Bases Moleculares do Câncer

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PATOLOGIA - 
NEOPLASIAS Parte II 
2. Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula 
precursora que incorreu em lesão genética. 
• A clonalidade dos tumores é estudada e métodos de avaliação 
favorecem o estabelecimento de terapia. 
BASE MOLECULAR DO CÂNCER 
4. A carcinogênese é um processo em diversas 
etapas tanto no nível fenotípico como no nível 
genético. 
As características de um tumor são adquiridas de 
maneira gradativa num fenômeno chamado de 
progressão do tumor. 
BASE MOLECULAR DO CÂNCER 
BASE MOLECULAR DO CÂNCER 
1. Lesão genética não-letal encontra-se no centro da 
carcinogênese. 
 
 Tal lesão (mutação) pode ser adquirida por agentes 
ambientais (produtos do metabolismo de agentes endógenos 
e exógenos), como agentes químicos, radiação, vírus, ou 
pode ser herdada na linhagem germinativa. 
3. Existem 4 classes de genes normais reguladores - 
os protooncogenes promotores de crescimento, os 
genes inibidores do crescimento dos supressores do 
tumor, os genes que a apoptose e os genes envolvidos 
no reparo do DNA – que são os principais alvos da 
lesão genética. 
BASE MOLECULAR DO CÂNCER 
ETAPAS DA CARCINOGÊNESES 
 
Alterações essenciais para 
transformação maligna 
 Últimas décadas centenas de genes 
associados com o câncer foram descobertos. 
 Cada gene de câncer apresenta uma função 
específica, cuja desregulação contribui para a 
origem ou progressão da malignidade. 
Alterações essenciais para transformação 
maligna 
 Auto-suficiência nos sinais de crescimento 
 Insensibilidade aos sinais inibidores do 
crescimento 
 Evasão da apoptose 
 Defeitos no reparo do DNA 
 Potencial infinito de replicação 
 Angiogênese mantida 
 Capacidade de invadir e metastatizar 
Auto-suficiência nos sinais de 
crescimento 
 Protooncogeneses: genes reguladores 
fisiológicos da proliferação e diferenciação celular. 
 
 Oncogeneses: genes equivalentes aos 
protooncogeneses alterados e que promovem o 
crescimento celular autônomo. 
 
 Se caracterizam pela capacidade de promover 
crescimento celular na ausência de sinais 
mitogênicos normais. Seus produtos são as 
oncoproteínas. 
Autossuficiência nos sinais de 
crescimento 
 Resumindo: os protooncogenes são genes 
normais responsáveis pela codificação de 
proteínas que intervêm na proliferação e 
diferenciação celulares, e quando sofrem 
mutações se transformam em oncogenes que 
são responsáveis pela conversão das células 
normais em cancerosas. 
Insensibilidade aos sinais 
inibidores de crescimento 
 O crescimento celular deve ser controlado 
por diversos sinais externos para manter a 
homeostase. 
 Genes supressores de tumor: produzem 
proteínas que freiam a proliferação celular. 
 A falta de inibição do crescimento é uma das 
alterações fundamentais no processo de 
carcinogênese. 
 
Evasão da apoptose 
• Assim como a célula é regulada pelos genes 
promotores de crescimento e pelos genes inibidores 
de crescimento, a sobrevida celular é condicionada 
aos genes que promovem e inibem a apoptose. 
Evasão da apoptose 
• Consequentemente, o acúmulo das células 
neoplásicas pode ocorrer também pela mutação nos 
genes que regulam a apoptose. 
• Foi identificada uma grande família de genes que 
regula a apoptose tanto nas células normais como 
nas tumorais. 
 O gene bcl-2 é o regulador da apoptose mais 
conhecido e defeitos nesse gene foram 
encontrados em 85% dos linfomas de células B 
do tipo folicular. 
 A bcl-2 impede a morte celular programada. 
Supostamente, a hiper-expressão de bcl-2 
permite surgirem mutações que afetam os 
protooncogenes e os genes supressores de 
câncer. 
Evasão da apoptose 
 
Defeitos de reparo do DNA 
• As células normais têm a capacidade de reparar a 
lesão ao DNA e previnem a mutação nos genes que 
regulam o crescimento e a apoptose. 
• Os genes que codificam as proteínas de reparo do 
DNA quando danificados resultam em diversos 
distúrbios. Os genes de reparo permitem mutações 
em outros genes. 
Potencial de replicação ilimitado 
 Depois de um número fixo de divisões, as 
células normais sofrem uma parada num 
estado não-proliferativo terminal chamado de 
senescência replicativa. 
 
 O encurtamento dos telômeros, nas 
extremidades do cromossoma, funciona como 
relógio para as divisões celulares. 
 
 A célula neoplásica promove a reativação 
da telomerase que promove sua capacidade 
proliferativa ilimitada. 
A figura mostra 
as respostas 
das células 
normais, que 
apresentam 
pontos de 
verificação 
intactos e células 
com pontos de 
verificação 
defeituosa. 
Respostas do DNA ao encurtamento dos telômeros 
Angiogênese mantida 
• O tumor estimula o crescimento dos vasos 
sangüíneos do hospedeiro, essencial para o 
fornecimento de nutrientes. 
• No entanto, os vasos tumorais diferem dos 
vasos normais porque são tortuosos e de forma 
irregular. 
Angiogênese mantida 
• Estudos revelam que no início de seu crescimento, a maioria dos 
tumores humanos não leva à angiogênese. 
• Eles vivem in situ sem desenvolvimento de um aporte sangüíneo por 
meses ou anos, então algumas celulas neoplásicas parecem mudar para 
o fenótipo angiogênico. 
Invasão e Metástase 
 Características dos tumores malignos. 
 Para que as células tumorais se soltem de 
uma massa primária, penetrem nos vasos 
sangüíneos ou linfáticos e produzam um 
segundo crescimento tumoral num local à 
distância, elas devem seguir uma série de 
etapas. 
 
INVASÃO 
METÁSTASE 
PROGRESSÃO DO TUMOR 
 Muitos tumores, durante certo período de 
tempo, se tornam agressivos e adquirem um 
certo potencial maligno. 
 Em algumas circunstâncias, existe uma 
evolução ordeira, de lesões pré-neoplásicas 
para tumores benignos e, finalmente tumores 
invasivos . 
*APC: Adenomatous Polyposis Coli 
*k-ras: Kirsten Rat Sarcoma(é uma proteína de ligação GDP/GTP auto-regulada 
que atua como um iniciador na transdução de sinal para proliferação) 
*DCC:o gene deletado no câncer do cólon: Adenoma tardio (Displasia grave) 
 
ASPECTO 
MORFOLÓGICO 
ALTERAÇÃO 
MOLECULAR 
Epitélio normal Perda ou mutação do lócus 
APC no cromossoma 5q 
Epitélio hiperproliferativo 
Adenoma inicial 
Adenoma intermediário 
Adenoma tardio 
Carcinoma 
Mutação do gene RAS 
no cromossoma 12p 
Perda do supressor de 
tumor no cromossoma 18q 
Perda do gene p53 no 
cromossoma 17p 
Modelo molecular para evolução de tumor colorretal 
através da seqüência adenoma-carcinoma. 
AGENTES CARCINOGÊNICOS 
 Grande número de agentes causam 
lesões e induzem transformação 
neoplásica: 
1. Carcinógenos químicos; 
2. Energia radioativa; 
3. Vírus oncogênicos e bactérias. 
CARCINOGÊNESE QUÍMICA 
 ETAPAS ENVOLVIDAS 
1. INICIAÇÃO: resultante da exposição 
a um agente químico. 
Os agentes químicos que iniciam a 
carcinogênese são de estrutura e 
natureza diversas e incluem tanto os 
produtos sintéticos como os naturais. 
PRINCIPAIS CARCINÓGENOS QUÍMICOS 
Carcinógenos de Ação Direta - Agentes alquilantes 
Β-propiolactona 
Dimetil sulfato 
Diepoxibutano 
Medicamentos antineoplásicos (ciclofosfamida, clorambucil, nitrosuréias) 
Agentes Acilantes 
1-Acetil-imidazol 
Cloreto de dimetilcarbamil 
Pró-carcinógenos (hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e heterocíclicos) 
Benzantraceno 
Benzopireno 
Dibenzantraceno 
3-Metilcolantreno 
7,12-DimetilbenzantrenoCARCINOGÊNESE QUÍMICA 
1. INICIAÇÃO. 
A maioria dos agentes químicos requer 
uma ativação metabólica para conversão 
na forma final em carcinógenos. 
O DNA é o alvo primário para os 
carcinógenos químicos. 
CARCINÓGENO Desintoxicação 
Desintoxicação 
Excreção 
Ativação metabólica 
Intermediários 
eletrofílicos 
Ligação como DNA 
Lesão permanente do DNA: 
Célula iniciada 
INICIAÇÃO 
• ETAPAS ENVOLVIDAS 
2. PROMOÇÃO: 
A iniciação por si só não é suficiente 
para a formação do tumor. 
A ação de promotores leva à 
proliferação e à expansão clonal de 
células iniciadas (modificadas). 
CARCINOGÊNESE QUÍMICA 
CARCINOGÊNESE QUÍMICA 
2.PROMOÇÃO: 
Envolve várias etapas que inclui: 
proliferação de células pré-neoplásicas, 
conversão maligna e progressão do 
tumor, que depende das mudanças nas 
células tumorais e do estroma. 
CARCINÓGENO Desintoxicação 
Desintoxicação 
Excreção 
Ativação metabólica 
Intermediários 
eletrofílicos 
Ligação como DNA 
Lesão permanente do DNA: 
Célula iniciada 
Proliferação celular: 
Diferenciação alterada 
CLONE PRÉ-NEOPLÁSICO 
NEOPLASMA MALIGNO 
Proliferação Mutações adicionais 
PROMOÇÃO 
INICIAÇÃO 
CARCINOGÊNESE PELA RADIAÇÃO 
 Energia radioativa, seja sob a forma 
de raios UV da luz solar ou como 
radiação eletromagnética, e a radiação 
de partículas são capazes de 
transformar praticamente todos os 
tipos celulares e induzir neoplasmas in 
vivo em humanos. 
Luz UV  tumores cutâneos 
A Radiação ionizada por exposição 
médica ou ocupacional causa diversas 
formas de neoplasias malignas. 
CARCINOGÊNESE PELA RADIAÇÃO 
• Raios ultravioleta 
O grau de risco depende do tipo de raio 
UV, da intensidade da exposição e da 
quantidade de “manto protetor” de 
melanina na pele que absorve a luz. 
• Espectro solar dividido em três tipos: 
UVA; 
UVB  tumores cutâneos 
UVC: mutagênico importante, porém 
filtrado pela camada de ozônio. 
CARCINOGÊNESE PELA RADIAÇÃO 
• Raios ultravioleta 
A carcinogenicidade da luz UVB é 
atribuída a sua formação de dímeros de 
pirimidina no DNA, causando lesão ao 
DNA normal. 
A UVB também provoca mutações nos 
oncogenes e nos genes supressores do 
tumor. 
CARCINOGÊNESE MICROBIANA 
 Alguns vírus são oncogênicos. 
 Vírus DNA oncogênicos: 
1.Papiloma vírus (HPV): 
2.Vírus de Epstein-Barr (EBV): 
3.Vírus da hepatite B (HBV); 
4.Herpes vírus do sarcoma de kaposi 
(KSHV). 
CARCINOGÊNESE MICROBIANA 
• Vírus DNA oncogênicos: 
1. Papilomas vírus (HPV): envolvidos em 
diversos tipos de tumor, especialmente de 
células da cérvice interna e região anogenital, 
e às vezes da cavidade oral e da laringe. 
2. Vírus de Epstein-Barr (EBV): implicado na 
patogênese de 4 tipos de tumores: 
• Forma africana do linfoma de Burkitt, 
linfomas de células B em imunodeprimidos, 
alguns linfomas de Hodgkin e carcinoma de 
nasofaringe. 
CARCINOGÊNESE MICROBIANA 
• Vírus DNA oncogênicos: 
3. Vírus da hepatite B (HBV): apesar de 
diversos estudos evidenciando a participação 
deste vírus em cânceres do fígado, o papel 
exato do vírus neste câncer não foi definido 
4. Herpes vírus do sarcoma de Kaposi (KSHV): 
o sarcoma de kaposi é um tumor maligno do 
endotélio linfático. 
• Vírus RNA oncogênicos: só um retrovírus 
está implicado na origem dos tumores. 
Vírus da leucemia de células T humano tipo 
1 (HTLV-1): esta leucemia só se desenvolve 
em 3 a 5% dos indivíduos infectados depois de 
40-60 anos. 
CARCINOGÊNESE MICROBIANA 
• Bactérias: 
1. Helicobacter pylori: existem muitas 
evidências que relacionam a infecção por esta 
bactéria na etiologia dos carcinomas gástricos 
e linfomas gástricos. 
As cepas patogênicas contêm CagA (gene A 
associado com citotoxina) e um sistema 
secretor que injeta CagA nas células do 
hospedeiro. 
CARCINOGÊNESE MICROBIANA 
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 
 Neoplasias malignas ou benignas podem 
causar problemas devido: 
1. localização e pressão sob estruturas 
adjacentes; 
2. atividade funcional, ex. síntese 
hormonal; 
3. sangramentos e infecções secundárias 
quando ulceram; 
4. início de sintomas agudos quando 
sofrem ruptura ou infarto; 
5. caquexia e síndromes paraneoplásicas. 
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 
• Efeitos locais e hormonais: 
Um exemplo de doença relacionada com a 
localização crítica é o adenoma de hipófise. 
Apesar do tumor ser benigno e possivelmente 
não produzir hormônios, o crescimento 
expansivo pode destruir a hipófise, levando 
assim a uma grave endocrinopatia. 
Os tumores com origem dentro, ou que 
metastatizam para dentro de uma glândula 
podem causar uma insuficiência endócrina 
com a destruição da glândula. 
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 
• Caquexia do câncer: 
É a perda progressiva de gordura e de 
massa corporal acompanhada por uma 
fraqueza profunda, anorexia e anemia. 
Sabe-se que não está relacionada com as 
necessidades nutricionais do tumor. 
Evidencias atuais demonstram que esta 
caquexia é decorrente da ação de fatores, 
como as citocinas e o fator de necrose tumoral 
(TNF), produzidos pelo tumor e pelo 
hospedeiro em resposta ao tumor. 
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 
• Síndromes Paraneoplásicas: 
São complexos sintomas nos pacientes 
portadores de câncer que não podem ser 
imediatamente explicados pela disseminação 
local nem à distância pelo tumor ou pela 
elaboração de hormônios naturais do tecido. 
Exemplos: 
Endocrinopatia, hipercalcemia, neuropatias, 
osteoartropatia hipertrófica, manifestações 
vasculares e hematológicas.