Hemoglobina

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 A hemoglobina é uma proteína que realiza o transporte de oxigênio no sangue; 
 É um tetrâmero, um exemplo de estrutura quaternária, feita pela associação de duas subunidades 
alfa e duas subunidades betas. 
 Nós temos dois genes, um da alfa-globina e outro da beta-globina, que codificam duas cadeias 
polipeptídicas diferentes. 
 Duas cópias de cada cadeia vão ser usadas para formar a hemoglobina. A proteína funcional só 
existe quando as quatro cadeias se associam. Cada subunidade vai se associar a um grupamento 
heme, logo, a molécula de hemoglobina tem quatro hemes e, por isso, consegue se conectar a 
quatro oxigênios. 
 Ela tem um tipo de ligação que chamamos de cooperativa, onde a ligação do primeiro oxigênio 
facilita a entrada do segundo, e assim por diante. Da mesma forma, o primeiro oxigênio, ao sair, 
facilita a saída do próximo. 
 Obs.: Os grupamentos heme são prostéticos, estão apenas associados com a proteína, não são 
formados por aminoácidos. 
SISTEMA CIRCULATÓRIO 
 Hemácias: são estruturas celulares especializadas em transporte de oxigênio. São destituídas de 
organelas e núcleo, para que elas possam ter um teor alto de hemoglobina e, também, para que 
elas tenham mais complacência (capacidade de se espremer para passar em vasos de diâmetro 
menor que o diâmetro da célula). 
 
 
 
 
 Circulação alveolar: a concentração (pressão) de oxigênio é máxima. 
 Tecidos: a concentração de oxigênio é baixa (a pressão de O2 cai, porque os tecidos o consomem). 
Circulação sanguínea 
 Possui o ramo pulmonar e o ramo 
sistêmico. 
 O sangue sai do coração pelo ventrículo 
esquerdo (aorta) e circula levando oxigênio 
através das artérias. 
 O sangue arterial passa pelos tecidos, onde 
há a troca de O2 por CO2. 
 Volta carregado de CO2 (através da veia 
cava) e vai para o átrio direito, depois passa 
para o ventrículo direito e em seguida vai 
para a artéria pulmonar, que se dirige para 
o pulmão (pequena circulação). 
 Nos pulmões o sangue é oxigenado e em 
seguida retorna para o coração por meio da 
veia pulmonar. 
 
 O heme é uma molécula derivada de porfirina. A porfirina é caracterizada por possuir anéis 
conjugados, que estão todos em um mesmo plano, com um núcleo de ferro central. 
 O heme vai se associar à hemoglobina através dos grupamentos carboxílicos e das partes 
hidrofóbicas que se associam com os aminoácidos hidrofóbicos da proteína. 
 Além disso, o ferro, que está ligado ao heme, consegue fazer duas ligações adicionais, uma que se 
relaciona com a proteína, e outra ligação que se relaciona com o oxigênio. Logo, o oxigênio vai se 
ligar diretamente ao ferro do heme, isso vai manter ele preso na hemoglobina. 
 
HEMOGLOBINA TENSA E RELAXADA 
 
 A maior parte das proteínas realizam mudanças conformacionais que são importantes para a sua 
funcionalidade. 
 A hemoglobina transita entre dois estados, o estado tenso (T) e o estado relaxado (R). 
 Forma relaxada (R): alta afinidade pelo oxigênio. Essa forma vai ser favorecida por pressão de 
oxigênio aumentada, logo, quando existir muito oxigênio disponível o meio, o equilíbrio vai ser 
deslocado para forma relaxada. Predomina nos alvéolos. 
 Forma tensa (T): tem baixa afinidade pelo oxigênio. Nos tecidos, onde a pressão de oxigênio é mais 
baixa, predomina a forma tensa. 
 As duas formas sempre existem em equilíbrio. 
 A ligação do O2 à subunidade da hemoglobina no estado T desencadeia uma mudança na 
conformação para o estado R. 
 Essa alteração conformacional é importantíssima para o funcionamento da hemoglobina. 
 
 
HEMOGLOBINA X MIOGLOBINA 
 A mioglobina é uma proteína monomérica, ela só possui uma subunidade. É a contraparte da 
hemoglobina intracelular, na fibra muscular. 
 A mioglobina não tem perfil cooperativo, não transita entre as formas de alta e baixa afinidade. Ela 
está sempre com alta afinidade. 
Se a hemoglobina se mantivesse na forma relaxada 
ela iria se ligar ao O2 eficientemente nos pulmões, 
mas não o liberaria muito nos tecidos. 
Se a hemoglobina se mantivesse na forma tensa ela 
teria uma afinidade com o O2 suficientemente baixa 
para liberá-lo nos tecidos, mas não o captaria muito 
nos pulmões. 
A hemoglobina resolve esse problema passando do 
estado T para o estado R à medida que mais 
moléculas de O2 vão sendo ligadas (ligação 
cooperativa). 
 
 A curva da mioglobina parece com a curva da forma relaxada da hemoglobina. 
 Quando a hemoglobina está no pulmão, ela está com a saturação alta. Mas quando ela chega ao 
nível de oxigênio compatível com os tecidos a hemoglobina reduz a sua ligação. Mas, nessa mesma 
situação, a mioglobina está com uma saturação alta. 
 Imagine que temos um capilar que está irrigando um tecido muscular. Na situação em que a 
hemoglobina está com a saturação mais baixa significa que ela está liberando O2. Nessa mesma 
pressão de oxigênio, a mioglobina está grudando O2. Isso faz com que a concentração de O2 no 
sangue vá aumentando conforme a concentração da fibra vá diminuindo. Isso gera um gradiente de 
concentração. 
 Mas porque isso é assim? Porque a função da mioglobina é reter o oxigênio no músculo e garantir 
que vai haver um trânsito de oxigênio da circulação para dentro do músculo. 
 O músculo é especializado na produção de mioglobina exatamente porque suas demandas de 
oxigênio são altíssimas, principalmente durante atividade física, o que faz com que ele precise de 
uma proteína para “puxar” o oxigênio para dentro da célula. 
 O que ele (músculo) vai fazer? Vai ter o sistema de atração do oxigênio. 
1. A hemoglobina sai da circulação alveolar saturada de O2 e vai circulando pelo corpo. 
Quando chega aos músculos, a tensão de O2 já está baixa, pois o músculo está utilizando 
O2. 
2. A hemoglobina libera O2, ao mesmo tempo, a mioglobina capta esse O2, já que é uma 
proteína de alta afinidade e consegue captar O2 mesmo com a pressão de O2 
extremamente baixa. 
3. Esse mecanismo funciona como uma “bomba” que puxa o O2 para dentro do músculo. 
Garantindo que o O2 tenha fluxo muscular para que a célula possua O2 necessário para a 
atividade física. 
 Se a hemoglobina e a mioglobina tivessem o mesmo comportamento, não ia haver a diferença de 
afinidade, que faz com que a hemoglobina largue na circulação o oxigênio e a mioglobina capte e 
puxe-o para dentro da célula. 
 O fluxo de oxigênio no músculo não ia ser garantido. Então, quanto mais mioglobina tiver no 
músculo, mais oxigênio vai ser transferido, menor vai ser a concentração de O2 no plasma e mais a 
hemoglobina vai liberar esse oxigênio para entrar no músculo. 
 
 
 
 
HEMOGLOBINA FETAL 
 
 A hemoglobina fetal possui duas subunidades alfa e duas subunidades gama (no lugar da 
subunidade beta). 
 O feto expressa o gene da alfa-globina e, ao invés de expressar o gene da beta-globina, expressa o 
gene da gama-globina. 
 A gama-globina tem uma afinidade por oxigênio mais alta do que a hemoglobina materna. Então, 
da mesma forma que temos a hemoglobina materna diminuindo a sua afinidade nos tecidos, a 
hemoglobina fetal vai estar, nessa situação, com alta afinidade. 
 Isso vai fazer com que exista um bombeamento de O2 da circulação materna para a circulação fetal, 
na barreira materno-placentária. Garantindo o fornecimento de O2 para o feto. 
 Por quê? A hemoglobina materna se satura de O2 na pressão de O2 pulmonar, logo, o fornecimento 
de O2 pra mãe vem de uma tensão alta de O2. O feto, não. A hemoglobina fetal vai se saturar de O2 
na circulação periférica da mãe. Quando a hemoglobina materna chega para transferir o O2 para o 
feto, a mãe já está com uma baixa pressão de
O2. Então, ele precisa garantir que esse O2 vá para o 
feto mesmo com a baixa pressão. 
EFEITO DO PH NA HEMOGLOBINA 
 
 A estrutura da hemoglobina sofre regulação por diversos fatores ambientais, um deles é o pH. 
 Curva de saturação: ela pode variar em função do pH. Uma variação muito pequena de pH já faz 
uma variação importante na atividade da enzima. Na circulação pulmonar, ocorre uma diminuição 
da afinidade da proteína ao O2 conforme o pH se torna mais ácido. 
 Principal aplicação da situação de acidose respiratória: Diminuição da afinidade da hemoglobina 
pelo oxigênio. Ou seja, o paciente perde saturação de oxigênio. A hemoglobina sai da circulação 
pulmonar com menos oxigênio do que deveria sair. Se a acidose respiratória não for controlada ela 
leva a uma acidose metabólica também, por falta de oxigênio. Por isso essa situação é crítica e 
precisa ser revertida. 
 Se um tecido respira muito (alta atividade metabólica), ele produz muito CO2 e precisa de bastante 
O2. A presença do CO2 no sangue diminui o pH. Então, um pH mais baixo sinaliza para a 
hemoglobina que, naquele local, ela precisa liberar mais O2. 
 Então, se tivermos um tecido em hipóxia, a tensão de O2 baixa, o tecido começa a realizar 
fermentação, que acidifica o meio. A hemoglobina que conseguir perfundir esse tecido vai liberar 
mais O2 porque o pH está mais ácido. Da mesma forma, o músculo que se encontra em atividade 
física, respirando muito, produzindo bastante CO2, deixa o meio mais ácido, então, a hemoglobina 
que passar nessa circulação, vai liberar O2 exatamente nesse ponto. 
 Esse mecanismo garante que a hemoglobina libere O2 em maior quantidade exatamente nos 
tecidos em que ele é mais necessário. 
2,3 – BIFOSFOGLICERATO 
 O BPG é produzido naturalmente pelas nossas células, principalmente musculares, para poder 
regular a transmissão de O2. 
 É um composto sintetizado a partir de 1,3-bifosfoglicerato, um intermediário da glicólise; 
 Nós temos circulante no sangue uma concentração normal de BPG, em torno de 5 mM/L. 
 O BPG vai ajudar a regular a função da hemoglobina, diminuindo a sua afinidade. 
 Na ausência de BPG a hemoglobina estaria praticamente apenas na forma relaxada. O BPG permite 
esse equilíbrio, favorecendo a forma tensa, em algumas situações. 
 O BPG é importante na adaptação fisiológica à pO2 mais baixa nas grandes altitudes: 
 Para um ser humano saudável ao nível do mar, a ligação do O2 à hemoglobina é regulada de 
modo que a quantidade de O2 liberada nos tecidos é próxima de 40% da quantidade máxima 
que pode ser transportada pelo sangue. 
 Imagine que, repentinamente, essa pessoa seja transportada do nível do mar para uma altitude 
de 4.500m, onde a pO2 é muito mais baixa. 
 A liberação de O2 para os tecidos é reduzida. No entanto, após poucas horas na maior altitude, 
a concentração de BPG no sangue começa a subir, levando a uma redução na afinidade da 
hemoglobina pelo O2. 
 Esse ajuste no nível de BPG tem somente um pequeno efeito na ligação do O2 nos pulmões, 
mas seu efeito é considerável na liberação de O2 para os tecidos. 
 Como resultado, a liberação do oxigênio para os tecidos é restaurada para cerca de 40% do O2 
que pode ser transportado pelo sangue. 
 
 Por que a ideia de diminuir a afinidade da hemoglobina não piora a função dela? Porque, na 
pressão de O2 dos pulmões, com mais BPG a diferença vai ser pequena de saturação. Mas, na 
pressão de O2 dos tecidos, a diferença vai ser grande. Então, agora, em uma nova situação, em alta 
altitude e com alto BPG a diferença entre o oxigênio captado no pulmão e liberado no tecido é 37%. 
Semelhante a que era no nível do mar. Apesar da hemoglobina pegar menos O2 no pulmão, ela 
libera mais O2 nos tecidos. 
 
 
 
 
 
 
 
DOPPING BIOLÓGICO 
 Natural: treinamento três meses antes em alta altitude. Apresenta dois efeitos: 
1. Curto prazo (demora horas ou dias): aumento da concentração de BPG 
2. Longo prazo: aumento do hematócrito/aumento da quantidade de hemácias disponíveis. A 
intenção é a mesma, vai ter o mesmo nível de saturação, só que a quantidade de oxigênio 
que satura vai ser maior que anteriormente. Gera uma capacidade respiratória maior que 
anteriormente. 
 Artificial: coletar quantidade de sangue três meses antes da competição. O organismo se 
reestabiliza, equilibra novamente o hematócrito, produz aquele sangue mais uma vez e dois dias 
antes da competição o sangue que foi coletado é injetado novamente (aumento da quantidade de 
hemácias disponíveis para fazer a oxigenação). 
ANEMIA FALCIFORME 
 
 Doença humana hereditária que demonstra de forma impressionante a importância da sequência 
de aminoácidos na determinação das estruturas secundária, terciária e quaternária das proteínas 
globulares e, portanto, suas funções biológicas. 
 Uma única mudança de um único aminoácido faz com que toda a fisiologia da hemoglobina mude. 
 Um aminoácido (ácido glutâmico) na cadeia beta da hemoglobina é substituído por valina. É uma 
mudança genética onde se tem uma alteração de um nucleotídeo A por T. Isso faz com que se 
produza um aminoácido diferente. 
BPG E DESENVOLVIMENTO FETAL 
Como o feto precisa captar oxigênio do sangue da mãe, a hemoglobina fetal tem que ter maior afinidade 
pelo O2 do que a hemoglobina materna. O feto sintetiza subunidades gama ao invés de beta, formando a 
hemoglobina alfa2-gama2. Este tetrâmero tem uma afinidade muito mais baixa pelo BPG do que a 
hemoglobina normal de um adulto, tendo uma afinidade mais alta pelo O2. 
 Ácido glutâmico: polar, carregado negativamente. 
 Valina: apolar. 
 Gera-se um ponto apolar na proteína, sendo que, na verdade, esse ponto deveria ser carregado 
negativamente. 
 O que acontece? Duas moléculas de hemoglobina são associadas pela valina. Essa valina vai servir 
de ponto de contato de uma molécula com a outra. 
 Isso ocorre porque, antes, no mesmo local, havia ácido glutâmico, um aminoácido polar, que ficava 
em contato com a água, na superfície da enzima. No momento em que se tem uma valina 
(hidrofóbica), ela não vai gostar de ficar em contato com a água. A valina tende a se esconder, junto 
com moléculas hidrofóbicas, no bolso hidrofóbico da molécula de hemoglobina. 
 Esse bolso hidrofóbico existe em qualquer hemoglobina; ele se expõe para o solvente quando a 
hemoglobina está na forma tensa. Logo, a forma não oxigenada abre esse bolso e a forma 
oxigenada fecha esse bolso. Sendo assim, quando ela é normal, isso é apenas uma mudança 
conformacional. Mas quando se tem uma hemoglobina mutada, esse bolso, quando se abre, na 
forma T, serve de ponto de contato para a valina, que já não estava confortável. Ela se insere nesse 
bolso através de ligações hidrofóbicas e mantém uma hemoglobina ligada na outra. Isso faz com 
que a hemoglobina comece a agregar. 
 Quando a pessoa é heterozigota, com traço falcêmico, ela produz hemoglobina A (sadia), e a 
hemoglobina mutada (exemplo: 50% de uma e 50% de outra). Nessa pessoa vão ter situações em 
que as proteínas mutadas vão se agregar e quando encontrarem uma hemoglobina sadia, tentando 
se agregar a ela também, não vão conseguir. Isso ocorre porque a hemoglobina sadia não possui 
valina para se ligar à hemoglobina mutada. Essa situação faz com que os agregados parem, não 
continuem. 
 Quando o paciente é homozigoto, ele só produz hemoglobina S, então, toda hemoglobina tem uma 
valina para grudar na outra e assim por diante. As fibras se prolongam, são enormes. A fibra não 
transporta oxigênio, e, pior do que isso, elas formam um sistema de cristalização, ficam como um 
sólido dentro das hemácias. 
 Essas fibras vão gerar alterações fisiológicas na hemoglobina
que é a falcemização. A presença das 
fibras e alterações de membrana e citoesqueleto causados pela presença da fibra vão fazer com 
que ela adquira o formato falcêmico. Normalmente quem tem traço falcêmico perde uma certa 
capacidade de saturação de oxigênio mas não tem formação de fibras cristalinas dentro da célula, 
então o nível de falcemização é muito baixo. 
 Anemia Falciforme: Redução da capacidade de saturação de oxigênio e falcemização da hemácia 
(perda da complacência. Ela precisa se esgueirar pelos capilares para levar oxigênio para os vasos 
de menor calibre e não consegue fazer isso corretamente. Ela fica realmente como um cristal 
dentro da célula, até por conta de alterações de citoesqueleto e membrana). Onde a rede capilar é 
muito complexa, capilares muito finos, como no rim, existe interrupção do fluxo sanguíneo, 
acidente vascular, necrose e destruição do tecido. 
 Consequências da anemia falciforme: problemas de circulação associados ao impedimento da 
passagem da hemácia nos tecidos por conta da perda da complacência.