Imunologia-Aprofundado

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Imunologia Humana Clínica
Um guia técnico-científico completo sobre os mecanismos de defesa do organismo humano, abordando desde 
a ontogenia celular até as manifestações clínicas das disfunções imunológicas. Este material foi desenvolvido 
para estudantes de ciências da saúde que buscam compreender os fundamentos moleculares e celulares da 
imunidade.
MÓDULO I
Ontogenia e Órgãos Linfoides
A formação e maturação das células do sistema imunológico representa um processo altamente regulado que 
garante a capacidade de reconhecimento de patógenos enquanto mantém a tolerância aos antígenos próprios. 
Este módulo explora os mecanismos fundamentais da ontogenia linfocitária e a arquitetura funcional dos 
órgãos linfoides.
Origem Hematopoiética dos 
Linfócitos
Células-Tronco 
Hematopoiéticas
Localizadas na medula óssea, as células-tronco 
hematopoiéticas (CTH) representam a origem de 
todas as células sanguíneas. Estas células 
multipotentes expressam marcadores como CD34+ e 
CD133+, mantendo capacidade de auto-renovação e 
diferenciação.
Nicho perivascular medular
Diferenciação em progenitores linfoides
Regulação por fatores de crescimento
Linhagem Linfoide Comum
O progenitor linfoide comum (CLP) origina linfócitos 
T, B e células NK. A expressão de fatores de 
transcrição específicos, como Pax5 para células B e 
Notch1 para células T, determina o destino celular.
Comprometimento com linhagem B ou T
Migração para órgãos linfoides primários
Início da recombinação gênica
Maturação de Linfócitos B
Pró-B
Recombinação da cadeia pesada (VDJ). Expressão 
de RAG1/RAG2. Checkpoint de pré-BCR.
Pré-B
Recombinação da cadeia leve (VJ). Formação do 
BCR completo. Expansão clonal.
B Imaturo
Seleção negativa medular. Teste de 
autorreatividade. Edição de receptor.
B Maduro
Migração para periferia. Co-expressão IgM/IgD. 
Pronto para ativação.
A maturação de linfócitos B na medula óssea envolve múltiplos checkpoints que garantem a funcionalidade e 
segurança do repertório de anticorpos. A recombinação V(D)J gera diversidade através da junção aleatória de 
segmentos gênicos, criando aproximadamente 10¹¹ especificidades diferentes.
Recombinação V(D)J
O processo de recombinação V(D)J constitui o mecanismo molecular fundamental para geração de diversidade 
de receptores de antígenos. As enzimas RAG1 e RAG2 (Recombination Activating Genes) reconhecem 
sequências sinalizadoras de recombinação (RSS) que flanqueiam os segmentos gênicos V, D e J.
01
Reconhecimento de RSS
Complexo RAG identifica sequências heptâmero-
espaçador-nonâmero adjacentes aos segmentos 
gênicos.
02
Clivagem do DNA
Formação de estruturas em grampo (hairpin) nas 
extremidades dos segmentos a serem unidos.
03
Processamento de 
Extremidades
Artemis e TdT adicionam nucleotídeos P e N, 
aumentando ainda mais a diversidade juncional.
04
Ligação e Reparo
DNA ligase IV e complexo NHEJ completam a junção, 
formando o gene recombinado funcional.
Seleção Negativa de Células B
A seleção negativa representa um mecanismo crítico de 
tolerância central que elimina ou neutraliza linfócitos B 
autorreativos. Quando células B imaturas encontram 
autoantígenos na medula óssea, três destinos são possíveis: 
apoptose (deleção clonal), edição de receptor ou anergia.
A edição de receptor permite que a célula B faça nova 
recombinação da cadeia leve, substituindo o receptor 
autorreativo. Este processo oferece uma segunda chance antes 
da eliminação. Aproximadamente 25-50% das células B imaturas 
sofrem edição de receptor, demonstrando a alta frequência de 
autorreatividade inicial.
Deleção Clonal
Apoptose por ligação forte a 
autoantígenos multivalentes
Edição de Receptor
Nova recombinação VJ da cadeia 
leve kappa ou lambda
Anergia
Inativação funcional sem eliminação 
física
Maturação de Linfócitos T no 
Timo
O timo constitui o órgão linfoide primário responsável pela maturação de linfócitos T. Progenitores originários 
da medula óssea migram para o córtex tímico, onde iniciam um processo rigoroso de diferenciação e seleção 
que durará aproximadamente 3 semanas.
1DN1-DN4 (Duplo Negativo)
CD4⁻CD8⁻. Recombinação da cadeia β do 
TCR. Seleção β. Proliferação intensa no 
estágio DN3. 2 DP (Duplo Positivo)
CD4⁺CD8⁺. Recombinação da cadeia α. 
Expressão de TCR completo. Seleção positiva 
no córtex.3SP (Simples Positivo)
CD4⁺ ou CD8⁺. Seleção negativa na medula. 
Teste de autorreatividade. Saída para 
periferia.
Seleção Positiva no Córtex 
Tímico
A seleção positiva garante que apenas timócitos capazes 
de reconhecer MHC próprio sobrevivam. Células epiteliais 
corticais tímicas (cTEC) expressam moléculas MHC classe I 
e II carregadas com peptídeos próprios. Timócitos duplo-
positivos que interagem com afinidade intermediária 
recebem sinais de sobrevivência.
Interação TCR-MHC com afinidade apropriada
Sinalização via CD3 e moléculas coestimuladoras
Upregulation de Bcl-2 antiapoptótico
Comprometimento com linhagem CD4 ou CD8
98%
Morte por Negligência
Timócitos que não reconhecem MHC próprio
2%
Seleção Bem-Sucedida
Timócitos com TCR funcional e restrito ao MHC
Seleção Negativa na 
Medula Tímica
A seleção negativa elimina timócitos com TCR que reconhecem 
autoantígenos com alta afinidade, prevenindo autoimunidade. Este 
processo ocorre primariamente na junção córtico-medular e medula 
tímica.
Células Apresentadoras
Células epiteliais medulares tímicas (mTEC) expressam AIRE 
(Autoimmune Regulator), permitindo apresentação de antígenos 
tecido-específicos de todo o organismo. Células dendríticas também 
participam.
Mecanismo de Deleção
TCR com alta afinidade por complexos MHC-peptídeo próprio 
desencadeiam apoptose mediada por Bim. A intensidade do sinal TCR 
determina morte versus sobrevivência.
Tregs Naturais
Alguns timócitos autorreativos com afinidade intermediária 
diferenciam-se em células T reguladoras CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺, 
importantes para tolerância periférica.
Linfonodos: Arquitetura e 
Função
Os linfonodos constituem órgãos linfoides secundários estrategicamente posicionados ao longo de vasos 
linfáticos. Sua arquitetura especializada facilita o encontro entre antígenos, células apresentadoras e linfócitos 
virgens, otimizando a resposta imune adaptativa.
Córtex Externo
Folículos linfoides B. Centros 
germinativos após ativação. Células 
dendríticas foliculares retêm antígenos.
Paracórtex
Zona rica em células T. Células 
dendríticas interdigitantes. Vênulas de 
endotélio alto (HEV) permitem entrada 
de linfócitos.
Medula
Cordões medulares com plasmócitos. 
Seios medulares drenam linfa eferente. 
Saída de linfócitos ativados.
Circulação Linfocitária
Este padrão de recirculação permite que um pequeno número de linfócitos virgens específicos para qualquer 
antígeno eventualmente encontre seu alvo, mesmo que presente em quantidade mínima.
Entrada via HEV
Linfócitos virgens expressam L-
selectina e reconhecem PNAd 
nas vênulas de endotélio alto do 
linfonodo
Scanning de 
Antígenos
Migração no paracórtex ao longo 
de rede de células dendríticas, 
procurando cognato antígeno 
apresentado em MHC
Ativação ou Saída
Se encontram antígeno: 
expansão clonal. Se não: saída 
via seio medular para linfa 
eferente após 12-24h
Recirculação
Retorno à circulação sanguínea 
via ducto torácico, perpetuando 
vigilância imunológica contínua
Baço: Filtração e Imunidade
O baço representa o maior órgão linfoide secundário, especializado em filtrar antígenos sanguíneos e remover 
hemácias senescentes. Ao contrário dos linfonodos que filtram linfa, o baço monitora diretamente o sangue 
circulante.
Polpa Branca
Estruturas linfoides organizadas ao redor de 
arteríolas centrais. A bainha linfoide periarteriolar 
(PALS) contém células T, enquanto folículos linfoides 
abrigam células B. A zona marginal, rica em 
macrófagos e células B especializadas, captura 
antígenos sanguíneos.
Polpa Vermelha
Seios venosos e cordões esplênicos onde macrófagos 
removem hemácias danificadas, plaquetas 
senescentes e patógenos opsonizados.Responde 
rapidamente a patógenos encapsulados como 
pneumococos, essencial em pacientes 
esplenectomizados.
MÓDULO II
Mecanismos de Reconhecimento
O sistema imunológico desenvolveu múltiplas estratégias moleculares para detectar patógenos e discriminar o 
próprio do não-próprio. Este módulo explora os receptores de reconhecimento padrão (PRRs) da imunidade 
inata e os receptores altamente específicos da imunidade adaptativa.
Receptores Toll-like (TLRs)
Os TLRs constituem a principal família de receptores de reconhecimento padrão que detectam PAMPs 
(Pathogen-Associated Molecular Patterns). Expressos em células sentinelas como macrófagos, células 
dendríticas e neutrófilos, estes receptores transmembrana desencadeiam respostas inflamatórias rápidas.
TLR4: LPS
Detecta 
lipopolissacarídeo de 
bactérias Gram-
negativas. Requer MD-2 e 
CD14 como co-
receptores. Localização 
na membrana 
plasmática.
TLR5: Flagelina
Reconhece proteína 
flagelar bacteriana. Ativa 
NF-κB rapidamente. 
Importante na mucosa 
intestinal.
TLR3: dsRNA
Detecta RNA viral de 
dupla fita. Localizado em 
endossomos. Induz 
interferons tipo I 
antivirais.
TLR9: CpG DNA
Reconhece DNA 
bacteriano não metilado. 
Endossomal. Ativa células 
B e células dendríticas 
plasmocitoides.
Sinalização via TLRs
1
Reconhecimento de PAMP
Ligação do ligante ao domínio extracelular rico em leucina (LRR) do TLR. Dimerização do receptor.
2
Recrutamento de Adaptadores
Domínio TIR citoplasmático recruta MyD88 (via dependente de MyD88) ou TRIF (via independente 
de MyD88).
3
Ativação de Quinases
IRAK4, IRAK1, TAK1 são fosforiladas sequencialmente. Formação de complexos sinalizadores multi-
proteicos.
4
Ativação de Fatores de Transcrição
NF-κB transloca para núcleo. IRF3/7 induzem interferons. AP-1 ativa genes inflamatórios. Produção 
de citocinas.
A sinalização via MyD88 é rápida (minutos) e induz citocinas pró-inflamatórias como IL-6, TNF-α e IL-1β. A via 
TRIF é mais tardia (horas) e especializada na produção de interferons tipo I, cruciais para defesa antiviral.
Complexo Principal de 
Histocompatibilidade
As moléculas do MHC (Major Histocompatibility Complex), codificadas no locus HLA em humanos, são 
glicoproteínas de superfície celular especializadas em apresentar fragmentos peptídicos a linfócitos T. Este 
sistema permite vigilância imunológica do conteúdo intracelular e extracelular.
MHC Classe I
Expresso em todas as células nucleadas. Estrutura: 
cadeia α pesada polimórfica associada a β2-
microglobulina invariante. Apresenta peptídeos de 8-
10 aminoácidos derivados de proteínas citosólicas 
(endógenas). Reconhecido por linfócitos T CD8⁺.
HLA-A, HLA-B, HLA-C em humanos
Via de processamento: proteassoma → TAP → RE
Vigilância contra infecções virais e tumores
MHC Classe II
Expresso em células apresentadoras profissionais 
(dendríticas, macrófagos, linfócitos B). Estrutura: 
heterodímero de cadeias α e β polimórficas. 
Apresenta peptídeos de 13-25 aminoácidos 
derivados de proteínas extracelulares. Reconhecido 
por linfócitos T CD4⁺.
HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP em humanos
Via de processamento: endocitose → 
endolisossomos
Coordenação de respostas humorais e celulares
Via de Processamento MHC 
Classe I
01
Degradação Proteossomal
Proteínas citosólicas ubiquitinadas são degradadas 
pelo proteassoma 26S em peptídeos de 3-24 
aminoácidos. Interferon-γ induz imunoproteassoma.
02
Transporte TAP
Transportador TAP1/TAP2 transloca peptídeos para 
lúmen do retículo endoplasmático dependente de ATP. 
Preferência por peptídeos de 8-16 aminoácidos.
03
Carregamento Peptídico
Complexo de carregamento peptídico (tapasina, 
ERp57, calreticulina) estabiliza MHC-I vazio e otimiza 
seleção de peptídeos de alta afinidade.
04
Transporte e Apresentação
Complexo MHC-I-peptídeo estável é transportado via 
Golgi para membrana plasmática onde permanece por 
~24h disponível para escaneamento por T CD8⁺.
Via de Processamento MHC 
Classe II
A via de MHC classe II captura antígenos do meio extracelular e permite que células apresentadoras informem 
linfócitos T CD4⁺ sobre patógenos exógenos. Este processo é fundamental para coordenar respostas de 
anticorpos e ativação de macrófagos.
1
Síntese e Proteção
MHC-II sintetizado no RE com cadeia 
invariante (Ii/CD74) bloqueando 
groove de ligação peptídica
2
Captura de Antígeno
Endocitose, fagocitose ou 
macropinocitose capturam proteínas 
extracelulares para compartimentos 
vesiculares
3
Fusão MIIC
Vesículas contendo MHC-II fundem 
com endolisossomos (compartimento 
MIIC) onde catepsinas degradam Ii até 
CLIP
4
Edição Peptídica
HLA-DM catalisa remoção de CLIP e 
carregamento de peptídeos 
antigênicos. HLA-DO regula 
negativamente este processo
Complexo Receptor de Células T 
(TCR)
O TCR é um heterodímero composto por 
cadeias ³ e ´ (95% dos linfócitos T) ou µ e ¶ 
(5%), cada uma contendo domínios variáveis e 
constantes. Ao contrário de anticorpos, o TCR 
nunca é secretado e reconhece apenas 
peptídeos apresentados por moléculas MHC.
Diversidade
Recombinação V(D)J gera ~10¹⁵ 
especificidades teóricas através de 
variabilidade combinatorial e juncional
Especificidade
Reconhecimento dual: peptídeo + MHC. 
Regiões determinantes de 
complementaridade (CDR) contatam 
antígeno
O TCR não possui domínios sinalizadores intracelulares. A transdução de sinal ocorre através do complexo CD3 
associado (cadeias µ, ¶, · e ¸), que contém ITAMs (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs) 
fosforilados por quinases Lck e Fyn.
Complexo Receptor de Células B 
(BCR)
O BCR consiste em uma imunoglobulina de membrana (mIg) associada a heterodímero Igα/Igβ (CD79a/CD79b) 
que contém ITAMs para sinalização. Diferentemente do TCR, o BCR pode reconhecer antígenos em sua 
conformação nativa tridimensional, sem necessidade de processamento ou apresentação em MHC.
Reconheciment
o Direto
BCR liga antígenos 
solúveis, particulados ou 
em superfície celular 
através de regiões 
variáveis das cadeias 
pesada e leve. A afinidade 
varia de micromolar 
(inicial) a nanomolar (após 
maturação de afinidade).
Co-receptores
CD19, CD21 (CR2) e CD81 
formam complexo co-
receptor que amplifica 
sinalização quando C3d 
opsoniza antígeno. Reduz 
limiar de ativação em 
~100 vezes, crucial para 
respostas a antígenos 
pouco imunogênicos.
Sinalização
Cross-linking do BCR 
recruta tirosina quinases 
Syk via fosforilação de 
ITAMs. Cascatas 
downstream ativam 
PLCγ2, MAPK e NF-κB, 
levando à transcrição 
gênica, proliferação e 
diferenciação.
Sinapses Imunológicas
A sinapse imunológica representa a interface altamente organizada entre linfócito e célula apresentadora 
durante o reconhecimento antigênico. Microscopia de fluorescência revelou arquitetura supramolecular 
concêntrica denominada SMAC (Supramolecular Activation Cluster).
cSMAC Central
Centro com TCR/MHC e CD28/B7. 
Sinalização sustentada e 
internalização de receptores
pSMAC Periférico
Anel de integrinas LFA-1/ICAM-1. 
Adesão mecânica estabilizando 
contato célula-célula dSMAC Distal
Periferia com CD43 e CD45. Zona 
de exclusão facilitando contatos 
moleculares íntimos
MÓDULO III
Citocinas e 
Comunicação 
Imunológica
As citocinas constituem a linguagem química do sistema imunológico, 
mediando comunicação célula-célula e orquestrando respostas 
coordenadas. Estas proteínas solúveis atuam em concentrações 
picomolares através de receptores de alta afinidade, exibindo pleiotropia, 
redundância e sinergismo.
Propriedades Gerais das 
Citocinas
Pleiotropia
Uma única citocina exerce 
múltiplos efeitos em diferentes 
tipos celulares. Por exemplo, 
IL-2 promove proliferação de 
T, B e NK, além de induzir 
Tregs.
Redundância
Múltiplas citocinas podem 
produzir efeito similar. IL-2, IL-
4 e IL-15 todas estimulam 
proliferação linfocitária através 
de vias parcialmente 
sobrepostas.
Sinergismo
Efeito combinado excede 
soma individual. IFN-γ + TNF-α 
produzem ativação 
macrofágica muito superior a 
cada um isoladamente.
Antagonismo
Algumas citocinasinibem efeitos de outras. IL-10 
e TGF-β suprimem produção de citocinas pró-
inflamatórias, essenciais para resolução.
Efeito em Cascata
Citocinas induzem produção de outras citocinas. 
IL-1 estimula IL-6, que induz proteínas de fase 
aguda hepáticas, amplificando resposta.
Modos de Ação das Citocinas
Autócrina
A célula produtora expressa 
receptores para sua própria 
citocina. IL-2 produzida por 
células T ativadas estimula a 
própria proliferação através de 
receptores IL-2R de alta 
afinidade upregulados após 
ativação.
Parácrina
Ação sobre células adjacentes no 
microambiente local. Raio de 
ação limitado a ~100μm devido a 
meia-vida curta e ligação a matriz 
extracelular. Maioria das 
citocinas imunológicas.
Endócrina
Ação sistêmica através da 
circulação sanguínea. IL-6 e TNF-α 
em altas concentrações durante 
sepse alcançam fígado (proteínas 
de fase aguda) e hipotálamo 
(febre), além de efeitos locais.
Interleucinas: Visão Geral
As interleucinas (IL) constituem a maior família de citocinas, numeradas sequencialmente conforme descoberta. 
Atuam predominantemente na comunicação entre leucócitos, embora muitas também afetem células não-
hematopoiéticas.
IL-2
Fator de crescimento de 
células T. Induz expansão 
clonal. Terapêutico em 
câncer e usado em 
cultura de linfócitos.
IL-4
Polariza Th2. Induz switch 
para IgE. Central em 
alergias e respostas anti-
helmínticas.
IL-6
Pró-inflamatória 
pleiotrópica. Induz 
proteínas de fase aguda. 
Diferenciação Th17. Alvo 
terapêutico em artrite.
IL-10
Anti-inflamatória potente. 
Suprime macrófagos e 
células dendríticas. 
Produzida por Tregs e 
macrófagos M2.
IL-12
Induz diferenciação Th1. 
Produzida por células 
dendríticas. Ativa células 
NK. Essencial contra 
intracelulares.
IL-17
Produzida por Th17. 
Recruta neutrófilos. 
Importante em 
autoimunidade e defesa 
extramucosa contra 
bactérias.
Família de Receptores de 
Citocinas
Família Tipo I
Receptores com domínio hematopoietina (4 
cisteínas conservadas e motivo WSXWS). Incluem 
receptores para IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, IFN-γ, GM-
CSF. Sinalizam via JAK-STAT.
Família Tipo II
Receptores de interferons (IFN-α/β e IFN-γ). 
Estrutura similar ao tipo I mas sem motivo 
WSXWS. JAK-STAT é via principal, especialmente 
STAT1.
Família Ig
Contêm domínios tipo imunoglobulina. 
Receptores para IL-1, M-CSF, c-kit. Sinalização via 
domínios TIR (IL-1R) ou tirosina quinases.
Família TNF
Receptores triméricos para TNF-α, Fas, CD40. 
Domínios morte (death domains) medeiam 
apoptose ou ativação de NF-κB.
Via JAK-STAT
A via JAK-STAT (Janus Kinase - Signal Transducer and Activator of Transcription) constitui o principal mecanismo 
de sinalização para receptores de citocinas. Esta via oferece rota direta do receptor ao núcleo, permitindo 
resposta transcricional rápida.
01
Ligação da Citocina
Citocina induz dimerização ou conformação ativa do 
receptor. JAKs constitutivamente associadas 
aproximam-se e transfosforilam-se.
02
Fosforilação do Receptor
JAKs ativas fosforilam resíduos de tirosina nos 
domínios citoplasmáticos do receptor, criando sítios 
de ancoragem para STATs.
03
Recrutamento e Ativação de 
STATs
STATs ligam-se via domínios SH2 e são fosforiladas 
pelas JAKs. STATs dissociam-se, dimerizam via 
domínios SH2-fosfotirosina.
04
Transcrição Gênica
Dímeros STAT translocam ao núcleo, ligam-se a 
elementos GAS (Gamma Activated Sequence) ou ISRE, 
ativando genes-alvo específicos.
Especificidade da Sinalização 
JAK-STAT
Diferentes combinações de JAKs e STATs geram 
especificidade de resposta apesar de 
compartilharem componentes. Humanos possuem 4 
JAKs (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) e 7 STATs (STAT1-4, 
STAT5A, STAT5B, STAT6).
IFN-γ: JAK1/2 → STAT1
IL-4: JAK1/3 → STAT6
IL-6: JAK1/TYK2 → STAT3
IL-2: JAK1/3 → STAT5
0 30 60 90
Regulação Negativa
SOCS (Suppressors of Cytokine Signaling): 
Induzidos por STATs, inibem JAKs por feedback 
negativo
Fosfatases: SHP-1 e PTP1B desfosforilam JAKs e 
STATs
PIAS (Protein Inhibitors of Activated STATs): 
Bloqueiam ligação de STATs ao DNA
Ubiquitinação: Degradação proteossomal de 
receptores e moléculas sinalizadoras
Interferons: Defesa Antiviral
Os interferons (IFNs) constituem citocinas especializadas em respostas antivirais, antiproliferativas e 
imunomoduladoras. Classificam-se em três tipos baseados em receptores e funções.
Interferons Tipo I
IFN-α (13 subtipos) e IFN-β (1 
subtipo) compartilham 
receptor IFNAR1/2. Induzidos 
por RNA viral via TLR3/7/9 ou 
receptores citosólicos RIG-I e 
MDA5. Estabelecem estado 
antiviral através de centenas 
de ISGs (Interferon-Stimulated 
Genes) incluindo PKR, OAS, 
Mx1. Usados terapeuticamente 
em hepatite viral e esclerose 
múltipla.
Interferon Tipo II
IFN-γ (único membro) sinaliza 
via IFNGR1/2. Produzido por 
células T ativadas e NK. 
Principal ativador de 
macrófagos, induzindo óxido 
nítrico sintase (iNOS), radicais 
livres e apresentação 
antigênica. Define resposta 
Th1. Upregula MHC classe I e II. 
Essencial para controle de 
patógenos intracelulares como 
micobactérias.
Interferons Tipo III
IFN-λ1-4 sinalizam via 
IFNLR1/IL10R2. Efeitos 
antivirais similares ao tipo I 
mas receptores expressos 
primariamente em epitélios. 
Proteção de barreiras mucosas 
sem inflamação sistêmica. 
Importantes em infecções 
respiratórias e 
gastrointestinais virais.
Família TNF: Inflamação e Morte
A superfamília TNF (Tumor Necrosis Factor) inclui 19 ligantes e 29 receptores em humanos, mediando 
inflamação, apoptose, proliferação e organogênese linfoide. Estruturas triméricas características ligam-se a 
receptores também triméricos.
1
TNF-α
Citocina pró-inflamatória prototípica produzida 
por macrófagos. Liga TNFR1 (ubíquo) e TNFR2 
(células imunes). Ativa NF-κB e AP-1, induzindo 
adesão, quimiocinas e sobrevida celular. Excesso 
causa caquexia e choque séptico. Bloqueadores 
(infliximab, etanercept) tratam artrite reumatoide.
2
Fas/FasL
Sistema crítico para apoptose. FasL (CD95L) em 
CTLs liga Fas (CD95) em células-alvo. Recruta 
FADD e caspase-8 via domínio morte, iniciando 
cascata apoptótica. Essencial para deleção de 
linfócitos ativados (AICD) e privilégio imune 
ocular/testicular.
3
CD40/CD40L
CD40L (CD154) em células T ativadas liga CD40 em 
células B e dendríticas. Essencial para switch de 
classe de imunoglobulinas, maturação de 
afinidade em centros germinativos e ativação 
plena de APCs. Deficiência causa síndrome de 
hiper-IgM.
MÓDULO IV
Imunidade Humoral e Celular
Os braços humoral e celular da imunidade adaptativa providenciam defesa complementar contra patógenos. 
Anticorpos neutralizam toxinas e vírus extracelulares, opsonizam bactérias e ativam complemento, enquanto 
células T citotóxicas eliminam células infectadas e tumorais. Compreender suas cinéticas, mecanismos efetores 
e regulação é essencial para aplicações clínicas.
Estrutura de Imunoglobulinas
Anticorpos são glicoproteínas em forma de Y compostas 
por quatro cadeias polipeptídicas: duas cadeias pesadas 
(H) idênticas e duas cadeias leves (L) idênticas, unidas por 
pontes dissulfeto. Cada cadeia contém domínios variáveis 
(V) e constantes (C).
Fab (Fragment Antigen Binding)
Região variável que reconhece antígeno. Contém 
VH+VL formando sítio de ligação com 6 CDRs 
(Complementarity Determining Regions).
Fc (Fragment Crystallizable)
Região constante que medeia funções efetoras: 
ligação a receptores Fc, fixação de complemento, 
transporte transplacentário.
A flexibilidade da região de dobradiça (hinge) permite que os dois sítios Fab se movam independentemente, 
facilitando ligação a epítopos distantes e cross-linking de antígenos multivalentes.
Classes de Imunoglobulinas
IgG (75%)
Imunoglobulina predominante 
no soro. Quatro subclasses 
(IgG1-4). Atravessa placenta. 
Meia-vida longa (21 dias). Fixa 
complemento (exceto IgG4). 
Principais funções: 
neutralização, opsonização, 
ADCC.
IgM (10%)
Pentâmero com 10 sítios de 
ligação (cadeia J une 
monômeros). Primeira classe 
produzida em respostaprimária. Excelente ativador de 
complemento. Não atravessa 
placenta. Marcador de infecção 
aguda.
IgA (15%)
Forma sérica (monômero) e 
secretora (dímero com 
componente secretor). 
Predomina em secreções 
mucosas. Neutraliza patógenos 
em mucosas. Resistente à 
degradação proteolítica. Não 
ativa complemento 
eficientemente.
IgE (Subtipos de Células T de 
Memória
Memória Central (TCM)
CD45RO⁺CCR7⁺CD62L⁺. Residem em linfonodos e 
baço. Alta capacidade proliferativa. Baixa função 
efetora imediata. Geram memória efetora após 
reativação. Persistência de longo prazo.
Memória Efetora (TEM)
CD45RO⁺CCR7⁻CD62L⁻. Circulam em sangue e 
tecidos periféricos. Pronta função efetora 
(citocinas, citotoxicidade). Menor proliferação que 
TCM. Resposta imediata a re-infecção.
Memória Residente em Tecido 
(TRM)
CD69⁺CD103⁺. Não circulam, residem 
permanentemente em tecidos de barreira (pele, 
mucosas, pulmão). Vigilância local. Resposta ultra-
rápida. Importantes em vacinas mucosas.
Vacinação: Princípios 
Imunológicos
Vacinas induzem imunidade protetora sem causar doença, explorando capacidade do sistema imune de gerar 
memória. Diferentes plataformas vacinais ativam imunidade por mecanismos distintos.
Vacinas 
Inativadas
Patógenos mortos (polio Salk, 
raiva) ou toxinas destoxificadas 
(DTP). Seguras mas menos 
imunogênicas. Requerem 
adjuvantes (alúmen ativa 
inflamassoma). Múltiplas doses 
para memória adequada. 
Principalmente IgG, sem IgA 
mucosa.
Vacinas 
Atenuadas
Patógenos vivos enfraquecidos 
(sarampo, BCG, febre amarela). 
Replicação limitada mimetiza 
infecção. Resposta robusta 
celular e humoral. IgA mucosa. 
Dose única frequentemente 
suficiente. Contraindicadas em 
imunodeficiências.
Vacinas de 
Subunidade
Antígenos purificados (hepatite 
B, HPV). Seguras. Requerem 
adjuvantes potentes. Resposta 
principalmente humoral. 
Conjugação a proteínas 
carreadoras converte resposta 
T-independente 
(polissacarídeos) em T-
dependente.
Vacinas de mRNA
mRNA em nanopartículas lipídicas (COVID-19). Células do hospedeiro produzem antígeno. Apresentação via 
MHC-I e II. Resposta celular e humoral. RNA ativa TLR7 (adjuvante intrínseco). Produção rápida e escalável.
Adjuvantes Vacinais
Adjuvantes são substâncias que potencializam resposta imune a antígenos vacinais, essenciais para vacinas de 
subunidade. Atuam através de múltiplos mecanismos: formação de depósito, ativação de imunidade inata e 
melhora de apresentação antigênica.
Sais de Alumínio (Alúmen)
Adjuvante mais usado. Forma depósito no local da injeção, liberação gradual de antígeno. Ativa 
inflamassoma NLRP3 via cristais fagocitados, induzindo IL-1β e IL-18. Favorece resposta Th2 e 
produção de anticorpos. Usado em DTP, hepatite B, HPV.
Emulsões Óleo-em-Água
MF59 (Influenza), AS03 (H1N1). Ativa imunidade inata local via estresse celular. Recruta células 
dendríticas e monócitos. Aumenta captação e apresentação antigênica. Melhora resposta em 
idosos (imunosenescência).
Agonistas de TLR
MPL (TLR4, HPV), CpG (TLR9, hepatite B). Mimetizam PAMPs. Ativam células dendríticas 
diretamente. Induzem citocinas pró-inflamatórias e coestimulação. Favorecem resposta Th1 e 
CTLs. Potentes mas potencial de reatogenicidade.
Hipersensibilidade Tipo I: 
Alergias
Reações alérgicas resultam de respostas IgE exacerbadas a antígenos ambientais inócuos (alérgenos). A 
sensibilização inicial é seguida por degranulação mastocitária mediada por IgE em exposições subsequentes.
01
Sensibilização
Primeira exposição a alérgeno. Células dendríticas 
capturam e apresentam via MHC-II. Células T CD4⁺ 
diferenciam em Th2 (IL-4). Th2 auxiliam células B a 
produzirem IgE específica.
02
Ligação de IgE
IgE liga-se a receptores FcεRI de alta afinidade em 
mastócitos e basófilos. Células ficam "armadas" com 
IgE específica. Meia-vida de IgE ligada: semanas.
03
Re-exposição e Cross-linking
Alérgeno liga múltiplas moléculas de IgE adjacentes na 
superfície celular. Cross-linking de FcεRI desencadeia 
cascatas de sinalização (Lyn, Syk, PLCγ).
04
Degranulação
Liberação rápida (minutos) de mediadores pré-
formados: histamina, triptase, heparina. Síntese de 
novos mediadores (horas): leucotrienos (LTC4), 
prostaglandinas (PGD2), citocinas (IL-4, IL-13).
Manifestações Clínicas de 
Alergia
Fase Imediata (minutos)
Mediada por histamina. Vasodilatação, aumento 
de permeabilidade vascular, contração de 
músculo liso. Sintomas: prurido, urticária, 
rinorreia, broncoespasmo, edema.
Fase Tardia (4-8h)
Recrutamento de eosinófilos, basófilos, células 
Th2. Citocinas e leucotrienos prolongam 
inflamação. Congestão nasal persistente, 
hiperreatividade brônquica.
Anafilaxia
Reação sistêmica grave. Hipotensão (choque), 
broncoespasmo severo, edema de laringe. 
Emergência médica. Tratamento: epinefrina IM 
imediata (vasoconstrição, broncodilatação).
Tratamento de Doenças 
Alérgicas
Anti-histamínicos
Bloqueiam receptores H1 de histamina. Eficazes 
contra prurido, urticária, rinorreia. Primeira 
geração (difenidramina) atravessa barreira 
hematoencefálica causando sedação. Segunda 
geração (loratadina, cetirizina) mais seletivos.
Corticosteroides
Suprimem inflamação alérgica. Inalados (asma, 
rinite) minimizam efeitos sistêmicos. Mecanismo: 
inibem NF-κB, reduzem citocinas Th2, estabilizam 
membranas celulares, induzem apoptose de 
eosinófilos.
Imunoterapia Alérgeno-
Específica
Dessensibilização progressiva. Administração 
subcutânea de doses crescentes de alérgeno. Shift 
Th2→Th1/Treg. Aumento de IgG4 bloqueadora. 
Redução de IgE. Eficaz em 70-80% (venenos, 
pólen).
Anti-IgE (Omalizumab)
Anticorpo monoclonal humanizado liga IgE livre, 
impedindo ligação a FcεRI. Reduz IgE disponível e 
downregula FcεRI. Indicado em asma alérgica 
grave refratária. Administração SC quinzenal.
Doenças Autoimunes: Conceitos
Autoimunidade resulta de quebra de tolerância central ou periférica, levando à ativação de linfócitos 
autorreativos. Fatores genéticos (HLA), ambientais e estocásticos convergem para perda de self-tolerance.
Quebra de 
Tolerância 
Central
Falha na deleção tímica (T) 
ou medular (B) de clones 
autorreativos. Mutações em 
AIRE causam síndrome 
autoimune poliendócrina 
tipo 1. Escape de linfócitos 
de baixa avidez pode 
expandir perifericamente.
Quebra de 
Tolerância 
Periférica
Falha de mecanismos 
reguladores: Tregs 
defeituosas (mutações em 
Foxp3), expressão anormal 
de antígenos em contexto 
inflamatório, mimetismo 
molecular (Streptococcus 
pyogenes e febre 
reumática), ativação de 
células B policlonais.
Fatores 
Genéticos
Associação com HLA: 
DR3/DR4 em diabetes tipo 
1, DR2 em esclerose 
múltipla, B27 em espondilite 
anquilosante. Polimorfismos 
em PTPN22, CTLA-4, genes 
reguladores. Concordância 
em gêmeos 30-50% indica 
influência ambiental.
Lúpus Eritematoso Sistêmico
LES é doença autoimune sistêmica caracterizada por autoanticorpos contra antígenos nucleares e dano 
mediado por imunocomplexos. Prevalência em mulheres 9:1, pico em idade fértil.
Patogênese Molecular
Defeito no clearance de células apoptóticas leva a acúmulo 
de material nuclear. Neutrófilos liberam NETs (Neutrophil 
Extracellular Traps) contendo DNA e histonas. Células 
dendríticas plasmocitoides produzem IFN-α excessivo após 
fagocitar imunocomplexos DNA-anti-DNA via receptores Fc 
e TLR9.
Quebra de tolerância a antígenos nucleares gera 
anticorpos anti-DNA, anti-Sm, anti-RNP. Imunocomplexos 
depositam-se em glomérulos renais, pele, articulações. 
Ativação de complemento causa inflamação tissular e 
lesão.
95%
ANA Positivo
Anticorpos antinucleares são marcador 
screening sensível
70%
Anti-dsDNA
Específico para LES, correlaciona com nefrite
30%
Anti-Sm
Altamente específico mas menos sensível
Manifestações Clínicas do Lúpus
Manifestações 
Mucocutâneas
Rash malar em "borboleta" 
(fotossensibilidade). Lesões 
discoides. Úlceras orais/nasais. 
Alopecia. Fenômeno de Raynaud.
Articulares e 
Musculares
Artrite não-erosiva em mãos, 
punhos, joelhos (90%). Artralgia 
sem deformidade. Miosite em 
casos graves.
Renais (Nefrite 
Lúpica)
40-50% desenvolvem nefrite. 
Classes histológicas (WHO): 
proliferativa difusa (IV) mais grave. 
Proteinúria, hematúria, 
hipertensão. Progressão para 
insuficiência renal.
Neuropsiquiátricas
Convulsões, psicose, cefaleia. Anticorpos anti-NMDAR. 
Vasculite cerebralou trombose (SAF associada).
Hematológicas
Anemia hemolítica (anti-eritrocitários). Leucopenia, 
linfopenia. Trombocitopenia (anti-plaquetários). 
Síndrome antifosfolípide em 30%.
Tratamento do Lúpus
Antimaláricos
Hidroxicloroquina primeira linha. Mecanismo: 
inibe TLR7/9 em endossomos, reduz produção de 
IFN-α. Previne flares, proteção cardiovascular. 
Efeitos adversos: retinopatia (raro, monitorar).
Corticosteroides
Prednisona suprime inflamação aguda. Doses 
altas em nefrite, SNC, citopenias graves. Redução 
gradual para minimizar efeitos (osteoporose, 
infecções). Pulsos de metilprednisolona IV em 
crises.
Imunossupressores
Micofenolato mofetil ou ciclofosfamida em 
nefrite grave. Azatioprina manutenção. 
Metotrexato em artrite. Toxicidade: 
mielossupressão, hepatotoxicidade, infecções 
oportunistas.
Terapias Biológicas
Belimumab (anti-BLyS/BAFF) reduz ativação de 
células B. Rituximab (anti-CD20) depleta células B 
em casos refratários. Anifrolumab (anti-IFN-α 
receptor) aprovado recentemente.
Diabetes Mellitus Tipo 1
DM1 é doença autoimune órgão-específica caracterizada por destruição de células ´ pancreáticas por linfócitos 
T CD8⁺ autorreativos. Deficiência absoluta de insulina resulta em hiperglicemia e cetoacidose.
Patogênese Imunológica
Predisposição genética: HLA-DR3/DR4 confere risco 
20-40x. Genes adicionais (INS VNTR, PTPN22, CTLA-4) 
modulam susceptibilidade.
Gatilhos ambientais propostos: infecções virais 
(enterovírus), dieta precoce, microbiota. Mimetismo 
molecular ou ativação de bystander.
Insulite: infiltração de ilhotas por linfócitos T CD8⁺ e 
CD4⁺, macrófagos, células B. CTLs reconhecem 
autoantígenos ´-celulares (insulina, GAD65, IA-2) via 
MHC-I. Perforinas/granzimas e citocinas (IFN-µ, TNF-
³) destroem células ´.
Autoanticorpos em Diabetes 
Tipo 1
Autoanticorpos aparecem anos antes de sintomas clínicos, úteis para screening em familiares de risco. Não são 
patogênicos (diferente de miastenia ou Graves), mas marcadores de autoimunidade celular.
85%
Anti-GAD65
Glutamato 
descarboxilase. Mais 
frequente. Persiste após 
diagnóstico.
70%
Anti-IA2
Tirosina fosfatase. Alta 
especificidade para 
progressão.
60%
Anti-Insulina
Primeiro a aparecer em 
crianças. Títulos 
correlacionam com idade 
de início.
40%
Anti-ZnT8
Transportador de zinco. 
Aumenta sensibilidade 
diagnóstica em 
combinação.
Presença de múltiplos autoanticorpos indica risco de progressão >90% em 10 anos. Triagem em familiares 
permite intervenções preventivas experimentais (teplizumab).
Imunodeficiências Primárias
Defeitos genéticos em componentes do sistema imune resultam em susceptibilidade aumentada a infecções, 
autoimunidade paradoxal e malignidades. Mais de 400 defeitos identificados, variando de raros e graves a 
comuns e moderados.
SCID
Imunodeficiência combinada 
grave. Defeitos em células T e 
B. Infecções oportunistas nos 
primeiros meses. Falha em 
vacina BCG. Fatal sem 
transplante de medula. 
Causas: deficiência de 
adenosina deaminase, cadeia 
γc.
Agamaglobulinem
ia
Ligada ao X (BTK). Ausência de 
células B maduras e 
imunoglobulinas. Infecções 
bacterianas recorrentes 
(pneumonia, sinusite). Início 
após 6 meses (IgG materna). 
Tratamento: reposição de 
imunoglobulina IV.
Doença 
Granulomatosa 
Crônica
Defeito em NADPH oxidase de 
fagócitos. Falha em produzir 
superóxido. Infecções por 
catalase-positivos 
(Staphylococcus, Aspergillus). 
Granulomas. Teste NBT 
negativo. Profilaxia 
antimicrobiana.
Deficiências de Complemento
C1-C4: doenças tipo-lúpus. C5-C9: Neisseria meningitidis. Properdina: meningococo. Fator I/H: 
microangiopatia. Vacinação anti-meningocócica essencial em deficiências terminais.
HIV e AIDS: 
Imunopatogênese
O HIV (Human Immunodeficiency Virus) é retrovírus que infecta 
preferencialmente células T CD4⁺, causando depleção progressiva e 
colapso da imunidade celular. A AIDS (Acquired Immunodeficiency 
Syndrome) representa estágio avançado com infecções oportunistas e 
neoplasias.
1 Infecção Aguda (2-4 semanas)
Viremia alta. Síndrome mononucleose-símile (febre, 
linfadenopatia). Queda transitória de CD4⁺. Resposta CTL 
reduz viremia mas não elimina. Estabelecimento de 
reservatórios latentes.
2 Fase Crônica Assintomática (anos)
Viremia baixa mas persistente. Declínio gradual de CD4⁺ (50-
100/μL/ano). Ativação imune crônica. Hiperplasia linfoide. 
Paciente assintomático mas transmissor.
3 AIDS (CD4influencia doenças 
autoimunes, alergias e resposta a 
imunoterapia oncológica. 
Probióticos racionalmente 
desenhados potencializam 
checkpoint inhibitors.
O domínio dos princípios imunológicos fundamentais capacita profissionais de saúde a compreender 
mecanismos de doença, interpretar exames laboratoriais complexos e aplicar terapias imunomoduladoras 
emergentes com base científica sólida.