importância para a nossa saúde, uma vez que, somente a Hb (Fe++) é 
capaz de transportar o oxigênio.
A segunda reação enzimática que requer o NADPH é catalisada pela 
glutationa redutase, uma enzima importante que reduz o tripeptídeo glutation, de 
acordo com a reação abaixo:
Y – Glu – Cys – Gly
 
 S
 
18
18
 S + NADPH + H → 2 Y-Glu-Cys-Gly + NADP+
 
Y – Glu – Cys – Gly SH
 (Glutation ox.) (Glutation red.)
O tripeptídeo glutation reduzido funciona dentro das hemácias como um 
tampão de grupos sulfidrilos dos resíduos de cisteína da Hb e outras proteínas, 
sendo também importante para bloqueara H2O2 e os peróxidos orgânicos. A 
enzima glutationa peroxidase (requer Selenio) emprega o glutation reduzido para 
bloquear a H2O2 que normalmente é formada dentro dos eritrócitos através de 
vários mecanismos. A reação catalisada pela enzima é:
2 GSH + H2O2 → GS-SG + 2H2O
 glut.red. Glut.ox.
O glutation reduzido também poderá ser utilizado para bloquear os 
peróxidos orgânicos:
2 GSH + R-O-OH → GSSG + H2O + ROH
A água oxigenada pode danificar as hemácias por dois caminhos:
1o – a oxidação do Fe++ a Fe+++ de acordo com a reação:
Hb(Fe++) + H2O2 → Hb (Fe+++) + H2O + H2O•
2o – é o ataque de duplas ligações dos ácidos graxos poliinsaturados dos 
fosfolipídeos das membranas celulares. Os hidroperóxidos dos ácidos graxos 
resultantes podem reagir posteriormente e ocorrer clivagens de ligações C-C e 
resultar em rupturas da membrana.
Portanto, a via das pentoses nas hemácias é extremamente importante para 
a produção do NADPH.
•Indivíduos com um defeito genético resultante da deficiência da enzima 
Glicose-6-P-Desidrogenase desenvolvem uma severa anemia hemolítica, 
principalmente quando tratados com drogas oxidantes como os antimaláricos 
(primaquina e pamaquina), anestésicos, sulfonamidas, aspirina, ácido 
acetilsalicílico, nitrofuranos, fenacetina, cloranfenicol, análogos da vitamina K e 
algumas substâncias vegetais encontradas no feijão fava (vicia fava) ou no pólen 
desta. Estas substâncias oxidam o NADPH, grupos sulfidrílicos livres da Hb e de 
outras proteínas. A água oxigenada também é gerada por tais drogas:
Hemácia + agente oxidante → H2O2
19
19
Aí a glutationa peroxidase requer para bloqueá-la o glutation reduzido. O 
resultado da deficiência da G6PD é uma produção reduzida do NADPH e que na 
presença de tais drogas torna-se impossível a manutenção da glutationa reduzida. 
A conseqüência é a destruição de células vermelhas e a instalação de uma severa 
anemia hemolítica aguda.
O interessante também é que na maioria dos outros órgãos, a G6PD é 
especificada por um gene diferente. Vale lembrar que mutações do gene para a 
G6PD pode gerar a produção de uma enzima alterada com diminuição da 
atividade catalítica, diminuição da estabilidade ou afinidade alterada para 
Glicose-6-P ou NADP+. Concluímos que a ausência da enzima é incompatível 
com a vida.
Calcula-se que cerca de 200 milhões de pessoas são deficientes na enzima 
G6PD. A incidência maior ocorre nas áreas tropicais e do mediterrâneo. A 
elevada incidência nestas áreas sugere que a deficiência possa ser favorável 
debaixo de certas condições ambientais. De fato, a deficiência da G6PD nas 
hemácias, parece proteger o indivíduo da malária, uma vez que, os parasitos que 
produzem esta enfermidade requerem a via das pentoses e o glutation reduzido 
para um desenvolvimento ótimo. Portanto, a deficiência da G6PD e anemia 
falciforme, são mecanismos paralelos de proteção contra a malária, o que 
justifica suas altas freqüências genéticas nas regiões maláricas. Parece também 
que os heterozigotos para a G6PD têm a síntese da glutationa reduzida suficiente 
para suas necessidades, mas não o suficiente para os parasitos, o que irá 
dificultar a sua multiplicação.
•Ressaltamos também que o gene para a enzima G6PD está localizado no 
cromossomo X, sendo daí a gravidade de hemólise induzida por drogas nas 
mulheres heterozigotas, quase sempre de grau intermediário.
Portanto, a detecção precoce da deficiência enzimática pode constituir-se 
num verdadeiro salva-vidas, e é por isso recomendada para pessoas que devem 
se submeter a cirurgias (uso de anestésicos, metahemoglobinizantes, etc) ou 
tratamentos quimioterápicos.
Também, caso for administrado a pacientes possivelmente sensíveis, a 
primaquina ou qualquer outra droga potencionalmente hemolítica, deve-se 
realizar hemogramas repetidos, e caso ocorrer queda súbita na concentração da 
hemoglobina ou escurecimento da urina, a suspensão imediata do medicamento. 
Caso contrário, o paciente poderá desenvolver anemia hemolítica aguda ou 
crônica, esplenomegalia, e às vezes até morte.
Drogas Oxidantes (XH2) X
20
20
 O2 H2O2 Hemoglobina (Fe2+)
 
H2O•, H2O Metahemoblobina (Fe2+)
Ácidos graxos insaturados ( C=C ) → ( C- OOH ) hidroperóxidos de 
ác.graxos de fosfolipídeos das membranas
FIG. 2 – Danos celulares que podem ser causados pelo acúmulo da H2O2
H2O2 2GSH NADP+ Glicose-6-P
 Via das pentoses (G6 PD)
2H2O GS-SG NADPH 6-Fosfogluconato
 
 Ribose-5-P
 Meta-Hb (Fe3+)
 Hb(Fe2+)
FIG.3 – Mecanismos celulares de bloqueio da água oxigenada, e funções do 
NADPH. Enzimas (1) Glutationa peroxidase ; (2) Glutationa redutase
21
21
CASO N ° 10 
INTOXICAÇÃO POR CIANETO
Caso:
Um rapaz com aproximadamente 20 anos, foi hospitalizado em estado 
comatoso, com suspeita de envenenamento por alguma substância química. Após 
exame clínico e pericial, constatou-se tratar-se de intoxicação por cianeto de 
potássio, um potente inibidor da respiração mitocondrial.
Questões: 
1)- Citar as principais fontes e formas de intoxicação e envenenamento por 
cianeto.
2)- Explique as razões da toxicidade elevada do cianeto.
3)- Explique as bases do tratamento da intoxicação por cianeto.
Comentário: 
•A intoxicação por cianeto pode resultar da inalação do gás (HCN) ou da 
ingestão do sal (KCN). Os caroços de alguns frutos (pêssego, cereja brava, 
damasco e amêndoa amarga), as raízes da mandioca brava e as folhas do 
sabugueiro, contém a amigdalina que libera cianeto à digestão. A combustão de 
plásticos que contém nitrogênio, pode provocar a liberação de HCN (incêndios a 
bordo de aviões mataram 119 passageiros em Paris em 1973 e 303 peregrinos na 
cidade de Riad em 1980, devido à combustão de material plástico que produziu 
HCN). Ele também é usado nas câmaras de gás, e foi utilizado por mais de 900 
assassinatos suicidas religiosos na Guiana Inglesa em 1987. Os cianetos são 
também amplamente utilizados na indústria (principalmente na purificação do 
ouro e em outros processamentos de metais pela formação de complexos); ele 
chega às residências na forma de substâncias químicas fotográficas ou poluidores 
de prata. 
•O cianeto é o veneno mais potente e de ação mais rápida que se conhece. 
A extrema toxicidade decorre de sua rápida inibição do transporte de elétrons das 
cadeias respiratórias celulares. Ele liga-se ao Fe+3 do grupo heme do citocromo a3 
(último aceptor de elétrons das cadeias respiratórias) e impede a reação do 
oxigênio com este citocromo. A respiração mitocondrial e a produção de energia 
são bloqueados e órgãos mais vascularizados como o cérebro e o coração podem 
ser rapidamente asfixiados, resultando em morte celular imediata.
Lembremo-nos que os componentes das cadeias respiratórias não são 
consumidos durante o transporte de elétrons, e por isso, uma célula não necessita 
22
22
tê-los em quantidades elevadas. Daí, uma pequena quantidade de cianeto é capaz 
de envenenar um tecido inteiro (calcula-se que 300 mg de KCN possa matar um 
adulto). 
•Se o envenenamento não for letal, o tratamento para ser eficaz, precisa 
ser instituído rapidamente. Este, consiste na administração de nitritos (inalação 
de amila, seguido da injeção intravenosa de 10 mL de nitrito de sódio a 3% ao 
longo de um período de 3 minutos), os quais convertem a oxihemoglobina em 
metahemoglobina (Fe+2 das hemáciasé oxidado a Fe3+). A metahemoglobina 
(Fe+3) compete com citocromo a3 (Fe+3) pelo cianeto e resulta na formação de um 
complexo metahemoglobina cianeto. A seguir, administra-se tiossulfato (50 mL 
de tiossulfato de sódio a 25%, via I.V. durante 10 minutos), o qual desloca o 
cianeto, reação catalisada pela enzima rodanase, e forma o tiocianato, que é 
relativamente atóxico e rapidamente excretado pela urina (figura 1). Medidas de 
apoio, especialmente respiração artificial com oxigênio a 100%, devem ser 
instituídas o mais cedo possível. Se o paciente sobreviver após cerca de quatro 
horas, a recuperação é provável, embora possam persistir sintomas cerebrais 
residuais. 
HbO2 (Fe++) NO2−
Met.HbOH(Fe+++) NO3−
 CN− → citocromo a, a3 (Fe+++)-CN−
 citocromo a, a3 (Fe+++)-livre
 rodanase (tiossulfurase)
 Met.-HbOH(Fe+++)-CN− SCN (tiocianato)
 S2O32- SO32-
Ciclo de Krebs
Piruvato → NADH → FMN →Coenz.Q →cit.b →citc1 → cit.a →cit.a3
Glicerol-3-P 
 Oxidação de ácidos graxos 1/2O2 → H2O
 
 
Figura 1- Esquema do tratamento do envenenamento por cianeto.
23
23
CASO Nº 11
DOENÇA DE VON GIERKE´S
Caso:
Um menino de 11 anos de idade, foi hospitalizado devido a uma 
hepatomegalia acentuada, fraqueza e palidez que se exacerbavam principalmente 
durante os espaços entre as refeições. O exame clínico do paciente revelou um 
desenvolvimento físico e mental abaixo da expectativa mínima, ou seja, 
rendimento escolar insatisfatório, altura e peso abaixo do normal. Os exames 
laboratoriais realizados a partir de uma amostra de sangue colhida em jejum 
foram os seguintes:
 paciente valores normais
Glicose (mg% ou mg/dL) 46,0 60,0 a 110,0
Piruvato (mmol/L) 0,40 0,05 a 0,10
Lactato (mmol/L) 6,40 0,56 a 2,0
Ácidos graxos livres (mmol/L) 1,40 0,30 a 0,80
Triglicerídeos (g/L) 3,05 1,50
Corpos cetônicos (mg/dL) 40,0 até 3,0
Ácido úrico (mg/dL) 9,50 6,0 a 7,0
pH 7,25 7,35 a 7,45
CO2 total (mmol/L) 14,0 24,0 a 30,0
A análise de um fragmento de fígado, mostrou células dilatadas e ausência 
de reações inflamatórias. Testes bioquímicos revelaram um glicogênio com 
estrutura normal (11g/100g de tecido hepático – normal = 8g/100g de tecido) e 
com teor de lipídeos de 20g/100g de tecido (normal = menos que 5%). A medida 
da atividade da enzima glicose-6-fosfatase mostrou apenas 20 unidades/g de 
nitrogênio hepático (normal = 214 ± 45 unidades/g).
Questões: 
1- A doença de Von Gierke's é causada pela deficiência de qual enzima?
2- Esta enzima é encontrada normalmente em quais tecidos?
3- Explique as razões da hepatomegalia, fraqueza, palidez, desenvolvimento 
físico e mental insatisfatório.
4- Explique os valores laboratoriais encontrados nos exames realizados.
5- Qual o tratamento indicado para a doença de Von Gierke's?
6- O diagnóstico desta doença pode ser baseado em quais observações?
Comentário:
24
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•Esta doença de armazenamento do glicogênio é a mais comum das 12 
descritas, sendo causada pela deficiência da enzima glicose-6-fosfatase do 
fígado. O diagnóstico pode ser feito através de uma biópsia hepática. Esta 
anormalidade genética ocorre em aproximadamente 1:200.000 nascimentos e é 
transmitida por um gene autossômico recessivo.
•As manifestações clínicas incluem hipoglicemia entre as refeições, 
acidemia láctica, hiperlipidemia, cetose e hiperuricemia com artrite gotosa. A 
hipoglicemia é explicada como conseqüência da deficiência da enzima glicose-6-
fosfatase, necessária na liberação da glicose do glicogênio hepático e da 
neoglicogênese. O fígado destes pacientes pode liberar pequena quantidade de 
glicose através da ação da enzima desramificante do glicogênio (cerca de 8% do 
total da glicose normalmente liberada pelo fígado, através da glicogenólise ou 
neoglicogênese). A hipoglicemia persistente nos primeiros meses de vida, 
compromete o desenvolvimento do sistema nervoso central, levando aos 
problemas relacionados ao desenvolvimento mental insatisfatório. Os outros 
sintomas como fraqueza, palidez e desenvolvimento físico inferior, 
provavelmente são causados pela hipoglicemia constante nestes indivíduos.
•A acidemia láctica ocorre porque o fígado não pode usar efetivamente o 
lactato para a síntese de glicose. O glucagon ativa a glicogenólise hepática, daí a 
concentração de glicose-6-fosfato torna-se elevada (isto devido a deficiência da 
enzima glicose-6-fosfatase) e sendo um efetor positivo da enzima glicogênio 
sintase (fosforilada), retorna para o estoque de glicogênio, causando 
gradualmente o aumento do fígado (hepatomegalia). Também, esta concentração 
elevada da glicose-6-P resulta numa reativação da via glicolítica, ocasionando 
uma concentração elevada de piruvato, daí acetil-CoA, os quais são deslocados 
para a síntese de ácidos graxos, triglicerídeos, culminando na hiperlipidemia, 
juntamente com a cetogênese (responsável pelo abaixamento do pH sangüíneo e 
queda do CO2, uma vez que, os corpos cetônicos são ácidos, cujo pKa está em 
torno de 4,7, ou seja, liberam H+ para a corrente sangüínea.
•A via das pentoses também torna-se ativada (consumo de NADPH pela 
síntese elevada de ácidos graxos), com produção excessiva de ribose-5-P que 
ativa a síntese de purinas, resultando numa degradação muito elevada destas 
bases, culminando numa produção concomitante alta de ácido úrico 
(hiperuricemia com artrite gotosa). A concentração elevada de ácidos graxos na 
corrente sangüínea é decorrente da mobilização destes do tecido adiposo pelo 
glucagon (lembre-se que a hipoglicemia causa a liberação deste hormônio pelo 
pâncreas).
•Os tratamentos desta doença têm incluído a indução, por drogas, da 
inibição da captação de glicose pelo fígado (para aumentar a concentração de 
25
25
glicose do sangue), a alimentação intragástrica contínua durante a noite 
(novamente, para aumentar a concentração de glicose no sangue), a transposição 
cirúrgica da veia porta, que comumente supre o fígado diretamente dos intestinos 
(para permitir que esse sangue rico em glicose alcance tecidos periféricos antes 
de chegar ao fígado), e o transplante hepático.
•O diagnóstico desta doença pode ser concluído através das observações 
clínicas e dos valores laboratoriais alterados como retratado pelo quadro acima e 
das biópsias hepáticas.
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CASO Nº 12
COMA ALCOÓLICO/CIRROSE HEPÁTICA
Caso: 
Um senhor de 45 anos, comerciante e com história pregressa de 
alcoolismo crônico, após ser encontrado desmaiado na rua, foi transportado 
imediatamente para um pronto socorro. No exame físico, foi constatado um 
estado semi-comatoso, hálito alcoólico, desidratação, debilidade física, edema de 
membros inferiores e fígado aumentado. A dosagem de álcool no plasma, 
revelou um valor de 395 mg% (86 mmol/L)e as seguintes alterações:
Álcool = 86 mmol/L (nível máximo permitido = 17,4 mmol/L)
Glicose = 3,1 mmol/L (normal = 3,3 a 8,4)
Lactato = 2,8 mmol/L (normal = 0,7 a 2,0)
Urato = 0,6 mmol/L (normal = 0,2 a 0,5)
TGO (transaminase glutamica oxaloacética = 100 U/mL (normal = 5,0 a 50,0)
TGP (transaminase glutamica pirúvica = 470 U/mL (normal = 5,0 a 35,0)
Amilase = 800 U/mL (normal = 50,0 a 150,0)
Bilirrubina total = 4,8 mg% (normal = 0,2 a 1,0)
Uréia = 10,0 mg% (normal = 14,0 a 18,0)
Proteínas totais = 4,5 mg% (normal = 6,0 a 8,0)
K+ = 3,1 mmol/L (normal = 3,5 a 5,0)
Na+ = 152 mmol/L (normal = 136 a 145)
Cl– = 91 mmol/L (normal = 100 a 106)
CO2 total = 29 mmol/L (normal = 24 a 30).
O paciente recebeu líquido endovenoso (contendo KCl e glicose) para re-
hidratação e 20 horas depois, respondia a estímulos e conversava normalmente. 
Queixava-se de dores abdominais e apresentava tremores.
Questões: 
1- O comprometimento hepático deste paciente estava bastante avançado. 
Explique as possíveis causas que geralmente conduzem ao quadro cirrótico 
característico do alcoolismo crônico.
2- Explique as alterações das dosagens bioquímicas plasmáticas do paciente.
3- Provavelmente o paciente apresenta um quadro de anemia sideroblástica, 
juntamente com alguns sintomas nervosos como irritabilidade, nervosismo e 
neuropatia periférica. Por quê? 
4- O alcoólatra passa de uma fase de maior tolerância ao álcool para nos 
estágios mais avançados do alcoolismo, uma tolerância bem menor. 
Explique.
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5- Sabendo-se que o valor calórico do álcool é de 7,1 kcal/g e sua densidade 0,8 
g/L e que o teor alcoólico é de 40% (na pinga), quantos mL de bebida o 
paciente deveria tomar por dia para manter as suas necessidades basais. 
Necessidade calórica basal = 24 Kcal/Kg/peso/dia.
6- Por que o álcool, embora fornecendo 7,1 Kcal/g não é considerado um bom 
alimento?
7- A ingestão do medicamento Antabuse (dissulfiram) causa uma aversão às 
bebidas alcoólicas. Por quê? 
8- A administração intravenosa de glicose nesta situação e em casos de 
intoxicação alcoólica é essencial para restituir a glicemia do paciente. Sabe-
se também que a glicose aumenta a metabolização hepática do álcool. 
Entretanto, a frutose é mais eficiente. Explique.
Comentário: 
•O alcoolismo crônico, causado pelo consumo de bebidas alcoólicas por 
longos períodos, além de gerar problemas sociais e econômicos para as famílias, 
normalmente resulta em problemas de saúde para o alcoólatra. Geralmente, um 
dos órgãos mais afetados, é o fígado, principal sítio de metabolização do álcool, 
mas pâncreas, estomago e intestinos também inflamam, resultando em 
problemas na digestão e absorção de nutrientes. Problemas secundários no 
sistema nervoso central, associados com o baixo consumo de proteínas e de 
vitaminas é outra resultante do alcoolismo. 
•A figura 1, mostra um desenho esquemático da via de oxidação do álcool 
e enzimas envolvidas. Na primeira reação, o etanol é convertido em acetaldeído, 
uma substância tóxica que pode escapar para a corrente sangüínea e provocar 
desde um rubor facial, até náuseas e vômitos intensos. A segunda reação é uma 
conversão do acetaldeído em acetato, o qual poderá ser transformado em acetil-
CoA, um precursor da síntese de ácidos graxos no citossol hepático. Observamos 
que as duas primeiras reações elevam os níveis citossólicos da coenzima NADH, 
a qual poderá reduzir a velocidade do ciclo de Krebs e diminuir a oxidação de 
ácidos graxos que normalmente ocorre no interior das mitocondrias. Também, 
este excesso de NADH poderá deslocar a reação diidroxiacetona fosfato a 
glicerol-3-fosfato catalisada pela enzima glicerol-3-P desidrogenase, um produto 
que é esqueleto chave para a síntese de triglicerídeos. Portanto, a síntese de 
triglicerídeos poderá ser acelerada e associada a uma baixa produção de 
apoproteínas hepáticas, resultar em acúmulo de lipídeos no interior dos 
hepatócitos, originando um fígado gorduroso. Portanto, a produção de 
hepatopatia gordurosa parece resultar da combinação de vários fatores: ação de 
poupança da oxidação do etanol sobre a utilização de triacilgliceróis do fígado, 
mobilização excessiva de triacilgliceróis do tecido adiposo para o fígado, 
28
28
ocasionada em parte, pela ação do etanol, que estimula a liberação dos 
hormônios lipolíticos, e a incapacidade de sintetizar lipoproteínas suficientes 
para o transporte de triacilgliceróis, devido a alterações na disponibilidade de 
aminoácidos. O fígado gorduroso caracteriza-se por células parenquimatosas 
intensamente infiltradas de triacilgliceróis que podem ser substituídas e o órgão 
perder gradualmente o parênquima, sendo substituído por um tecido cicatricial, 
caracterizando o quadro de cirrose hepática (calcula-se que aproximadamente 
10% dos pacientes com alcoolismo severo desenvolvem cirrose, segundo OMS.
•As funções hepáticas normais tornam-se comprometidas: a síntese de 
proteínas é reduzida (várias proteínas plasmáticas são sintetizadas pelo fígado e 
lançadas na corrente sangüínea), a concentração de bilirrubina está elevada no 
plasma, reflexo da redução da captação e conjugação desta substância pelos 
hepatócitos (normalmente a bilirrubina é captada e conjugada com ácido 
glucurônico pelo fígado e excretada pela bile). A concentração de uréia está 
baixa, o que mostra um comprometimento hepático perigoso, uma vez que, a 
amônia (substância tóxica para o cérebro, o que será visto no capítulo de 
metabolismo de aminoácidos), proveniente do catabolismo de aminoácidos, é 
normalmente convertida em uréia através de cinco reações enzimáticas 
conhecidas como ciclo da uréia, localizado no fígado. Por isto, os pacientes 
portadores de cirrose deverão ter uma dieta especial, principalmente pobre em 
proteínas, além de outras restrições alimentares que deverão ser vistas dentro da 
área específica do curso de Nutrição.
•As duas transaminases (TGO e TGP) estão elevadas, um reflexo do dano 
celular com escape destas e outras enzimas intracelulares para a corrente 
sangüínea, caracterizando o quadro cirrótico do paciente. A concentração de 
ácido úrico está elevada, porque a excreção de ácidos orgânicos (lactato, malato, 
corpos cetônicos, etc.) pelos rins é competitiva. Como o ácido úrico é menos 
solúvel, os outros são excretados preferencialmente pelos rins.
O fígado cirrótico contribui para as anormalidades eletrolíticas, onde K+ e 
Cl– estão baixos, o Na+ e o CO2 elevados. Parte do desequilíbrio dos cátions é 
resultante do edema; a baixa concentração de albumina, reduz a pressão 
osmótica, causando acúmulo de água nos espaços tissulares e redução do fluxo 
sangüíneo nos rins. Isto causa a liberação de aldosterona e aí, o Na+ é conservado 
às expensas do K+. Poderá haver retenção de água na cavidade abdominal (ascite 
ou barriga d'água) e nas extremidades inferiores (edema). A baixa do K+ poderá 
também provocar distúrbios neurotransmissores.
•O alcoolismo crônico apresenta um risco considerável de deficiências 
nutricionais. Os problemas mais comuns são os sintomas neurológicos, como 
irritabilidade, nervosismo, neuropatia periférica e psicose de Wernicke-korsakoff 
29
29
(caracterizada por apatia, perda de memória e um movimento rítmico dos globos 
oculares), associados com deficiências das vitaminas B1 e B6. Disfunções 
hematológicas também podem ser associadas com carências de ácido fólico e de 
vitamina B6. Estas três vitaminas fazem parte de coenzimas, importantes para o 
funcionamento de algumas enzimas. A vitamina B1 (tiamina) é convertida na 
coenzima tiamina pirofosfatopelas nossas células e atua como um cofator de três 
complexos enzimáticos que catalisam reações de descarboxilações oxidativas de 
alfa-cetoácidos, além de ser cofator da transcetolase da via das pentoses. As três 
reações básicas do metabolismo que envolvem a participação da tiamina são: 
conversão de piruvato em acetil-CoA pelo complexo piruvato desidrogenase, 
uma reação que ocorre dentro das mitocondrias, muito importante para as células 
nervosas, as quais utilizam a glicose como combustível primordial; conversão de 
alfa-cetoglutarato em succinil-CoA, outra reação mitocondrial pertencente ao 
ciclo de Krebs e a descarboxilação de alfa-cetoácidos de cadeia ramificada. 
Assim, as células nervosas serão afetadas pela deficiência da vitamina B1, 
resultando em baixa atividade das duas primeiras reações das desidrogenases, e 
daí, numa baixa produção de ATP e função celular diminuída, causando com 
isto, os transtornos nervosos citados acima.
A vitamina B6 (piridoxal ou piridoxamina) é convertida em piridoxal 
fosfato, uma coenzima de várias enzimas, particularmente daquelas que 
catalisam reações envolvendo aminoácidos como as transaminases, desaminases 
e descarboxilases. Os problemas nervosos envolvidos com a deficiência são 
decorrentes do bloqueio da síntese de biomoléculas como a dopamina 
(neurotransmissor de algumas áreas cerebrais associadas à locomoção e γ-
aminobutirato ou Gaba (inibidor de transmissões sinápticas). Veja as reações 
abaixo:
 Enzima-coenzima-B6 
Glutamato Gaba (γ-aminobutirato) 
 H+ CO2 
 
 Enzima-coenzima-B6
Tirosina L-dopa dopamina NE E 
 H+ CO2
 
O problema hematológico (anemia sideroblástica) associado com a 
deficiência desta coenzima é decorrente do bloqueio da síntese do grupo heme 
nas células da medula vermelha. A segunda reação de formação do anel das 
porfirinas, é uma descarboxilação enzimática da succinil-glicina, a qual requer a 
coenzima B6. Observe a via de síntese deste anel:
 
30
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 Enz.-coenz. B6
Gly + succinil-CoA succinil-Gly δ-aminolevulinato 
 
 heme porphibilinogenio
Aproximadamente 30% dos alcoólatras hospitalizados apresentam anemia 
sideroblástica caracterizada por deficiência da piridoxamina.
Outra disfunção hematológica está associada à deficiência do ácido fólico. 
Cerca de 40% dos alcoólatras hospitalizados apresentam eritropoiese 
megaloblástica devido a deficiência do folato. Esta vitamina é convertida em 
coenzimas do ácido fólico, importantes para algumas enzimas da via de síntese 
do anel das purinas e da timina, precursores de DNA e RNA. Portanto, a 
deficiência do folato interfere indiretamente com a multiplicação celular, 
causando com isto, transtornos nos tecidos de multiplicação rápida, como o 
hematopoiético e o trato gastrointestinal. 
As deficiências de vitaminas vistas nos alcoólatras não são 
necessariamente devidas a dietas apenas, embora na maioria das vezes, seja um 
fator contribuinte. O álcool e seus metabólitos, causam algumas alterações 
patológicas no trato gastrointestinal, as quais na maioria das vezes, interfere 
diretamente na absorção de certos nutrientes. O fígado é o órgão responsável 
pela ativação e armazenamento de muitas vitaminas e um dano hepático severo 
associado com o alcoolismo crônico, poderá interferir diretamente com estas 
funções.
•Antes do estado cirrótico, o alcoólatra apresenta uma tolerância maior às 
bebidas alcoólicas, devido a uma maior síntese e ativação das enzimas que 
metabolizam o etanol. Depois de instalado o quadro cirrótico, a área funcional do 
fígado torna-se bem menor, e aí, a tolerância ao álcool, também será menor. Uma 
combinação perigosa entre bebidas alcoólicas e substâncias depressoras do 
sistema nervoso central (barbitúricos, etc.) deverá ser considerada. A oxidação 
hepática do etanol causa inibição da metabolização dos barbitúricos, 
prolongando a meia vida destas substâncias, uma vez que, são hidroxiladas no 
retículo endoplasmático numa reação catalisada pelo sistema NADPH-citocromo 
P450, que também participa da oxidação do etanol. Portanto, os níveis sangüíneos 
dos barbitúricos permanecem elevados quando o etanol está presente, 
prolongando com isto, os efeitos depressores no Sistema Nervoso Central, 
podendo resultar numa depressão respiratória e morte.
•Apesar do álcool fornecer 7,1 kcal/g (a glicose fornece 4,2 kcal/g), do 
ponto de vista nutricional, é pobre em calorias, uma vez que, a bebida destilada 
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não contém vitaminas, aminoácidos ou ácidos graxos. Para satisfazer as 
necessidades basais, um alcoólatra deverá ingerir cerca de 740mL de pinga por 
dia. Veja os cálculos abaixo:
1g de álcool 7,1 kcal d = m/v ⇐ v = m/d ⇐ v = 237/0,8 =
 x 24kcal x 70kg 296mL de álcool 
 
 x = 273g 100 mL de pinga 40 mL é álcool
 x 296mL de álcool 
 
 x = 740 mL de pinga.
•No tratamento do alcoolismo crônico, utiliza-se o medicamento Antabuse 
(dissulfiram), que complexa com os grupos SH essenciais da enzima acetaldeído 
desidrogenase, provocando inibição irreversível desta enzima. Desta maneira, 
ocorrerá o acúmulo do acetaldeído quando o indivíduo ingerir bebidas 
alcoólicas, o qual escapará em quantidades elevadas para a corrente sangüínea. 
As conseqüências são as náuseas e vômitos intensos que causarão uma aversão 
às bebidas alcoólicas. Entretanto, deve-se tomar precauções com esta medicação, 
porque outras enzimas poderão ser inibidas pelo dissulfiram, como a dopamina 
beta-hidroxilase envolvida na síntese das catecolaminas, podendo causar 
transtornos cerebrais.
•A concentração de glicose na corrente sangüínea (glicemia) normalmente 
é mantida pelo fígado (durante o sono e entre as refeições) através da 
glicogenólise (degradação do glicogênio) e da neoglicogênese (biossíntese da 
glicose a partir de fontes não-carboidratadas pelo fígado, tendo como 
precursores, o piruvato, glicerol, lactato e a maioria dos aminoácidos). O 
consumo de bebidas alcoólicas, principalmente por uma pessoa em jejum ou 
após a realização de exercícios físicos intensos, poderá resultar numa 
hipoglicemia severa, uma vez que, o estoque de glicogênio hepático é depletado 
nestas circunstâncias, passando a neoglicogênese a exercer papel fundamental na 
manutenção da glicemia.
•Podemos observar pela figura 1, que a metabolização de etanol, bloqueia 
a neoglicogênese, isto porque as coenzimas NADH geradas através das duas 
primeirasreações, propiciarão o deslocamento no sentido piruvato a lactato e 
oxaloacetato a malato, fundamentais no sentido contrário para a biossíntese da 
glicose. As conseqüências são a queda da glicemia (hipoglicemia) e escape do 
lactato e malato para a corrente sangüínea (acidemia láctica e málica 
respectivamente). Devido a disponibilidade reduzida de glicose no hepatócito, 
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ocorre excessiva produção de corpos cetônicos em alguns alcoólatras, 
mimetizando a cetose em diabéticos com conseqüências previstas nestes casos. 
Vale lembrar que altas doses de álcool, têm efeito depressor sobre o SNC, 
e que juntamente aos baixos níveis de glicose do sangue, poderá ser fatal ou 
resultar em danos cerebrais irreversíveis, uma vez que, este órgão utiliza a 
glicose como seu principal combustível. Nestas situações, é imprescindível a 
administração de glicose através da veia, para restabelecer a glicemia do paciente 
afim de preservar as áreas cerebrais.
•Observa-se também, que a glicose melhora a metabolização do etanol, 
isto porque, a via glicolítica dentro do hepatócito torna-se ativada, daí, aumenta-
se a concentração de DHP (diidroxiacetona fosfato), a qual é convertida pela 
enzima glicerol-P-desidrogenase em glicerol-3-P-fosfato, reciclando com isto, a 
coenzima NAD+. Veja as reações:
Glicose glicose-6-P frutose-6-P frutose-1,6-BF 
 
 
 DHP + Gliceraldeído-3-P 
 NADH + H+
 
 Acil-CoAs graxos NAD+
 TG(triglicerídeos) Glicerol-3-P 
A frutose é a mais eficaz neste mecanismo, uma vez que, o fígado sendo o 
principal sítio de metabolização desta hexose, pode reciclar mais rapidamente a 
coenzima NADH, através das seguintes reações:
 NADH NAD+
Frutose frutose-1-P gliceraldeído glicerol 
 ATP 
 
 ADP 
 DHP glicerol-3-P 
 NADH + NAD+ 
 
 
 
 TG 
Portanto, estas reações consomem a coenzima NADH, tornando-a na 
forma NAD+, prontamente disponível para as enzimas álcool desidrogenase e 
acetaldeído desidrogenase envolvidas na metabolização do etanol.
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33
 Relação entre concentração alcoólica e intoxicação
Estado Concentração alcoólica Efeitos Equivalência de doses
Normal 1-3mmol/L (5-15mg%) sangue 
ou urina.
Nenhum -------------------------
Social Até 11mmol/L ou (50mg%) no 
sangue; 2-13 mmol/L (10-
60mg%) na urina.
Ligeira euforia, 
mas sóbrio 
1 a 2 garrafas de cerveja ou uma 
dose de whisque.
Pré-
intoxicação
11-33mmol/L (50-150mg%) no 
sangue; 13-43 mmol/L (60-
200mg%) na urina. Limite para 
direção de veículos = 22 
mmol/L.
Liberação da 
inibição e 
alguns sinais 
de 
instabilidade. 
Um em cada 
três continua 
sóbrio.
3 a 6 cervejas ou 2 a 6 doses de 
whisque.
Intoxicação 33-65 mmol/L(150-300mg%)-S
43-87mmol/L(375-500mg%)-U
Não tem mais 
sobriedade. 
Coordenação 
motora 
descoordenada
6 ou mais cervejas ou 6 ou mais 
doses de whisque.
Pré-comatoso 65-87mmol/L(300-400mg%)-S
82-109mmol/L(375-500mg%)-U
Resposta 
somente a 
fortes 
estímulos
Cerca de 0,5L de whisque
Comatoso 87-130 mmol/L (400-600mg%) 
ou mais
Depressão de 
reflexos, não se 
levanta 
facilmente, 
hipotermia e 
respiração 
irregular. Pode 
resultar em 
morte.
--------------
 
 
 
34
34
HEPATÓCITO
 
CH3CH2OH CH3CH2OH etanol lactato malato
 Etanol NAD+ NAD+ NAD+
 NADH NADH NADH 
 CH3CHO acetaldeído piruvato OAA
 NAD+ 
 
 NADH malato 
 CH3COO- acetato
 ATP, CoA-SH
 
 AMP + PPi
 CH3CO-ScoA acetil-CoA PEP piruvato aacs
 
 
 Acetil-CoA
 Ácido graxo OAA citrato
 Malato Ciclo de isocit.
 Krebs
 
 
 TG glicose-6-P glicose-6-P fumarato alfa-cetogl
 Apo-B100
 succinato
 VLDL glicose 
 Glicogênio glicose-1-P
 
Figura 1- Esquema da via de metabolização do etanol no fígado.
35
35
CASO Nº 13
ESTEATORRÉIA
Caso:
Um indivíduo de 40 anos de idade, alcoólatra, foi hospitalizado devido a 
fortes dores abdominais, febre, náuseas e vômitos. Após uma série de exames 
clínicos e laboratoriais, foi constatado tratar-se de uma pancreatite, uma vez que, 
o paciente apresentava esteatorréia e concentrações plasmáticas de amilase e 
lipase, bastante elevadas. 
Questões:
1- A esteatorréia é caracterizada por uma excessiva quantidade de lipídeosnas 
fezes e pode ser causada por diversas disfunções orgânicas. Explique quais 
são estas disfunções e como podem provocar a perda de lipídeos pelas fezes.
2- Explique como estas disfunções podem ser diferenciadas através da análise 
das fezes.
3- Quais são os fatores mais comuns que podem causar uma pancreatite aguda?
4- Este paciente, evoluindo para uma fase crônica, poderá apresentar 
futuramente, deficiência de ácidos graxos poliinsaturados. Explique.
5- A concentração plasmática de palmitato será normal ou baixa neste 
indivíduo? Explique.
6- O paciente poderá apresentar deficiência de vitaminas lipossolúveis? 
Explique.
7- A pancreatite poderá também afetar o metabolismo de maneira uma geral?
8- Uma atenção hospitalar constante deverá ser instituída para os pacientes 
acometidos por pancreatite. Explique. 
Comentário: 
•Problemas na digestão e absorção de lipídeos, resulta na excreção de 
quantidades excessivas de gordura nas fezes, sendo o distúrbio denominado 
esteatorréia. Vários fatores podem causar alterações nos processos de digestão e 
absorção de lipídeos da dieta, mas os mais importantes, incluem deficiência de 
bile, deficiência de lipase pancreática ou defeitos de absorção ao nível da 
mucosa intestinal.
•A deficiência de sais biliares poderá ocorrer em conseqüência de 
disfunção hepática grave, obstrução do trato biliar, fístulas biliares ou um 
36
36
crescimento exagerado de bactérias no intestino (estas desconjugam os sais 
biliares, formando ácidos biliares, que são menos eficientes na formação de 
micelas, causando agregação do material gorduroso e excreção pelas fezes).
Os sais biliares são necessários tanto para a emulsificação de lipídeos 
antes de sua hidrólise, quanto para a solubilização dos produtos da hidrólise dos 
triacilgliceróis antes de sua absorção intestinal. O papel dos sais biliares na 
absorção dos ácidos graxos, encontra-se associado à formação de micelas mistas 
com 2-monoacilglicerol, sabões ou outros materiais lipossolúveis. Estas micelas 
migram através da camada de água na superfície da mucosa, propiciando a 
absorção de seus constituintes. Os sais biliares são reabsorvidos principalmente 
no íleo, penetram no sangue da veia porta de onde são removidos pelo fígado e 
devolvidos ao duodeno. Têm sido reportado que bactérias intestinais podem 
converter os ácidos biliares em compostos carcinogênicos (metil colantreno, por 
exemplo). Isto merece atenção especial na etiologia do câncer do cólon.
•A mucosa intestinal exibe uma certa seletividade em relação à absorção 
de esteróis, sobretudo os de origem vegetal. Dentre os principais esteróis da 
dieta, somente o colesterol (mas não os seus ésteres) atravessa facilmente a 
parede intestinal, seguindo o trajeto via quilomícrons.
Quando a esteatorréia é devido à exclusão biliar, verifica-se uma notável 
dificuldade na absorção de lipídeos. Consequentemente, eleva-se o conteúdo de 
lipídeos nas fezes (com quantidade abundante de sais de cálcio, insolúveis de 
ácidos graxos), as quais tornam-se acólicas, de coloração esbranquiçada e 
argilosa, resultante da falta dos pigmentos biliares. Normalmente, a bilirrubina é 
convertida em urobilinogenio pelas bactérias intestinais, reabsorvido e excretado 
pela urina. Nestas circunstâncias, verifica-se a sua ausência na urina. A absorção 
prejudicada de gorduras, devido à deficiência biliar, é também acompanhada de 
comprometimento na absorção de vitaminas lipossolúveis. Conseqüências como 
distúrbios da coagulação sangüínea poderá ocorrer tardiamente, uma vez que, a 
vitamina K é necessária como um cofator de uma carboxilase que introduz 
gama-carboxilato no glutamato da protrombina e dos fatores VII, IX e X da 
coagulação. Portanto, se os lipídeos das fezes contiverem TG hidrolisados, uma 
secreção biliar insuficiente será sugerida como causa provável.
•Quando a esteatorréia é devido à deficiência de secreção pancreática de 
lipases (casos de pancreatite crônica, remoção cirúrgica da glândula, fibrose 
cística ou obstrução do ducto pancreático), verifica-se a presença de 
triacilgliceróis não hidrolisados, mas as fezes geralmente possuem coloração 
normal e os indivíduos não apresentam deficiência das vitaminas lipossolúveis.
•A esteatorréia pode também ser causada pelas doenças que afetam a 
mucosa do intestino delgado (doença celíaca da infância, espru-não tropical do 
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adulto, doenças inflamatórias e outras), as quais prejudicam a absorção de 
lipídeos. Nestas condições, a emulsificação e a digestão dos lipídeos ocorre 
normalmente, visto que, o fluxo de bile e o suco pancreático não são afetados. 
Geralmente, os pacientes afetados por estes problemas apresentam um amplo 
espectro de deficiências vitamínicas e de nutrientes, ocasionado pelo defeito de 
mal absorção geral. 
A esteatorréia destas síndromes, pode às vezes, ser parcialmente aliviada 
pela ingestão de dietas contendo triglicerídeos ricos em ácidos graxos de cadeia 
média e curta, uma vez que, estes ácidos graxos são mais solúveis, sendo 
absorvidos com mais facilidade e liberados diretamente na circulação porta. 
 Conclui-se que a determinação quantitativa e qualitativa da gordura fecal 
é a melhor forma de estabelecer a presença e a possível causa de esteatorréia (em 
condições normais, a excreção fecal de gordura no homem é de 
aproximadamente 6% da gordura ingerida).
•As células pancreáticas sintetizam as enzimas proteolíticas em formas 
inativas, chamadas zimogênios, isto porque, se estas enzimas fossem sintetizadas 
em formas ativas, poderiam digerir o próprio tecido pancreático. Pancreatite 
aguda, uma condição muitas vezes fatal, pode ser ocasionada por problemas nas 
secreções pancreáticas (certas infeções virais, como caxumba e hepatite, refluxo 
de bile para dentro dos canalículos pancreáticos, alcoolismo severo, traumas 
pancreáticos, etc.), caracterizada por uma ativação prematura das enzimas 
digestivas, principalmente das proteinases, as quais iniciam uma auto-digestão 
do pâncreas. Células danificadas ou mortas, resultantes da inflamação tecidual, 
podem ter suas enzimas solúveis extravasadas para a corrente sangüínea, 
principalmente lipases e amilases, sendo que a quantificação destas enzimas, 
constitui num dos principais métodos diagnósticos da pancreatite. 
O paciente acometido por uma pancreatite crônica, poderá ao longo dos 
anos, apresentar deficiência de ácidos graxos poliinsaturados (linoleico e 
linolênico), uma vez que, sendo essenciais, o nosso organismo não os sintetiza. 
Eles devem ser adquiridos pelos animais na forma de TG, os quais são 
hidrolisados no intestino delgado pelas lipases pancreáticas. A concentração do 
palmitato será normal, porque o fígado e outros tecidos podem sintetizá-lo 
normalmente.
•As vitaminas lipossolúveis são absorvidas através das micelas, as quais 
são formadas pela ação dos sais biliares, não dependendo portanto, da presença 
do suco pancreático (veja a figura 1). Daí, a pancreatite não afetar de maneira 
significativa a absorção das vitaminas lipossolúveis.
Certamente, que uma pancreatite poderá afetar a integração do 
metabolismo de maneira geral. Isto, porque o pancreas é uma glândula mista, 
tendo uma porção endócrina responsável pela síntese dos hormônios insulina e 
38
38
glucagon. A insulina, sintetizada pelas células β das ilhotas, é um hormônio 
hipoglicêmico, ao promover a captação de glicose pelos tecidos muscular e 
adiposo. Também, promove a captação de aminoácidos e a biossíntese deproteínas, além de outros efeitos biológicos que serão vistos na integração do 
metabolismo. O glucagon, sintetizado pelas células α das ilhotas de Langerhans, 
promove efeitos opostos à insulina, ou seja, é um hormônio hiperglucemiante, e 
ao ativar a lipólise, causa elevação da concentração de ácidos graxos na corrente 
sangüínea. 
•Vale lembrar que a porção exócrina do pâncreas, sintetiza também 
as outras enzimas digestivas amilase, nucleotidases e as proteases tripsina, 
quimotripsina, elastase e carboxipeptidases A e B. Por isto, a digestão dos 
carboidratos (amido e glicogênio), das proteínas e dos nucleotídeos presentes na 
dieta, estará comprometida quando o pâncreas estiver doente.
•Conclui-se, portanto, que o pâncreas é uma glândula de importância 
crucial, tanto para a integração do metabolismo, quanto para a digestão, e 
quando afetado, ocasiona sérios transtornos para os pacientes. Por isto, uma 
atenção hospitalar constante deverá ser instituída para os indivíduos acometidos 
por uma pancreatite. 
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39
CASO N o 14 
CÁLCULOS BILIARES
 Caso:
Uma mulher de 40 anos de idade, consultou um especialista, devido a uma 
intermitente dor abdominal. O desconforto, usualmente era seguido da ingestão 
de grandes quantidades de alimentos, sendo que, muitas vezes, estes continham 
gordura. A dor era localizada na parte mais alta do abdome e algumas vezes se 
espalhava pela região do tórax. A paciente sentia-se inchada durante estes 
episódios e ocasionalmente náuseas e vômitos (após os quais, sentia-se aliviada) 
nas fases mais agudas. Ela não havia experimentado episódios anteriores de 
icterícia ou hemorragia gastrointestinal. Inicialmente um diagnóstico de 
síndrome irritável foi sugerido, seu médico prescreveu antiácidos e recomendou 
uma dieta mais leve. Exames adicionais, incluindo um colecistograma, 
demonstraram a presença de numerosos cálculos na vesícula biliar, compostos 
principalmente de colesterol.
Questões: 
1)- Citar os principais componentes da bile vesicular.
2)- Explicar o metabolismo dos sais biliares.
3)- Quais os prováveis fatores responsáveis pela formação dos cálculos biliares e 
explique também a constituição química destes.
4)- Qual ou quais os tratamentos mais indicados para os casos de colelitíase?
5)- Hábitos alimentares contendo dietas ricas em gorduras de origem animal, 
além de predispor aos conhecidos problemas cardiovasculares, poderá também 
induzir mudanças na composição da bile. Explique.
Comentário: 
•A bile vesicular é composta de uma solução de micelas mistas de sais 
biliares, fosfatidilcolina, colesterol, diglucuronato de bilirrubina, sais minerais, 
algumas enzimas e água.
•Os principais sais biliares sintetizados pelo fígado são o colato de sódio e 
o quenodeoxicolato (quênico) de sódio. Estes sais biliares são sintetizados a 
partir do colesterol, constituindo na mais importante via de excreção deste 
esteról , uma vez que, não temos enzimas capazes de degradar o núcleo 
40
40
ciclopentanoperidrofenantreno. Os sais biliares são lançados no duodeno através 
da bile (exercem funções de emulsificação e solubilização dos lipídeos da dieta, 
sendo essenciais para a absorção), retornando ao fígado através da circulação 
entero-hepática, num eficiente sistema de reciclagem (figura 1).
A biossíntese destes sais é regulada pela quantidade que retorna ao fígado 
via intestino, sendo que, esta biossíntese diminui quando o retorno aumenta, e se 
eleva, quando o retorno diminui. Baseado nestas informações, um dos 
tratamentos recomendados para reduzir o colesterol plasmático visa quebrar um 
pouco esta reciclagem. Daí, a conduta é ter dieta mais rica em fibras, as quais 
podem se ligar aos sais biliares, reduzindo um pouco a sua reabsorção, ou uma 
dieta contendo resinas sintéticas que têm a mesma finalidade, ou conter esteróis 
vegetais como o β-sitosterol, que compete com o colesterol pelos sítios de 
absorção. 
O colesterol presente na bile, representa também um caminho de 
excreção, sendo quantitativamente menos importante que a conversão colesterol 
- sais biliares. A maior parte deste colesterol lançado pela bile é reabsorvido pelo 
íleo por difusão micelar e o restante, normalmente é convertido em esteróis 
neutros (coprostanol e colestanol) por enzimas bacterianas e excretados pelas 
fezes. Portanto, um funcionamento inadequado destas vias de excreção, poderá 
resultar em doenças cardiovasculares, cálculos biliares, esteatorréia, etc.. 
Abordaremos os problemas relacionados à formação de cálculos biliares, uma 
doença conhecida como colelitíase.
Entre os constituintes biliares, o colesterol sendo apolar e insolúvel 
no meio salino aquoso da bile, deverá ser carreado em solução numa associação 
molecular com sais biliares e fosfatidilcolina. Desta maneira, o colesterol é 
transportado desde o trato biliar até o intestino delgado, incluindo o 
armazenamento temporário de forma solubilizada na vesícula biliar. Estas 
micelas mistas, têm a capacidade limitada de solubilizar o colesterol, sendo que, 
a quantidade deste que pode ser mantida por agregados micelares, depende das 
proporções relativas de lecitina (fosfatidilcolina), sais biliares, água e do próprio 
colesterol. Usando coordenadas triangulares (figura 2), Redinger e Snall 
conseguiram determinar a solubilidade máxima do colesterol na bile humana da 
vesícula. O diagrama foi construído a partir de estudos in vitro utilizando 
misturas de colesterol, lecitina e sais biliares em água, para ilustrar os limites da 
solubilidade do colesterol neste sistema quaternário. Qualquer ponto triangular, 
incidindo acima da linha ABC, representa uma bile cuja composição é tal, que o 
colesterol ou está supersaturado ou precipitado.
Acredita-se que em algum tempo durante a vida de um paciente com 
cálculos biliares, foi formada uma bile anormal, que se tornou supersaturada com 
colesterol. Com o tempo, vários fatores poderiam ter causado a precipitação 
41
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deste excesso de colesterol. A não ser que os cristais formados sejam 
prontamente excretados para o intestino com a bile, eles crescerão formando 
cálculos.
Praticamente, todos apresentam um núcleo interno de proteína corado por 
pigmentos biliares. Os mais comuns, formados por camadas alternadas de 
colesterol e bilirrubina cálcica, contêm cerca de 80% de colesterol. Os pequenos 
cálculos de bilirrubina-cálcio, são observados com menos freqüência, enquanto 
os cálculos de bilirrubina pura ou de carbonato de cálcio são muito raros no 
homem, porém comuns no gado.
•Provavelmente, os fatores que ocasionam mudanças na composição 
normal da bile, ou formação de uma bile litogênica, são os responsáveis pela 
formação destes cálculos. Dentre estes, podemos citar, além do excesso de 
colesterol excretado pela bile, excesso de bilirrubina (ocorre nas anemias 
hemolíticas), presença de substâncias estranhas ou mudanças nos constituintes 
traços, infeções, estase ou retenção biliar, perda excessiva de sais biliares pelas 
fezes e decréscimo da síntese destes sais pelo fígado. A importância da infeção 
na formação de cálculos foi muito bem definida e, em geral, parece constituir a 
origem de múltiplos cálculos mistos de colesterol-pigmento biliar-cálcio. A 
infeção ou injúria da mucosa biliar, produz um núcleo de microorganismos ou 
um pequeno coágulo redondo sobre o qual deposita-se colesterol, pigmentos ou 
carbonato de cálcio. As bactérias presentes aumentam a atividade de beta-
glucuronidase na bile, com conseqüente hidrólise dos conjugados de bilirrubina, 
fornecendo assim a bilirrubina pouco solúvel, a qual também poderáservir de 
núcleo para a formação dos cálculos. Desde que a vesícula tende a concentrar 
bile, estas condições tornam-se favoráveis para precipitações posteriores. 
•O tratamento usual da colelitíase é a remoção cirúrgica da vesícula. 
Alternativamente, a colelitíase tem sido tratada através da administração de 
ácido quenico ou do ácido ursodeoxicolato. Provavelmente, a alimentação 
contendo estes ácidos biliares, eleva a porcentagem molar dos sais biliares na 
bile, aumentando a capacidade das micelas incorporarem o colesterol, além de 
exercer ação benéfica na solubilização dos colesterol precipitado. Parece 
também, que ocorre inibição específica da HMG-CoA (hidroximetil glutaril CoA 
redutase) redutase do fígado, com a conseqüente redução na síntese do 
colesterol. Esta conduta é mais indicada para os pacientes que apresentam 
cálculos radiotransparentes, assintomáticos e com vesículas funcionantes. Outras 
tentativas não cirúrgicas para dissolver os cálculos, incluem a inserção de um 
cateter na vesícula e perfusão dos cálculos com solvente orgânico como o metil 
éter butil terciário. O colesterol é solúvel neste solvente e as “pedras” podem ser 
dissolvidas. Caso o cálculo for grande, ele poderá ser pulverizado por ondas 
42
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eletromagnéticas e os pequenos pedaços resultantes poderão ser expelidos 
através do ducto biliar. 
•Quanto aos hábitos alimentares, lembre-se que o colesterol é um dos 
componentes das membranas plasmáticas das células animais, estando presente 
nos alimentos de origem animal. Investigações clínicas adicionais, mostraram 
que a ingestão de 1 a 2 gramas de colesterol por dia, durante 1 a 3 meses, 
aumenta o conteúdo do colesterol biliar a valores supersaturantes. Estes 
resultados sugerem que uma ingestão elevada de alimentos ricos em colesterol, 
também poderá predispor a formação de cálculos através da produção de uma 
bile anormal ou litogênica.
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Figura 1- Circulação enterohepática de sais biliares – QL = quilomícrons remanescentes; SB 
=sais biliares; FC = fosfatidilcolina; DB = diglucuronato de bilirrubina.
CASO N ° 15 
HIPERCOLESTEROLEMIA E ATEROSCLEROSE
Caso:
Um homem de 50 anos, procurou um serviço cardiológico por 
apresentar fortes dores no tórax, relacionadas ao esforço físico. Duas dosagens 
de colesterol feitas em jejum, mostraram teores de 10 e 11 mmol/L ( N = 4,5 a 
7,0 mmol/L ). Eletroforese de lipoproteínas plasmáticas mostrou aumento de 
LDL. Angiocoronariografia mostrou estreitamento e irregularidades em dois dos 
três ramos coronários. O paciente foi submetido à cirurgia cardíaca e após alta 
hospitalar foi recomendada dieta pobre em colesterol. Durante a evolução em 
ambulatório foi ainda constatado aumento de colesterol plasmático e introduzido 
o tratamento com administração oral de resinas que se ligam aos sais biliares. O 
paciente apresentou também histórico familiar de hipercolesterolemia. 
Questões:
1- Qual é o erro bioquímico responsável pelo aumento do colesterol plasmático 
na hipercolesterolemia familiar ?
2 – Os termos arteriosclerose e aterosclerose não são sinônimos. Explique. 
3 – Quais as outras doenças que podem estar associadas à aterosclerose ?
4 – Descreva o mecanismo de regulação da biossíntese de colesterol.
5 – Explique as bases do tratamento da hipercolesterolemia. 
Comentário:
•A hipercolesterolemia familiar ( ou hiperlipoproteinemia familiar tipo II ) 
é a mais comum das hiperlipoproteinemias, podendo apresentar-se nas formas 
homozigóticas (mais grave) e heterozigótica (mais comum). Ambos tipos são 
aparentemente herdados de traços autossômicos dominantes e pode ocorrer em 
diferentes membros de uma mesma família. Na forma homozigótica da doença, 
ocorre uma completa ausência de receptores LDL (ou defeito estrutural destes) 
que resulta na incapacidade das células de absorver estas lipoproteínas (Fig.1). 
Por isto, os homozigotos apresentam níveis plasmáticos de LDL-colesterol 3 a 5 
vezes maior que o normal. As consequências aparecem inevitavelmente desde a 
infância, surgindo xantomas tuberosos e tendinosos, arcus corneae, doença 
coronária prematura, etc. A morte por infarto do miocárdio geralmente ocorre 
antes dos 30 anos de idade.
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44
•Na forma heterozigota da doença, as células do indivíduo apresentam a 
metade dos receptores, o que resultará numa concentração plasmática de LDL-
colesterol, em média, duas vezes o valor normal. As consequências são menos 
graves, mas a aterosclerose lentamente poderá se instalar e resultar nos infartos 
que geralmente acomete estes pacientes, após os 40 anos de idade. 
•A arteriosclerose é uma degeneração e endurecimento das paredes das 
artérias , capilares e veias, devido a uma inflamação crônica a qual resulta na 
formação de tecido fibroso. Ela pode ter diversas etiologias, incluindo defeitos 
na membrana basal. A aterosclerose é um tipo de arteriosclerose, a qual envolve 
especificamente um acúmulo (na íntima arterial) de placas de lipídeos, os quais 
sofrem calcificação. Os esteres de colesterol e outros lipídeos são depositados no 
tecido conjuntivo das paredes arteriais. É importante notar que aterosclerose é 
um subtipo de arteriosclerose e que os dois não são sinônimos.
•Diabetes mellitus, nefrose lipídica, hipotireoidismo e outras 
manifestações hiperlipêmicas, nas quais os níveis de LDL e VLDL estão 
elevados, podem conduzir a aterosclerose. Também a obesidade, pressão 
sanguínea elevada, hábitos sedentários, tabagismo e estresse, podem 
desempenhar um papel relevante no desenvolvimento da aterosclerose. Todas 
estas disfunções são consideradas como fatores de risco e necessitam cuidados 
especiais. 
•Vemos que a aterosclerose (caso ocorra nas artérias coronárias ou 
cerebrais, poderá resultar em infartos graves e morte) é decorrente 
principalmente da hipercolesterolemia, a qual significa uma elevação do 
colesterol na corrente sanguínea. Torna-se evidente que, a espécie humana ainda 
não desenvolveu um mecanismo eficiente para transportar este lipídeo na 
corrente sanguínea, e isto, tem resultado em sérios transtornos. 
•O colesterol é um lipídeo da classe dos esteróides, componente das 
membranas plasmáticas das células animais e precursor dos sais biliares e dos 
hormônios esteróides (hormônios masculinos, femininos e do córtex da supra-
renal). Ele pode ser adquirido através da dieta (alimentos de origem animal) ou 
ser sintetizado pelas nossas células, principalmente do fígado e intestino delgado. 
•A síntese do colesterol ocorre através de várias reações citoplasmáticas 
(Fig.1), as quais consomem um gasto considerável de substrato (18 moles de 
Acetil-CoA), energia (36 moles de ATP) e equivalentes redutores (16 moles de 
NADPH) por mol de colesterol sintetizado. O mecanismo biossintético, é 
regulado pela enzima HMG-CoA redutase através de repressão genética ou 
modificação covalente, exceto a nível do intestino delgado. A enzima pode sofrer 
estes efeitos a partir do colesterol captado da dieta, pela ingestão calórica, certos 
hormônios e ácidos biliares. O colesterol proveniente da dieta, chega ao fígado a 
45
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partir de quilomícrons remanescentes e daí provoca a inibição da síntese da 
enzima da HMG-CoA redutase por repressão genética, diminuindo com isto a 
síntese endógena. Dois outros mecanismos inibitórios da síntese do colesterol 
têm sido reportados: um ocorre nas glândulas endócrinas que sintetizam o 
esterol, tais como ovário e córtex adrenal, sendo mediado pela lipoproteína HDL 
e o segundo nos outros tecidos, sendo mediado pela LDL. Nas células hepáticas, 
a alta ingestão calórica propicia uma super oferta dosprecursores Acetil-CoA, 
ATP e NADPH, os quais podem “empurrar” o processo biossintético. Já o jejum, 
diminui a síntese por reduzir a disponibilidade destes precursores, além da 
enzima HMG-CoA redutase ser fosforilada pela proteína cinase A (PK-A), a qual 
é ativada pelo AMPc que tem sua síntese aumentada no jejum, um mecanismo 
acionado pelo glucagon, o qual é liberado em maior quantidade durante o estado 
citado acima. Outros hormônios também influenciam a síntese de colesterol pelo 
fígado. Os efeitos recaem na atividade da redutase, provavelmente por controle 
da produção da enzima ou por modificação covalente semelhante ao mecanismo 
ativado pelo glucagon. Insulina e T3 aumentam a atividade da enzima, enquanto 
cortisol e estrógenos diminuem.
•O colesterol sintetizado ou da dieta, sendo uma molécula insolúvel em 
água, antes de deixar os hepatócitos, deve ser incorporado nas lipoproteínas 
VLDL (lipoproteína de densidade muito baixa). Estas na corrente sanguínea 
recebem as apoproteínas E e CII das HDL (lipoproteína de densidade alta), e, ao 
passar pelos capilares dos tecidos periféricos são transformadas em IDL 
(lipoproteína de densidade intermediária), convertidas depois em LDL. Os 
receptores de LDL desempenham um importante papel na manutenção dos níveis 
plasmáticos de colesterol-LDL. Em indivíduos normais, aproximadamente 
metade das IDL retornam ao fígado através dos receptores LDL por endocitose 
(LDL e IDL contêm apoproteínas que ligam–se especificamente aos receptores 
LDL), e os remanescentes IDL são convertidos em LDL. Portanto, a 
concentração sérica das LDLs depende da velocidade de remoção não só delas, 
mas também da remoção das IDLs e do número de receptores LDLs funcionais 
da superfície hepática e das outras células. Calcula-se que exista 
aproximadamente 1500 receptores por célula, os quais estão distribuídos 
desigualmente na superfície celular, estando agrupados em regiões 
especializadas em endocitose. Após ligação com LDL, a região da membrana 
contendo o complexo receptor-lipoproteína, invagina-se , migra através do 
citoplasma celular e funde-se com lisossomos. A LDL é degradada nestas 
organelas e os ésteres de colesterol hidrolisados pela colesterol esterase 
lisossômica. O colesterol liberado é ressintetisado a éster dentro da célula e pode 
inibir a produção da redutase dentro de poucas horas, diminuindo com isto, a 
síntese do colesterol intracelular. Células normais geralmente estão inibidas 
46
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devido aos receptores LDL de alta afinidade estarem saturados em concentrações 
baixas de LDL. Dados adicionais sugerem que as células intestinais (as quais 
também podem responder substancialmente pelos níveis de colesterol 
plasmático) não exibem o mecanismo de controle demonstrado pelas células 
hepáticas. Desta maneira, fechamos a síntese, a regulação, o transporte e a 
captação do colesterol. A hipercolesterolemia, provavelmente é resultante de 
falhas em um ou mais destes processos. 
•O tratamento da hipercolesterolemia é baseado em algumas estratégias, 
uma vez que, o colesterol sanguíneo pode ser influenciado pela dieta e por 
drogas hipocolesterolêmicas. O primeiro passo é a correção de outros fatores de 
risco como obesidade, hipertensão, tabagismo, diabetes melitus, alcoolismo, 
dentre outros. Segundo, o controle da dieta é crucial neste caso. A restrição 
dietética de colesterol (menos de 300 mg/dia) e de gordura saturada é o ponto 
inicial de combate. Sabe-se que a ingestão de uma dieta rica em colesterol 
poderá causar uma elevação deste na corrente sanguínea de maneira semelhante 
à hipercolesterolemia familiar. O colesterol chega ao fígado através dos 
quilomícrons remanescentes e reprime a síntese de receptores LDL; daí, ocorre 
aumento das lipoproteínas LDLs resultante da queda da captação de IDL e LDL. 
Com isto, uma redução moderada da concentração do colesterol plasmático (10 a 
15%), quase sempre, pode ser alcançada por redução da captação de colesterol 
ingerido. Atualmente, recomenda-se que pacientes que possuem níveis elevados 
de colesterol plasmático, tenham uma dieta mais pobre em colesterol e isto, 
deverá ser uma conduta desde a infância. Outro fator dietético que deve ser 
considerado é o nível de ácidos graxos saturados e insaturados presentes na 
alimentação. Quando pessoas são alimentadas com uma dieta rica em ácidos 
graxos saturados, a concentração do colesterol plasmático é aumentada. Quando 
estes são substituídos por ácidos graxos mono e poliinsaturados tais como ácido 
oléico, linoléico, e outros como os ω3 (EPA e DHA), ocorre uma diminuição da 
concentração do colesterol plasmático. O mecanismo pelo qual os 
poliinsaturados produzem este efeito é desconhecido até o presente. Talvez 
ocorra um aumento da taxa de metabolização dos ésteres de colesterol, uma vez 
que, os ésteres de colesterol de ácidos graxos poliinsaturados são mais 
rapidamente metabolizados no fígado e outros tecidos do que os ésteres de 
ácidos graxos saturados. Sabe-se que os saturados, como também os trans, 
inibem a enzima 7-alfa-hidroxilase, reguladora da síntese de ácidos biliares a 
partir do colesterol, como também inibem a transcrição de receptores de LDL. 
Provavelmente, são estas as razões de uma dieta rica em saturados provocar 
elevação dos níveis de colesterol plasmático. A quantidade e a relação gordura 
saturada versus insaturada deverá ser calculada pelos nutricionistas; se o ácido 
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oléico reduz a concentração da LDL, ou se os ω-3 e/ou ω-6 devem ser 
eqüilibrados na alimentação, também é de competenção destes profissionais. A 
questão da importância das fibras solúveis em água deverá também ser 
considerada. Elas aceleram o trânsito intestinal e o esvasiamento gástrico, o que 
é essencial para a educação do intestino, além de reduzir a absorção de glicose. 
Esta questão está abordada no caso clínico de fibras. 
•Terceiro, a utilização de drogas hipocolesterolêmicas tem apresentado 
resultados satisfatórios na redução da hipercolesterolemia. O colesterol é o 
precursor dos sais biliares e quantitativamente, esta conversão é a mais 
importante via de excreção do colesterol nos mamíferos. Os sais biliares são 
sintetizados pelo fígado e secretados no duodeno onde atuam como agentes 
emulsificantes dos lipídeos, importante para a absorção destes, mas também, são 
essenciais para a solubilização do material lipídico hidrolisado (formação de 
micelas) crucial para a absorção. Um eficiente sistema de reciclagem destes sais 
propicia o seu retorno ao fígado (cerca de 95%). Esta reciclagem pode ser 
reduzida pela utilização de resinas de troca iônica (resina+ Cl− a qual troca Cl− 
por sais biliares− ), colestiramina e hidrocloreto de colestipol, os quais formam 
complexos resina-sais biliares, não absorvíveis e facilmente eliminados pelas 
fezes (são conhecidos como seqüestradores de ácidos biliares). A presença de 
fibras solúveis na alimentação poderá desempenhar papel semelhante. Isto reduz 
a reciclagem enterohepática e conduz ao aumento da via de síntese de ácidos 
biliares a partir do colesterol com o objetivo de repor a perda de sais biliares. O 
consequente decréscimo do nível sérico de LDL, induz a síntese de receptores 
LDL (exceto na hipercolesterolemia familiar homozigótica). Infelizmente, a 
queda do colesterol plasmático também induz a síntese da enzima HMG-CoA 
redutase, a qual eleva a biossíntese do colesterol, resultando numa queda de 
apenas 5 a 10% do nível sérico do lipídeo. O tratamento cominibidores 
competitivos da HMG-CoA redutase (estatinas – compactina, lovastatina, 
pravastatina), substâncias semelhantes ao β-hidroxi-β-metil glutaril-CoA, o qual 
é um inibidor competitivo deste substrato , poderá também reduzir a biossíntese 
do colesterol. Estas substâncias têm sido utilizadas na clínica com boa aceitação. 
A queda do colesterol plasmático induz a síntese de receptores LDL e o nível 
sérico deste, poderá abaixar até 30%. Outras drogas hipocolesterolêmicas são o 
ácido nicotínico (sem relação com a função vitamínica, porque inibe a secreção 
hepática de VLDL e suprime a mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo), 
os derivados do ácido fíbrico (clofibrato e gemfibrozil, onde ativam a lipase 
lipoprotéica e promovem um rápido turnover de VLDL) e o probucol (este 
bloqueia o transporte intestinal de colesterol).
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•Portanto, concluímos que, o uso combinado de medicamentos e dieta, 
poderá resultar numa queda plasmática de colesterol de 50 a 60%. Em históricos 
familiares de hipercolesterolemia, alerta-se a necessidade de instituir tratamento 
desde a infância do indivíduo como conduta preventiva indispensável. Para 
finalizar, a tabela abaixo mostra os valores de referência para o diagnóstico das 
dislipidemias em adultos > 20 anos.
Lípides Valores Categoria 
LDL-colesterol < 100
100 – 129
130 – 159
160 – 189
> 190
Ótimo
Desejável
Limítrofe
Alto
Muito alto
HDL < 40
> 60
Baixo
Alto
Colesterol total < 200
200 – 239
> 240 
Ótimo 
Limítrofe 
Alto 
triglicérides < 150
150 – 200 
200 – 499
> 500
Ótimo
Limítrofe
Alto
Muito alto
 Fonte: Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias da Sociedade Brasileira de Cardiologia.
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CASO Nº16
FENILCETONÚRIA
Caso:
Uma criança de 10 anos de idade, foi hospitalizada devido a uma série de 
sintomas. Dentre estes, destacava-se um comportamento agitado e agressivo, um 
retardo no desenvolvimento psicomotor, convulsões, microcefalia e uma redução 
do crescimento. Foi constatado também que a criança apresentava cabelos 
amarelados, pele clara e extremamente seca. Os testes neurológicos indicaram 
retardamento mental. Como a urina dessa criança reagiu com cloreto férrico 
(FeCl3) adquirindo uma cor verde oliva, foi feita dosagem sérica de fenilalanina, 
cujo resultado foi acima de 20 mg ⁄ dL (Normal: 1,2 a 4,0mg/dL).
Questões: 
1- Definir fenilcetonúria clássica (PKU) e distinguí-la das outras variantes 
fenilcetonúricas.
2- Quais os sintomas e sinais característicos da fenilcetonúria?
3- Discutir as hipóteses prováveis que possam explicar estes sintomas.
4- Quais os critérios genéticos e bioquímicos que devem ser utilizados no 
diagnóstico da fenilcetonúria?
5- Após a confirmação de um diagnóstico de PKU, qual ou quais as condutas 
que deverão ser seguidas?
6- A fenilcetonúria materna deverá ter um acompanhamento rigoroso. Por que?
7- Por que indivíduos fenilcetonúricos não podem ingerir bebidas adoçadas com 
aspartame?
Comentário:
•A fenilcetonúria (PKU de PhenylKetonUria em inglês) é a mais comum 
das deficiências enzimáticas do metabolismo de aminoácidos, sendo um erro 
inato do metabolismo da fenilalanina (Phe), causado por um gene autossômico 
recessivo. A incidência da doença, gira em torno de 1:10.000 (um caso para cada 
10.000 nascimentos), sendo que a presença de um gene defeituoso resulta no 
heterozigoto (1,5% de uma população típica) e uma produção menor da enzima 
pelo fígado. 
A conversão da fenilalanina em tirosina (Tyr) é feita pela enzima 
fenilalanina hidroxilase ou fenilalanina 1,2-monooxigenase, a qual requer o 
cofator tetrahidrobiopterina (TH4), de acordo com a reação abaixo:
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50
A incapacidade de converter a fenilalanina em tirosina pode ser atribuída a 
uma das três enzimas envolvidas na reação; ausência ou deficiência da 
fenilalanina hidroxilase (PKU clássica), defeitos na dihidrobiopterina redutase 
(tipos II e III) e defeitos na biossíntese da biopterina (hiperfenilalaninemias IV e 
V). As variantes fenilcetonúricas (3% dos pacientes) são bem mais raras que a 
PKU clássica, mas podem causar uma hiperfenilalaninemia, podendo ser 
distinguidas da clássica através da dosagem de Tyr plasmática e medida da 
atividade das outras enzimas. Para as variantes II e III não existe tratamento, mas 
IV e V as quais envolvem a biossíntese do cofator TH4, além da restrição 
dietética da fenilalanina, a dieta deverá ser suplementada com tirosina, L-dopa e 
5-hidroxitriptofano. O cofator TH4 é requerido na biossíntese das catecolaminas 
e da serotonina (veja figura 1), o que faz crer que as vias metabólicas dos 
neurotransmissores são afetadas, o que justifica o tratamento com estas 
substâncias. (Obs.: o composto 5,6,7,8 –TH4 não pode ser utilizado na dieta 
porque não atravessa a barreira hematoencefálica e também é instável).
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Portanto, vemos que a maioria dos pacientes com PKU apresenta 
problemas no gene responsável pela síntese da fenilalanina hidroxilase.
A ausência desta enzima, impede a conversão de Phe em Tyr, a principal 
via de metabolização da fenilalanina. Uma forma desta enzima é encontrada em 
todos os tecidos (atividade muito baixa) e a outra, bem mais ativa, somente no 
fígado.
As conseqüências deste defeito enzimático, além de causar uma elevação 
da concentração da fenilalanina no sangue e nos tecidos, causa uma ativação das 
vias secundárias do catabolismo da Phe, normalmente muito pouco utilizadas. 
No metabolismo normal, o único destino conhecido da fenilalanina, além de sua 
utilização na síntese de proteínas, consiste na sua conversão em tirosina. Por isto, 
grande parte da necessidade dietética da Phe, se deve de fato, à necessidade de 
tirosina. Se a ultima for ingerida, verifica-se uma redução substancial de 
demanda de fenilalanina. A via secundaria do catabolismo da fenilalanina, estão 
abaixo:
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•O resultado dessas vias metabólicas secundarias, é o acumulo dos 
diversos catabólitos na corrente sangüínea e nos tecidos. A presença na urina do 
fenilpiruvato, além de ser responsável pelo cheiro de rato, deu origem ao nome 
fenilcetonúria. Entretanto, os outros sub-produtos, fenilacetato, fenil lactato, 
fenilacetil glutamina e O-hidroxifenil acetato são também encontrados na urina 
dos pacientes fenilcetonúricos.
•Os sintomas e sinais característicos da PKU são decorrentes do acúmulo 
da fenilalanina e desses catabólitos na corrente sangüínea e tecidos. Durante o 
primeiro ano de vida, existem poucos indícios específicos para levar alguém a 
suspeitar que um paciente apresenta fenilcetonúria. Este é o aspecto devastador 
do curso clínico habitual dos pacientes não tratados com este distúrbio. Tem sido 
estimado que sem tratamento, um paciente perde aproximadamente 50 pontos no 
QI (quociente de inteligência) durante o primeiro ano de vida. Estima-se que 1% 
dos pacientes das instituições mentais são fenilcetonúricos (E.U.A.).
•Depois do primeiro ano de vida, a diluição do pigmento, o retardo no 
desenvolvimento psicomotor, a deficiência em andar e falar, as convulsões (35 a 
50% dos pacientes), a hiperatividade, o comportamento agitado e agressivo, a 
microcefalia e a redução da velocidade do crescimento, tornam-se evidentes. 
Vemos que, a conseqüência mais séria do PKU é uma inibição do 
desenvolvimento cerebral, devido ao acúmulo da fenilalanina e de seus 
metabólitos. Sabe-se que o período critico do crescimento e desenvolvimento do 
cérebro humano estende-se pelos primeiros seis meses do período neonatal. 
Pouca divisão celular ocorre no cérebro humano depois dos seis meses, e um 
crescimento adicional ocorre por aumentos nasproteínas, no DNA e no conteúdo 
lipídico das células. A mielinização pode não ser completada ate cinco ou seis 
anos de idade. A maioria dos pacientes não tratados necessita de cuidados de 
custodia e a expectativa de vida é dramaticamente diminuída, sendo que, a 
metade está morta aos 20 anos de idade e 70% aos 30 anos.
•Existem várias hipóteses que tentam explicar o severo retardo mental dos 
pacientes não tratados. Recentemente, tem sido encontrado que o fenilpiruvato é 
um potente inibidor da translocase mitocondrial do piruvato. Em crianças não 
tratadas, a concentração do fenilpiruvato pode alcançar valores de 0,1 a 0,5 
mmol/L, mais que o suficiente para bloquear o transporte de piruvato para dentro 
da mitocondria cerebral. Com isto, a formação de ATP será bem menor, podendo 
ser um fator adicional, uma vez que, a síntese da bainha de mielina requer 
quantidades satisfatórias de ATP. Na PKU, ocorre uma mielinização defeituosa 
da bainha, e há uma incidência aumentada de ataques epilépticos e ECGs 
anormais. Defeitos no metabolismo do triptofano também parece estar envolvido 
53
53
na fenilcetonúria, como pode ser evidenciado pela ocorrência de derivados 
anormais do indol na urina e baixos níveis de serotonina (um neurotransmissor 
derivado do triptofano) no sangue e cérebro. Existem diversos pontos onde o 
metabolismo da fenilalanina e do triptofano se inter-relacionam; como exemplo, 
podemos citar a enzima 5-hidroxitriptofano descarboxilase (a qual catalisa a 
conversão do 5-hidroxitriptofano em serotonina) que é inibida in vitro pela 
fenilalanina e por alguns de seus metabólitos.
 Também já foi relatado na literatura que fenilpiruvato e fenilacetato podem 
inibir a descarboxilase do ácido glutâmico, a qual sintetiza o Gaba, uma 
substância envolvida em transmissões sinápticas. O excesso de fenilalanina no 
sangue, pode interferir com o transporte seletivo de outros aminoácidos através 
de membranas celulares, sendo que, no cérebro e fluído cerebroespinal poderá 
conduzir a séries distorções do padrão de aminoácidos.
A deficiência da fenilalanina hidroxilase é responsável por um outro 
sintoma da PKU: os pacientes têm cabelos e pele mais claros que os outros 
irmãos. Níveis elevados de fenilalanina inibem por competição a tirosinase, a 
qual converte tirosina em L-dopa, caminho de formação da melanina nos 
melanócitos. Fator adicional, poderia ser também devido a uma concentração 
menor de tirosina, uma vez que, a deficiência de fenilalanina hidroxilase, torna a 
tirosina um aminoácido essencial, e isto, pode refletir numa redução da 
disponibilidade deste, ocasionando uma deficiência de pigmentação.
Os critérios genéticos e bioquímicos que devem ser utilizados para 
estabelecer um diagnostico seguro da PKU humana são: 1- uma ausência virtual 
de atividade hepática da Phe hidroxilase; 2- níveis persistentemente elevados de 
fenilalanina e seus metabólitos no plasma (maior que 20 mg/dL) e nos tecidos; 3- 
níveis deprimidos de tirosina no plasma. Uma vez que não existem sintomas 
específicos nos primeiros meses de vida em indivíduos com 
hiperfenilalaninemia, para o diagnóstico deve-se realizar um exame laboratorial 
que detecte a fenilalanina ou seus metabólitos no sangue ou na urina. A reação 
com FeCl3 (teste da fralda, o qual consiste numa reação entre fenilpiruvato e 
cloreto férrico, o que resulta numa cor verde oliva), apesar de ser fácil, exige 
uma concentração de fenilpiruvato elevada na urina e uma vez que, a Phe 
transaminase pode estar retardada na maturação no recém-nascido, o cetoácido 
acumulado pode estar atrasado no seu aparecimento na urina, retardando dessa 
maneira o diagnóstico. Portanto, o diagnóstico precoce pode ser alcançado 
somente pela determinação do nível sangüíneo da fenilalanina. Esta se eleva a 
níveis anormais, depois que a criança tenha recebido alimentos contendo 
proteína. Todavia, é importante salientar que, em alguns casos, os níveis de Phe 
não se elevam nos primeiros dias pós-parto (terceiro ou ate quarto dias de vida). 
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54
Para evitar que crianças fenilcetonúricas sejam perdidas no diagnóstico, o ideal é 
que o exame seja repetido de duas a quatro semanas após o nascimento.
Quando um valor anormal de fenilalanina na corrente sangüínea for 
detectado, é da responsabilidade do laboratório que fez a avaliação, notificar a 
agência responsável pelo cuidado da criança (médico, hospital, etc.). Esta deve 
ser admitida para a realização de exames adicionais e para o controle dietético. 
Se o nível sangüíneo de Phe estiver persistentemente acima de 20 mg/dL e a 
urina proporcionar um teste de FeCl3 positivo, quando a criança estiver sob uma 
formula láctea 1:2 com leite em pó, durante três dias, o diagnostico presumível 
será de fenilalanina.
As reações seguintes mostram alguns destes pontos:
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•O tratamento deverá ser instituído rapidamente, e uma dieta regulada com 
baixo teor de fenilalanina é a conduta a ser seguida. Sem tratamento, acima de 
90% dos pacientes com fenilcetonúria irão apresentar um QI (quociente de 
inteligência) abaixo de 50. O ingrediente primário da dieta com baixo teor de 
Phe é o Lofenalac ou PKUaid nos E.U.A, Minafen, Aminogran e Albumaid XP 
na Europa. A criança recebe a formula com baixo teor de Phe como fonte 
primaria de proteína, e outros alimentos como frutas, vegetais e cereais em 
quantidades medidas. A criança irá necessitar de aproximadamente 30 a 35 mg 
de Phe por Kg de peso corporal por dia. A fenilalanina sérica será monitorizada 
semanalmente durante o primeiro ano e a cada 2 a 4 semanas a partir de então. A 
dieta será regulada para manter um nível de fenilalanina de 3 a 10mg% (limites 
arbitrários, mas seguro).
A interrupção do controle dietético, segundo a maioria dos especialistas, 
poderá ocorrer por volta dos oito anos de idade, sendo que, todos os pacientes 
devem ser monitorizados quanto a regressão intelectual e emocional com 
verificação dos níveis plasmáticos da fenilalanina. Já os pacientes do sexo 
feminino devem continuar o tratamento durante os anos de vida reprodutiva.
•Deve-se chamar a atenção para o fato de que um nível alto de Phe no 
sangue de uma gestante, pode resultar em desenvolvimento anormal do feto. 
Existem vários relatos de crianças de mães portadoras de PKU. 
Aproximadamente 25% tiveram anomalias congênitas. O retardo no crescimento 
intra-uterino e a microcefalia estavam quase uniformemente presentes e acima de 
90% eram retardados. Portanto, percebe-se que o efeito sobre o feto está 
diretamente relacionado com o nível sérico de fenilalanina. Estas crianças não 
devem ser amamentadas no peito, porque o leite dessas mães possui uma elevada 
concentração de Phe. A implicação óbvia dessas observações é que as mães com 
fenilcetonúria devem estar sob uma dieta com restrição de fenilalanina durante a 
gravidez.
•Conclui-se que o diagnóstico precoce da fenilcetonúria é essencial, e por 
isto, todos os recém-nascidos devem ser submetidos ao teste de fenilalanina 
(teste do pezinho). Além disso, o gene para a fenilalanina hidroxilase humana foi 
recentemente clonado, de modo que, atualmente, é exeqüível o diagnóstico pré-
natal da fenilcetonúria, o que é realizado com sondas de DNA.
•O aspartame não deve ser ingerido pelos pacientes fenilcetonúricos 
porque é um dipeptídeo formado por L-aspartil-L-fenilalanina com um grupo 
metila no final C-terminal. Isto pode significar um aporte extra de Phe na 
alimentação após a quebra da ligação peptídica do aspartame por enzimas 
peptidases intracelulares. Por isto, refrigerantes adoçados com aspartametrazem 
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no rótulo recomendações sobre a presença da fenilalanina. Esta informação é de 
importância vital para as pessoas que tem fenilcetonúria. 
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Figura 4- Desenho esquemático da relação entre fenilcetonúria e suas 
conseqüências. 
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CASO Nº 17
GOTA
Caso:
Um senhor de 45 anos de idade, empresário, um pouco obeso, referiu ao 
clínico da família dores nos pés, principalmente no dedo grande. Sempre teve 
boa saúde e comentou, nos seus antecedentes, um episódio anterior de dor no 
pulso esquerdo que desaparecera sem tratamento alguns dias depois. Foi 
realizado um histórico familiar e constatou gota no pai, no avô paterno e em dois 
tios, o que demonstrou uma incidência familiar elevada desta doença. A 
concentração de ácido úrico plasmático do paciente foi determinada e estava em 
torno de 10,2 mg /dL (valores normais: homens = 3,5 a 7,0 mg /dL ou 208 a 416 
µmol /dL; mulheres = 2,6 a 6,0 mg / dL ou 154 a 357 µmol /dL).
Questões:
1)- Definir gota e classificá-la de acordo com as causas hiperuricêmicas.
2)- Descrever as manifestações clínicas da gota e o mecanismo inflamatório 
causado pelo ácido úrico.
3)- Discutir os mecanismos bioquímicos responsáveis pelo aparecimento da 
hiperuricemia.
4)- Comentar sobre as outras alterações metabólicas que podem ocasionar uma 
elevação da concentração do ácido úrico da corrente sangüínea.
5)- Descreva o tratamento mais adequado para a gota.
6)- Discutir os mecanismos de ação dos medicamentos empregados no 
tratamento da gota.
7)- Em síntese, citar as estratégias que podem ser empregadas para abaixar a 
concentração de ácido úrico da corrente sangüínea.
Comentário:
•Gota é um termo que representa um grupo heterogêneo de doenças, sendo 
que, a característica bioquímica e pré-requisito é a hiperuricemia que pode 
elevar-se com base em vários mecanismos operando isoladamente ou em 
combinação. Os mecanismos patológicos que resultam em hiperuricemia são 
heterogêneos e complexos. A doença é caracterizada por manifestações 
articulares, envolvimentos tofosos ou problemas renais, visto que, hiperuricemia 
assintomática isolada não é uma doença.
•A gota é classificada como primária, quando parece ser inata e não é nem 
uma conseqüência de outra doença adquirida nem uma manifestação tardia e 
subordinada a um erro congênito que leve inicialmente a uma alteração clínica 
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diferente da gota. Todos os subtipos de gota primária têm uma base hereditária. 
Ela é ocasionada por uma superprodução ou uma baixa excreção de ácido 
úrico, ou mais provavelmente por uma combinação de ambos. A gota primária 
renal é devido a uma baixa excreção, causada por um defeito enzimático que 
afeta o transporte de ácido úrico. 
A gota secundária se desenvolve como conseqüência de outra alteração ou 
de sua terapia, ou como manifestação tardia de erro congênito que inicialmente 
se apresenta totalmente diferente da gota. Existem muitas variedades e causas de 
gota secundária. Como exemplo, podemos citar os distúrbios mieloproliferativos, 
mieloma múltiplo, policitemia secundária, anemia perniciosa, certas 
hemoglobinopatias e outras anemias hemolíticas. Todas estas condições estão 
associadas com atividade aumentada da medula óssea e turnover elevado de 
ácidos nucleícos. Em distúrbios de proliferação celular, mesmo antes que se 
tornem clínicamente manifestos, pode ocorrer hiperuricemia ou cálculos de ácido 
úrico, o que seria uma primeira pista para a anormalidade. Note que a 
hiperuricemia é suficiente para produzir os sintomas clínicos da gota.
A gota é muito rara em crianças e adolescentes. Quando isto ocorre, ela 
pode apresentar uma forma de gota secundária. De fato, ela é incomum antes dos 
30 anos, e a incidência maior de ataques iniciais aparece no homem por volta dos 
40 a 50 anos. Tais pacientes têm provavelmente tido hiperuricemia por muitos 
anos, mas não experiência de ataques agudos de gota até mais tarde na vida.
O termo gota idiopática é usado quando a colocação nas categorias 
primária ou secundária é incerta.
A incidência familiar da gota apresenta um padrão variável de região para 
região, indo desde 6 a 75%. A ocorrência na mulher é incomum e quando ocorre, 
é usualmente encontrada após a menopausa, o que demonstra o envolvimento de 
fatores sexuais.
Muitos dos sintomas clínicos da gota são causados por dois motivos: 
primeiro, a insolubilidade relativa do ácido úrico, um produto final do 
metabolismo das purinas no homem; segundo, pela ausência no homem da 
enzima uricase, a qual degrada o ácido úrico em alantoína (um produto muito 
mais solúvel).
A forma predominante do ácido úrico é determinada pelo pH do meio 
(sangue, urina, etc), sendo que o pK do grupo mais ácido é 5,75. Em um fluido 
em que o pH é inferior a 5,75, a espécie molecular predominante será o ácido 
úrico (solubilidade igual a 0,07 g /L). Em um pH superior a 5,75 o urato de sódio 
(solubilidade igual a 1,2 g/L) irá predominar na solução. Vemos portanto, que a 
forma urato é 17 vezes mais solúvel que a forma ácido úrico.
O reservatório de urato miscível do organismo é avaliado pela 
concentração de urato de sódio no soro. Quando esse nível excede a solubilidade 
60
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do urato no soro (hiperuricemia), cristais de urato de sódio podem precipitar e 
gerar os problemas da gota. As manifestações clínicas da gota, incluem: artrite 
gotosa, artrite gotosa crônica e doença renal. A artrite gotosa aguda caracteriza-se 
por uma reação inflamatória aguda que geralmente surge repentinamente em 
qualquer articulação do corpo como pé, tornozelo, joelho, pulso e principalmente 
no dedo grande. A lesão patognomônica da gota crônica é o tofo, que é um 
depósito de urato de sódio circundado por tecido inflamatório. Componentes 
proteícos, lipídicos e polissacarídicos são também encontrados no tofo. Nas 
articulações, pode-se desenvolver degeneração cartilaginosa, proliferação 
sinovial, destruição de osso subcondral, proliferação de osso marginal e algumas 
vezes anquilose fibrosa ou óssea. Nota-se que a doença renal é a complicação 
mais freqüente da gota, exceto a artrite. Pelo fato do pH urinário de pessoas 
normais ser geralmente abaixo do pK do ácido úrico (isto é, 5,75) a forma 
predominante de urato na urina é o ácido úrico (forma menos solúvel). Dessa 
forma, a maior parte dos cálculos que se acumulam no sistema urinário são de 
ácido úrico. A precipitação dos cálculos de ácido úrico pode ser evitada em grau 
considerável pela alcalinização da urina, para garantir a predominância do urato 
de sódio, a forma mais solúvel da substância.
No mecanismo proposto para os episódios da inflamação gotosa, pequenas 
quantidades de urato de sódio inicialmente precipitam e são fagocitadas por 
leucócitos polimorfonucleares (PMN). Após a fagocitose, os cristais de urato 
interagem com as membranas dos lisossomos e com a membrana celular dos 
PMNs. Esta interação ocorre devido a possibilidade do urato formar pontes de 
hidrogênio com grupos da membrana dos PMNs e conduzir a destruição desta 
com a liberação dos componentes lisossômicos dentro do citossol. As enzimas 
lisossômicas (proteases, lipases, fosfolipases, etc.) destroem 
indiscriminadamente o tecido e resulta em inflamação. Têm sido divulgado que o 
17 β-estradiol (presente na mulher antes da menopausa, mas ausente no homem e 
na mulher após a menopausa), confere uma maior estabilidade às membranas, 
mas o mecanismo ainda permanece desconhecido.
•A hiperuricemia poderá ser ocasionada por uma variedade de causas as 
quais podem ser enzimáticas ou então causadas por outras alterações 
metabólicas.Dentre as enzimáticas, podemos ressaltar: 
a- superatividade ou anormalidade na função da enzima glutamina PRPP 
amidotransferase. Esta enzima reguladora, catalisa a segunda reação da via de 
síntese das purinas. Os produtos finais da via, IMP, AMP e GMP inibem 
alostericamente esta enzima, sendo que, alterações ou defeitos nos sítios 
alostéricos pode resultar em uma produção aumentada de nucleotídeos purínicos 
e causar uma degradação excessiva que culmina no produto final, ácido úrico. 
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b- defeitos da enzima PRPP-sintetase: esta enzima catalisa a primeira reação da 
via de síntese dos nucleotídeos purínicos, sendo também reguladora, a qual 
requer Pi (fosfato) para atividade ótima e é inibida pelo nucleotídeo ADP. 
Formas mutantes desta enzima têm sido detectada, a qual não está sujeita a 
regulação alostérica por Pi ou a inibição feedback por ADP. Nestas condições, a 
concentração intracelular de PRPP torna-se elevada, e isto conduz a elevação da 
formação de 5-fosforribosilamina. Recentemente foi demonstrado que a enzima 
amidofosforribosilamina transferase (ou glutamina PRPP amidotransferase) 
apresenta uma curva sigmoidal para o substrato PRPP, ou seja, qualquer elevação 
na concentração deste, provoca uma forte ativação da enzima, uma vez que a 
concentração intracelular do PRPP é de 10 a 100 vezes menor que o Km do 
substrato PRPP.
c- variantes da glutationa redutase: a enzima glutationa redutase catalisa a reação 
GSSG + NADPH + H+ → 2GSH + NADP+ 
O NADPH requerido nesta reação é produzido pela via das pentoses. Em alguns 
pacientes com gota, têm sido observado que há uma atividade aumentada da 
glutationa redutase. Isto força um dreno de suprimento de NADPH e um 
processo de cascata estimula a via das pentoses, aumentando a produção de 
ribose-5-fosfato (produto final da primeira fase desta via), que estimula a 
produção de PRPP. Isto conduz a superprodução de nucleotídeos purínicos, 
resultando também numa degradação acentuada com formação excessiva de 
ácido úrico.
d- deficiência da glutamato desidrogenase: esta enzima catalisa a reação 
glutamato + NAD+ (NADP+) + H2O → α-cetoglutarato + NADH + +NH4
Níveis elevados de glutamato no plasma têm sido observado em pacientes com 
gota, sugerindo a possibilidade, de um defeito no controle da atividade da 
glutamato desidrogenase. Presume-se que quantidades elevadas de glutamato 
podem ser deslocadas para a síntese de glutamina e daí resultar numa produção 
elevada de purinas, culminando com excessiva formação de ácido úrico. 
e- deficiência da hipoxantina-guanina fosforribosil transferase (HGPRT): esta 
enzima participa da via de salvação ou recuperação de nucleotídeos.
Guanina ou hipoxantina + PRPP → GMP ou IMP
Na ausência da enzima, estas bases são convertidas em ácido úrico; na ausência 
da enzima, o PRPP é usado primariamente para a síntese de novo de 
nucleotídeos; na ausência da enzima, diminui o pool de nucleotídeos, os quais 
normalmente inibem as duas enzimas da via de síntese das purinas.
Existem duas categorias de defeitos enzimáticos da HGPRT: 1- deficiência 
completa da enzima ocorre na síndrome de Lesch-Nyhan. Esta é uma desordem 
ligada ao cromossoma X, a qual afeta os homens, sendo caracterizada por uma 
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produção excessiva de ácido úrico e que conduz a artrite gotosa, superexcreção 
de urato e formação de cálculos renais. Desordens neurológicas, tais como 
retardo mental, tendência a automutilação, estão presentes em algum grau em 
todos os casos. A relação entre os sintomas neurológicos e a deficiência desta 
enzima não esta clara até o momento, mas levanta-se a questão de que os 
produtos de degradação das purinas (hipoxantina, xantina e ácido úrico) não 
podem ser tóxicos para o sistema nervoso central (SNC). Porém, é possível que 
estes metabólitos sejam tóxicos ao desenvolvimento do SNC ou que a perda da 
enzima leve a um desequilíbrio na concentração de nucleotídeos purínicos no 
período crítico durante o desenvolvimento. Se a atividade da desidrogenase IMP 
do cérebro for extremamente baixa, a perda da HGPRT poderá conduzir a 
diminuição dos níveis do GTP intracelular devido a diminuição da salvação da 
guanina. Desde que o GTP serve como precursor da tetrabiopterina, um cofator 
requerido na biossíntese de neurotransmissores, e é requerido também em outras 
funções, tais como transdutor sinal via proteínas-G e síntese de proteínas, níveis 
baixos de GTP durante o desenvolvimento poderá ser um fator responsável pelas 
manifestações neurológicas.
uma deficiência parcial da enzima tem sido observada em alguns adultos 
hiperuricêmicos.
f- deficiência da enzima glicose-6-fosfatase (doença de Von Gierke): esta enzima 
é encontrada principalmente no fígado, sendo responsável pela liberação da 
glicose hepática para a corrente sangüínea. A deficiência desta enzima gera uma 
série de transtornos (vide caso 8), dos quais a hiperuricemia.
•A gota poderá ser associada a outras alterações metabólicas, as quais 
podem ocasionar a hiperuricemia. Dentre estas podemos discorrer:
a- obesidade - a associação da gota com a obesidade e alimentação em excesso, 
foi reconhecida a vários anos. A manutenção do peso corporal nos obesos 
geralmente requer grandes quantidades de alimentos e isto contribui para uma 
elevação da uricemia;
b- diabetes mellitus – apesar da aparente alta incidência de hiperuricemia em 
pacientes selecionados pela diabetes, e de intolerância à glicose em pacientes 
selecionados pela gota, estudos epidemiológicos não demonstraram qualquer 
relação entre gota e diabetes ou entre concentração de urato sérico e glicose 
sangüínea. O fator comum, pode bem ser a obesidade, que predispõe tanto a 
hiperuricemia como a hiperglicemia. A questão dos pacientes diabéticos 
dependentes de insulina descompensados, é que nestes ocorre a cetoacidose, 
sendo que os corpos cetônicos diminuem a excreção renal do urato devido a 
competição entre estes ácidos orgânicos nos túbulos renais, e isto aumenta a 
concentração do urato na corrente sangüínea, gerando a hiperuricemia.
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c- hiperlipidemia: apesar da alta incidência de hiperuricemia em pacientes com 
hipertrigliceridemia, aqui também, o fator comum pode ser a obesidade. Muitos 
estudos foram também incapazes de mostrar uma correlação entre os valores de 
urato sérico e colesterol. Hipertensão e doença cardíaca coronariana são outras 
alterações associadas com gota, sendo bem discutidas por Stanbury e 
Wyngaarden.
d- insuficiência renal crônica: uma redução da taxa de filtração glomerular leva a 
um decréscimo no ácido úrico filtrado.
e- gota saturnínica: a hiperuricemia em intoxicação crônica por chumbo é devido 
à diminuição da excreção de ácido úrico.
f- exercício: a atividade muscular intensa leva à retenção renal de ácido úrico 
devido ao acúmulo de lactato e cetoácidos. Também o exercício leva à depleção 
de ATP com liberação de nucleotídeos adenílicos do músculo e subsequente 
formação de ácido úrico.
g- psoríase: o turnover aumentado de nucleotídeos e ácidos nucleícos nas lesões 
psoríaticas são os prováveis fatores patogênicos na hiperuricemia.
h- Hiperuricemia induzida por drogas: a hiperuricemia induzida por drogas 
antecede quase sempre a artrite gotosa aguda e crônica. As drogas mais 
importantes capazes de produzir hiperuricemia são os agentes diuréticos: tiazida, 
clortalidona, furosemida, acetazolamina, etc.. Existem mecanismos pelos quais 
agentes diuréticos potentes podem produzir hiperuricemia.
Evidências sugerem que um pré-requisito para o efeito hiperuricemicodos 
agentes diuréticos é a perda de sal e água suficiente para produzir contração de 
volume e ávida reabsorção de soluto no túbulo proximal, mas outros fatores 
podem contribuir para o efeito hiperuricêmico. A hiperuricemia induzida por 
diuréticos pode ser prontamente controlada com agentes uricosúricos ou com 
alopurinol. Outros agentes capazes de produzir hiperuricemia mantida incluem 
salicilatos em doses baixas (inibem a secreção tubular de ácido úrico), a 
pirazinamida (agente anti-tuberculoso que tem efeito antiuricosúrico), ácido 
nicotínico, etambutol (anti-tuberculoso) e o etanol (sua metabolização gera 
ácidos orgânicos como lactato, malato e acetato, os quais inibem a secreção 
tubular do ácido úrico, além das cervejas conterem quantidades apreciáveis de 
purinas). Finalmente, um número de drogas pode produzir hiperuricemia notável, 
embora transitória, como os agentes citotóxicos e a 2-etilamino-1,3,4-tiadizole.
•O tratamento da gota baseia-se na dieta e principalmente na utilização de 
medicamentos, diferindo quanto a conduta na artrite gotosa aguda, intervalo de 
gota e gota tofácea crônica. Aqui, a discussão se limitará aos mecanismos de 
ação das drogas que têm efeitos específicos na gota ou sobre o metabolismo 
purínico, e não na terapia específica destas manifestações. As drogas mais 
utilizadas são: 
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a- alopurinol – é a mais empregada, sendo uma substância estruturalmente 
semelhante a hipoxantina, que primeiro atua como um substrato e depois como 
um inibidor da enzima xantina oxidase. Esta enzima hidroxila o alopurinol a 
aloxantina, que permanece firmemente ligada ao centro ativo. O átomo de 
molibdênio da xantina oxidase é mantido no estado de oxidação (+4) pela ligação 
da aloxantina em vez de retornar ao estado de oxidação (+6) como faz em um 
ciclo catalítico normal.
 
 
 
 
 
A síntese de urato a partir de hipoxantina e xantina diminui logo após a 
administração do alopurinol. Portanto, as concentrações de hipoxantina e xantina 
no soro aumentam após a administração de alopurinol, enquanto cai a 
concentração de urato. A formação de cálculos de urato é virtualmente abolida 
pelo alopurinol, e há alguma melhoria na artrite. Também, há um decréscimo na 
taxa total de biossíntese das purinas. Essa reação inibitória do alopurinol 
depende de sua reação com o PRPP para formar o ribonucleotídeo. Em 
conseqüência, o nível de PRPP, o substrato limitante na síntese de novo das 
purinas, é reduzido. Além disso, o alopurinol ribonucleotídeo inibe a conversão 
do PRPP em fosforribosilamina pela enzima amido fosforribosil transferase. 
Entretanto, sendo o alopurinol um antagonista purínico, ele deverá ser 
usado com cuidado no tratamento de gota secundária dos pacientes leucêmicos 
que estão sendo tratados com análogos purínicos (6-mercaptopurina). Isto é 
especialmente importante quando os análogos são administrados oralmente em 
combinação com alopurinol. A xantina oxidase intestinal, normalmente degrada 
muitos dos análogos administrados, mas quando ela é inibida por alopurinol, 
muitos dos análogos podem entrar na corrente sangüínea e atingir concentrações 
tóxicas.
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b- colchicina: um alcalóide produzido pelo açafrão do campo é uma droga usada 
no tratamento da dor e da artrite gotosa aguda. A natureza da ação 
antiinflamatória da colchicina pode ser atribuída aos seus processos inibitórios 
dos microtúbulos ao impedir a polimerização dos protômeros. Com isto, ela 
bloqueia a mitose nas células dos animais e plantas na metáfase ao impedir a 
formação do fuso mitótico, inibindo também uma variedade de funções 
leucocitárias, as quais podemos incluir adesividade leucocitária, motilidade 
amebóide, quimiotaxia, motilidade ao acaso sob a influência de urato, 
degranulação de lisossomos e metabolismo leucocitário durante a fagocitose.
c- uricosúricos: são drogas que promovem a excreção de ácido úrico ao diminuir 
a sua reabsorção tubular ao nível do túbulo proximal, diminuindo com isto a 
uricemia. Estes são o probenecid, a sulfinpirazona e a benziodarona. O problema 
é que devido a baixa solubilidade do ácido úrico e mesmo do urato de sódio, o 
uso destas drogas pode propiciar a formação de cálculos no trato urinário quando 
os níveis de ácido úrico forem muito elevados.
•Quanto a dieta, é aconselhável uma restrição de alimentos que contem 
purinas (fígado, pâncreas, sardinha, etc.), uma vez que, a maior parte destas 
bases são convertidas em urato pela xantina oxidade intestinal. A restrição 
proteíca também é aconselhável, porque os aminoácidos glicina, glutamina e 
aspartato sendo precursores da biossíntese das purinas poderão ativar as enzimas 
da via ou em excesso levar às mesmas conseqüências. Quanto a ingestão de 
alimentos ricos em xantinas como o café (cafeína), guaraná (cafeína), chá mate 
(teofilina), chocolate (teobromina) e derivados, há controvérsias. Apesar destes 
alimentos conterem a cafeína, teofilina e a teobromina respectivamente, 
sabidamente estas xantinas não são convertidas em ácido úrico, mas fica a 
questão da excreção. Será que ocorre competição nos mecanismos de secreção 
tubular entre substâncias e o urato?
Portanto, concluímos que quatro aspectos podem ser abordados na 
tentativa de reduzir os níveis de urato sérico em indivíduos hiperuricêmicos. 
Estes incluem: 1- redução da síntese de ácido úrico por meio de restrição 
dietética de purinas e de calorias; 2- promoção de aumento da excreção de ácido 
úrico pela administração de agentes uricosúricos; 3- destruição de urato dentro 
do corpo por administração de uricase (enzima que hidrolisa o urato em 
alantoína, substancia muito mais solúvel; 4- inibição da síntese de ácido úrico 
pela administração de agentes que inibem a xantina oxidase ou a síntese purínica 
de novo, ou ambos. 
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Figura 1- Esquema geral da síntese e degradação dos ribonucleotídeos purínicos.
CASO N ° 18 
DIABETES MELLITUS TIPO 1
Caso:
Uma jovem de 21 anos de idade, que tinha diabetes tipo 1 por 5 anos, foi 
conduzida a um hospital em coma. Ela não havia administrado sua insulina 
desde 48 horas (92 unidades eram requeridas diariamente para a manutenção da 
concentração da glicose sangüínea dentro de valores aceitáveis e para prevenir 
excessiva glicosúria), sendo que o cheiro de acetona podia ser percebido em sua 
respiração. Ela tinha sinais físicos de uma desidratação que podia ser 
considerada de moderada a intensa. Uma amostra de sangue foi retirada para a 
determinação dos parâmetros laboratoriais que estão apresentados abaixo:
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Glicose sangüínea: 990 mg/dL ou 990 mg% ou 55 mmoles/L (normal = 70 a 110 
mg/dL ou 3,9 a 6,1mmoles/L);
Hematócrito: 49% (N = 37 a 47%);
Sódio: 134 mmol/L (N = 136 a 145 mmol/L);
Potássio: 5,9 mmol/L (N = 3,5 a 5,0 mmol/L);
Cloreto: 94 mmoles/L (N = 100 a 106 mmol/L);
Concentração total de CO2: 3 mmol/L;
Ácidos graxos: 1200 µmol/L (N = 200 a 800 µmol/L);
Triglicerídeos ou triacilgliceróis: 450 mg% (N = 35 a 160 mg%);
Uréia: 85 mg% (N = 15 a 38,5 mg%) 
pH plasmático = 7,05.
Uma amostra de urina foi 4 cruzes (++++) para glicose (normal é não aparecer 
glicose na urina) e fortemente positiva para corpos cetônicos. A paciente foi 
rapidamente tratada com insulina e reidratada obedecendo a conduta 
ambulatorial recomendada para o caso. 
Questões: 
1)- Explique as causas da elevada hiperglicemia ocorrida nesta paciente.
2)- Como a cetose desenvolveu-se diante da elevada concentração da glicose 
sangüínea?
3)- Explique as causas da desidratação desta paciente.
4)-Explicar as causas das concentrações elevadas de triglicerídeos, ácidos 
graxos e uréia.
5)- A paciente, caso não tratada, perderá peso. Explique.
6)- Na entrada da paciente no hospital, qual seria a expectativa dos níveis de seu 
glicogênio armazenado no fígado?
7)- A insulina pode ser considerada o agente anabolizante mais potente que 
conhecemos. Faça um desenho esquemático e mostre a transdução do sinal da 
insulina (ou sua via de sinalização ou mecanismo de ação) que ocorreu após a 
sua ligação no receptor da membrana.
Comentário: 
• Diabetes mellitus tipo 1 (era também denominado diabetes dependente 
de insulina), geralmente aparece na infância ou na adolescência, não estando 
entretanto, limitada somente a esses pacientes. A insulina não é sintetizada (ou 
não é sintetizada em quantidades suficientes) nessa doença, devido a células β, 
no pâncreas estarem defeituosas ou ausentes. Neste caso, as células β foram 
destruídas total ou parcialmente, provavelmente por processos auto-imunes. Não 
tratada, esta doença é caracterizada por hiperglicemia, hiperlipoproteinemia 
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68
(hipertrigliceridemia e hipequilomicronemia), episódios de cetoacidose grave e 
acentuada perda de peso. As alterações metabólicas causadas pela liberação 
inadequada de insulina, são agravadas pelo glucagon e pelos glicocorticóides, 
presentes nesta condição e que se manifestam no metabolismo de carboidratos, 
lipídeos e proteínas. 
A hiperglicemia pode ser explicada da seguinte maneira: a ausência da 
insulina promove uma diminuição da síntese e translocação dos transportadores 
de glicose (Glut-4) pelos tecidos adiposo e muscular, diminuindo com isto, a 
captação de glicose por estes tecidos. No fígado, a ausência de insulina, gera 
alterações metabólicas muito importantes. A começar pela queda da transcrição 
da enzima glicoquinase, crucial na fosforilação de grandes quantidades de 
glicose, oriundas da alimentação, devido a seu Km elevado (10mM). A ausência 
desta enzima no fígado, leva a uma redução muito acentuada da concentração de 
um substrato chave que é a glicose-6-fosfato, tanto para a via glicolítica, quanto 
para o ciclo das pentoses e síntese de glicogênio. Desta maneira, a glicose já está 
deixando de ser “aprisionada” pelo fígado e escapando para a corrente 
sangüínea, principalmente após as refeições. Portanto, a baixa captação de 
glicose pelos tecidos adiposo e muscular e o não aprisionamento desta pelo 
fígado, mecanismos dependentes da insulina, já respondem pela maior parte do 
excesso de glicose plasmática de um diabético dependente de insulina não 
tratado ou descompensado. Assim, a degradação da glicose (via glicolítica e 
ciclo das pentoses) torna-se bastante reduzida, uma vez que, enzimas reguladoras 
como a FFQ II (fosfofrutoquinase II), piruvato quinase e glicose-6-P 
desidrogenase são ativadas por mecanismo dependente da insulina através das 
fosfatases que as desfosforilam. O mesmo raciocínio é válido para as enzimas 
reguladoras do metabolismo do glicogênio, a glicogênio sintase e a PP1-G 
(fosfatase 1 associada ao glicogênio). Neste ponto, o resultado é uma queda na 
síntese do glicogênio. A neoglicogênese com a deficiência da insulina, torna-se 
acelerada, uma vez que, as enzimas chaves desta via, como a PEPCK 
(fosfoenolpiruvato carboxiquinase), a frutose-1,6-bifosfatase e a glicose-6-
fosfatase têm as sínteses normalmente reprimidas por um mecanismo dependente 
da insulina, ficando assim com as suas concentrações elevadas. Portanto, o 
resultado é uma neoglicogênese hepática acelerada e contínua, que canaliza 
grandes quantidades de glicose para a corrente sangüínea e que juntamente com 
a reduzida via glicolítica e síntese de glicogênio, comprometem ainda mais o 
quadro hiperglicêmico.
A glicosúria presente na paciente é conseqüência da elevada concentração 
de glicose na corrente sangüínea, ultrapassando com isto, o seu limiar de 
reabsorção renal.
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•A concentração elevada de uréia (presente principalmente no início do 
diabetes não tratado) pode ser explicada por uma neoglicogênese hepática 
acelerada; no início, o fluxo de aminoácidos para o fígado, provém tanto da 
alimentação, quanto de uma proteólise muscular elevada, gerando com isto, um 
grande aporte destes substratos neoglicogênicos. O catabolismo elevado de 
aminoácidos no fígado, provoca um fluxo de grupos amino para o ciclo da uréia, 
o que explica uma concentração deste catabólito bem acima dos valores normais.
•A perda de peso pode ser explicada sob dois aspectos: primeiro, o 
armazenamento de triglicerídeos pelo tecido adiposo é prejudicado nesta 
situação, pela falta da insulina. Ocorre uma queda acentuada na síntese e 
liberação da enzima lipase lipoproteíca, o que compromete a hidrólise dos 
triglicerídeos presentes nas VLDLs (lipoproteínas de densidade muito baixa) e 
nos QLs (quilomícrons) da corrente sangüínea reduzindo em muito a oferta de 
ácidos graxos a serem captados pelo tecido adiposo para que possam ser 
armazenados com TG. Isto explica a hipertrigliceridemia e a 
hiperquilomicronemia, características do diabetes tipo 1 não tratado. A falta da 
insulina prejudica também a síntese e a translocação dos transportadores de 
membrana, os GLUTs-4, nas células adiposas, caindo em muito a captação da 
glicose e assim a síntese do glicerol-3-fosfato, esqueleto chave para a síntese dos 
triacilgliceróis. Além disso, no tecido adiposo, a lipólise continua ativa, uma vez 
que, o glucagon está presente e a insulina deficiente, o que faz a via só funcionar 
na direção lipolítica. Isto explica a elevada concentração de ácidos graxos no 
diabetes tipo 1. Segundo, ocorreu perda de massa muscular porque a insulina 
ativa a captação de aminoácidos, a síntese de proteínas e inibe a degradação 
destas no tecido muscular. Portanto, a deficiência da insulina reflete-se na 
musculatura esquelética de maneira direta, porque este tecido deixa de sintetizar 
proteínas e as vias proteolíticas, cálcio dependente e a dependente de ATP, 
ubiquitina e proteassoma tornam-se bastante ativadas (esta via de proteólise 
intracelular é regulada por mecanismos que se contrapõem entre insulina e 
glicocorticóides) e o resultado é uma acentuada proteólise muscular (em coelhos, 
chega em média 30% de perda de massa muscular nos primeiros dias) que 
juntamente com o problema de armazenamento de triacilgliceróis no tecido 
adiposo respondem pela perda de peso. 
•A lipólise predominando nesta situação, gera uma liberação acentuada de 
ácidos graxos livres para a corrente sangüínea, um combustível importante para 
os tecidos musculares e o fígado. A presença de corpos cetônicos na urina, é 
reflexo de uma concentração elevada no sangue, indicando uma cetogênese alta 
no fígado. Esta pode ser explicada de várias maneiras. A ausência da insulina 
(normalmente nesta condição, os hormônios glucagon e glicocorticóides “ficam 
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70
livres” e os seus efeitos aparecem de maneira significativa) prejudica bastante a 
via glicolítica no hepatócito, além de permitir a liberação da neoglicogênese. A 
via glicolítica operando em baixa (principalmente após as refeições), traz como 
conseqüências, uma concentração insuficiente de piruvato e consequentemente 
de oxaloacetato (OAA) e uma não síntese de ATPs, normalmente gerados pela 
via (2 ATPs + 2 NADH = 7 ATPs). A questão é que os hepatócitos terão que 
buscar nos ácidos graxos, o combustível energético para as suas necessidades. 
Acontece que a oxidação de ácidos graxos (que é intramitocondrial) ocorre em 
dois estágios: o primeiro, também denominadoβ-oxidação, dividido em quatro 
etapas, onde a última requer CoA-SH (coenzima A) e o segundo estágio, 
corresponde a entrada das moléculas de Acetil-CoAs no ciclo de Krebs. No 
estado diabético, a concentração de OAA torna-se muito baixa (uma vez que é 
desviado para a neoglicogênese), o que reduz em muito a entrada de Acetil-CoAs 
no ciclo de Krebs. A CoA-SH é essencial para que a β-oxidação continue, sendo 
que a sua reciclagem provém da condensação do oxaloacetato com o Acetil-CoA 
ou da via de síntese de corpos cetônicos. Como a concentração de OAA é muito 
baixa nesta situação, a reciclagem da CoA-SH ocorre praticamente pela via de 
síntese de corpos cetônicos. Podemos considerar que o ciclo de Krebs no estado 
diabético, é praticamente inoperante, o que induziria uma cetogênese elevada. 
Como o hepatócito nesta situação não sintetiza ácidos graxos, o mecanismo de 
transporte intramitocondrial deste combustível fica sempre ativo, ou seja, o fluxo 
é contínuo e a β-oxidação super ativa.
Esta cetogênese acentuada, normalmente causa o quadro de cetose, caso 
não for tratada. Esta é caracterizada por uma cetonemia, cetonúria e cheiro de 
acetona. A cetonemia poderá causar uma queda do pH sangüíneo (os corpos 
cetônicos são ácidos fracos com pK aproximado de 4,5) e uma hiperventilação. A 
cetonúria pode gerar um desequilíbrio hidroeletrolítico, uma vez que os corpos 
cetônicos são ânions e para serem excretados, os rins precisam neutralizá-los 
com cátions, o que arrasta Na+ ou K+, juntamente com água. Lembrando também 
que ocorre excreção de H+ + NH3 → NH4+Cl− que também necessita de água 
para ser excretado. Portanto, a cetonúria juntamente com a glicosúria podem ser 
responsabilizadas pelo desequílibrio hidroeletrolítico. 
•A insulina modifica a expressão ou atividade de várias enzimas e 
sistemas de transporte em quase todas as células. Seu mecanismo de ação é 
mediado através do receptor de insulina, uma glicoproteína transmembrana com 
atividade intrínseca tirosina quinase. Uma vez estimulado, o receptor sofre 
autofosforilação, ligando a várias proteínas da transdução do sinal que contém 
domínios SH2, disparando assim uma cascata de fosforilações Ser/Thr (serina-
treonina), o que resultará nos efeitos fisiológicos conhecidos da insulina 
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71
(captação da glicose nos tecidos muscular e adiposo, captação de aminoácidos 
em todas as células, estímulo da síntese de ácidos graxos no fígado e tecido 
adiposo, síntese do glicogênio no fígado e músculo, inibição da neoglicogênese 
no fígado, estímulo da bomba Na+-K+ no músculo e adiposo, estímulo da síntese 
de proteínas em todas as células, inibição da apoptose em todas as células, 
ativação ou inibição da expressão de genes em todas as células e estímulo da 
síntese de DNA em todas as células (ver figura 1).
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CASO N ° 19 
DIABETES MELLITUS TIPO 2
Caso:
Um senhor de 62 anos de idade foi atendido em uma clínica para 
diabéticos, sendo que suas principais queixas eram cansaço, dificuldades de 
enxergar, formigamento nas pernas, problemas renais, dificuldades de 
cicatrização, aumento de sede e da freqüência urinária. Ele se considerava bem 
até uns 5 a 6 anos atrás, embora já manifestasse problemas de visão. O paciente 
relatou vários casos na família que demonstravam elevada incidência do 
diabetes tipo 2, como de um dos avós que tivera amputação de uma das pernas e 
que um ou dois anos após viera a falecer. Outro caso semelhante ocorrera com 
uma tia. Exames laboratoriais acusaram glicose na urina e densidade específica 
1040 (elevada devido a presença da glicose) e apenas traços para corpos 
cetônicos. Foram encontrados 14% de hemoglobina glicosilada (normal = 6%) e 
concentração de triglicerídeos 450 mg/dL. Um teste de tolerância à glicose foi 
realizado e o resultado mostrado abaixo:
Teste de tolerância à glicose paciente normal
 Jejum 8,9 mmol/L 3,3 a 5,6 mmol/L
 30 min. 13,3 mmol/L < 10
 60 min. 18,1 mml/L < 10
 90 min. 16,9 mmol/L < 7,8
 120 min. 15,8 mmol/L < 6,7 mmol/L
Questões: 
1- Explique as bases bioquímicas responsáveis pelo aparecimento dos 
sintomas e os níveis elevados de glicose e triglicerídeos na corrente sangüínea do 
paciente?
2- Explicar o que é hemoglobina glicosilada e o significado do valor 
elevado.
3- Explicar o teste de tolerância à glicose.
4- Qual o tratamento mais adequado para indivíduos diabéticos tipo 2?
5- Pacientes diabéticos tipo 2, podem às vezes, desenvolver coma 
hiperglicêmico, hiperosmolar. Por quê?
6- O que é considerado um diabetes “bem controlado”? Quais os 
parâmetros considerados ideais atualmente para um bom controle do diabetes?
7- Quais as conseqüências de um mal controle do diabetes a médio e a longo 
prazo?
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8- Por que a glicemia de jejum isoladamente não é um bom indicativo de bom 
controle do diabetes? 
9- Por que é importante controlar a glicemia pós-prandial? 
Comentário: 
•Diabetes mellitus é uma doença crônica, caracterizada por alterações no 
metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas. Clinicamente dois tipos 
principais podem ser diferenciados: o tipo 1 e o tipo 2. O tipo 2 é responsável 
por 80 a 90% dos casos diagnosticados, ocorrendo geralmente em pessoas 
obesas, de meia idade, sendo caracterizado por uma hiperglicemia crônica, 
muitas vezes com hipertrigliceridemia. A cetoacidose característica do tipo 1, 
normalmente não é observada no Tipo 2. Possivelmente porque os ácidos graxos 
livres não estão sempre elevados ou porque existem concentrações adequadas de 
insulina no sangue portal para inibir a cetogênese (apesar de não ser elevada o 
suficiente para inibir a neoglicogênese). Níveis elevados de VLDL são 
provavelmente resultado da síntese hepática de triglicerídeos, estimulada por 
hiperglicemia e hiperinsulinemia. Nessa forma da doença, geralmente a insulina 
encontra-se em níveis normais a elevados. Na maioria das vezes, a obesidade 
precede o desenvolvimento do diabetes tipo 2 e parece ser o principal fator 
contribuinte. Pacientes obesos são geralmente hiperinsulinêmicos. Pesquisas 
recentes têm mostrado uma associação entre resistência à insulina e elevação da 
expressão do fator de necrose tumoral α (TNF-α, Tumor Necrosis Factor-α) em 
adipócitos de indivíduos obesos. Quanto maior a massa do tecido adiposo, maior 
a produção de TNF-α que atua prejudicando o funcionamento do receptor da 
insulina. Também foi estabelecida uma relação inversa entre os níveis de insulina 
e o número de receptores. Quanto maior o nível basal da insulina, menos 
receptores de insulina estão presentes na membrana plasmática. Além disso, 
existem defeitos nas células responsivas à insulina, em locais além do receptor. 
Nesta questão, provavelmente a insulina liga-se ao seu receptor, mas os eventos 
de transdução do sinal após a ligação não se concretiza e o translocamento dos 
GLUTs-4 para as membranas plasmáticas dos adipócitos e células musculares 
não ocorre, e assim, os níveis de glicose plasmática continuam elevados. 
Portanto, os níveis de glicose são pouco controlados devido a falta de uma 
resposta normal à insulina. Por outro lado, o diabetes tipo 2 pode ser encarado 
como uma associação de resistência à insulina com uma deficiência progressiva 
da secreção de insulina. Com certa freqüência, a doença manifesta-se 
inicialmente com um discreto quadroclínico, prevalecendo a resistência à 
insulina como mecanismo fisiopatológico. Com o tempo, a deficiência da célula 
beta pancreática manifesta-se de forma mais evidente e faz-se necessária a 
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introdução de uma droga secretagoga. Desta maneira, o diabetes tipo 2 pode ser 
encarada como uma doença progressiva, com deterioração da função da célula 
beta pancreática e que deve ser controlado da maneira mais completa possível, 
de maneira a evitar suas futuras e nefastas complicações.
•As complicações características do diabetes como catarata, retinopatia, 
nefropatia, neuropatia periférica, problemas circulatórios e de cicatrização 
surgem em decorrência do não tratamento. Estas complicações geralmente são 
decorrentes da hiperglicemia crônica ou constante que é muito comum no 
diabetes tipo 2. Estes sintomas aparecem silenciosamente e podem ser 
explicados por dois mecanismos. O cristalino, os nervos periféricos, a papila 
renal, as células de Schwann, o glomérulo e possivelmente os capilares retinais 
captam glicose sem depender de insulina. Assim, a concentração intracelular de 
glicose pode aproximar-se daquela do sangue. Parte desta glicose é reduzida pela 
sorbitol desidrogenase dependente de NADPH. O sorbitol é retido no interior 
dessas células provocando problemas osmóticos dentre outros, resultando 
provavelmente nos problemas fisiopatológicos associados aos diabéticos como 
os descritos acima. Também tem sido proposto que a glicação ou glicosilação de 
proteínas possa contribuir para as complicações clínicas causadas pelo diabetes, 
por exemplo, doença coronária cardíaca, problemas de cicatrização e as outras. A 
glicação aumentada de proteínas do cristalino pode contribuir para o 
desenvolvimento da catarata diabética. Colágeno, laminina, vitronectina e outras 
proteínas da matriz podem ser glicadas e sofrer alterações nas suas propriedades 
biológicas como auto-agregação e ligação a outras moléculas da matriz. 
Proteínas glicadas e lipoproteínas também podem ser reconhecidas por 
receptores presentes em macrófagos, que estão intimamente envolvidos na 
formação de placas ateroscleróticas. É bem provável que esses fenômenos 
favoreçam a aterosclerose acelerada que ocorre em diabéticos. O composto 
aminoguanidina inibe a formação de produtos glicosilados e está sendo testado 
por sua capacidade de impedir as complicações diabéticas. 
•Uma hemoglobina glicosilada, designada por HbA1c, é formada 
espontaneamente nos eritrócitos pela combinação de grupos amino com a função 
aldeídica da glicose. O grupo aldeído da glicose reage com o grupo amino NH2-
terminal das cadeias da hemoglobina, ou com resíduos de lisina, formando uma 
base de Schiff (aldimina) que se rearranja numa ligação amino cetona mais 
estável (reação espontânea, não enzimática) conhecida como rearranjo de 
Amadori. A concentração de HbA1c é dependente da concentração de glicose no 
sangue e da duração da hiperglicemia. Numa hiperglicemia prolongada, a 
concentração pode chegar a 12% ou mais da hemoglobina total. Pacientes com 
diabetes mellitus têm altas concentrações de glicose no sangue e, assim, altas 
quantidades de HbA1c. As alterações na concentração de HbA1c nos pacientes 
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75
diabéticos podem ser usadas para acompanhar o sucesso do tratamento do 
diabetes.
•Em pacientes que não apresentam hiperglicemia no jejum, o teste de 
tolerância a glicose (TTG) por via oral pode ser usado para o diagnóstico de 
diabetes. Consiste na determinação dos níveis de glicose sangüínea após um 
período de jejum e, a intervalos de 30-60 min., por 2h ou mais, após o consumo 
de uma solução contendo 100g de glicose. Num indivíduo normal, a glicose 
sangüínea retorna aos níveis normais em 2h após a ingestão do carboidrato. Em 
pacientes diabéticos, a glicose no sangue atingirá níveis mais elevados e 
permanecerá alta por períodos de tempo mais longos, dependendo da gravidade 
da doença. Entretanto, vários fatores podem contribuir para um TTG anormal. O 
paciente deve ter consumido uma dieta rica em carboidratos nos três dias 
precedentes, presumivelmente para permitir a indução de enzimas das vias de 
utilização de glicose, por exemplo, a glicoquinase, a acil graxo sintase e a acetil-
CoA carboxilase. Além disso, quase todas as infecções (até mesmo um resfriado) 
e um estresse, mais indefinido (presumivelmente por efeitos sobre o sistema 
nervoso simpático) pode resultar em anormalidades (transitória) no teste de 
tolerância a glicose. Devido aos problemas com o TTG, o aumento na glicemia 
de jejum seria, provavelmente o teste mais adequado para o diagnóstico de 
diabetes.
•A dieta é essencial no controle da glicemia dos diabéticos obesos. 
Exercícios físicos realizados regularmente, também têm sido reconhecidos como 
componentes importantes na manutenção do controle da glicemia. Isto significa 
que o exercício crônico aumenta a eficácia no consumo periférico de glicose e 
melhora o quadro metabólico dos diabéticos. Se o paciente perde peso, os 
receptores de insulina aumentam em número e as anormalidades pós receptores 
melhoram, o que aumentará tanto a sensibilidade a insulina, quanto a tolerância a 
glicose. Lembrando, a captação de glicose pelas células dos tecidos sensíveis a 
insulina, isto é, músculo e tecido adiposo, é diminuída no estado diabético. A 
insulina é necessária para a captação de glicose por esses tecidos e o paciente 
diabético ou não tem insulina ou desenvolveu uma resistência a insulina nesses 
tecidos. A resistência a insulina é uma alteração anormal no receptor de insulina 
ou nas etapas subseqüentes, mediadoras dos efeitos metabólicos da insulina. As 
células do parênquima hepático não precisam de insulina para captar glicose. 
Entretanto, sem insulina, o fígado tem capacidade enzimática diminuída para 
remover glicose do sangue. Isto é explicado, em parte, por uma atividade de 
glicoquinase reduzida, juntamente com a perda da ação da insulina sobre 
enzimas chaves da glicogênese e da via glicolítica. 
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 •Pacientes diabéticos tipo 2 desenvolvem, às vezes, uma condição 
denominada coma hiperglicêmico, hiperosmolar. Isso é particularmente comum 
nos mais idosos e pode ocorrer mesmo em indivíduos sob estresse metabólico 
grave, que não foram reconhecidos como tendo diabetes anteriormente. A 
hiperglicemia, talvez agravada por um não tratamento com insulina ou por um 
paciente que não tenha tomado as drogas hipoglicêmicas, ou uma infecção ou 
um problema médico coincidente como ataque cardíaco, leva a perda urinária de 
água, de glicose e de eletrólitos (sódio, cloreto e potássio). Essa diurese osmótica 
reduz o volume sangüíneo circulante, um estresse que resulta na liberação de 
hormônios que agravam a resistência à insulina e a hiperglicemia. Além disso, 
pacientes idosos podem ser menos capazes de sentir sede ou obter líquidos. Com 
o decurso de vários dias, esses pacientes podem se tornar extremamente 
hiperglicêmicos (glicose > 1.000 mg/dL), desidratados e comatosos. A terapia é 
dirigida ao restabelecimento de água e do balanço de eletrólitos e à correção da 
hiperglicemia com insulina. A mortalidade dessa síndrome é consideravelmente 
maior que a da cetoacidose diabética.
•O controle metabólico do diabetes do tipo 2 inclui vários parâmetros e 
não apenas a medida dos valores de glicemia. Assim, além da glicemia de jejum 
e da glicemia pós-prandial dentro dos valores normais (< 110 mg/dL e < 140 
mg/dL 2 horas após, respectivamente), há também a necessidade da hemoglobina 
glicosilada (HbA1c) permanecer abaixo do limite superior para o método 
empregado. É o que seconhece por controle global da glicemia no paciente 
diabético. Outros parâmetros, hoje essenciais para considerar que o diabetes 
esteja bem-controlado, são a manutenção dos níveis de colesterol total inferiores 
a 200 mg/dL, dos níveis de LDL-colesterol menores que 100 mg/dL e dos 
triglicérides inferiores a 200 mg/dL, além de valores de HDH-colesterol maiores 
que 45 mg/dL para mulheres e 35 mg/dL para homens. Igualmente, os diabéticos 
do tipo 2 deverão estar com os níveis de pressão arterial normais, com seu índice 
de massa corpórea < 25 kg/m2 e não serem fumantes.
•Infelizmente, o diabetes do tipo 2 não controlado adequadamente pode 
resultar nas chamadas complicações crônicas. Estas são divididas em 
microangiopatias, como a retinopatia, a nefropatia e a neuropatia diabética, e 
em macroangiopatias. Dentre as microangiopatias, a retinopatia diabética já é a 
principal causa de cegueira adquirida no mundo. A nefropatia diabética é 
responsável por mais de 35% dos casos de insuficiência renal terminal em 
pacientes sob hemodiálise ou candidatos à transplante renal. Por outro lado, a 
neuropatia diabética, que acomete pelo menos 1/3 dos pacientes com diabetes do 
tipo 2, juntamente com as macroangiopatias – como insuficiência arterial 
periférica – é uma das responsáveis pelo grande número das amputações atuais 
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em membros inferiores. As macroangiopatias, representadas pelas doenças 
arteriais coronarianas e cerebrovasculares, são responsáveis pela elevada 
mortalidade dos pacientes diabéticos, que geralmente ocorre por infarto agudo 
do miocárdio ou por acidente vascular cerebral.
Diversos estudos prospectivos e retrospectivos indicam que os pacientes 
considerados bem-controlados, apenas pelos valores da glicemia de jejum, em 
geral apresentam níveis elevados de HbA1c, que pode ser explicado pela elevação 
muitas vezes não detectada da glicemia pós-prandial. Assim, faz-se necessário 
um controle global dos níveis de glicose do paciente diabético.
A mortalidade cardiovascular aumentada nos pacientes diabéticos do tipo 
2 está mais relacionada à presença de hiperglicemia pós-prandial do que a níveis 
elevados de glicemia de jejum. Para comprovar este fato, o recente estudo 
DECODE mostrou que pacientes com glicemia de jejum normal, mas com 
hiperglicemia pós-prandial, têm risco bastante elevado de desenvolver doença 
cardiovascular e mortalidade. 
•O prandin (repaglinida) foi especialmente desenvolvido para controlar a 
glicemia pós-prandial, já que ao ser administrado às refeições, possui uma ação 
secretagoga de insulina sobre as células pancreáticas muito mais rápida e fugaz 
do que as sulfoniluréias. Conseqüentemente, com o controle da hiperglicemia 
pós-prandial, ocorrerá diminuição da glicotoxidade e da resistência à insulina, 
além da diminuição da produção hepática de glicose, levando a uma natural 
diminuição e controle de glicemia de jejum, assim como dos níveis de HbA1c. 
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CASO N o 20 
OBESIDADE
Caso:
Uma jovem de 20 anos de idade, altura 165 cm, procurou auxílio médico porque 
além de estar pesando 88 kg, sentia-se afligida pela obesidade há mais tempo. 
Ela foi gorda durante toda a infância, mas ganhou peso rapidamente durante os 
anos de colégio e faculdade. Ela apresenta uma história familiar tanto de 
obesidade como de diabetes. Seu pai e várias tias e tios, do lado materno, eram 
diabéticos. Sua avó materna sofreu oclusão coronariana. A maioria de seu 
excesso de peso estava na forma de triacilgliceróis do tecido adiposo. Sua 
atividade pode ser descrita como sedentária a moderada. Grande parte de sua 
ingestão calórica era constituída por massas, balas, biscoitos, bolos, sorvetes, 
refrigerantes e cerveja.
Questões:
1)- Como se define obesidade?
2)- A história da paciente fornece algumas pistas como causas da sua obesidade ?
3)- Quais os mecanismos que podem causar obesidade?
4)- Qual a enzima reguladora da velocidade da biossíntese de novo de ácidos 
graxos?
5)- Como o acetil-CoA gerado dentro das mitocôndrias chega ao citoplasma para 
ser usado na via de síntese de novo de ácidos graxos?
6)- Como poderiam os carboidratos ingeridos por esta paciente suprir os 
equivalentes redutores necessários para a biossíntese de ácidos graxos?
7)- Como é possível formar quantidades excessivas de triacilgliceróis no corpo 
se a dieta contiver predominantemente carboidratos?
8)- O que é leptina? Qual é o seu mecanismo de ação?
9)- Que outros fatores poderão acompanhar a obesidade e aumentar o risco de 
mortalidade?
10)- Citar as principais condutas envolvidas no tratamento da obesidade.
Comentário: 
 ♦ Os termos obesidade e excesso de peso referem-se ao peso corpóreo 
elevado com relação à estatura. Suas definições são arbitrárias e baseadas nas 
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estimativas atuais de peso corpóreo ideal (ideal body weight, ou IBW), isto é, o 
peso corpóreo associado às menores taxas de morbidade e mortalidade. Peso 
relativo é o peso corpóreo com relação ao IBW: excesso de peso é definido como 
peso relativo até cerca de 20% acima do normal e obesidade é o peso relativo 
acima de 20% do IBW. O índice de massa corpórea (body mass index ou BMI ou 
IMC) está bem correlacionado com as medidas de gordura corpórea e é definido 
por peso (em Kg) dividido pela estatura2 (m2). Excesso de peso é definido como 
um IMC maior do que 25-30 Kg por m2 e a obesidade como um IMC maior do 
que 30 Kg por m2. A espessura da pele também é uma medida do acúmulo de 
gordura corpórea. 
A paciente tem o IMC = 88 kg / (1,65)2 = 32,33 kg/m2, o que indica 
obesidade. A tabela abaixo mostra a classificação da obesidade de acordo com o 
IMC.
Classificação IMC (Kg/m2)
Baixo peso < 18,5
Normal 18,5 – 24,9
Sobrepeso 25,0 – 29,9
Obesidade I
 II
 III
30,0 – 34,9
35,0 – 39,9
≥ 40
Tabela – classificação da obesidade segundo IMC em adultos acima de 20 anos.
♦ Freqüentemente, a obesidade tem um componente familiar ou genético, 
mas também envolve fatores ambientais. Diversos estudos mostraram que se um 
dos pais é obeso, então aproximadamente 40 a 50% dos filhos desenvolverão 
obesidade. Se ambos os pais forem obesos, 80% das crianças poderão ser obesas, 
enquanto somente 14% das crianças com ambos os pais normais são obesas.
♦ O principal mecanismo de ganho de peso é o consumo de calorias em 
quantidade maior do que as necessidades energéticas diárias, mas os processos 
normais que controlam o consumo de alimentos não estão muito bem entendidos. 
Doenças endócrinas, como o hipotireoidismo ou a Doença de Cushing (produção 
excessiva de corticosteróides), são causas raras. Raramente, tumores no 
hipotálamo resultam em consumo patológico de alimentos (hiperfagia). 
Entretanto, os defeitos específicos, na maioria dos casos de obesidade no 
homem, ainda não foram demonstrados claramente.
♦ A acetil-CoA carboxilase, um ponto chave no controle geral da síntese de 
todos os ácidos graxos, pode ser isolada em um estado protomérico, que é 
inativo. Os protômeros agregam-se para formar polímeros enzimaticamente 
ativos com a adição de citrato in vitro . Palmitoil-coA in vitro inibe a enzima 
80
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ativa. A ação desses dois efetores é muito lógica. O aumento da síntese de ácido 
graxo para armazenar energia é desejável quando citrato está em altas 
concentrações, e a diminuição desta síntese é necessária se altos níveis de 
produto se acumulam. Entretanto, os graus em que esses mecanismos 
regulatórios operam in vivo ainda não estão esclarecidos. A acetil-CoA 
carboxilase é controlada, também, pelo mecanismo de fosforilação-
defosforilação mediado peloAMPc, no qual a enzima fosforilada é menos ativa 
que a defosforilada. Há evidências sugerindo que a fosforilação seja promovida 
pelo glucagon (via AMPc), assim como pelo AMP (via uma quinase AMP-
ativada), e que a forma ativa seja favorecida pela insulina. Esses efeitos de 
fosforilação mediada por hormônios são separados dos efeitos alostéricos do 
citrato e do palmitoil-CoA. A velocidade de síntese da acetil-CoA carboxilase 
também é regulada. Mais enzima é produzida pelos animais sujeitos a dietas 
ricas em carboidratos ou sem gordura, enquanto no jejum, ou em dietas ricas em 
gordura, a síntese da enzima é diminuída.
A ácido graxo sintase e a acetil-CoA carboxilase são encontradas, 
principalmente, no citosol, onde a biossíntese do palmitato ocorre. Tecidos de 
mamíferos devem usar mecanismos especiais para assegurar um suprimento 
adequado de acetil-CoA e NADPH para essa síntese no citosol. A principal fonte 
de acetil-CoA é a reação da piruvato desidrogenase na matriz mitocondrial. 
Como a membrana interna das mitocôndrias não é permeável a acetil-CoA, um 
processo envolvendo citrato move a unidade C2 ao citosol, para a biossíntese de 
palmitato. Esse mecanismo é vantajoso porque o citrato move-se livremente da 
mitocôndria para o citosol e há uma enzima no citosol que converte citrato em 
acetil-CoA e oxaloacetato (fig. 1). Quando há um excesso de citrato do ciclo de 
Krebs, esse intermediário passará para o citosol e fornecerá acetil-CoA para a 
biossíntese de ácidos graxos. A reação de quebra, que requer energia, é catalisada 
pela ATP-citrato liase:
Citrato + ATP + CoA → acetil-CoA + ADP + Pi + oxaloacetato
Esse mecanismo tem outras vantagens porque CO2 e NADPH para a síntese do 
palmitato podem ser produzidos a partir do excesso de oxaloacetato citossólico. 
O NADH reduz oxaloacetato a malato, via malato desidrogenase, e o malato é, 
então, descarboxilado pela enzima málica NADP+-ligada (ME = Malic Enzyme, 
para produzir NADPH, piruvato e CO2. Assim, o NADPH é produzido a partir do 
NADH gerado na glicólise. O ciclo é completado pelo retorno do piruvato à 
mitocôndria, onde pode ser carboxilado para regenerar oxaloacetato, como 
descrito no processo da gliconeogênese. Entretanto, dependendo do tipo celular, 
o NADPH requerido origina-se de duas fontes principais: no fígado é a partir da 
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via das pentoses; nas células adiposas é gerado principalmente pela enzima 
málica. Tanto a via das pentoses, quanto a enzima málica, ocorrem no citosol, 
onde a razão molar NADPH/NADP+ é muito alta ou cerca de 75, ao contrário da 
razão molar NADH/NAD+ que é cerca de 0,0008.
.
A conversão do excesso de carboidratos da dieta em triglicerídeos é 
realizada pelo fígado, o órgão mais ativo do ponto de vista metabólico (fig.2). 
Esse processo, denominado lipogênese, é ativado pela insulina, tanto no fígado, 
como no tecido adiposo. No fígado, a maior parte da glicose proveniente da 
alimentação, é captada, fosforilada no C6 pela glicoquinase, uma enzima 
induzível pela insulina. Assim, a concentração de glicose-6-P torna-se elevada, 
podendo ser direcionada para a via glicolítica, síntese de glicogênio e via das 
pentoses. A via glicolítica no hepatócito, é ativada pela insulina, uma vez que, as 
enzimas fosfofrutoquinase II (FFQ II) e piruvato quinase (PK) são 
desfosforiladas por fosfatases, estando assim, ativas. A síntese de frutose –2,6-
difosfato pela FFQ II, sinaliza um estado intracelular rico em glicose ou glicose-
6-P. A concentração elevada de piruvato, proveniente de glicose ou frutose, 
promove uma acentuada concentração de acetil-CoA, um precursor de 2 
carbonos, importante para a síntese de ácidos graxos. Citrato intramitocondrial 
eleva-se, difunde-se para o citosol, ativa a enzima acetil CoA carboxilase, além 
de fazer uma ponte de acetil-CoA para o citosol. Desta maneira, o complexo 
ácido graxo sintase dispõe de todo aparato (acetil-CoA e NADPH abundantes) 
para sintetizar o palmitato. A síntese de triacilgliceróis é favorecida, uma vez 
que, o glicerol-3-fosfato é disponível nesta hora, e o empacotamento dos TG, 
juntamente com ester de colesterol, fosfolipídeos e apoproteínas específicas, 
finalizam as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDLs). Vemos portanto, 
que o fígado pode converter todo o excesso de carboidratos da dieta em 
triacilgliceróis, empacotá-los nas lipoproteínas e secretá-los na corrente 
sangüínea. No tecido adiposo, o glicerol fosfato, esqueleto base dos TG é 
derivado da glicose, proveniente da corrente sangüínea. O transporte da glicose 
para o interior dos adipócitos é estimulado pela insulina. Os ácidos graxos 
incorporados aos TG podem ser sintetisados dentro dos adipócitos a partir de 
glicose. Outra parte, é captada do plasma, oriunda de triglicerídeos contidos nas 
lipoproteínas, tanto de VLDLs, quanto de quilomícrons. Em ambos os casos, os 
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triglicerídeos das lipoproteínas devem ser hidrolisados pela lipase lipoproteíca e 
os ácidos graxos liberados, podem passar através do endotélio capilar e entrar 
nos adipócitos. Insulina também promove este processo ao estimular a produção 
e secreção da lipase lipoproteíca.
Fig.2- Desenho esquemático que mostra o fluxo de carbonos indo de 
carboidratos (glicose e frutose) até triglicerídeos.
♦ Atualmente, há um grande interesse em compreender os mecanismos que 
regulam a nossa massa corporal e o armazenamento de triacilgliceróis no tecido 
adiposo. A teoria lipostática postula um mecanismo de retroalimentação 
originado no tecido adiposo, que modula centros no cérebro reguladores do 
comportamento alimentar, atividade metabólica e motora. A leptina (do grego 
leptos, fino) uma proteína de 167 aminoácidos, foi descoberta em 1994, sendo 
sintetizada principalmente pelos adipócitos e em menos escala por células do 
epitélio intestinal e placenta. Após liberação pelos adipócitos, circula na corrente 
sangüínea até receptores específicos no hipotálamo (núcleos arqueados, 
ventromedial e paraventricular), locais que controlam o apetite. A leptina carrega 
a mensagem, indicando que as reservas gordurosas de tecido adiposo são 
suficientes e promove a redução do consumo de alimentos, além de aumentar o 
gasto energético. Este mecanismo, pode ser explicado através da interação da 
leptina com os receptores no hipotálamo que alteram a liberação de sinais que 
afetam o apetite. Ela também estimula o sistema nervoso simpático, aumenta a 
pressão sangüínea, os batimentos cardíacos e a termogênese (produção de calor 
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às custas da energia metabólica) ao desacoplar a síntese de ATP, do transporte de 
elétrons nas mitocondrias de tecido adiposo (fig. 3). Portanto, este é o 
mecanismo neural da regulação.
Outros fatores, também regulam o comportamento alimentar e o gasto 
energético. Por exemplo, o nível de insulina reflete tanto o tamanho da reserva 
de gordura (adiposidade), quanto o fluxo do balanço energético (concentração de 
glicose sangüínea). Ela atua nos receptores do hipotálamo e inibe a alimentação. 
Diversos neuropeptídeos anorexígenos (supressores do apetite) produzidos pelo 
hipotálamo (α-MSH = hormônio estimulante de melanócito, CRH = hormônio 
liberador de corticotrofina, produzido pelo núcleo paraventricular e o CART = 
transcripto regulador para cocaína e anfetamina) têm a transcrição ativada pela 
leptina. Contrariamente, do ponto de vista metabólico, o neuropeptídeo Y (NPY), 
um peptídeo de 36 aminoácidos, produzido pelo núcleo arqueado do hipotálamo, 
é orexígeno, ou seja, estimulante do apetite e redutor da termogênese. Sua 
secreção e ação são reguladas pela leptina e osneuropeptídeos melanocortina, 
CRH e o peptídeo glucagon-like-1 (GLP-1). Portanto, o mecanismo do sistema 
da leptina que mostra o seu possível papel na prevenção da obesidade, pode ser 
resumido da seguinte maneira: a leptina liberada pelos adipócitos, chega até as 
células receptoras do hipotálamo e promove a síntese dos neuropeptídeos 
anorexígenos CRH, CART e α-MSH. Estes inibem a síntese do NPY e o 
resultado é a diminuição do apetite, da massa adiposa e aumento da termogênese. 
A obesidade humana pode ser resultante de uma produção insuficiente de leptina, 
ou defeitos nos receptores de leptina, ou problemas na transdução do sinal, ou 
mesmo problemas nas interações do sistema leptina que esta associado a outros 
sistemas envolvidos na manutenção da massa corporal. Todas estas 
possibilidades estão sendo investigadas atualmente. 
 Os outros fatores envolvidos: ADIPONECTINA atua através da AMPK 
(ver figura) – tem 224 aminoácidos sendo produzida exclusivamente pelo tecido 
adiposo. Tem seus efeitos no fígado (↑ glicólise, ↓ neoglicogênese e ↓ síntese de 
ácidos graxos) e no músculo esquelético (↑ β-oxidação, ↑ captação de glicose e 
de ácidos graxos). Talvez este hormônio seja um elo entre o diabetes tipo 2 e os 
mais importantes fatores de predisposição à obesidade. 
Podem ser citados também a GRELINA produzida pelas células luminais 
do estômago, um polipeptídeo que possui 28 aminoácidos. Seus receptores estão 
no núcleo arqueado sendo um estimulador da síntese do NPY. Já o PYY-3-36, 
contendo 34 aminoácidos é produzido pelas células do cólon, tendo função 
oposta à grelina. Não devemos esquecer que a insulina também age no 
hipotálamo exercendo ações semelhantes à leupeptina. 
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Os PPARs (peroxisome proliferator-activated receptors) são fatores de 
transcrição, membros de uma superfamília de receptores nucleares, que agem via 
outro receptor nuclear o RXR (retinoid X receptor). A síntese destes PPARs é em 
resposta a mudanças na dieta, uma vez que eles alteram a expressão de genes 
envolvidos no metabolismo de lipídeos e carboidratos. Os PPAR-α são expressos 
em hepatócitos e ativam genes envolvidos na β-oxidação e produção de corpos 
cetônicos. O PPAR-γ é expressado pelo fígado e tecido adiposo (está envolvido 
na diferenciação de fibroblastos e pré-adipócitos em adipócitos), tendo sua 
síntese ativada por thiazolidinedione. O PPAR-δ atua no fígado e músculo 
estimulando a transcrição de pelo menos 9 genes que codificam enzimas da β-
oxidação e da UCP. Lembrar também que os adipócitos secretam o TNFα- (fator 
de necrose tumoral) e a resistina (pequena proteína constituída por 114 
aminoácidos), que parecem ser responsáveis pela indução da resistência à 
insulina. A resistina está aumentada na obesidade e é capaz de diminuir o 
transporte de glicose para o interior dos adipócitos. Outro fator de transcrição 
envolvido nestes mecanismos (dieta) é o fator de ligação ao elemento regulatório 
de esteróides (SREBP). Quando os níveis de colesterol caem, SREBP, que é 
ancorado ao retículo endoplasmático é clivado por uma protease, liberando o 
fragmento N-terminal da proteína, que atua como um ativador da transcrição de 
enzimas envolvidas na biossíntese de esterol e de ácidos graxos, como ATP 
citrato liase, ácido graxo sintase, 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintase, 3-
hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase, esqualeno sintase e o receptor de LDL. O 
nível de SREBP também é modulado por insulina e pela ingestão de 
carboidratos, e provavelmente controla o aumento na síntese de ácidos graxos 
que acompanha a ingestão aumentada de carboidratos em longo prazo. 
♦ A obesidade é uma desordem metabólica, sendo que, a sua prevalência 
tem aumentado nos últimos 50 anos. Em geral, é uma doença que envolve riscos, 
freqüentemente acompanhada de doença cardiovascular, aumento de duas a três 
vezes nas taxas de hipertensão, pedras nas vesículas, diabetes, dislipidemias, 
cinco vezes maior risco de carcinoma endometrial, entre outras desordens, 
fatores que aumentam o risco de carcinoma endometrial, entre outras desordens, 
fatores que aumentam o risco de mortalidade e morbidade. Além disto, pacientes 
obesos têm níveis de antitrombina III plasmática diminuídos, o, que predispõe à 
trombose venosa. Por isto, está associada à diminuição de expectativa de vida e 
até relacionada com problemas, como dor nas costas que aparece porque a 
pessoa está carregando muito peso.
O tratamento da obesidade gira em torno de restrição dietética, aumento da 
atividade física e modificações comportamentais. O principal problema é 
modificar os padrões de consumo de alimentos dos pacientes a longo prazo e, 
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mesmo entre aqueles que perdem peso, o retorno do ganho de peso é muito 
comum. Cirurgias para limitar o tamanho do reservatório gástrico podem ser 
consideradas para os pacientes que estejam 100% acima de IBW. 
 
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Figura 3- Desenho esquemático que mostra o hipotálamo regulando o consumo 
de alimentos e o gasto de energia (modificado da 3a edição do Lehninger e 
desenhado por Maria Emília Santos Mendes).
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CASO N o 21 
HIPOGLICEMIA
Caso:
Uma menina de 06 anos, A.P., foi admitida em um hospital, devido a 
ataques hipoglicêmicos constantes. Hipoglicemia extremamente acentuada por 
jejum, ocorria com freqüência à noite, sendo que os níveis de glicose chegavam 
a oscilar entre 20 e 30mg/dL. Glucagon (1 mg intramuscular), dado numa certa 
ocasião, não causou aumento dos níveis de glicose; entretanto, quando a mesma 
dose de glucagon foi dada uma hora após a alimentação, a concentração de 
glicose no sangue subiu para 3,3 mmol/L (60 mg/dL) em 30 minutos. Foi 
descartada a suspeita de doença de armazenamento do glicogênio. As atividades 
das enzimas glicose-6-fosfatase, fosforilase do glicogênio, fosfatase ácida e 
fosfoglicomutase estavam normais, sendo que a frutose-1,6-bifosfatase 
apresentou atividade extremamente baixa. A criança, sempre teve episódios de 
hipoglicemia (glicemia de jejum na faixa de 30 mg/dL) e grave acidose 
metabólica (pH arterial abaixo de 7,15), muitas vezes acompanhada de vômitos.
Foi realizado um teste do efeito do jejum com a finalidade de confirmar 
hipoglicemia devido a falha na via neoglicogênica. Após um período de 12, 18 e 
21 horas de jejum de um dia para o outro, foram obtidos os resultados que estão 
apresentados na tabela abaixo. O teste de tolerância à glicose foi normal, assim 
como os níveis de insulina no plasma. Tanto o teste de tolerância à frutose como 
de glicerol produziram hipoglicemia.
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Valor 12 horas 18 horas 21 horas
D-glicose (mmol/L) 3,1 1,9 0,6
pH 7,4 -- 7,17
CO2 total (mmol/L) 25,0 -- 9,3
Questões:
1- O que é hipoglicemia?
2- Quais as principais causas de hipoglicemia?
3- Qual a explicação para a hipoglicemia de jejum dessa paciente?
4- Além da glicose, quais os açúcares ou álcoois derivados de açúcares que 
poderiam melhorar a hipoglicemia de jejum da paciente? Explicar.
5- Quais as causas da acidose metabólica nessa paciente?
6- Explique porque crianças prematuras apresentam maior sensibilidade à 
hipoglicemia do que crianças nascidas a termo, com tamanho certo para a 
idade?
7- Intoxicação alcoólica também provoca hipoglicemia. Por que?
8- Por que deficiências genéticas das acil CoAs desidrogenases causam 
hipoglicemia hipocetótica e acidúria dicarboxílica?
9- A hipoglicemia pós-prandial pode ser facilmente diagnosticada através do 
teste de tolerância à glicose. Explique.
10-Explique as condutas alimentares mais adequadas para cada caso de 
hipoglicemia.Comentário:
•A hipoglicemia (baixas concentrações sangüíneas de glicose) pode ser 
definida como uma concentração de glicose sangüínea inferior a 2,5 mmol/L (45 
mg/dL).
Normalmente os níveis de glicose na corrente sangüínea são finamente 
regulados por mecanismos hormonais, fazendo com que a concentração 
permaneça na faixa de 70 a 110 mg/dL (3,9-6,1 mmol/L). Uma redução nos 
níveis de glicose plasmática estimula os mecanismos de defesa do organismo, 
primariamente no sistema nervoso simpático. A adrenalina e o glucagon são 
liberados, resultando em uma resposta ao estresse, cujas manifestações podem 
incluir sudorese, tremores, aumento da freqüência cardíaca e uma sensação de 
fome. Se os níveis de glicose continuam diminuindo, a função cerebral fica 
comprometida pela ausência da glicose (neuroglicopenia). O paciente torna-se 
confuso e pode perder a consciência. Uma hipoglicemia profunda poderá ser 
fatal. 
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•A hipoglicemia em indivíduos saudáveis normalmente é branda e pode 
ocorrer durante uma atividade física, após um período de jejum, ou pela inibição 
da neoglicogênese como resultado da ingestão de álcool. Também, poderá ser 
causada por excesso de insulina, proveniente de um tumor de células beta do 
pâncreas (tumor raro, secretor de insulina e conhecido como insulinoma), 
excesso de IGF-II (fator de crescimento insulina-like), injeções de insulina 
exógena, usos de sulfoniluréias ou deficiência de hormônios contra-reguladores 
da insulina (glucagon, GH, cortisol ou epinefrina). Diminuição da produção de 
glicose pode resultar de falha hepática ou renal, uma vez que fígado e rins são os 
principais órgãos responsáveis pela neoglicogênese. Lembrando também que a 
doença de Von Gierke, uma doença de armazenamento de glicogênio, 
caracterizada pela deficiência da enzima glicose-6-fosfatase, provoca grave 
hipoglicemia. É conveniente manter sempre em mente que a hipoglicemia é a 
complicação mais comum do diabetes. O paciente diabético desenvolve uma 
hipoglicemia quando há um rompimento do equilíbrio entre a dose de insulina, o 
suprimento de glicose, as refeições e a atividade física. Desta maneira, a 
hipoglicemia pode ocorrer como resultado de um excesso de insulina ou da 
administração de uma quantidade normal de insulina, porém, na supressão de 
uma refeição. A atividade física aumenta a captação de glicose pelos tecidos não 
dependentes de insulina. Como forma de prevenir a hipoglicemia, o paciente 
diabético deve reduzir sua dosagem normal de insulina antes de exercícios 
extenuantes. A maioria dos pacientes com hipoglicemia branda pode ser 
adequadamente tratada com uma bebida doce ou uma certa quantidade de açúcar. 
Muitos pacientes diabéticos pressentem os sintomas iniciais de hipoglicemia e 
sempre têm consigo um doce ou uma bala, como forma de prevenção. 
Entretanto, a hipoglicemia grave, é uma emergência médica que exige 
tratamento imediato com glucagon ou glicose por via endovenosa.
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 •A hipoglicemia de jejum desta paciente é causada pela deficiência da 
enzima frutose-1,6-bifosfatase, uma das enzimas reguladoras da neoglicogênese. 
Durante o jejum, a manutenção da glicemia depende inicialmente da 
glicogenólise, posteriormente da neoglicogênese. Nesta criança, a 
neoglicogênese está bloqueada, devido a deficiência da enzima frutose-1,6-
bifosfatase, o que resulta em hipoglicemia que torna cada vez mais severa à 
medida que o jejum se prolonga. O quadro pode ser confirmado ao administrar 
glucagon (teste realizado em jejum) e a hipoglicemia persistir. A administração 
de glucagon após a alimentação produziu uma elevação da glicemia na paciente, 
mostrando que os mecanismos de mobilização da glicose estocada como 
glicogênio no fígado (glicogenólise) estão normais. Devido a deficiência da 
frutose-1,6-bifosfatase, a hipoglicemia não poderá ser restabelecida por glicerol 
(glicerol glicerol-3-fosfato diidroxiacetona fosfato + gliceraldeído-3-
fosfato → frutose-1,6-bifosfato -x-enzima deficiente-x- frutose-6-fosfato) 
ou sorbitol (sorbitol → frutose → frutose-1-fosfato → diidroxiacetona-fosfato + 
gliceraldeído → frutose-1,6-bifosfato –x-enzima def.-x-). Os episódios de 
hipoglicemia da paciente, deverão estar associados a níveis reduzidos de insulina 
e concentração elevada de glucagon. A mobilização excessiva de ácidos graxos 
de triglicerídeos do tecido adiposo poderá provocar depósito de gordura no 
fígado, hepatomegalia, além de cetose e acidose, caso a paciente não receber 
condutas alimentares indicadas para esta situação. A acidose metabólica da 
paciente, neste caso, é provocada por acidemia láctica, uma vez que o bloqueio 
da neoglicogênese impede a conversão de lactato em glicose pelo fígado. 
•Os açúcares ou derivados que poderiam melhorar a hipoglicemia da 
paciente são a galactose (convertida em glicose-6-fosfato, daí podendo ser 
armazenada como glicogênio ou liberada como glicose para o sangue) e ribitol 
ou xilitol (derivados alcoólicos das pentoses ribose e xilose, respectivamente). 
Estes derivados são convertidos nas pentoses ribose-5-P e xilulose-5-P, sendo 
intermediários da via das pentoses, podendo ser canalisados para a via glicolítica 
através das reações reversíveis da 2a fase desta via, entrando assim como frutose-
6-fosfato, uma reação acima da frutose-1,6-bifosfatase.
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 •Crianças prematuras apresentam maior sensibilidade a hipoglicemia 
devido a vários fatores: em geral, são mais susceptíveis, simplesmente porque 
têm relações de peso cérebro/corpo maiores e o cérebro utiliza quantidades 
desproporcionalmente maiores de glicose do que o resto do corpo; segundo, 
crianças recém-nascidas têm capacidade de cetogênese limitada, aparentemente 
porque o transporte de ácidos graxos de cadeia longa para dentro da mitocôndria 
do recém-nascido é pouco desenvolvido. Como o uso de corpos cetônicos pelo 
cérebro é diretamente proporcional à concentração de corpos cetônicos 
circulantes, o recém-nascido é incapaz de economizar glicose em quantidade 
significativa, através do uso de corpos cetônicos. A conseqüência é que o cérebro 
do recém-nascido depende quase que exclusivamente da glicose proveniente da 
glicogenólise e da gliconeogênese do fígado. Terceiro, a capacidade hepática de 
síntese de glicose a partir de lactato e alanina também é limitada, em crianças 
recém-nascidas. Isso porque a enzima limitante da velocidade, fosfoenolpiruvato 
quinase, está presente em quantidades muito pequenas durante as primeiras 
horas, após o nascimento. A indução dessa enzima ao nível necessário para evitar 
hipoglicemia durante o estresse do jejum, leva algumas horas. Também, acredita-
se que crianças prematuras e crianças pequenas para a idade gestacional 
(prematuras em peso) sejam mais susceptíveis à hipoglicemia que as crianças 
normais devido a menores reservas de glicogênio hepático. O jejum depleta suas 
reservas de glicogênio mais rapidamente, tornando essas crianças mais 
dependentes da gliconeogênese do que as crianças normais.
•Os mecanismos bioquímicos que mostram como a intoxicação alcoólica 
provoca hipoglicemia, estão discutidos no caso clínico no 11.
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 •As deficiências nas acil CoA desidrogenases constituem um grupo de 
defeitos hereditários, que bloqueiam a β-oxidação de ácidos graxos em diferentes 
estágios do processo de encurtamento da cadeia. As enzimas afetadas podem ser 
a acil CoA desidrogenase de cadeia longa (LCAD), a acil CoA desidrogenase de 
cadeia média (MCAD), ou a acil CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD), 
cujas especificidades por substratos são, respectivamente,pelas cadeias de acil 
CoA maiores que C12, C6-C12 e C4-C6. As três condições são herdadas de forma 
autossômica recessiva e compartilham muitos dos mesmos sinais clínicos. A 
forma melhor caracterizada é a deficiência de MCAD, sendo atualmente 
considerada um dos mais comuns erros inatos de metabolismo. A deficiência de 
acil CoA desidrogenase de cadeia média, geralmente manifesta-se durante os 2 
primeiros anos de vida, após um período de jejum de 12 horas ou mais. Sintomas 
típicos incluem vômitos, letargia e coma, acompanhados de hipoglicemia 
hipocetótica e acidúria dicarboxílica. A ausência de cetose por jejum é devida ao 
bloqueio na oxidação hepática de ácidos graxos, que causa queda da 
gliconeogênese. Esse fato, acompanhado de perda da oxidação de ácidos graxos 
no músculo, que promove utilização da glicose, leva a uma profunda 
hipoglicemia. Acúmulo de acil CoA de cadeia média dos tecidos, força seu 
metabolismo através de vias alternativas, incluindo a ω-oxidação e a 
transesterificação a glicina ou carnitina. Excreção urinária excessiva de produtos 
de reação (ácidos dicarboxílicos de cadeia média, juntamente com ésteres de 
cadeia média de glicina e carnitina) são sinais diagnósticos. Muitos pacientes 
com esse defeito passam bem se evitarem períodos prolongados de jejum, o que 
é consistente com o fato de que complicações metabólicas na deficiência de 
MCAD são vistas apenas quando os tecidos corpóreos tornam-se muito 
dependentes de ácidos graxos como fonte de energia (exemplo, privação de 
carboidratos). 
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•O teste de tolerância à glicose (TTG) é um é teste utilizado para 
diagnosticar casos de pessoas que apresentam hipoglicemia pós-prandial 
(geralmente devido a uma liberação de insulina maior que o normal, isto em 
resposta a elevação da concentração de glicose no sistema porta), sendo também, 
muito útil no diagnóstico de diabetes melito e intolerância á glicose (figuras 1 e 
tabela 1 e 1a). Todavia, o teste deve ser realizado sob condições padronizadas a 
fim de se obter um resultado confiável. O paciente deve comparecer ao 
laboratório pela manhã, após um jejum de aproximadamente 10 horas. A fim de 
assegurar um estado basal “puro” tanto quanto possível, o paciente deve 
permanecer sentado durante todo o tempo do teste, pois a atividade física 
interfere com o controle da glicose pelo organismo. O paciente não pode, de 
maneira alguma, estar estressado e o exame não deve ser realizado durante ou 
imediatamente após uma doença aguda. Primeiramente, deve ser mensurada a 
glicose plasmática em jejum. A seguir, o paciente recebe uma quantidade padrão 
de glicose a ser ingerida (75g em 300 mL de água) e a glicose é quantificada 
novamente após 30, 60, 90 e 120 minutos (fig. 1). Normalmente, durante o TTG, 
a glicose plasmática atinge um pico de concentração depois de aproximadamente 
60 minutos e retorna ao estado equivalente ao de jejum em 120 minutos. A 
manutenção dos níveis acima de 11,1 mmol/L (200 mg/dL/min.) na amostra de 
120 minutos é indicativa de diabetes, mesmo que os níveis de glicose sangüínea 
em jejum estejam normais. Alguns indivíduos com glicose sangüínea normal em 
jejum apresentam um nível de glicose pós-carga situado em algum ponto entre as 
concentrações normais e diabéticas. Pacientes com níveis de glicose entre 6,1 e 
7,8 mmol/L (≥ 100mg/dL e ≤ 140mg/dL) 2 horas após a carga de glicose são 
classificados como portadores de tolerância inadequada à glicose. Embora não 
sejam diabéticos, estes indivíduos têm risco aumentado de desenvolver diabetes 
no futuro. A tabela 1 e 1a apresentam os critérios para a interpretação do TTG. 
Este teste costumava ser referência para o diagnóstico de diabetes mas as 
evidências atuais sugerem que a mensuração simples da glicose plasmática em 
jejum é igualmente precisa. 
94
94
Figura 1- Teste de tolerância à glicose oral (TTG). Para obter as concentrações 
de glicose em mg/dL deve-se multiplicar o valor encontrado por 18.
•As condutas alimentares indicadas para cada são de competência de 
profissionais especializados. Entretanto, noções destas condutas podem ser 
inferidas, como no caso desta paciente que não deve permanecer em jejum por 
longos períodos (lembre-se que o diagnóstico de hipoglicemia desta paciente 
deve ser confirmado através do teste do glucagon), sendo que, a alimentação 
deve ser equilibrada, mas com maior quantidade de amido ou glicogênio, não 
resolvendo, entre as refeições, ter um lanche rico em proteínas; intoxicação 
alcoólica, caso o paciente estiver inconsciente, deverá ser tratada por injeção 
intravenosa de glicose; pacientes que têm deficiência das Acil CoAs 
desidrogenases, devem obter uma alimentação mais rica em carboidratos e os 
que apresentam hipoglicemia pós-prandial (devido a excesso de liberação de 
insulina após alimentação de carboidratos), devem alimentar-se várias vezes ao 
dia, em pequenas porções, contendo menos carboidratos e mais proteínas. 
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Condição Critérios diagnósticos 
 (mmol/dL)
Critérios diagnósticos 
 (mg/dL) 
Comentários
glicose plasmática 
normal em jejum
Inferior a 6,1 inferior a 110
glicose em jejum 
alterada
igual ou superior a 6,1, 
mas inferior a 7,0 
igual ou inferior a 110, 
mas inferior a 126
tolerância 
alterada à glicose
Glicose plasmática 2 
horas após uma carga de 
75g = 7,8 ou superior, 
mas inferior a 11,1
glicose plasmática 2 
horas após uma carga 
de 75g = 140 ou 
superior, mas inferior a 
200
diagnóstico 
durante o TTG
diabetes melito*
critério 1
critério 2
critério 3
Glicose randomizada em 
11,1 ou superior**
Glicose plasmática em 
jejum igual a 7,0 ou 
superior
valor de 2 horas durante 
o TTG 11,1 ou superior
glicose randomizada 
em 200 ou superior**
glicose plasmática em 
jejum 126 ou superior
valor de 2 horas 
durante o TTG ou 
superior
* se apenas um dos critérios for preenchido, o diagnóstico é provisório e deve ser confirmado 
no dia seguinte através de critérios diferentes.
** se acompanhado de sintomas (poliúria, polidipsia, perda de peso inexplicável). Esses são 
os critérios formulados pela Associação Americana de Diabetes (American Diabetes 
Association) em 1997.
Tabela 1- Critérios diagnósticos para diabetes melito e intolerância à glicose.
Esta tabela pode ser melhor visualizada de maneira simplificada:
Categoria Jejum 2h após 75g de 
glicose
Casual 
Glicemia normal < 110 < 140 
Tolerância à 
glicose diminuída 
> 110 a < 126 ≥ 140 a < 200
Diabetes melito ≥ 126 ≥ 200 ≥ 200 (com 
sintomas 
clássicos).
Tabela 1a- valores de glicose plasmática (em mg/dL) para diagnóstico de diabetes melito e 
seus estágios pré-clínicos. Fonte: Consenso Brasileiro sobre Diabetes da Sociedade Brasileira 
de Diabetes (2001).
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CASO N o 22 
KWASHIORKOR 
Caso : 
Um menino de dois anos de idade foi levado ao ambulatório do hospital 
local. Ao exame, observou-se que o menino era pequeno e pesava pouco para a 
sua idade. Sua circunferência braquial estava bem abaixo do normal, consistente 
com uma desnutrição protéico-energética. Sua pele descamava e seus cabelos 
eram secos e quebradiços. O abdômen encontrava-se levemente distendido, e o 
fígado moderamente aumentado, o que evidenciava um edema generalizado. A 
mãe comentou que o principal alimento de subsistência consistia de uma papa de 
amido, rica em carboidratos e pobre em proteínas. Referiu-se também que o filho 
vinha se alimentando mal há um mês, apresentou diarréia intermitente por algum 
tempo, desenvolveu recentemente tosse e febre, tornando-se muitoirritável e 
apático. O médico plantonista estabeleceu o diagnóstico de Kwashiorkor, 
diarréia, pneumonia e, possivelmente, bacteremia. Os dados laboratoriais 
mostraram o seguinte: hemoglobina de 6,0 g/dL (normal para uma criança de 2 
anos = 11-14 g/dL); proteína total do soro de 4,4 g/dL (normal = 6-8 g/dL) e uma 
albumina de 2,0 g/dL (normal = 3,5 a 5,5 g/dL). A contagem de leucócitos foi de 
18.000/mm3 (normal = 4.000 a 10.000/mm3). Exames de raios X de tórax 
revelaram opacificações no lobo inferior do pulmão esquerdo, consistente com 
broncopneumonia aguda. 
Questões:
1)- Explique a origem e o significado da palavra kwashiorkor?
2)- E marasmo? Qual o significado?
3)- Quais as principais diferenças entre estas duas doenças?.
4)- Explique as causas dos principais sintomas que aparecem no Kwashiorkor.
5)- Explique os mecanismos hormonais envolvidos no desencadeamento da 
desnutrição protéico-energética.
6)- Por que infecções, principalmente pneumonia, são problemas que podem 
levar ao óbito, não só em crianças gravemente desnutridas, como também em 
idosos que sofrem de problemas semelhantes?
Comentário:
• A desnutrição protéico-energética é um dos distúrbios nutricionais mais 
comuns em muitas partes do mundo. A característica principal do kwashiorkor é 
a deficiência protéica, com ingestão de energia relativamente adequada. 
Kwashiorkor é uma palavra utilizada por membros da tribo Ga em Gana, para 
descrever “a doença que o mais velho adquire, quando nasce a próxima criança”. 
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Após o desmame, a criança passa a receber uma alimentação deficiente em 
proteínas e rica em carboidratos. É o início do problema. 
• Já o marasmo deve-se à restrição severa e prolongada, não só de proteína, mas 
de todos os alimentos. Nesta deficiência nutricional, ocorre perda maciça de 
gordura e músculo esquelético. 
• As principais diferenças entre o Kwashiorkor e o marasmo estão apresentadas 
na tabela 1: 
Kwashiorkor Marasmo 
Edema presente ausente
Hipoalbuminemia presente, podendo ser severa Leve
Esteatose hepática presente ausente
Níveis de insulina mantidos reduzidos
Níveis de cortisol normais elevados
Atrofia muscular ausente ou leve pode ser muito severa
Gordura corpórea diminuída ausente
Tabela 1: quadro comparativo entre as diferenças do Kwashiorkor e o marasmo
• O Kwashiorkor caracteriza-se por uma hipoalbuminemia, que pode ser seguida 
de edema e agravada por esteatose hepática. A baixa ingestão de proteínas, reduz 
o fornecimento de aminoácidos para o fígado, o que irá causar uma baixa síntese 
de albumina, como também, de outras proteínas (exemplo, transferrina, 
ceruloplasmina, apoproteínas, etc.). Devido a baixa liberação hepática de 
albumina para a corrente sangüínea, a pressão oncótica deverá cair, o que 
resultará em edema generalizado. Como também estão diminuídas as sínteses 
hepáticas de outras proteínas, como as apoproteínas envolvidas no 
encapsulamento de triacilgliceróis e outros lipídeos, que devem ser exportados 
para o plasma, o processamento deste material torna-se comprometido, continua 
assim, estocado no interior dos hepatócitos, podendo evoluir para a esteatose 
hepática, que é o fígado gorduroso. Deficiências de vitaminas e minerais são 
também freqüentemente encontrados em pacientes portadores de Kwashiorkor. 
Estas deficiências agravarão ainda mais o quadro da doença, levando a uma 
sintomatologia bastante diversificada, uma vez que as vitaminas hidrossolúveis 
são, na sua maioria, essenciais como constituintes de coenzimas que agem como 
cofatores de numerosas enzimas. Muitas reações metabólicas, como as geradoras 
de energia, outras envolvidas na síntese de ácidos nucléicos, neurotransmissores, 
hormônios, etc. estarão comprometidas. 
• Hormônios são importantes no desencadeamento da desnutrição protéico-
energética. A exposição a quantidades elevadas de carboidratos na alimentação 
mantém elevados os níveis de insulina e reduzidos os de epinefrina e cortisol no 
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Kwashiorkor, em oposição ao marasmo. Portanto, a combinação de insulina 
baixa e cortisol elevado, como no marasmo, favorecerá grandemente o 
catabolismo muscular, que resultará em uma acentuada atrofia muscular que é 
muito maior do que no Kwashiorkor. Além disso, devido aos níveis reduzidos de 
adrenalina, a gordura não é mobilizada com a mesma intensidade do que no 
marasmo. Formas intermediárias destas desnutrições podem ser denominadas de 
Kwashiorkor marasmático. 
• O sistema imune estará comprometido na desnutrição protéico-energética, 
particularmente as funções da célula T, como a síntese de anticorpos e os níveis 
dos fatores de complemento produzidos pelo fígado. Assim, os indivíduos 
tornam-se mais susceptíveis às infecções (ex., as que causam diarréia), e estas 
pioram a situação, aumentam a demanda metabólica do organismo, causam 
febre, apatia e outros sintomas relacionados.
• Quanto ao tratamento, não é desejável, em muitos casos, que se trate pacientes 
portadores de desnutrição leve a moderada em nível hospitalar, pois isto apenas 
aumenta a possibilidade de infecções. Quanto a esta criança, em face à febre, 
fraqueza, desidratação e edema severo, ela foi internada, sendo tratada de 
imediato, com antibióticos de amplo espectro e infusão intravenosa de dextrose-
salina. Tragicamente, sua condição piorou e ela faleceu. A necropsia revelou 
esteatose hepática severa e broncopneumonia. Finalmente, a figura abaixo 
resume alguns dos mecanismos envolvidos com as causas do Kwashiorkor.
 
 
 
 
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Baixa ingestão de proteína/elevada de carboidratos
Deficiência de aminoácidos Precursores adequados para a síntese de gorduras, na 
presença de síntese protéica diminuída
Síntese diminuída de Hb, 
transferrina e albumina Esteatose hepática
Hipoalbuminemia, o que 
contribui para com o 
edema
Hepatomegalia moderada
Abdômen distendido
CASO N o 23 
METABOLISMO ENERGÉTICO APLICADO AO ESFORÇO FÍSICO 
Caso: 
O centro de Metabolismo e Nutrição da Faculdade de Medicina da 
UNESP-Botucatu recebeu a senhora J.A.A., interessada em saber sobre seu 
estado de saúde. Algumas avaliações ergoespirométricas e bioquímicas foram 
realizadas: idade de 61 anos, peso 92 Kg, índice de massa corporal (IMC) 37,4, 
% de gordura 44% (normal 15-22%), história familiar de doença cardíaca, 
triglicérides totais de 75 mg/dL, colesterol total 246 mg/dL, HDL 62 mg/dL, 
glicose 160 mg/dL, pressão arterial de repouso 156x98 mmHg, VO2máx absoluto 
de 1,8 L.min., VO2máx relativo 19,5 mL/Kg/min., VO2máx limiar anaeróbico 16,3 
mL/Kg/min. e RER limiar anaeróbico de 0,95. Com base nesses dados, foi 
diagnosticado um quadro de síndrome plurimetabólica ou síndrome X. A 
paciente foi incluída em um programa de treinamento físico e dieta durante 
quatro meses.
Questões:
01)- O que significa síndrome metabólica ou X ou síndrome plurimetabólica?
02)- O que são fatores de risco para doenças cardiovasculares (DCV) e como 
podem ser divididos?
03)- Sabe-se que os estrógenos afetam o perfil lipídico na mulher antes da 
menopausa. Que efeitos (gerais) os estrógenos exercem sobre o metabolismo 
lipídico na mulher?
04)- Quais os principais recursos utilizados para estudar o metabolismo 
energético do esforço?
05)- Faça um comentário sobre os tipos de fibra muscular.
06)- Quais os principais tipos de atividade física?
07)- Que substratos são utilizados nas atividades de sprint? Que é fadiga de 
sprint e quais as principais causas?
08)- Descreva o mecanismo da modulação hormonalda utilização da glicose.
09)- E as atividades aeróbicas? Seus substratos. A modulação hormonal. A fatiga.
10)- Descreva a produção de espécies reativas de O2 (EROs ou radicais livres 
derivados do oxigênio) durante a atividade motora, os mecanismos de defesa 
contra os EROs e o uso de antioxidantes e suplementos nutricionais no exercício.
11)- Quanto à reposição hídrica no esforço físico, quais são as recomendações?
12)- Que implicações metabólicas devem ser mencionadas em relação aos 
lipídeos, carboidratos e proteínas no esforço físico?
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13)- Explique o ciclo dos nucleotídeos de purina que é importante na atividade 
muscular.
Comentário: 
• Síndrome metabólica ou X é devotada a indivíduos que apresentam um quadro 
de obesidade associada a um conjunto de anormalidades metabólicas 
caracterizado por resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia aterogênica 
(concentração de colesterol total acima dos limites, concentração elevada de 
triglicérides ou triacilgliceróis, partículas LDL pequenas e densas e concentração 
reduzida de HDL-c). Alguns autores incluem nesta síndrome as anormalidades 
do sistema de coagulação. Portanto é o quarteto constituído por obesidade, 
resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia. Os mecanismos que conduzem 
à síndrome X não estão totalmente esclarecidos, mas os indivíduos que nela se 
enquadram, precisam de atenção especial porque passam a apresentar risco 
elevado de morte por problemas cardiovasculares.
• Os fatores de risco podem ser divididos em tradicionais e emergentes. Dentre 
os fatores de risco tradicionais podemos citar: sexo masculino, idade avançada, 
histórico familiar, hipertensão arterial sistêmica, tabagismo, dislipidemias 
(obesidade, níveis elevados de LDL, níveis séricos reduzidos de HDL) e diabetes 
melitus. Os emergentes são: níveis elevados de triacilgliceróis, subclasses de 
LDL-c (partículas LDL pequenas e densas – são facilmente oxidadas, menores 
que as outras LDLs, o que facilita sua entrada na parede arterial, sendo portanto, 
mais aterogênicas, ou seja, risco maior de desenvolver DCI = doença cardíaca 
isquêmica e DCV = doença cardiovascular), hiperinsulinemia, 
hiperhomocisteinemia (valores acima de 15 µmol/L; ela pode contribuir para 
doença vascular através de disfunção endotelial, injúria celular endotelial e 
proliferação de células musculares lisas, além de ter efeitos pró-coagulantes e 
aumentar a ligação da Lp(a) à fibrina) e a lipoproteína a simplificada como 
Lp(a). Portanto, são cinco. A Lp (a) é uma partícula estruturalmente semelhante à 
lipoproteína de baixa densidade (LDL), sendo formada pela associação da 
apolipoproteína B100 (também presente na LDL) com a apolipoproteína (a). A 
característica patológica da Lip (a) parece estar relacionada com a homologia do 
gene apo (a) ao plasminogênio e com a semelhança estrutural ao LDL. Existem 
controvérsias sobre o papel da Lp (a) como fator de risco para as DCV. Alguns 
autores demonstraram que níveis elevados de Lp (a) estavam relacionados as 
DCV, enquanto outros não encontraram associação significativa. Portanto, seu 
papel patológico não está bem definido, embora outros estudos tenham indicado 
que, pela sua homologia ao plasminogênio e pela composição similar ao LDL, a 
Lp (a) poderia estar relacionada aos processos ateroscleróticos e trombóticos.
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• Os estrógenos induzem elevação da transcrição de mRNAs específicos de 
receptores de LDL nas células do organismo, levando assim, a uma elevação da 
síntese destes receptores. Estimulam também a síntese hepática das VLDLs; 
reduzem a atividade da lípase hepática; aumentam a resistência das LDLs a 
fenômenos oxidativos, dificultando a formação de LDL-oxidadas, partículas 
sabidamente envolvidas na aterogênese; reduzem a síntese de Lp(a) e impedem a 
formação de LDLs pequenas e densas, partículas que possuem maior poder 
aterogênico.
• Diversos recursos são utilizados no acesso à função orgânica, como a 
ergometria, as dosagens sanguíneas e a análise física do movimento. O leitor 
com maior interesse em fisiologia do exercício é convidado a consultar o livro de 
G.A. Brooks e cols (1996).
• A musculatura estriada esquelética pode ser considerada, em sua totalidade, 
como o maior órgão do corpo. Responde por aproximadamente 25% da massa 
corporal do recém-nascido, 40% no adulto jovem e 30% no idoso, além de variar 
sua taxa metabólica em até 200 vezes o valor de repouso. Sua função não se 
restringe somente à locomoção, exercendo, por exemplo, função de reserva 
protéica quando o organismo se encontra sob privação extrema e sintetiza 
substratos de vital importância para outros tecidos, como a glutamina para as 
células do sistema imune. A estrutura do tecido muscular nos seus diversos 
níveis é estudada com maior profundidade na Histologia Especial e aqui será 
vista superficialmente. De forma geral, temos dois tipos de fibras musculares: as 
de contração lenta, oxidativas, do tipo I, ou ainda, vermelhas, e fibras de 
contração rápida com subtipos glicolítica-oxidativa e glicolítica, ou de tipo II 
(com subtipos a e b, ou a, b e c, ou ainda, a, x e b, respectivamente).
• Quanto aos principais tipos de atividade física: atividades de breve duração 
(sustentadas principalmente pelo metabolismo anaeróbico), designadas aqui 
atividades de sprint e atividades de longa duração (preponderantemente 
sustentadas pelo metabolismo aeróbico) designadas aeróbicas. As atividades de 
sprint às vezes são enquadradas em tarefas executadas em até quatro segundos, 
como o arremesso de peso, o lançamento de dardo e o halterofilismo. Essas 
atividades requerem um fornecimento imediato de energia, estocada no ATP e na 
creatina-fosfato, localizados no citossol e dependentes da ação de um única 
enzima, a fosfocreatina cinase (CK).
 
...... não terminou
BIBLIOGRAFIA
102
102
1- MONTGOMERY, R. and DAVID CHAPPELL, M.D. (1996). Biochemistry A 
Case Oriented Approach (Sixth Edition, Ed. Mosby). Um ótimo livro de 
Bioquímica que contém uma coleção de casos clínicos.
2- LUBERT STRYER et. al. (2002). Biochemistry (Fifth Edition). Livro de 
bioquímica contendo ótimas ilustrações.
3- LEHNINGER et. al. (2004. Principles of Biochemistry (Quarta edição) um 
livro livro atualizado, contendo excelentes exercícios. 
4- VANCE, D.E. and VANCE, J.E. (1996). Biochemistry of Lipids, Lipoproteins 
and Membranes. Elsevier.
5- MICHAEL B. and GOLDSTEIN, J. (1984). How LDL receptors influence 
cholesterol and atherosclerosis. Scientific American.v.251(5): 58-66.
6- THOMAS DEVLIN (1998). Manual de Bioquímica com Correlações 
Clínicas. Livro de Bioquímica Humana com correlações clínicas dentro de 
cada capítulo.
7- Vários artigos que preciso catalogá-los e inserir aqui na bibliografia. ... 
Prof. Elisio Alberto Evangelista
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103
	Baixa ingestão de proteína/elevada de carboidratos
	Deficiência de aminoácidos
	Esteatose hepática
	Hepatomegalia moderada
	Abdômen distendido
	CASO N 04
	ENVENENAMENTO POR CHUMBO
	Figura 1 – Estrutura de dois agentes quelantes. 
	1- As placas dentárias podem causar que tipos de doenças da boca?
	CASO N 6
	FIBRAS
	Não polissacarídeos
	Burkitt e col. demonstraram que nos países onde há pouca industrialização, ocorre maior ingesta de fibras, resultando em trânsito intestinal mais rápido. Por outro lado, as dietas pobres em fibras, dos países economicamente desenvolvidos, produzem fezes endurecidas e pequenas e têm trânsito intestinal mais lento. Estas modificações do comportamento do trato gastrointestinal poderiam, em parte, explicar a ocorrência de doenças como cardiopatia esquêmica, apendicite, doença diverticular,doenças da vesícula biliar, veias varicosas, trombose venosa profunda, hérnia de hiato e tumores do intestino grosso. Ingesta calórica, tempo de trânsito intestinal, tipos de bactérias, níveis de colesterol sérico e as mudanças do metabolismo de sais biliares também têm sido relacionados à quantidade de fibras consumidas na dieta. Em relação às funções fisiológicas exercidas pelas fibras da dieta pode ser correlacionado: peso, volume fecal e tempo de trânsito – uma dieta rica em fibras aumenta o volume e o peso das fezes. A hemicelulose e a pectina são mais eficientes em aumentar o peso das fezes, provavelmente pela formação de um gel com água; a celulose não é tão efetiva e os resíduos ricos em lignina, que é mais hidrofóbica, são constipantes. É certo que as fibras são perdidas quando ocorre o refinamento dos carboidratos, ou seja, quanto mais refinada for a dieta, menores serão as fezes e mais vagaroso é o tempo de trânsito, que é definido como o tempo decorrido pela passagem dos alimentos desde a boca até o ânus. Os africanos que vivem em área rural e que ingerem dieta rica em fibras, não só produzem um grande volume de fezes, mas também, têm um tempo de trânsito na ordem de 30 horas, ao passo que os europeus e norte-americanos têm um tempo de trânsito de 48 horas ou mais. Isto fica claro que os alimentos naturais contendo carboidratos não refinados com fibras devem assumir o lugar de carboidratos muito refinados que são pobres em fibras. Percebe-se a importância da indicação do uso de grãos inteiros, vegetais e frutas com cascas e sementes comestíveis. A correlação entre dieta rica em fibras e colesterolemia pode ser resumida da seguinte maneira: a habilidade de certas fibras, em particular as gelificadoras e micilaginosas, em seqüestrar os componentes micelares (agregados de sais biliares com material lipídico resultante da digestão, incluindo colesterol), sugerem que as fibras exerçam efeito significante sobre o metabolismo dos lipídeos pela interferência direta na sua absorção. Assim, o seqüestro, principalmente de sais biliares pelas fibras da dieta, não somente influencia a solubilização e difusibilidade do colesterol e gorduras, mas também, reduz a influência destes importantes detergentes sobre a barreira de difusão celular aos lipídeos. A resultante destas interações, é alguma diminuição na taxa de colesterol do sangue. Portanto, um indivíduo que estiver com os níveis de colesterol sangüíneo acima dos valores normais, deverá ser orientado pelos profissionais capacitados a ingerir mais fibras em sua alimentação.
	A relação documentada entre as fibras da dieta e algumas patologias poderá ser direcionada para o câncer de cólon, as colecistopatias, doença diverticular e aterosclerose. A maioria das evidências é epidemiológica, ao comparar a incidência de doenças entre países com grande ingesta de fibras e onde a ingesta de fibras é relativamente baixa, mas onde vários outros fatores são também diferentes. Assim, em reforço a estes dados, pesquisadores observaram que as fezes dos indivíduos ocidentais continham maiores concentrações de esteróides do que as fezes dos africanos e orientais. Da mesma forma, a flora bacteriana dos ocidentais apresentava uma maior contagem de bacteriódes e menor de enterococcus e outras bactérias aeróbicas do que as fezes das pessoas orientais. A hipótese observada é a de que o câncer se origina pela ação de carcinógenos formados no intestino grosso, por ação das bactérias sobre os ácidos biliares. A dieta pobre em fibras determina estase fecal, permitindo maior tempo para a proliferação bacteriana e sua ação sobre os ácidos biliares, aumentando o contato entre os carcinógenos formados e a mucosa intestinal. Quanto a colecistopatias, doenças causadas pelos cálculos de colesterol, foi postulado por Heaton, que o defeito metabólico causador da formação do cálculo, é determinado por uma bile supersaturada com colesterol, estando associada a uma ingesta de alimentos pobres em fibras e rica em açúcar. O argumento principal é que uma dieta mais artificial, rica em açúcar, é mais fácil, sendo a relação caloria/saciedade maior e de melhor paladar. Em relação à doença diverticular, que é a patologia mais comum do intestino grosso, as pesquisas nesse sentido têm mostrado que uma dieta pobre em resíduos causa diverticulose e isto deve estar relacionado à segmentação do cólon, que é o mecanismo responsável pela herniação da mucosa. Ademais, foi sugerido que dieta não refinada contendo fibras adequadas pode prevenir diverticulose por evitar a retenção de fezes no cólon, ficando assim, menos propenso a tornar-se “trabeculado” e com divertículos. Quanto à aterosclerose, Burkitt em uma excelente revisão, sugere que as dietas pobres em fibras possam ser importantes no desenvolvimento da doença isquêmica do coração. Entretanto, deve-se ter em mente que a aterosclerose é doença multifatorial envolvendo além da hipercolesterolemia, hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, fumo e obesidade, dentre outros fatores. As fibras da dieta podem atuar na diminuição da absorção de colesterol e com isto, diminuir a hipercolesterolemia. Em geral, as fibras mucilaginosas tais como a pectina e o farelo de aveia são mais efetivas do que as fibras do farelo de trigo em reduzir o colesterol plasmático.
	CASO N 8
	DEFICIÊNCIA DA GLICOSE-6-FOSFATO DESIDROGENASE
	 Frutose-6-P + gliceraldeido-3-P Piruvato lactato 
	Glicerol-3-P 
	CASO Nº 11
	COMA ALCOÓLICO/CIRROSE HEPÁTICA
	ESTEATORRÉIA
	Caso:
		Um indivíduo de 40 anos de idade, alcoólatra, foi hospitalizado devido a fortes dores abdominais, febre, náuseas e vômitos. Após uma série de exames clínicos e laboratoriais, foi constatado tratar-se de uma pancreatite, uma vez que, o paciente apresentava esteatorréia e concentrações plasmáticas de amilase e lipase, bastante elevadas. 
	Questões:
	1-A esteatorréia é caracterizada por uma excessiva quantidade de lipídeos nas fezes e pode ser causada por diversas disfunções orgânicas. Explique quais são estas disfunções e como podem provocar a perda de lipídeos pelas fezes.
	2-Explique como estas disfunções podem ser diferenciadas através da análise das fezes.
	3-Quais são os fatores mais comuns que podem causar uma pancreatite aguda?
	4-Este paciente, evoluindo para uma fase crônica, poderá apresentar futuramente, deficiência de ácidos graxos poliinsaturados. Explique.
	5-A concentração plasmática de palmitato será normal ou baixa neste indivíduo? Explique.
	6-O paciente poderá apresentar deficiência de vitaminas lipossolúveis? Explique.
	7-A pancreatite poderá também afetar o metabolismo de maneira uma geral?
	8-Uma atenção hospitalar constante deverá ser instituída para os pacientes acometidos por pancreatite. Explique. 
	CASO N 15
	HIPERCOLESTEROLEMIA E ATEROSCLEROSE
	CASO Nº16
	FENILCETONÚRIA
	Valor
	Comentários
	KWASHIORKOR 
	presente, podendo ser severa
	METABOLISMO ENERGÉTICO APLICADO AO ESFORÇO FÍSICO 
	Caso: 
		O centro de Metabolismo e Nutrição da Faculdade de Medicina da UNESP-Botucatu recebeu a senhora J.A.A., interessada em saber sobre seu estado de saúde. Algumas avaliações ergoespirométricas e bioquímicas foram realizadas: idade de 61 anos, peso 92 Kg, índice de massa corporal (IMC) 37,4, % de gordura 44% (normal 15-22%), história familiar de doença cardíaca, triglicérides totais de 75 mg/dL, colesterol total 246 mg/dL, HDL 62 mg/dL, glicose 160 mg/dL, pressão arterial de repouso 156x98 mmHg, VO2máx absoluto de 1,8 L.min., VO2máx relativo 19,5 mL/Kg/min., VO2máx limiar anaeróbico 16,3 mL/Kg/min. e RER limiar anaeróbico de 0,95. Com base nesses dados, foi diagnosticado um quadro de síndrome plurimetabólica ou síndrome X. A paciente foi incluída em um programa de treinamento físico e dieta durante quatro meses.
	Questões: