ANEMIA MACROCÍTICA

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ANEMIA MACROCÍTICA
Caracteriza-se pelo valor do VCM> 100
· Megaloblástica
· Hemolíticas
· Anemia da hepatopatia crônica
· Anemia das doenças de medula óssea (aplasia, síndromes mielodisplásicas)
	ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Comprometimento da síntese do DNA bloqueio na produção de timidina
CAUSAS
· Deficiência de folatos
· Deficiência de B12
	O folato (vitamina B9) é absorvido principalmente no jejuno, e suas reservas ficam concentradas no fígado. Quando o indivíduo deixa de consumir alimentos ricos em folato, como vegetais de folhas verdes e grãos, as reservas se esgotam em aproximadamente 6 meses.
Já a vitamina B12 (cobalamina) é absorvida no íleo, também tem suas reservas no fígado, e sua principal fonte alimentar são as proteínas de origem animal.
· Se existe um comprometimento dessas porções do intestino pode-se desenvolver essa anemia
· Fármacos (interferem no metabolismo dos folatos)
· Metotrexato: quando faz o uso dele, faz uso de folato associado
	
· Álcool
· Deficiência de absorção
FISIOPATOLOGIA
A anemia megaloblástica representa a principal anemia macrocítica e resulta da deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico. Esses dois nutrientes são muito importantes, pois atuam como coenzimas em reações que ocorrem na síntese de DNA.
A hematopoese normal faz proliferação celular e síntese de substâncias como DNA, RNA e proteínas; tanto o folato como a vitamina B12 são indispensáveis para a síntese da TIMIDINA, um dos nucleotídeos que compõem o DNA, e a carência de um deles tem como consequência menor síntese de DNA
	A anemia megaloblástica decorre principalmente da deficiência de vitamina B12 ou de ácido fólico, ambos indispensáveis para a síntese de DNA. A vitamina B12 funciona como cofator da enzima metionina sintase, responsável por converter a homocisteína em metionina. Esse processo depende do folato ativo (tetraidrofolato), que participa diretamente da síntese de bases nitrogenadas necessárias para formar um DNA íntegro. Quando há deficiência de B12, o folato permanece em sua forma inativa e não consegue entrar adequadamente na via metabólica de síntese de nucleotídeos. Como consequência, a medula óssea não consegue produzir DNA de qualidade, o que compromete a maturação nuclear das células, gerando megaloblastos (hemácias grandes e imaturas).
Além disso, na deficiência de B12, a homocisteína não é convertida em metionina e se acumula no organismo. Esse acúmulo está associado a maior risco de lesão endotelial e fenômenos trombóticos. A metionina é fundamental para processos de metilação do DNA, das proteínas e dos lipídios de membrana; sua deficiência prejudica a estabilidade e a função celular. Outro ponto importante é que a B12 também é cofator da enzima metilmalonil-CoA mutase, que converte o ácido metilmalônico em succinil-CoA. Sem B12, há acúmulo de ácido metilmalônico, o qual é tóxico para os neurônios e está diretamente relacionado às manifestações neurológicas da deficiência de vitamina B12.
· Defeito na síntese de DNA → leva à maturação nuclear defeituosa, produção ineficaz de glóbulos vermelhos e formação dos megaloblastos.
· Alterações metabólicas pela falta de B12 → acúmulo de homocisteína e ácido metilmalônico, resultando em alterações neurológicas além da anemia.
· B12 causa sintomas neurológicos já o folato em indivíduos formados não → durante a gestação o seu baixo consumo causa o fechamento do tubo neural de maneira mais precoce no feto.
	Vitamina B12 (cobalamina)
· A B12 participa de duas reações metabólicas fundamentais:
· Conversão da homocisteína em metionina (junto com folato ativo).
· Conversão do ácido metilmalônico em succinil-CoA.
Quando há deficiência de B12
· A homocisteína se acumula → risco vascular.
· O ácido metilmalônico também se acumula → gera neurotoxicidade e desmielinização.
É justamente o aumento do ácido metilmalônico que diferencia a deficiência de B12 da deficiência de folato e explica o aparecimento de sintomas neurológicos (parestesias, alterações cognitivas, distúrbios de marcha, degeneração combinada subaguda da medula).
Ácido fólico
· O folato atua no metabolismo do DNA via síntese de purinas e timidilato.
· A deficiência de folato → prejudica a divisão celular, levando à anemia megaloblástica.
Porém, o folato não participa da via do ácido metilmalônico, logo sua deficiência não causa acúmulo de metilmalônico → não causa sintomas neurológicos em indivíduos adultos.
· Exceção: desenvolvimento fetal
· No período gestacional, a deficiência de folato pode sim causar sintomas neurológicos no feto, principalmente defeitos do tubo neural (ex.: anencefalia, espinha bífida).
· Isso ocorre porque o folato é indispensável para a síntese de DNA e divisão celular rápida durante o desenvolvimento embrionário.
· Homocisteína → risco de trombose devido às lesões do endotélio
· Ácido metilmalônico → risco de neuropatia periférica
	Homocisteína aumentada
Causa principal: deficiência de vitamina B12 ou folato → falha da metionina sintase.
· Toxicidade endotelial → lesão do endotélio vascular.
· Aterosclerose precoce → maior risco de doença arterial coronariana, AVC e trombose venosa.
· Estados de hipercoagulabilidade → pela ativação plaquetária e alteração da coagulação.
Ácido metilmalônico aumentado
Causa principal: deficiência de vitamina B12 → falha da metilmalonil-CoA mutase.
· Neurotoxicidade direta → o ácido metilmalônico acumula nos neurônios, interferindo na síntese da bainha de mielina.
· Desmielinização progressiva → principalmente da medula espinhal posterior e lateral, nervos periféricos e substância branca cerebral.
· Quadro clínico neurológico: parestesias, perda de sensibilidade vibratória, ataxia, fraqueza, alterações cognitivas e, em casos avançados, demência e paraplegia.
DIAGNÓSTICO
· Carência de B12
· AC anti fator intrínseco
· AC anti célula parietal
· Macrocitose precede a anemia
· História clínica: ardência na língua, dormências simétricas e falta de sensibilidade nas extremidades, alterações psiquiátricas
· Hemograma VCM > 100 fL
· ↑ LDH
· ↑ Bb indireta
· Reticulócitos normais
· Homocisteína sérica
· Dosagem de ácido metilmalônico
· Dosagem de folato 
· Dosagem: B12intrínseco se liga com a B12 da dieta no estômago e esse complexo é a chave para B12 entrar no íleo e ser absorvida. Se ela chega lá sem o fator intrínseco, deixa de ser absorvido.
· Risco de deficiência: vegetarianos e veganos,, bariátricos, DII principalmente as que envolvem o íleo e usuários de IBP, insuficiência pancreática, síndromes de disabsorção, ressecção ileal, anemia perniciosa.
· Maior predisposição para doenças autoimunes: doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico.
DIAGNÓSTICO
	· B12 baixa 15 indica deficiência de folato ou B12
· Ácido metilmalônico exclusivo para deficiência de B12
	ANEMIA HEMOLÍTICA
Doença que se caracteriza pela destruição de glóbulos vermelhos causada pelos próprios anticorpos do organismo; encurtamento do tempo de vida média das hemácias, de 100-120 dias para A1
Heterozigoto: traço falciforme A1> S
Essa Hb anormal é mais instável e quando encontra baixa tensão de O2 modifica sua forma, altera a característica membrana, tornando-se mais viscosa. Principalmente na microvasculatura causa obstrução → síndrome vaso oclusiva aumento de AVC, isquemia vascular, isquemia óssea.
	O hemograma do paciente com falciforme é contado as hemácias normais, sem alteração, o equipamento do hemograma não reconhece como hemácia as mutantes.
· Hemácia falcizada não transporta O2
DIAGNOSTICO
· História
· Exame físico: icterícia, esplenomegalia
· Laboratorial: hemograma com VCM > 100, reticulose, aumento Bb indireta e LDH, alterações celulares frequentes (aumento falcização)
· Exame de escolha: eletroforese
· Teste do pézinho
· Faz triagem para todos os tipos de anemia hemolítica se suspeita-se desse diagnóstico
TRATAMENTO
· Folato
· AAS → reduz risco de obstrução
· Transfusão de CHAD para manter a hemoglobina > 7, 
· Indicação de transfusão Hb VCM
· 10-30 mg/kg/di
· Transplante alogênico de MO
· Indivíduos heterozigotos (traço): indivíduos apenas portadores dos defeitos, mas NÃO tem sintomatologia e NÃO precisam ser tratados, apenas aconselhamento genético
· Precisa fazer a vacinação para vírus encapsulados pneumococo, meningococo e Haemophilus.
· Quelação de ferro: quando a ferritina > 1000, é indicado usar quelante para diminuir risco de deposição de ferro no fígado, coração, cérebro. → Deferasirox: comprimido efervescente, precisa ser tomado em período de 4h de jejum, então pede para tomar na hora de deitar-se.
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