Kandel Parte 8

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Resumo Abrangente de Neurofisiologia Médica para o Ensino Superior
1.0 Fundamentos do Desenvolvimento Neural: Da Placa Neural ao Cérebro Primitivo
1.1 Indução e Formação do Tubo Neural (Neurulação)
A neurulação é o processo embriológico fundamental que estabelece as bases do sistema nervoso central (SNC). Trata-se de uma transformação extraordinária na qual uma simples camada de células ectodérmicas dorsais é instruída a se diferenciar e a se dobrar sobre si mesma para formar o tubo neural, a estrutura precursora do cérebro e da medula espinhal. Este evento inicial não apenas dá origem aos tecidos neurais, mas também estabelece a arquitetura primordial sobre a qual toda a complexidade subsequente do cérebro será construída.
O processo de neurulação ocorre em uma sequência de etapas morfogenéticas precisas, impulsionadas por sinais de tecidos adjacentes:
1. Indução Neural: O processo inicia-se com a gastrulação, que forma as três camadas germinativas: endoderma, mesoderma e ectoderma. A notocorda, uma estrutura derivada do mesoderma, envia sinais indutivos para o ectoderma sobrejacente.
2. Formação da Placa Neural: Em resposta a esses sinais, o ectoderma dorsal se espessa e se achata, formando a placa neural. As células desta placa são as progenitoras de todo o sistema nervoso central.
3. Dobramento e Formação do Sulco Neural: As bordas da placa neural elevam-se para formar as pregas neurais, enquanto a região central se deprime, criando o sulco neural.
4. Fechamento do Tubo Neural: As pregas neurais continuam a se elevar e a se fundir ao longo da linha média dorsal, fechando o sulco e formando o tubo neural oco. O mesoderma paraxial adjacente se segmenta para formar os somitos, que darão origem ao esqueleto axial e aos músculos.
A decisão de uma célula ectodérmica se tornar neural ou epidérmica é governada por uma sofisticada sinalização molecular. Por padrão, o ectoderma se diferenciaria em epiderme devido à ação das Proteínas Morfogenéticas Ósseas (BMPs). No entanto, moléculas secretadas pelo organizador (derivado do mesoderma e da notocorda), como a cordina, a noguina e a folistatina, atuam como inibidoras da sinalização de BMP. Ao bloquear a via de BMP, essas moléculas permitem que o ectoderma dorsal siga seu destino intrínseco de se tornar tecido neural. Experimentos demonstram que a dissociação de células ectodérmicas as leva a se tornarem neurônios (devido à diluição do sinal de BMP), mas a adição de BMP a essa cultura as converte em células epidérmicas.
Com o tubo neural formado, o próximo passo crítico no desenvolvimento é a sua diferenciação regional para formar as distintas subdivisões do cérebro.
1.2 Diferenciação Inicial do Cérebro
Após o seu fechamento, a porção anterior (rostral) do tubo neural expande-se rapidamente e se segmenta para formar as três vesículas cerebrais primárias: o prosencéfalo (cérebro anterior), o mesencéfalo (cérebro médio) e o rombencéfalo (cérebro posterior). Essa segmentação inicial é um evento crucial que estabelece o plano corporal básico do cérebro, definindo as regiões que eventualmente darão origem a estruturas com funções altamente especializadas. Posteriormente, este plano de três vesículas é refinado para um estágio de cinco vesículas, que se correlaciona mais diretamente com a organização do cérebro adulto.
	Vesícula Primária
	Estruturas Derivadas e Ventrículos Associados
	Prosencéfalo
	Telencéfalo: Hemisférios cerebrais (córtex, substância branca, gânglios da base); Ventrículos LateraisDiencéfalo: Tálamo, hipotálamo, retina; Terceiro Ventrículo
	Mesencéfalo
	Mesencéfalo: Teto, tegmento; Aqueduto Cerebral
	Rombencéfalo
	Metencéfalo: Ponte, cerebelo; Quarto Ventrículo (superior)Mielencéfalo: Bulbo (medula oblonga); Quarto Ventrículo (inferior)
O crescimento maciço e a dobradura do tubo neural resultam na formação de várias flexuras. A flexura cefálica ocorre na junção do prosencéfalo com o mesencéfalo, a flexura cervical na junção do rombencéfalo com a medula espinhal, e a flexura pontina na região dorsal do rombencéfalo. Essas dobras são essenciais para acomodar o cérebro em expansão dentro dos limites do crânio em desenvolvimento, contribuindo para a sua conformação final compacta.
Para que essas regiões cerebrais adquiram suas identidades e funções específicas, é necessário um sistema de padronização molecular que dite o destino celular ao longo dos eixos do cérebro.
1.3 Estabelecimento do Padrão Neural e Identidade Regional
A especificação da identidade celular ao longo dos eixos rostro-caudal (do nariz à cauda) e dorso-ventral (das costas à barriga) é orquestrada por centros organizadores. Essas regiões especializadas secretam moléculas de sinalização, ou morfógenos, que se difundem pelo tecido circundante, formando gradientes de concentração. A posição de uma célula progenitora dentro desses gradientes determina quais fatores de transcrição ela expressará, definindo assim seu destino final como um tipo específico de neurônio.
O padrão rostro-caudal do cérebro é estabelecido por vários centros organizadores. Um dos mais importantes é o organizador ístmico, localizado na fronteira entre o mesencéfalo e o rombencéfalo. A identidade dessa fronteira é definida pela expressão mútua e excludente dos fatores de transcrição Otx2 (expresso anteriormente, no prosencéfalo e mesencéfalo) e Gbx2 (expresso posteriormente, no rombencéfalo). O organizador ístmico secreta sinais, como FGF8, que induzem a diferenciação de neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo adjacente e neurônios serotoninérgicos no rombencéfalo.
O padrão dorso-ventral é classicamente estudado na medula espinhal em desenvolvimento. Aqui, dois gradientes opostos de sinalização estabelecem a identidade neuronal:
· Sonic hedgehog (Shh): Secretado pela placa do assoalho (ventral) e pela notocorda subjacente, o Shh forma um gradiente alto na região ventral e baixo na dorsal.
· Proteínas Morfogenéticas Ósseas (BMPs): Secretadas pela placa do teto (dorsal) e pelo ectoderma sobrejacente, as BMPs formam um gradiente oposto, alto na região dorsal e baixo na ventral.
A concentração de Shh que uma célula progenitora recebe regula a expressão de uma cascata de fatores de transcrição homeodomínio (como Pax6, Nkx6.1, Nkx2.2). Esses fatores de transcrição se reprimem mutuamente, criando fronteiras nítidas de expressão e definindo domínios progenitores precisos. Cada domínio, então, dará origem a uma classe específica de neurônios, como os neurônios motores (MN) na região mais ventral e diferentes classes de interneurônios (D1-D6) em posições mais dorsais.
No rombencéfalo, o eixo rostro-caudal é ainda subdividido em segmentos chamados rombômeros. A identidade de cada rombômero é especificada por uma combinação única de genes Hox, que são fatores de transcrição mestres. Este "código Hox" determina o destino dos neurônios dentro de cada segmento, incluindo de quais rombômeros os neurônios motores dos nervos cranianos se originarão (ex: nervo trigêmeo de r2, nervo facial de r4).
Uma vez que as identidades regionais são especificadas, o sistema nervoso deve gerar o número correto de células, que então devem migrar para suas localizações finais para formar estruturas laminadas e núcleos.
2.0 Geração, Migração e Diferenciação Celular
2.1 Neurogenese e Gliogenese
A construção do cérebro exige a produção de bilhões de neurônios e células gliais a partir de uma população relativamente pequena de células progenitoras neurais localizadas na zona ventricular (ZV), a camada que reveste os ventrículos. O modo como essas células progenitoras se dividem é fundamental para controlar o número e os tipos de células geradas.
· Divisão Simétrica: No início do desenvolvimento, as células progenitoras (P) se dividem simetricamente para produzir duas células-filhas idênticas (P → P + P). Este modo de divisão expande exponencialmente o pool de progenitores, garantindo que haja um número suficiente de células-tronco para a subsequente neurogênese.
· Divisão Assimétrica: À medida que o desenvolvimento avança, as células mudampara um modo de divisão assimétrica, no qual um progenitor produz uma célula-filha que se diferencia em um neurônio (N) e outra que permanece como um progenitor (P → P + N). Este processo gera neurônios enquanto mantém o pool de células progenitoras.
As principais células progenitoras do córtex são as células da glia radial. Durante o ciclo celular, seus núcleos sofrem migração intercinética: o núcleo move-se da superfície apical (ventricular) para a basal durante as fases G1 e S, e retorna à superfície apical para as fases G2 e M, onde ocorre a divisão.
O destino da célula-filha é influenciado por múltiplos fatores, incluindo a orientação do plano de clivagem e a sinalização intercelular. A via de sinalização Notch-Delta é um mecanismo chave de inibição lateral. Quando uma célula começa a se diferenciar em um neurônio, ela expressa o ligante Delta em sua superfície. Isso ativa o receptor Notch em células vizinhas, suprimindo a diferenciação neuronal nessas células e mantendo-as no estado de progenitor. Esse mecanismo garante um equilíbrio adequado entre a diferenciação e a manutenção do pool de células-tronco.
Após um neurônio recém-nascido completar sua divisão final, ele embarca em uma jornada notável para encontrar sua posição correta na estrutura cerebral em desenvolvimento.
2.2 Migração Neuronal e Formação de Camadas Corticais
A migração neuronal é um processo essencial pelo qual os neurônios recém-nascidos viajam da sua zona de origem para o seu destino final, permitindo a construção de estruturas cerebrais complexas e organizadas, como a arquitetura de seis camadas do córtex cerebral. As células da glia radial não apenas geram neurônios, mas também servem como um andaime, guiando a migração da maioria dos neurônios excitatórios.
O córtex cerebral é construído de uma maneira peculiar, "de dentro para fora". Este processo pode ser resumido da seguinte forma:
1. Os primeiros neurônios gerados migram para formar a placa pré-placa, que é então dividida em uma subplaca mais profunda e uma zona marginal superficial.
2. Os neurônios seguintes formam as camadas corticais profundas (camadas VI e V).
3. Neurônios nascidos subsequentemente devem migrar para além de seus predecessores já estabelecidos para formar as camadas mais superficiais (camadas IV, III e II). Este padrão sequencial é crucial para o estabelecimento de circuitos corticais precisos.
O mecanismo celular de migração ao longo da glia radial envolve um ciclo de movimentos coordenados: o neurônio estende uma borda de ataque (processo principal), o núcleo então se move para frente em um processo chamado nucleocinese, e finalmente a borda posterior se retrai. A nucleocinese é impulsionada por um complexo motor de dineína associado a microtúbulos, que se ancora ao centrossoma e puxa o núcleo para a frente. Proteínas como Lis1, Dcx (doublecortina) e Ndel1 são cruciais para a função deste complexo motor; mutações nesses genes podem causar graves distúrbios de migração.
Enquanto os neurônios excitatórios (glutamatérgicos) do córtex seguem uma migração radial da zona ventricular, os interneurônios inibitórios (GABAérgicos) seguem um caminho diferente. Eles nascem nas eminências ganglionares medial (MGE) e lateral (LGE) na região ventral do telencéfalo e realizam uma longa migração tangencial para se dispersarem por todo o córtex, onde se integram aos circuitos locais para fornecer inibição.
Outra população celular migratória crucial são as células da crista neural. Essas células se desprendem da região dorsal do tubo neural fechado e seguem vias específicas para dar origem a uma vasta gama de tipos celulares, incluindo os neurônios e a glia do sistema nervoso periférico (como os gânglios da raiz dorsal e os gânglios simpáticos), bem como melanócitos e partes do crânio.
Uma vez que os neurônios chegam aos seus destinos finais, o próximo desafio monumental é estender axônios e dendritos e formar conexões sinápticas precisas com seus parceiros corretos.
3.0 Construção de Circuitos Neurais: Conectando os Neurônios
3.1 Orientação Axonal: Encontrando o Caminho
Um axônio em crescimento enfrenta o desafio de navegar por um ambiente embrionário complexo, muitas vezes a longas distâncias, para localizar e se conectar com seu alvo específico. Essa notável proeza de navegação é liderada pelo cone de crescimento, uma estrutura altamente móvel e sensorial na ponta do axônio em desenvolvimento. O cone de crescimento explora ativamente o ambiente, respondendo a uma variedade de sinais de orientação que o guiam ao longo de seu caminho.
A estrutura do cone de crescimento é especializada para motilidade e detecção de sinais. É composta por um domínio central rico em microtúbulos, que estabilizam a estrutura do axônio, e domínios periféricos compostos por lamelipódios (véus achatados de membrana) e filopódios (protrusões finas e semelhantes a dedos). A motilidade dos lamelipódios e filopódios é impulsionada pela dinâmica dos filamentos de actina, que se polimerizam e despolimerizam rapidamente, permitindo que o cone de crescimento se estenda e explore o ambiente em busca de pistas moleculares.
Os cones de crescimento são guiados por quatro mecanismos principais, mediados por famílias de moléculas de sinalização que podem ser secretadas ou ligadas à superfície celular:
	Mecanismo de Orientação
	Moléculas Exemplo
	Quimioatração
	Netrina (receptor DCC)
	Quimiorrepulsão
	Slit (receptor Robo); Semaphorina (receptores Plexina/Neuropilina)
	Atração por Contato
	Moléculas de Adesão Celular (ex: NCAM, L1) com ligação homofílica
	Repulsão por Contato
	Efrinas (ligantes) / Receptores Eph (receptores)
A trajetória de um axônio comissural na medula espinhal em desenvolvimento é um exemplo clássico que integra múltiplos sinais de orientação. Inicialmente, o axônio cresce em direção à linha média ventral porque é atraído pelo gradiente de Netrina-1, uma molécula secretada pela placa do assoalho, e detectada pelo receptor DCC no cone de crescimento. Ao mesmo tempo, ele é repelido por sinais dorsais, como as BMPs. Ao chegar à linha média, o cone de crescimento começa a expressar o receptor Robo. A Slit, uma molécula repulsiva também secretada pela placa do assoalho, liga-se ao Robo. Essa nova sensibilidade à repulsão da Slit impede que o axônio cruze a linha média novamente e o impulsiona a virar e crescer longitudinalmente ao longo do eixo rostro-caudal.
Encontrar a região-alvo correta é apenas o primeiro passo. O neurônio deve então selecionar seus parceiros sinápticos específicos dentro dessa região e, crucialmente, obter o suporte necessário para sobreviver.
3.2 Sobrevivência Neuronal e Fatores Tróficos
Durante o desenvolvimento, o sistema nervoso produz um excesso de neurônios, muitos dos quais morrem subsequentemente por meio de um processo de morte celular programada, ou apoptose. A hipótese neurotrófica postula que os neurônios competem por uma quantidade limitada de fatores de sobrevivência, chamados fatores tróficos, que são liberados por suas células-alvo. Apenas os neurônios que estabelecem conexões bem-sucedidas e obtêm uma quantidade suficiente desses fatores sobrevivem; os outros são eliminados.
Os fatores neurotróficos são essenciais para a correspondência entre o número de neurônios e o tamanho do tecido-alvo. Os principais tipos de neurotrofinas e seus alvos incluem:
· Fator de Crescimento Neural (NGF): Sustenta a sobrevivência de neurônios sensoriais que transmitem dor e temperatura, bem como neurônios do sistema nervoso simpático.
· Neurotrofina-3 (NT-3): É crucial para a sobrevivência de neurônios proprioceptivos, que inervam os fusos musculares e detectam o estiramento muscular.
· Fator Neurotrófico Derivado da Glia (GDNF): Embora não seja uma neurotrofina, é um fator trófico vital para a sobrevivência dos neurônios motores.
A dependência da sobrevivência neuronal em relação ao tamanho do alvo foi elegantemente demonstrada em experimentos clássicos com embriões de galinha. A remoção de um broto de membro resultou em uma diminuição significativa no númerode neurônios motores sobreviventes no lado correspondente da medula espinhal. Inversamente, o transplante de um membro extra levou a um aumento no número de neurônios motores sobreviventes, pois havia mais alvos disponíveis para fornecer suporte trófico.
Mecanisticamente, os sinais tróficos promovem a sobrevivência ao se ligarem a receptores na superfície do neurônio, desencadeando cascatas de sinalização intracelular que ativamente suprimem as vias intrínsecas de apoptose.
Os neurônios que competem com sucesso e sobrevivem devem então formar e refinar suas conexões sinápticas para construir circuitos funcionais.
3.3 Formação de Sinapses (Sinaptogênese)
A sinaptogênese é o processo pelo qual os neurônios formam junções especializadas, as sinapses, que permitem a transmissão de sinais elétricos ou químicos. A Junção Neuromuscular (JNM), a sinapse entre um neurônio motor e uma fibra muscular, tem servido como um modelo poderoso para desvendar os princípios moleculares da formação de sinapses devido à sua acessibilidade e tamanho relativamente grande.
A Junção Neuromuscular (JNM)
A formação da JNM envolve uma série de eventos de sinalização recíproca entre o nervo e o músculo:
1. O cone de crescimento do axônio motor se aproxima da fibra muscular em desenvolvimento.
2. O terminal nervoso libera uma proteína chamada Agrina, que se liga a um complexo receptor na membrana muscular composto por Lrp4 e MuSK (Tirosina Quinase Específica do Músculo).
3. A ligação da Agrina ativa o MuSK, que por sua vez inicia uma cascata de sinalização intracelular. Essa cascata, mediada pela proteína Rapsina, causa o agrupamento e a ancoragem dos Receptores de Acetilcolina (AChR) diretamente sob o terminal nervoso.
4. Uma matriz extracelular especializada, a lâmina basal sináptica, é formada na fenda sináptica. Ela contém moléculas que não apenas estabilizam a sinapse madura, mas também podem induzir a regeneração das especializações pré e pós-sinápticas, mesmo na ausência do nervo ou do músculo, respectivamente.
Sinapses no SNC
No Sistema Nervoso Central, a sinaptogênese é um processo mais complexo, mas compartilha princípios semelhantes. A formação da sinapse geralmente começa com o contato físico entre um filopódio dendrítico e um axônio de passagem. Esse contato é estabilizado e refinado por moléculas de adesão trans-sináptica.
As Neurexinas, localizadas na membrana pré-sináptica, e as Neuroliginas, na membrana pós-sináptica, são parceiros de ligação chave que atuam como indutores sinápticos. Sua interação pode desencadear o recrutamento de vesículas sinápticas e a montagem do aparato de liberação de neurotransmissores no lado pré-sináptico, e o agrupamento de receptores e proteínas de ancoragem no lado pós-sináptico.
As sinapses excitatórias e inibitórias são organizadas por diferentes proteínas de ancoragem:
· Sinapses Excitatórias (Glutamatérgicas): A proteína PSD-95 é um organizador mestre na densidade pós-sináptica. Ela agrupa receptores de glutamato dos tipos NMDA e AMPA, juntamente com muitas outras proteínas de sinalização.
· Sinapses Inibitórias (GABAérgicas/Glicinérgicas): A proteína Gefrina desempenha um papel análogo, ancorando receptores de GABA e glicina na membrana pós-sináptica.
A fase inicial de desenvolvimento é caracterizada por uma sinaptogênese exuberante, que gera um excesso de conexões. Esta rede inicial é subsequentemente refinada por um processo de eliminação competitiva.
4.0 Plasticidade e Refinamento de Circuitos Dependentes da Experiência
4.1 Eliminação de Sinapses e Refinamento de Conexões
O cérebro em desenvolvimento inicialmente estabelece uma superabundância de neurônios e conexões sinápticas, uma estratégia que garante que todas as conexões possíveis sejam exploradas. No entanto, para que os circuitos neurais funcionem com precisão, essa conectividade exuberante deve ser refinada. Um processo de "poda" ou eliminação de sinapses, impulsionado pela atividade neural e pela experiência sensorial, é essencial para esculpir os circuitos maduros e funcionais a partir de um esboço inicial mais difuso.
Um exemplo clássico desse refinamento ocorre na Junção Neuromuscular (JNM). No nascimento, cada fibra muscular é inervada por múltiplos neurônios motores (inervação polineuronal). Através de um processo competitivo dependente da atividade, todos os axônios, exceto um, são retraídos, resultando no padrão adulto de inervação mononeuronal, onde cada fibra muscular é controlada por um único neurônio motor.
No cérebro, um fenômeno semelhante é a segregação de projeções. O sistema visual fornece um exemplo notável. Inicialmente, os axônios provenientes dos dois olhos se sobrepõem extensivamente em suas estruturas-alvo, como o Núcleo Geniculado Lateral (NGL) do tálamo e o córtex visual primário. Com a experiência visual após o nascimento, essas projeções se segregam em camadas (no NGL) ou em faixas alternadas (no córtex), conhecidas como colunas de dominância ocular, cada uma recebendo inputs predominantemente de um olho.
A base desse processo competitivo reside na atividade neural correlacionada, um princípio encapsulado pela regra de Hebb: "células que disparam juntas, conectam-se" (cells that fire together, wire together). Sinapses cujas atividades pré e pós-sinápticas são altamente correlacionadas são fortalecidas e estabilizadas. Em contrapartida, sinapses com atividade não correlacionada são enfraquecidas e, por fim, eliminadas. Essa plasticidade impulsionada pela atividade é particularmente pronunciada durante janelas de tempo específicas no desenvolvimento, conhecidas como "períodos críticos".
4.2 Períodos Críticos no Desenvolvimento Visual
Um período crítico é uma janela de tempo limitada durante o desenvolvimento pós-natal durante a qual os circuitos neurais são especialmente maleáveis e a experiência sensorial tem um impacto profundo e duradouro em sua organização e função. Uma vez que o período crítico se fecha, a arquitetura do circuito torna-se em grande parte estável e muito menos suscetível a alterações pela experiência.
Os experimentos seminais de David Hubel e Torsten Wiesel no sistema visual de gatinhos demonstraram a existência e a importância desses períodos. Em seus estudos de privação monocular, eles fecharam temporariamente um dos olhos de um gatinho durante seu período crítico. Ao analisar a resposta dos neurônios no córtex visual, eles descobriram uma mudança drástica: a grande maioria das células corticais passou a responder exclusivamente ao olho que permaneceu aberto, e as colunas de dominância ocular correspondentes ao olho aberto expandiram-se à custa daquelas do olho privado. Crucialmente, realizar a mesma privação em um gato adulto não teve praticamente nenhum efeito na conectividade cortical, demonstrando a natureza limitada no tempo do período crítico.
Em outro experimento, eles induziram estrabismo (desalinhamento dos olhos), fazendo com que os dois olhos recebessem estímulos visuais, mas de forma não correlacionada. Isso resultou em uma perda quase completa de neurônios binoculares (células que respondem a estímulos de ambos os olhos), com as células corticais respondendo exclusivamente a um olho ou ao outro. Este resultado é uma consequência direta do princípio de Hebb: como os estímulos dos dois olhos nunca são correlacionados, as sinapses de cada olho não conseguem se fortalecer mutuamente, resultando na perda de células binoculares.
Os mecanismos que regulam a abertura e o fechamento dos períodos críticos são complexos, mas a maturação dos circuitos inibitórios GABAérgicos parece desempenhar um papel fundamental no início do período crítico. Fatores como a formação de redes perineuronais, matrizes extracelulares especializadas que envolvem certos neurônios, contribuem para o fechamento do período crítico, estabilizando as sinapses e reduzindo a plasticidade.
A plasticidade dependente da experiência não se limita ao sistema visual, estendendo-se a outros sistemas sensoriais, como demonstrado pelo ajuste de mapas auditivos.
4.3 Plasticidade de Mapas Sensoriais
Océrebro representa informações sensoriais em mapas neurais topográficos, nos quais neurônios adjacentes respondem a estímulos de locais adjacentes no espaço sensorial (ex: na retina ou na superfície da pele). Esses mapas, embora estabelecidos por pistas moleculares, podem ser recalibrados pela experiência para garantir a precisão funcional, especialmente quando múltiplos mapas sensoriais precisam estar alinhados.
O caso clássico que ilustra essa plasticidade é o da coruja-das-torres. Esta ave de rapina noturna localiza suas presas no escuro com incrível precisão, utilizando a Diferença de Tempo Interaural (DTI) — a minúscula diferença no tempo de chegada de um som às suas duas orelhas — para determinar a localização do som no plano horizontal. Essa informação auditiva é mapeada no teto óptico, onde deve estar em registro preciso com o mapa do espaço visual.
Em um experimento notável, corujas jovens foram equipadas com prismas que deslocavam seu campo visual horizontalmente. Inicialmente, isso criava um desalinhamento entre os mapas auditivo e visual: a coruja via o alvo em uma posição, mas o ouvia em outra, fazendo com que errasse seus ataques. No entanto, ao longo de várias semanas, o mapa auditivo da coruja jovem se reajustou gradualmente para se alinhar com o novo e deslocado mapa visual. A experiência visual, portanto, instruiu a plasticidade no sistema auditivo.
A análise neural revelou que essa plasticidade não ocorre no início da via auditiva, mas sim nas projeções do núcleo externo do colículo inferior para o teto óptico. As terminações axonais dessas projeções se deslocaram para se conectar a novos neurônios-alvo no teto óptico, realinhando efetivamente os dois mapas sensoriais e restaurando o comportamento preciso da presa.
Enquanto a experiência externa esculpe a fiação neural, processos intrínsecos, como a sinalização hormonal, estabelecem diferenças fundamentais na arquitetura cerebral, como veremos a seguir.
5.0 Diferenciação Sexual e Influências Hormonais no Sistema Nervoso
5.1 Hormônios Sexuais e o Cérebro
O dimorfismo sexual refere-se às diferenças fenotípicas entre machos e fêmeas de uma mesma espécie. Essas diferenças se estendem ao sistema nervoso, onde variações anatômicas, neuroquímicas e funcionais podem ser observadas em diversas regiões cerebrais. Muitas dessas diferenças são "organizadas" por hormônios esteroides sexuais durante períodos sensíveis do desenvolvimento, estabelecendo uma base neural para comportamentos sexualmente dimórficos na vida adulta.
Os principais hormônios esteroides — progesterona, testosterona e estradiol — são todos sintetizados a partir de uma molécula precursora comum, o colesterol. Nos machos, os testículos produzem altos níveis de testosterona. Nas fêmeas, os ovários produzem estradiol e progesterona. É importante notar que a testosterona pode ser convertida em estradiol pela enzima aromatase, um processo que ocorre dentro de certos neurônios e é crucial para a masculinização de algumas regiões do cérebro.
Os hormônios esteroides exercem seus efeitos de uma maneira única. Sendo moléculas lipofílicas, eles podem atravessar livremente a membrana celular e se ligar a receptores intracelulares localizados no citoplasma ou no núcleo. Após a ligação do hormônio, o complexo hormônio-receptor se transloca para o núcleo, onde atua como um fator de transcrição, ligando-se a sequências específicas de DNA e alterando a expressão de genes-alvo. Essa alteração na expressão gênica pode levar a mudanças duradouras na estrutura, conectividade e função dos neurônios.
5.2 Exemplos de Dimorfismo Sexual Neural
Vários sistemas modelo em animais fornecem exemplos claros de como os hormônios moldam o cérebro e o comportamento de maneira sexualmente dimórfica.
· Núcleo do Canto em Pássaros: Em muitas espécies de pássaros canoros, como o tentilhão-zebra, apenas os machos cantam. Isso se reflete na anatomia de seus cérebros. Os núcleos que compõem o sistema do canto, como o HVC (centro vocal superior) e o RA (núcleo robusto do arquipálio), são drasticamente maiores nos machos do que nas fêmeas. Essa diferença é estabelecida por hormônios durante o desenvolvimento e mantida por hormônios na idade adulta.
· Núcleo Espinhal do Bulbo Cavernoso (SNB) em Ratos: Este é um grupo de neurônios motores na medula espinhal lombar que inerva os músculos ligados à base do pênis. Em ratos machos, esses neurônios e os músculos que eles controlam são mantidos pela ação da testosterona circulante durante um período crítico perinatal. Em fêmeas, na ausência de altos níveis de testosterona, tanto os músculos quanto os neurônios do SNB morrem por apoptose.
· Comportamento de Corte em Moscas-da-fruta: Em Drosophila melanogaster, o comportamento de corte masculino é orquestrado por um circuito neural especificado pela expressão do gene fruitless (fru). A proteína Fru é expressa em cerca de 2.000 neurônios no cérebro do macho, mas não no da fêmea. A presença dessa proteína estabelece a fiação neural necessária para todos os aspectos do complexo ritual de acasalamento masculino.
Após o término dos períodos de desenvolvimento e plasticidade, o sistema nervoso maduro enfrenta os desafios de lesões, envelhecimento e doenças.
6.0 Lesão, Regeneração, Envelhecimento e Doenças
6.1 Lesão e Regeneração no Sistema Nervoso
A capacidade do sistema nervoso de se reparar após uma lesão axonal difere drasticamente entre o Sistema Nervoso Periférico (SNP) e o Sistema Nervoso Central (SNC). Enquanto o SNP possui uma capacidade robusta de regeneração, a regeneração no SNC é extremamente limitada, o que explica as consequências frequentemente permanentes de lesões na medula espinhal e no cérebro.
Após um axônio ser seccionado, o segmento distal, separado do corpo celular, sofre um processo de degeneração ativa conhecido como Degeneração Walleriana. O desafio subsequente é se o segmento proximal pode regenerar um novo axônio para reinervar seu alvo.
· Regeneração no SNP: O ambiente do SNP é permissivo à regeneração. Após a lesão, as células de Schwann, a glia mielinizante do SNP, desempenham um papel ativo. Elas se desdiferenciam, limpam os detritos de mielina e dos axônios degenerados (juntamente com os macrófagos), e proliferam para formar "tubos de Büngner" — colunas celulares que fornecem um substrato favorável e secretam fatores tróficos que guiam o axônio em regeneração de volta ao seu alvo.
· Falha de Regeneração no SNC: Em contraste, o ambiente do SNC é ativamente inibitório. A regeneração falha por duas razões principais:
1. Formação de Cicatriz Glial: Astrócitos reativos se acumulam no local da lesão, formando uma barreira física e química densa que bloqueia o crescimento axonal.
2. Inibidores Associados à Mielina: Os oligodendrócitos, a glia mielinizante do SNC, expressam moléculas em sua superfície que inibem ativamente o crescimento do cone axonal. As principais moléculas inibidoras incluem Nogo-A, Glicoproteína Associada à Mielina (MAG) e Glicoproteína da Mielina de Oligodendrócitos (OMgp).
A capacidade limitada de reparo do SNC destaca a importância da neurogênese adulta como uma fonte potencial, embora limitada, de novos neurônios.
6.2 Neurogênese no Cérebro Adulto
Por muito tempo, o dogma central da neurociência era que o cérebro de mamíferos adultos era incapaz de gerar novos neurônios. No entanto, agora está firmemente estabelecido que a neurogênese adulta ocorre de forma contínua em duas regiões específicas do cérebro.
1. Zona Subventricular (ZSV): Localizada nas paredes dos ventrículos laterais, a ZSV contém células-tronco neurais que geram neuroblastos (neurônios imaturos). Esses neuroblastos migram em cadeia ao longo de uma via chamada Corrente Migratória Rostral (CMR) até o bulbo olfatório. Ao chegarem, eles se dispersam radialmente e se diferenciam em interneurônios inibitórios locais, principalmente células granulares e periglomerulares, que se integram aos circuitos olfatórios.
2. Giro Denteado do Hipocampo: Na zona subgranular do giro denteado, uma parte do hipocampo crucial para a aprendizageme a memória, as células-tronco neurais dão origem a novos neurônios granulares excitatórios.
O processo da neurogênese hipocampal adulta envolve várias etapas: as células-tronco se proliferam, suas filhas se comprometem com um destino neuronal, migram uma curta distância para a camada de células granulares, e passam por um longo período de maturação durante o qual se integram funcionalmente ao circuito hipocampal existente, estendendo dendritos e axônios e formando sinapses. Este processo é influenciado por vários fatores, incluindo exercício, estresse e aprendizagem, e acredita-se que contribua para certos tipos de memória.
Infelizmente, processos como a neurogênese e a função sináptica geral declinam com a idade e em doenças neurodegenerativas, como a Doença de Alzheimer.
6.3 Envelhecimento e a Doença de Alzheimer
O envelhecimento cerebral normal é caracterizado por mudanças estruturais e funcionais sutis, como uma leve perda de volume cerebral e um declínio modesto em certas habilidades cognitivas. Em contraste, as doenças neurodegenerativas, como a Doença de Alzheimer (DA), representam um processo patológico que leva a uma perda neuronal generalizada e a um declínio cognitivo devastador.
A Doença de Alzheimer é definida por características patológicas distintas:
· Anatomia Macroscópica: O cérebro de um paciente com DA exibe uma atrofia cortical severa, com sulcos alargados e giros encolhidos. Essa perda de tecido é particularmente pronunciada no hipocampo e no córtex temporal, regiões essenciais para a memória. Como consequência da perda de tecido, os ventrículos se tornam acentuadamente alargados.
· Anatomia Microscópica: As duas lesões histopatológicas que definem a DA são:
· Placas Senis (ou Amiloides): São depósitos extracelulares densos compostos principalmente pela proteína beta-amiloide (Aβ).
· Emaranhados Neurofibrilares: São agregados intracelulares de uma forma anormalmente hiperfosforilada da proteína Tau, associada aos microtúbulos.
A Hipótese da Cascata Amiloide postula que o evento central na patogênese da DA é o processamento anormal da Proteína Precursora de Amiloide (APP). A clivagem da APP por enzimas chamadas secretases leva à produção do peptídeo Aβ, que é propenso à agregação. Em formas familiares de DA de início precoce, mutações nos genes da APP, Presenilina 1 (PSEN1) ou Presenilina 2 (PSEN2) aumentam a produção da forma mais tóxica de Aβ, impulsionando a formação de placas.
A patologia da proteína Tau é considerada um evento a jusante. Em neurônios saudáveis, a Tau estabiliza os microtúbulos, os "trilhos" para o transporte axonal. Na DA, a Tau se torna hiperfosforilada, desliga-se dos microtúbulos, e se auto-agrega em filamentos helicoidais pareados, que formam os emaranhados. Isso leva ao colapso do sistema de transporte, disfunção sináptica e, eventualmente, à morte neuronal. O principal fator de risco genético para a forma esporádica e de início tardio da DA é o alelo ApoE4 da apolipoproteína E, que está envolvido na depuração de Aβ.
A compreensão dos intrincados processos de desenvolvimento, plasticidade dependente da experiência e os mecanismos de patologia que levam à disfunção neural é fundamental para a neurofisiologia médica. Esse conhecimento não apenas ilumina como o cérebro é construído e funciona, mas também abre caminhos para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para tratar lesões e doenças devastadoras do sistema nervoso.