Resumo Neoplasias

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<p>1</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p>PATOLOGIA GERAL</p><p>Aula 01 - Neoplasias</p><p>TUMOR/NEOPLASIA: DEFINIÇÃO</p><p> Definição pré-molecular: "massa de tecido anormal,</p><p>com crescimento autônomo, que excede o dos tecidos</p><p>normais e persiste após interrupção dos estímulos que</p><p>iniciaram a proliferação“</p><p> Definição era moderna: “desordem do crescimento</p><p>celular que é desencadeado por uma série de mutações</p><p>adquiridas, afetando uma única célula e seus</p><p>progênitos clonais”</p><p>COMPONENTES BÁSICOS DAS NEOPLASIAS</p><p>Todos os tumores possuem dois componentes básicos:</p><p>1. Parênquima neoplásico: composto por células</p><p>proliferadas e transformadas (células</p><p>neoplásicas)</p><p>2. Estroma de sustentação: composto de elementos</p><p>não transformados - tecido conjuntivo e vasos</p><p>sanguíneos → estroma reativo</p><p>Classificação</p><p> Benignos e Malignos</p><p>A nomenclatura dos tumores é baseada na origem das</p><p>células do parênquima.</p><p>NEOPLASIAS BENIGNAS</p><p>• Aparência macro e microscópicas inocentes,</p><p>tumores localizados, sem disseminação</p><p>sistêmica e fácil ressecção cirúrgica;</p><p>• Em geral a nomenclatura dos tumores benignos</p><p>terminam com sufixo - OMA.</p><p>• Histogênese: mesenquimais, epiteliais.</p><p>• Exemplo: tumores mesenquimais benignos (lipoma,</p><p>osteoma, leiomioma)</p><p>• A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é</p><p>complexo e baseia-se na histogênese e na</p><p>arquitetura</p><p>TUMORES EPITELIAIS BENIGNOS</p><p>A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é</p><p>baseada nas células de origem, arquitetura</p><p>microscópica ou padrão macroscópico</p><p> Adenomas: tumores epiteliais benignos que surgem</p><p>em glândulas ou formam estruturas glandulares</p><p> Cistadenomas: adenomas que produzem grandes</p><p>massas císticas. Ex.: cistadenoma do ovário</p><p> Papilomas: tumores epiteliais que formam projeções</p><p>digitiformes macroscópicas ou microscópicas. Eixo</p><p>fibro-vascular.</p><p> Na visão macroscópica o papiloma parece ter</p><p>aspecto esponjoso</p><p> Pólipos: tumor que se projeta a partir de uma mucosa</p><p>para o interior de uma víscera oca.</p><p> Lesão nodular: completamente preenchido/maciço</p><p> Lesão cística: revestido por uma cápsula de conteúdo</p><p>líquido ou ar, equiparando a uma bexiga de aniversário.</p><p>Figura 1: TGI → projeção de mucosa para o interior da víscera oca =</p><p>PÓLIPO. Epitélio glandular, pseudoestratificado.</p><p>Figura 2: projeção polipoide (pontas) em estrutura glandular</p><p>2</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p>Benignos: Geralmente são bem diferenciados, ou seja,</p><p>suas células parecem com as células parenquimatosas</p><p>normais correspondentes.</p><p>Visão macroscópica do papiloma -> aspecto esponjoso</p><p>Figura 3: Pólipo colônico. Esse tumor glandular (adenoma) é</p><p>visto no lúmen colônico. O pólipo é fixado à mucosa por um</p><p>pedículo distinto.</p><p>NEOPLASIAS MALIGNAS</p><p> Capacidade de invasão tecidual com destruição de</p><p>estruturas adjacentes e disseminação sistêmica</p><p>(metástase).</p><p> As neoplasias malignas são denominadas cânceres e</p><p>podem ser divididas em três grandes categorias:</p><p>1. Carcinomas: neoplasias malignas que se originam em</p><p>células epiteliais;</p><p> Adenocarcinoma: tumores epiteliais malignos</p><p>com padrão de crescimento glandular</p><p> Carcinoma epidermoide: tumores epiteliais com</p><p>padrão do epitélio escamoso</p><p>2. Sarcomas: neoplasias malignas que se originam em</p><p>células mesenquimais “sólidas”;</p><p> Leiomiossarcoma: tumores mesenquimais</p><p>malignos com proliferação de células semelhantes</p><p>às musculares lisas</p><p> Rabdomiossarcoma: musculares estriadas</p><p> Os sarcomas tendem a ter um padrão de células</p><p>fusiformes.</p><p>3. Leucemias e Linfomas: neoplasias malignas que se</p><p>originam de células sanguíneas e células</p><p>relacionadas.</p><p> Células hematopoiéticas (leucemias), tecido</p><p>linfoide (linfomas)</p><p>Figura 4: Carcinoma de células escamosas bem diferenciadas da</p><p>pele. As células tumorais são surpreendentemente semelhantes às</p><p>células epiteliais escamosas, com pontes intercelulares e ninhos de</p><p>queratina (seta).</p><p>TUMORES MISTOS</p><p> Tumores com mais de um tipo de célula</p><p>parenquimatosa (componente epitelial e componente</p><p>mesenquimal);</p><p> Células germinativas que se diferenciam em mais de</p><p>um tipo de célula parenquimatosa;</p><p> Por exemplo: tumor misto da glândula salivar</p><p>caracterizado pela proliferação de células epiteliais</p><p>bem como estroma mixoide e tecido semelhante a</p><p>cartilagem.</p><p>3</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p>Figura 5: O tumor misto da glândula parótida contém células</p><p>epiteliais formando ductos e estroma mixoide semelhantes a cartilagem</p><p>Figura 6: Proliferação do epitélio e também da parte mesenquimal</p><p>Figura 7: Revestimento do mama, essa massa branca é secreção de</p><p>glândulas sebáceas</p><p>Figura 8: Roxo = parte epitelial. Rosa = parte mesenquimal</p><p>TERATOMAS</p><p> Constituídos de uma variedade de células</p><p>parenquimatosas, representativas de mais de uma</p><p>camada de células germinativas (normalmente às 3):</p><p> Surgem de células totipotentes</p><p> Originam estruturas dos folhetos: ectodérmicos,</p><p>endodérmicos e mesodérmicos.</p><p> Maduro (tecidos bem definidos) x Imaturo</p><p>(tecidos indefinidos - aumenta risco de</p><p>transformação maligna)</p><p>Figura 9: A natureza cística de um teratoma de ovário maduro é vista</p><p>aqui nesta massa tumoral hemisectada. O elemento de tecido mais</p><p>comum desses teratomas é a pele, portanto, grandes quantidades de</p><p>cabelo (preto) e sebo (branco) são produzidas. Se esses tumores forem</p><p>em sua maioria sólidos, eles costumam ser teratomas "imaturos"</p><p>com tecido menos diferenciado e podem se comportar de forma mais</p><p>agressiva.</p><p>Figura 10: Microscopicamente, esse teratoma é visto como tendo</p><p>cartilagem (seta verde) , bem como tecido adiposo (seta azul) e até</p><p>mesmo glândulas intestinais (seta amarela) à direita, enquanto à</p><p>esquerda há muitos folículos tireoidianos (seta vermelha). A presença</p><p>de tecido tireoidiano abundante em um teratoma maduro pode ser</p><p>denominada struma ovarii. Raramente, um struma ovarii pode até ser</p><p>uma causa de hipertireoidismo.</p><p>4</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p>LESÕES NÃO-NEOPLÁSICAS SIMULADORAS DE</p><p>TUMOR</p><p> Fazem uma massa no órgão, mas geralmente é um</p><p>defeito de desenvolvimento de proliferação do tecido.</p><p> Coristomas: durante o desenvolvimento do órgão há</p><p>um foco de tecido ectópico → restos heterotópicos de</p><p>células sem atipias (células de outro tecido), por</p><p>vezes em arranjo nodular.</p><p> Hamartomas: malformações que aparecem como</p><p>massas desorganizadas constituídas por tecido do</p><p>próprio do local em questão.</p><p>Figura 11: Fígado</p><p>Figura 12: proliferação desorganizada mas sem células benignas ou</p><p>malignas neoplásicas</p><p>5</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p>DISTINÇÃO ENTRE TUMORES BENIGNOS E</p><p>MALIGNOS</p><p>Baseia-se na utilização da morfologia e de quatro</p><p>critérios:</p><p>1. Diferenciação e anaplasia (perca de</p><p>características de forma e função): tumores</p><p>malignos</p><p>2. Taxa de crescimento</p><p>3. Invasão local</p><p>4. Metástases</p><p>Tumores malignos: Mitoses abundantes e atípicas</p><p>1º CRITÉRIO: DIFERENCIAÇÃO</p><p> Diferenciação refere-se ao grau de semelhança das</p><p>células tumorais com células normais</p><p>comparáveis:</p><p> As neoplasias benignas apresentam células bem</p><p>diferenciadas, ou seja, semelhantes às células do</p><p>tecido de origem (assemelham-se estritamente às</p><p>células do tecido normal)</p><p> As neoplasias malignas apresentam células com</p><p>grau variável de diferenciação, mas são, no geral,</p><p>menos bem diferenciadas.</p><p> Bem diferenciado → moderadamente</p><p>diferenciado → pouco diferenciado →</p><p>indiferenciado</p><p> Anaplasia: “diferenciação” para um nível mais</p><p>primitivo (termo usado no caso de falta de</p><p>diferenciação, que é uma marca registrada da</p><p>malignidade, podendo vir a surgir células menos</p><p>maduras). As células indiferenciadas são</p><p>também chamadas de anaplásicas.</p><p>normal</p><p>Figura 13: Leiomioma (benigno) e Leiomiossarcoma (maligno);</p><p>citoplasma não é mais longo, polaridade perdida (todos os núcleos</p><p>deveriam</p><p>estar na mesma direção), ficam distribuídos, difícil ver o</p><p>nucléolo.</p><p> A aparência microscópica deste leiomioma (uma</p><p>neoplasia originada do músculo liso) indica que as</p><p>células não variam muito em tamanho e forma e se</p><p>assemelham muito às células normais do músculo liso.</p><p>Figura 14: O epitélio escamoso forma a camada de queratina. Se ainda</p><p>há essa formação de queratina, ainda está próximo da característica</p><p>normal do tecido. Quando começa a perder a característica de formar a</p><p>queratina, fica menos diferenciado.</p><p>Carcinoma espinocelular (CEC) pouco diferenciado x</p><p>carcinoma/neoplasia indiferenciada</p><p>6</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p>ANAPLASIA</p><p> As células anaplásicas apresentam variação de</p><p>tamanho e forma. As principais características das</p><p>células anaplásicas são:</p><p> Pleomorfismo celular ou nuclear: variação na</p><p>forma e tamanho do núcleo das células</p><p> Hipercromasia: núcleos de coloração acentuada,</p><p>muitas vezes com nucléolos evidentes</p><p> Irregularidade nuclear: cromatina agrupada na</p><p>periferia</p><p> Relação núcleo-citoplasmática: aproximação de</p><p>1:1 em comparação ao 1:4 normal</p><p> Mitoses abundantes e atípicas: indicam atividade</p><p>proliferativa</p><p> Perda da polaridade celular</p><p> Células tumorais gigantes: Aumento no tamanho</p><p>e número dos nucléolos (único núcleo poliploide ou</p><p>múltiplos nucléolos)</p><p> Imunohistoquímica: Importante no diagnóstico</p><p>pelos anticorpos presente nessas células</p><p>indiferenciadas. Ex: teste de anticorpos para células</p><p>pulmonares, se deu reação, então foi originado no</p><p>pulmão.</p><p>Figura 15: Mitose atípica, explosiva</p><p>7</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p>Figura 16: Aqui estão três mitoses anormais. As mitoses por si só não</p><p>são indicadores de malignidade. No entanto, mitoses anormais são</p><p>altamente indicativas de malignidade. O acentuado pleomorfismo e</p><p>hipercromatismo das células circundantes também favorecem a</p><p>malignidade.</p><p>Figura 17: Tumor anaplásico do músculo esquelético</p><p>(rabdomiossarcoma). Note o acentuado pleomorfismo celular e</p><p>nuclear, núcleos hipercromáticos e células gigantes tumorais</p><p>Figura 18: vista em detalhe em grande aumento de células tumorais</p><p>anaplásicas mostra variações celulares e nucleares em tamanho e</p><p>forma. A célula proeminente no campo central possui fuso tripolar</p><p>anormal (mitose anormal)</p><p>As duas formas de transformação celular que são</p><p>potencialmente reversíveis, mas podem ser etapas em</p><p>direção a uma neoplasia, são:</p><p>METAPLASIA</p><p> Substituição de um tipo celular por outro,</p><p>geralmente encontrada em associação com processos</p><p>de dano, reparo e regeneração de um tecido.</p><p>DISPLASIA</p><p> Crescimento desordenado de células, podendo</p><p>ocorrer no epitélio metaplásico. Ocorre geralmente em</p><p>epitélios e se caracteriza por alterações como: perda da</p><p>uniformidade e orientação arquitetônica das células</p><p>individuais, havendo pleomorfismo, núcleos</p><p>hipercromáticos e grandes, perda de orientação celular</p><p>normal, mitoses.</p><p> Exemplo: alterações displásicas que ocorrem no</p><p>colo uterino (ação pelo HPV)</p><p> Carcinoma in situ: Alterações displásicas marcantes</p><p>que envolvem toda a espessura do epitélio, porém não</p><p>ultrapassam a membrana basal. Neoplasma pré-</p><p>invasivo.</p><p> Tumor invasivo: As células tumorais romperam a</p><p>membrana basal</p><p> Precursora de Câncer *</p><p> Displasias leves/moderadas – reversibilidade</p><p>Figura 19: Carcinoma in situ. A, vista em pequeno aumento mostra que</p><p>toda a espessura do epitélio é substituída por células displásicas</p><p>atípicas. Não há diferenciação ordenada das células escamosas. A</p><p>membrana basal está intacta e não há tumor no estroma subepitelial. B,</p><p>vista em grande aumento de outra região mostra falha na</p><p>diferenciação normal, acentuado pleomorfismo nuclear e celular, e</p><p>numerosas figuras mitóticas que se estendem na direção da</p><p>superfície.</p><p>8</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p>Figura 20: Esta é a displasia celular do colo uterino. O epitélio</p><p>escamoso (preto) cervical normal se transformou em um</p><p>padrão de crescimento mais desordenado, ou epitélio</p><p>displásico (vermelho). Isso está mais adiante no caminho para</p><p>a neoplasia, mas a displasia ainda é um processo</p><p>potencialmente reversível.</p><p>As alterações no crescimento celular podem ser</p><p>fisiológicas (respostas normais aos estímulos) ou</p><p>patológicas. Essas alterações do crescimento celular são</p><p>potencialmente reversíveis e incluem:</p><p> Hipertrofia: um aumento no tamanho das células. O</p><p>aumento no tamanho da fibra muscular esquelética é</p><p>uma resposta fisiológica ao exercício, mas a hipertrofia</p><p>cardíaca mostrada acima é uma resposta patológica à</p><p>pressão sanguínea anormalmente elevada.</p><p> Hiperplasia: aumento do número de células. Os</p><p>lóbulos mamários pós-parto sofrem hiperplasia para a</p><p>lactação, mas a hiperplasia endometrial em uma</p><p>mulher pós-menopausa é anormal.</p><p>2º CRITÉRIO: VELOCIDADE DE CRESCIMENTO</p><p> Tumores malignos crescem mais rapidamente que</p><p>tumores benignos O ritmo de crescimento depende</p><p>do tipo de tumor e de alguns fatores como suprimento</p><p>sanguíneo e hormonal.</p><p> Alguns cânceres crescem lentamente por longos</p><p>períodos → fase de rápido crescimento</p><p> Alguns crescem e proliferam rapidamente desde o</p><p>seu surgimento</p><p> Áreas centrais de necrose isquêmica (suprimento</p><p>sanguíneo inadequado)</p><p>TAXA DE CRESCIMENTO:</p><p> O tempo de duplicação das células tumorais:</p><p>geralmente é igual ou maior do que o das células</p><p>normais correspondentes.</p><p> Fração das células tumorais que se encontram no</p><p>grupo replicativo: Durante a fase precoce e</p><p>submicroscópica do crescimento tumoral, a maioria</p><p>das células tumorais estão no grupo replicativo, porém</p><p>quando ele for clinicamente detectável a maioria das</p><p>células não se encontra nesse grupo.</p><p> Fração replicativa ~ 20% (fração de crescimento</p><p>alta)</p><p> Fração não replicativa</p><p> Descamação, da falta de nutrientes, da necrose,</p><p>da apoptose, da diferenciação e da reversão da</p><p>fase não proliferativa do ciclo celular</p><p> Taxa com que as células são perdidas ou morrem:</p><p>A taxa de progressão de um tumor também é</p><p>determinada pelo excesso de proliferação celular</p><p>em relação a perda celular, de modo que o</p><p>crescimento de um tumor pode ser mais rápido caso</p><p>esse desequilíbrio seja muito alto. Tumores de</p><p>crescimento rápido tendem a ter renovação celular</p><p>rápida, com altas taxas de apoptose e proliferação.</p><p> A taxa de crescimento dos tumores possui relação com</p><p>seu grau de diferenciação, de forma que a maioria dos</p><p>tumores malignos cresce mais rápido que os tumores</p><p>benignos.</p><p>3º CRITÉRIO: INVASÃO LOCAL</p><p>BENIGNO</p><p> Maioria dos tumores benignos crescem como massas</p><p>condensadas, circundadas por tecido conjuntivo</p><p>condensado → CÁPSULA de tecido fibroso</p><p> Não penetram a cápsula, nem os tecidos normais</p><p>adjacentes</p><p> Não infiltram ou invadem tecidos vizinhos</p><p> Na maioria dos tumores benignos existe um plano de</p><p>clivagem bem definido ao redor do tumor, facilitando</p><p>sua retirada. Exceções: hemangiomas.</p><p> Raras entidades benignas dão metástase e são casos</p><p>controversos, então ela em forma geral não tem essa</p><p>capacidade de invasão, suas bordas são delimitadas.</p><p> Hemangioma: neoplasia benigna composta por vasos,</p><p>nesse caso, não há boa delimitação, mas é um caso</p><p>específico. Comum na pele.</p><p>MALIGNO</p><p> Geralmente possuem capacidade de se infiltrar,</p><p>invadir e sofrer metástase para novos tecidos</p><p> Pouco demarcados, sem plano de clivagem;</p><p> Enucleação difícil, necessitam de margem cirúrgica</p><p>considerável;</p><p> Crescimento lento do tumor pode gerar uma massa</p><p>pseudoencapsulada, cuja capsula aparente de tecido</p><p>fibroso empurra o tumor para áreas normais</p><p>adjacentes.</p><p> Os cânceres crescem por meio de infiltração,</p><p>invasão, destruição e penetração do tecido</p><p>circundante</p><p>Figura 21: Fibroadenoma da mama. O pequeno tumor de cor</p><p>acastanhada, encapsulado, é agudamente demarcado a partir do</p><p>tecido mamário mais branco</p><p>9</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX</p><p>| Medicina – UERN</p><p>Figura 22: vista microscópica do fibroadenoma da mama visto na</p><p>acima. A cápsula fibrosa (direita) delimita nitidamente o tumor a</p><p>partir do tecido circundante.</p><p>Figura 23: Superfície de corte de carcinoma ductal invasivo da mama. A</p><p>lesão é retraída, infiltrando a substância da mama, e à palpação era</p><p>dura como pedra.</p><p>Figura 24: Vista microscópica do carcinoma de mama visto na acima</p><p>ilustra a invasão do estroma mamário e gordura pelos ninhos e</p><p>cordões das células tumorais. Note a ausência de cápsula bem</p><p>definida.</p><p>10</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p>Figura 25:Adenoma. Tireoide com lesão central, a parte branca é a</p><p>cápsula dessa lesão... tumor cresceu lentamente e por isso, forma-se a</p><p>cápsula fibrótica</p><p>Figura 26: não há delimitação entre tecido normal e neoplasia, há</p><p>infiltração</p><p>4º CRITÉRIO: METÁSTASE</p><p> Propagação do tumor para áreas que são</p><p>fisicamente descontínuas com o tumor primário;</p><p> Associação com: falta de diferenciação, invasão</p><p>local agressiva, crescimento rápido de tamanho;</p><p> A maioria das neoplasias malignas, devido ao seu alto</p><p>potencial invasivo, pode gerar metástases. Exceções</p><p>(gliomas e carcinomas basocelulares).</p><p>VIAS DE DISSEMINAÇÃO:</p><p> Implante direto nas cavidades ou superfícies</p><p>corpóreas;</p><p> Peritoneal, pleural, pericárdio, subaracnóidea,</p><p>espaço articular</p><p> Disseminação linfática;</p><p> Preferencial dos carcinomas, e a menos frequente</p><p>nos sarcomas</p><p> Os tumores se disseminam por meio dos vasos</p><p>linfáticos localizados em suas margens. O padrão de</p><p>envolvimento dos linfonodos segue as rotas</p><p>naturais da drenagem linfática.</p><p> Para a detecção de disseminação de alguns tumores</p><p>é comum a biópsia do linfonodo sentinela, que é o</p><p>primeiro linfonodo em uma bacia linfática que</p><p>recebe o fluxo da linfa que vem do tumor primário.</p><p> O aumento dos linfonodos próximos a um câncer</p><p>levanta suspeita, mas não significa necessariamente</p><p>um meio de disseminação do tumor primário, uma</p><p>vez que o aumento pode ter ocorrido por</p><p>hiperplasia reativa, pois em muitos casos os</p><p>linfonodos regionais servem como barreiras contra</p><p>a disseminação do tumor.</p><p> Disseminação hematogênica;</p><p> Típica de sarcomas, apesar de também ser vistas</p><p>nos carcinomas</p><p> As veias são mais facilmente penetradas do que as</p><p>artérias, a disseminação arterial normalmente</p><p>ocorre quando as células tumorais passam através</p><p>de capilares pulmonares ou shunts arteriovenosos.</p><p>As células tumorais disseminadas pela via vascular</p><p>normalmente se detêm nos leitos capilares.</p><p>11</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p> Fígado e pulmão (drenagem portal flui para o fígado</p><p>e todo o sangue da veia cava flui para os pulmões);</p><p>Coluna vertebral (carcinomas que surgem em suas</p><p>proximidades, uma vez que podem embolizar</p><p>através do plexo paravertebral); Invasão de vasos</p><p>sem obrigatória ocorrência de metástases</p><p> Disseminação iatrogênica.</p><p>Figura 27: Fígado salpicado com câncer metastático.</p><p>Figura 28: linfonodo com disseminação neoplásica no interior →</p><p>importante para estadiamento, muda prognóstico e tratamento do</p><p>paciente. Linfonodos comprometidos N → fator de prognóstico</p><p>Figura 29: Comparação entre um tumor benigno do miométrio</p><p>(leiomioma) e um tumor maligno de origem semelhante</p><p>(leiomiossarcoma).</p><p>12</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p>Figura 30: A, Esfregaço de Papanicolaou normal da cérvice uterina.</p><p>Células grandes, planas, com pequenos núcleos, são típicas. B, Esfregaço</p><p>anormal contendo uma lâmina de células malignas com grandes</p><p>núcleos hipercromáticos. O pleomorfismo nuclear é evidente, e uma</p><p>célula está em mitose. Observam-se alguns neutrófilos emaranhados,</p><p>cujo tamanho é muito menor e com núcleos compactos, lobados</p><p>CANCER</p><p>EPIDEMIOLOGIA</p><p> Fatores que predispõem uma determinada</p><p>população ou indivíduo ao câncer</p><p> A incidência de câncer varia com idade, raça, fatores</p><p>geográficos e antecedentes genéticos.</p><p> Homens: Tumores mais comuns são os de próstata,</p><p>pulmão e na região colorretal.</p><p> Mulheres: Tumores de mama, pulmão e na região</p><p>colorretal.</p><p> Fatores ambientais: A variação genética resulta,</p><p>principalmente, de diferentes exposições.</p><p> Fatores de risco dominantes</p><p> Agentes infecciosos, tabagismo, álcool, dieta,</p><p>obesidade, história reprodutiva, carcinógenos</p><p>ambientais</p><p> Idade: Os cânceres são mais comuns nos dois extremos</p><p>de idade.</p><p> A incidência de câncer é crescente com a idade</p><p>devido ao maior acúmulo de mutações somáticas</p><p>associadas ao aparecimento de tumores malignos e</p><p>o declínio da imunocompetência.</p><p> Hereditariedade: A maioria dos cânceres é</p><p>esporádica, mas alguns são familiares. A predisposição</p><p>aos cânceres hereditários pode ser autossômica</p><p>dominante ou autossômica recessiva. A primeira</p><p>normalmente está ligada à herança de mutação de</p><p>linhagem germinativa de genes supressores do câncer,</p><p>enquanto a última está tipicamente associada a</p><p>defeitos herdados no reparo do DNA.</p><p> Condições predisponentes adquiridas</p><p> Inflamações crônicas, lesões precursoras e estados</p><p>de imunodeficiência estão associadas a aumento de</p><p>risco de desenvolvimento de câncer.</p><p>CARCINOGÊNESE: A BASE MOLECULAR DO CÂNCER</p><p> Câncer é uma doença genética;</p><p> Necessário um dano inicial → mutação</p><p> Lesão genética pode ser adquirida - células somáticas</p><p>(fatores ambientais) ou herdada - linhagem</p><p>germinativa;</p><p> Tumores → expansão clonal de uma única célula</p><p>precursora com dano genético;</p><p> Quatro classes de genes reguladores normais:</p><p> Genes supressores do tumor (inibidores do</p><p>crescimento) → perda de função</p><p> Genes que regulam a morte celular programada</p><p>(apoptose);</p><p> Proto-oncogenes (promotores do crescimento) →</p><p>ganho de função</p><p> Genes envolvidos no reparo do DNA → instabilidade</p><p>genômica</p><p> Acúmulo de mutações complementares de forma</p><p>gradual.</p><p> Câncer: mutação iniciadora + mutações condutoras</p><p> Progressão tumoral: agressividade crescente;</p><p>alteração na resposta ao tratamento</p><p> Oncogenes: genes que induzem um fenótipo</p><p>transformado quando expresso em células</p><p> Genes supressores de tumor: normalmente impedem</p><p>o crescimento descontrolado e, quando sofrem</p><p>mutação ou se perdem de uma célula, permitem o</p><p>desenvolvimento de fenótipo transformado</p><p> Os genes que regulam a apoptose e o reparo do DNA</p><p>podem agir como proto-oncogenes (a perda de uma</p><p>cópia é suficiente) ou genes supressores de tumor</p><p>(perda de ambas as cópias).</p><p>13</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p>Figura 31: Progressão do tumor e geração de heterogeneidade. Novos</p><p>subclones surgem dos descendentes da célula original transformada por</p><p>múltiplas mutações. Com a progressão, a massa tumoral se torna</p><p>enriquecida por variantes que são mais adeptas a se evadir das defesas</p><p>do hospedeiro e provavelmente são mais agressivas.</p><p>ALTERAÇÕES FUNDAMENTAIS (CARACTERÍSTICAS</p><p>DO CÂNCER)</p><p>1. Autossuficiência nos sinais de crescimento →</p><p>ativação de oncogenes;</p><p>2. Insensibilidade aos sinais inibidores do</p><p>crescimento → inativação dos genes supressores de</p><p>tumores;</p><p>3. Metabolismo celular alterado → glicólise aeróbia;</p><p>4. Evasão da apoptose → mutação nos genes da</p><p>apoptose;</p><p>5. Potencial de replicação ilimitado → inativação de</p><p>genes de reparo;</p><p>6. Angiogênese mantida;</p><p>7. Capacidade de invadir e metastatizar;</p><p>8. Capacidade de evadir da resposta imune do</p><p>hospedeiro e da morte celular.</p><p>AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO:</p><p>ATIVAÇÃO DE ONCOGENES</p><p> Promovem crescimento autônomo nas células</p><p>cancerígenas;</p><p> Proto-oncogenes: genes celulares normais, não</p><p>mutados → vias de sinalização que levam à</p><p>proliferação;</p><p> Oncogenes: versões mutantes ou suprexpressas de</p><p>proto-oncogenes →: promovem crescimento</p><p>autônomo nas células cancerígenas sem</p><p>necessidade de sinais promotores de crescimento</p><p>normais</p><p> Oncoproteínas: capacidade de promover o</p><p>crescimento celular</p><p>na ausência de sinais</p><p>promotores de crescimento.</p><p>PRODUTOS DOS PROTO-ONCOGENES E ONCOGENES</p><p> Fatores de crescimento, seus receptores e</p><p>moléculas de sinalização;</p><p> Expressão constitutiva de fatores de crescimento;</p><p> Receptores de fatores de crescimento: receptores</p><p>tirosina cinase;</p><p> Fatores de transcrição;</p><p> Componentes do ciclo celular;</p><p> Sinalização constitutiva do ciclo celular. Ciclinas e</p><p>quinases ciclina dependentes.</p><p>RECEPTORES DE FATORES DE CRESCIMENTO</p><p> Vários oncogenes codificam receptores de fatores de</p><p>crescimento</p><p> Muitos tumores que produzem fatores de</p><p>crescimento → respondem à estimulação de fatores de</p><p>crescimento secretados (estimulação autócrina)</p><p> Foram encontradas alterações estruturais</p><p>(mutações) e hiperexpressão genes dos receptores</p><p>→ transformação maligna</p><p> Mutação em receptores de fator de crescimento</p><p>→ ativação constitutiva sem necessidade da ligação</p><p>dos ligantes</p><p> Hiperexpressão → sensibilidade das células</p><p>neoclássicas a concentrações menores de fatores de</p><p>crescimento</p><p>PROTEÍNAS DE TRANSCRIÇÃO NUCLEAR</p><p> Expressão altamente regulada durante a proliferação</p><p>de células normais</p><p> Regulam a transcrição de genes relacionados ao</p><p>crescimento celular</p><p> Versões oncogênicas → associadas a estimulação e</p><p>expressão persistentes</p><p>CICLINAS E QUINASES CICLINA DEPENDENTES</p><p> Esses produtos proteicos regulam a progressão das</p><p>células pelo ciclo celular;</p><p> São ativadas durante fases específicas do ciclo celular;</p><p> A hiperexpressão das cíclicas e das quinasses cíclicas</p><p>dependentes é comum em muitos tipos de câncer.</p><p>ATIVAÇÃO DE ONCOGENES</p><p> Os protooncogenes podem ser convertidos em</p><p>oncogenes através de três mecanismos:</p><p>1. Mutações de ponto</p><p>2. Rearranjos cromossômicos</p><p>3. Amplificação gênica</p><p>14</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p>INSENSIBILIDADE AOS SINAIS INIBIDORES DO</p><p>CRESCIMENTO: INATIVAÇÃO DOS GENES</p><p>SUPRESSORES DE TUMORES</p><p> Proteínas supressoras de tumor</p><p> Redes de pontos de checagem que evitam o</p><p>crescimento descontrolado;</p><p> Reconhecem o estresse genotóxico de qualquer</p><p>fonte e respondem através da finalização da</p><p>proliferação;</p><p> RB: governador do ciclo celular</p><p> Regulador da proliferação e diferenciação celular.</p><p> Exerce efeitos autoproliferativos por meio do</p><p>controle da transição de G1 para S no ciclo celular.</p><p> Perda da função: fundamental para transformação</p><p>maligna</p><p> P53: “guardião do genoma”</p><p> Regula a progressão do ciclo celular, reparo de DNA,</p><p>senescência celular e apoptose;</p><p> É o gene que sofre mutação com mais frequência.</p><p> Induz a síntese do inibidor da angiogênese</p><p>GENES REGULADORES DA APOPTOSE</p><p> BCL-2 → impede a morte celular programada</p><p>(antiapoptótico)</p><p> Hiperexpressão de BCL-2 estende a sobrevida das</p><p>células</p><p> Células geneticamente danificadas continuam a sofrer</p><p>mutações adicionais</p><p> Exemplo de hiperexpressão do BCL-2 → linfoma</p><p>folicular (85%)</p><p>GENES SUPRESSORES DE TUMOR</p><p>SURGIMENTO DO CÂNCER</p><p> Nenhuma alteração genética isolada suficiente para</p><p>indução de câncer in vivo → Perda de múltiplos</p><p>controles (ativação de oncogenes, inativação de genes</p><p>supressores de tumor e genes reguladores da</p><p>apoptose)</p><p>BIOLOGIA DO CRESCIMENTO TUMORAL</p><p> Angiogênese tumoral</p><p> Progressão e heterogeneidade tumoral</p><p>ANGIOGÊNESE TUMORAL</p><p> Células tumorais necessitam de oxigênio, nutrientes e</p><p>eliminação de resíduos</p><p> Vascularização dos tumores → importância e</p><p>influência no crescimento</p><p> Células endoteliais secretam fatores de crescimento</p><p>(IGFs e PDGF)</p><p> Vasos anormais → Contribuição para metástase</p><p> Tumores de rápido crescimento: taxa de</p><p>proliferação excede a vascularização → necrose</p><p>isquêmica</p><p> Ligada a liberação de fatores angiogênicos e</p><p>antiangiogênicos por células tumorais, células</p><p>estromais (proteases), células inflamatórias</p><p>(macrófagos)</p><p> Dois fatores angiogênicos principais:</p><p> Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)</p><p> Fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF)</p><p>15</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p>PROGRESSÃO E HETEROGENEIDADE TUMORAL</p><p> Progressão</p><p> fenômeno pelo qual tumores se tornam mais</p><p>agressivos e adquirem maior malignidade</p><p> “seleção” de células com maior capacidade de</p><p>invasão, crescimento, metástase, escape da</p><p>imunovigilância</p><p> Heterogenicidade</p><p> instabilidade das células tumorais e acúmulo de</p><p>mutações aleatórias</p><p>MECANISMOS DE INVASÃO E METÁSTASE</p><p>METÁSTASE = Invasão da matriz extracelular +</p><p>Disseminação vascular, instalação das células</p><p>tumorais e colonização</p><p> As etapas sequenciais envolvidas na invasão e</p><p>metástase podem ser interrompidas em qualquer</p><p>etapa por fatores do hospedeiro</p><p> As células dentro de um tumor são heterogêneas</p><p>quanto a capacidade de metástase</p><p> Apenas determinados subclones são capazes de</p><p>completar todas as etapas → formar tumores</p><p>secundários em locais distantes</p><p>INVASÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR</p><p> Células tumorais devem fixar-se, degradar e</p><p>penetrar na MEC em várias etapas da cascata</p><p>metastática</p><p> Etapas:</p><p>1. Relaxamento das interações célula tumoral –</p><p>célula tumoral</p><p>2. Degradação da membrana basal e tecido</p><p>conjuntivo intersticial</p><p>3. Ligação a novos componentes da MEC</p><p>4. Migração e invasão das células tumorais</p><p>RELAXAMENTO DAS INTERAÇÕES CÉLULA–CÉLULA</p><p> Células epiteliais aderidas umas às outras por várias</p><p>moléculas de adesão (ex. caderinas)</p><p> Redução das interações entre as células tumorais →</p><p>inativação das caderinas</p><p>FIXAÇÃO AOS COMPONENTES DA MATRIZ</p><p> Migração das células tumorais → ligação de</p><p>receptores da superfície celular a proteínas da MEC</p><p> Proteínas da MEC: laminina e fibronectina</p><p> Ligação mediada por receptores - importante etapa</p><p>na invasão</p><p>DEGRADAÇÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR</p><p> Após fixação → secreção celular de enzimas</p><p>proteolíticas</p><p> Degradação dos componentes da MEC permitindo</p><p>migração</p><p>LIGAÇÃO A NOVOS COMPONENTES DA MEC</p><p> Migração das células tumorais → ligação de</p><p>receptores da superfície celular a proteínas da MEC</p><p>Figura 32: Sequência de eventos na invasão das</p><p>membranas basais epiteliais pelas células tumorais. As</p><p>células tumorais descolam-se umas das outras devido à</p><p>reduzida adesividade, depois secretam enzimas</p><p>proteolíticas, degradando a membrana basal. Há ligação a</p><p>sítios de ligação gerados proteoliticamente e segue-se a</p><p>migração das células tumorais.</p><p>DISSEMINAÇÃO VASCULAR</p><p> Na circulação → êmbolos (agregados de células</p><p>tumorais e leucócitos circulantes)</p><p> Agregação → confere proteção contra mecanismos</p><p>anti-tumorais do hospedeiro</p><p> Adesão à membrana basal</p><p> Extravasamento e depósito metastático</p><p>16</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p>Figura 33: Cascata metastática: as etapas sequenciais envolvidas na</p><p>disseminação hematogênica de um tumor.</p><p>GRADUAÇÃO E ESTADIAMENTO DOS TUMOES</p><p> Graduação (grau de diferenciação dentro de um tumor)</p><p>→ bem diferenciado, moderadamente</p><p>diferenciado, pouco diferenciado e indiferenciada.</p><p> Tumores de maior grau são mais agressivos</p><p> Graduação não é perfeita → tumor se modifica com o</p><p>crescimento e diferentes graus no mesmo tumor</p><p> Estadiamento → dimensão do tumor primário,</p><p>extensão da disseminação local e distante (TNM)</p><p> Graduação histológica + estadiamento → são valiosos</p><p>para o prognóstico e planejamento da terapia</p><p>SISTEMA DE NOTTINGHAM (Câncer de Mama)</p><p>SISTEMA DE GLEASON (Câncer de Próstata)</p><p>ESTADIAMENTO CLÍNICO X PATOLÓGICO</p><p> Estadiamento clínico → dados clínicos e exames</p><p>complementares pertinentes ao caso</p><p> Estadiamento patológico → achados cirúrgicos e</p><p>exame anatomopatológico da peça cirúrgica</p><p> Estadiamento patológico determina a extensão da</p><p>doença com maior precisão</p><p> Os estadiamentos podem coincidir ou não</p><p>TNM</p><p> Preconizado pela União Internacional Contra o Câncer</p><p>(UICC)</p><p> Esse sistema se baseia na extensão anatômica da</p><p>doença, levando em conta:</p><p>1. Características do tumor primário (T)</p><p>2.</p><p>Linfonodos da cadeia linfática do órgão em</p><p>que o tumor se localiza (N)</p><p>3. Presença ou ausência de metástases à</p><p>distância</p><p>17</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p>T - TUMOR PRIMÁRIO</p><p> Tx tumor primário não pode ser avaliado</p><p> T0 não há evidência de tumor primário</p><p> Tis carcinoma in situ</p><p> T1 tumor com 2cm ou menos em sua maior dimensão</p><p> T2 tumor com mais de 2cm e até 4cm em sua maior</p><p>dimensão</p><p> T3 tumor com mais de 4 cm em sua maior dimensão</p><p> T4 tumor invade as estruturas adjacentes</p><p>N -LINFONODOS</p><p> Nx linfonodos regionais não podem ser avaliados</p><p> N0 ausência de metástases em linfonodos regionais</p><p> N1 metástase em um único linfonodo homolateral, com</p><p>3 cm ou menos em sua maior dimensão</p><p> N2a metástase em um único linfonodo homolateral,</p><p>com mais de 3 cm e até 6 cm em sua maior dimensão</p><p> N2b metástases em linfonodos homolaterais múltiplos,</p><p>onde nenhum tenha mais de 6 cm em sua maior</p><p>dimensão</p><p> N2c metástases em linfonodos bilaterais ou</p><p>contralaterais, onde nenhum tenha mais de 6 cm em</p><p>sua maior dimensão</p><p> N3 metástase em linfonodo com mais de 6 cm em sua</p><p>maior dimensão</p><p>M - METÁSTASE</p><p> Mx presença de metástase à distância não pode ser</p><p>avaliada</p><p> M0 ausência de metástase à distância</p><p> M1 metástase à distância</p><p>CONSIDERAÇÕES GERAIS</p><p> Há uma necessidade de se classificar os casos de câncer</p><p>em estadios</p><p> Estadiar uma neoplasia maligna = determinar o seu</p><p>grau de disseminação</p><p> Regras internacionalmente estabelecidas (em</p><p>constante aperfeiçoamento)</p><p> Evidência: taxas de sobrevida são diferentes quando</p><p>um tumor está restrito a um órgão de origem ou</p><p>quando ele se acomete outros órgãos</p><p>O estadio de um tumor reflete:</p><p>1. Taxa de crescimento</p><p>2. Extensão da doença</p><p>3. Tipo de tumor</p><p>4. Relação com o hospedeiro</p><p>A classificação das neoplasias em grupos segue uma</p><p>série de variáveis:</p><p> Localização</p><p> Tamanho ou volume do tumor</p><p> Invasão angiolinfática</p><p> Presença de metástases</p><p> Diagnóstico histopatológico</p><p> Manifestações sistêmicas</p><p> Duração dos sinais e sintomas</p><p>CÂNCER E CLASSIFICAÇÃO MOLECULAR</p><p>Figura 34: Alteração de paradigma: classificação de câncer de acordo</p><p>com os alvos terapêuticos em vez de célula de origem e morfologia</p><p>ETIOLOGIA DO CÂNCER: AGENTES</p><p>CARCINOGÊNICOS</p><p>Três classes de agentes carcinogênicos foram</p><p>identificadas:</p><p> (1) substâncias químicas,</p><p> (2) energia radiante e</p><p> (3) agentes microbianos.</p><p>CARCINÓGENOS QUÍMICOS</p><p> Os carcinógenos químicos têm grupos de eletrófilos</p><p>altamente reativos que danificam diretamente o</p><p>DNA, levando a mutações e eventualmente ao câncer.</p><p> Os agentes de ação direta não requerem conversão</p><p>metabólica para se tornar carcinogênicos, enquanto os</p><p>agentes de ação indireta não são ativos até se</p><p>converter em um carcinógeno final por vias</p><p>metabólicas endógenas. Portanto, os polimorfismos de</p><p>enzimas endógenas, como o citocromo P-450, podem</p><p>influenciar a carcinogênese.</p><p> Após a exposição de uma célula a um mutágeno ou um</p><p>iniciador, a tumorigênese pode ser aumentada pela</p><p>exposição aos promoters, que estimulam a proliferação</p><p>das células mutadas.</p><p>18</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p> São exemplos de carcinógenos humanos os agentes de</p><p>ação direta (p.ex. agentes alquilantes usados para</p><p>quimioterapia), agentes de ação indireta (p. ex.,</p><p>benzopireno, corantes azo, aflatoxina) e promoters ou</p><p>agentes que causam hiperplasia do endométrio ou</p><p>atividade regenerativa do fígado.</p><p>Agentes de Ação Direta</p><p> Não requerem conversão metabólica para se tornarem</p><p>carcinogênicos.</p><p> Em geral são fracos, mas são importantes porque</p><p>alguns são drogas da quimioterapia do câncer (p. ex.,</p><p>agentes alquilantes) usadas em regimes que podem</p><p>curar certos tipos de câncer (p. ex., linfoma de</p><p>Hodgkin).</p><p> Uso em desordens não neoplásicas, como artrite</p><p>reumatoide ou granulomatose de Wegener >> risco</p><p>associado de câncer induzido é baixo, mas sua</p><p>existência dita o uso criterioso</p><p>Agentes de Ação Indireta</p><p> Requerem conversão metabólica para um carcinógeno</p><p>final ou agentes danificadores do DNA >> foca-se nas</p><p>vias enzimáticas envolvidas, como as mediadas por</p><p>mono-oxigenases dependentes do citocromo P-450.</p><p> Exemplos carcinógenos químicos indiretos:</p><p> Hidrocarbonetos cíclicos, presentes em</p><p>combustíveis fósseis.</p><p> Benzo[a]pireno e outros carcinógenos se formam</p><p>na combustão de tabaco no fumo de cigarro >></p><p>estão implicados na causalidade do câncer de</p><p>pulmão em fumantes</p><p> Hidrocarbonetos policíclicos produzidos em</p><p>gorduras animais durante o processo de grelhar</p><p>carnes e estão presentes em carnes e peixes</p><p>defumados.</p><p> As aminas aromáticas e os corantes azo; b-</p><p>naftilamina (câncer de bexiga em trabalhadores na</p><p>indústria de borracha)</p><p> Aflatoxina B: agente natural produzido por algumas</p><p>cepas de Aspergillus, um mofo que cresce em grãos</p><p>e nozes mal armazenados.</p><p> Cloreto de vinila, arsênico, níquel, cromo,</p><p>inseticidas, fungicidas e bifenilas policloradas são</p><p>carcinógenos em potencial no local de trabalho e</p><p>nas cercanias domiciliares.</p><p> Nitritos usados como conservantes alimentares >></p><p>provocam a nitrosilação de aminas contidas no</p><p>alimento >> suspeita-se que as nitrosaminas assim</p><p>formadas sejam carcinogênicas</p><p>Mecanismos de Ação dos Carcinógenos Químicos</p><p> Todos os carcinógenos diretos e finais contêm grupos</p><p>de eletrófilos altamente reativos que formam adutos</p><p>químicos com DNA e com proteínas e RNA</p><p> Oncogenes mutados e os supressores tumorais são</p><p>alvos importantes de carcinógenos químicos</p><p> A carcinogenicidade de algumas substâncias químicas</p><p>é aumentada pela subsequente administração de</p><p>promoters (p. ex., ésteres de forbol, hormônios, fenóis,</p><p>certas drogas) que por si sós não são tumorigênicos.</p><p> Como os efeitos dos promoters tumorais são</p><p>pleiotrópicos, para que ele se mostre eficaz é</p><p>essencial (sine qua non), a indução de proliferação</p><p>celular na promoção de tumor >> aplicação de um</p><p>iniciador causa a ativação mutacional de um</p><p>oncogene, como RAS, a aplicação subsequente de</p><p>promoters leva à expansão clonal das células</p><p>iniciadas (mutadas) >> forçados a proliferar, os</p><p>clones de células acumulam mutações adicionais,</p><p>desenvolvendo eventualmente um tumor maligno.</p><p>CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÃO</p><p> A radiação, seja qual for sua fonte (raios UV da luz solar,</p><p>raios X, fissão nuclear, radionucleotídeos) é um</p><p>carcinógeno estabelecido.</p><p> A radiação ionizante causa quebra do cromossomo,</p><p>translocações e, menos frequentemente, mutações</p><p>pontuais, levando ao dano genético e à carcinogênese.</p><p> Biologicamente, as quebras na dupla fita do DNA</p><p>parecem ser a forma mais importante de dano ao DNA</p><p>causado por radiação</p><p> Os raios UV induzem a formação de dímeros de</p><p>pirimidina dentro do DNA, levando a mutações.</p><p>Portanto, os raios UV podem dar origem a carcinomas</p><p>de células escamosas e melanomas da pele</p><p>ONCOGÊNESE VIRAL E MICROBIANA</p><p>Vírus RNA Oncogênicos</p><p> O HTLV-I causa uma leucemia de células T, que é</p><p>endêmica no Japão e no Caribe.</p><p> O genoma do HTLV-I codifica uma proteína TAX viral</p><p>que transativa genes de citocinas e seus receptores nas</p><p>células T infectadas >> o HTLV-1 infecta muitas células</p><p>T e causa inicialmente proliferação policlonal por vias</p><p>autócrinas e parácrinas deflagradas pelo gene TAX >></p><p>Simultaneamente, o TAX neutraliza os sinais inibidores</p><p>do crescimento afetando os genes TP53 e CDKN2A/p16.</p><p>Embora inicialmente essa proliferação seja policlonal,</p><p>as células T proliferantes estão em risco maior de</p><p>mutações adicionais ou secundárias que levam,</p><p>consequentemente, a uma leucemia/linfoma de células</p><p>T monoclonais</p><p>Vírus DNA Oncogênicos</p><p> O HPV está associado a verrugas benignas, assim como</p><p>ao câncer cervical.</p><p> A oncogenicidade do HPV está relacionada à expressão</p><p>de duas oncoproteínas virais, E6 e E7; elas se ligam a</p><p>Rb e p53, respectivamente, neutralizando sua função.</p><p> E6 e E7 das cepas de HPV de alto risco (que dão origem</p><p>aos cânceres) têm</p><p>maior afinidade por seus alvos do</p><p>que E6 e E7 das cepas de HPV de baixo risco (que dão</p><p>origem às verrugas benignas).</p><p> O Epstein-Barr (EBV) está implicado na patogenia dos</p><p>linfomas de Burkitt, linfomas em pacientes</p><p>imunossuprimidos (infecção por HIV ou receptores de</p><p>transplante de órgão), algumas formas de linfoma de</p><p>Hodgkin, tumores incomuns de células T e células NK,</p><p>carcinoma nasofaríngeo, um subgrupo de carcinomas</p><p>gástricos e raramente sarcomas.</p><p>19</p><p>Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN</p><p> Certos produtos do gene EBV contribuem para a</p><p>oncogênese pela estimulação de uma via de</p><p>proliferação normal de células B. O concomitante</p><p>comprometimento da competência imune permite a</p><p>proliferação sustentada de células B, levando</p><p>eventualmente ao desenvolvimento de linfoma, com</p><p>ocorrência de mutações adicionais, como t(8;14),</p><p>levando à ativação do gene MYC.</p><p>Vírus das Hepatites B e C</p><p> Cerca de 70-85% dos carcinomas hepatocelulares em</p><p>todo o mundo se devem à infecção por HBV ou HCV.</p><p> Os efeitos oncogênicos de HBV e HCV são</p><p>multifatoriais, mas o efeito dominante parece ser a</p><p>inflamação crônica imunomediada, com lesão</p><p>hepatocelular, estimulação de proliferação de</p><p>hepatócitos e produção de espécies reativas de</p><p>oxigênio que podem danificar o DNA.</p><p> A proteína HBx de HBV e a proteína do núcleo do HCV</p><p>podem ativar uma variedade de vias de transdução de</p><p>sinal que também pode contribuir para a</p><p>carcinogênese.</p><p>Helicobacter pylori</p><p> A infecção por H. pylori está implicada tanto no</p><p>adenocarcinoma gástrico como no linfoma MALT.</p><p> O mecanismo dos cânceres gástricos induzidos por H.</p><p>pylori é multifatorial, incluindo inflamação crônica</p><p>imunomediada, estimulação de proliferação de células</p><p>gástricas e produção de espécies reativas de oxigênio,</p><p>como CagA, também pode contribuir pela estimulação</p><p>das vias do fator de crescimento.</p><p> Acredita-se que a infecção por H. pylori leve a</p><p>proliferações de células B policlonais, e eventualmente</p><p>um tumor de células B monoclonais (linfoma MALT)</p><p>emerge como resultado de acúmulo de mutações</p><p>Questões Prova:</p><p>1. Há famílias de genes relacionados ao desenvolvimento</p><p>de tumor. Genes que podem sofrer mutação que</p><p>aumentam ou reduzem sua função normal. Os genes que,</p><p>caracteristicamente, sofrem mutação com ativação da</p><p>sua função, na transformação neoplásica são os:</p><p>a) genes supressores de tumor</p><p>b) genes de apoptose</p><p>c) genes de reparo de DNA</p><p>d) proto-oncogenes</p><p>2. Um jovem de 16 anos de idade sofreu um trauma na</p><p>região abdominal quando o veículo que estava dirigindo</p><p>bateu em alta velocidade na pilastra de uma ponte. O</p><p>lavado peritonial mostra um hemoperitônio, enquanto</p><p>na laparotomia uma pequena porção do lobo esquerdo</p><p>do fígado foi removida devido à lesão. Várias semanas</p><p>depois, uma varredura de TC do abdome mostra que o</p><p>fígado recuperou quase totalmente o tamanho que</p><p>apresentava antes da lesão. Qual dos seguintes processos</p><p>é o que melhor explica esse achado da varredura de TC?</p><p>a) Apoptose</p><p>b) Displasia</p><p>c) Alteração gordurosa</p><p>d) Alteração hidrópica</p><p>e) Hiperplasia</p>