Anemias megaloblasticas

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Anemias megaloblásticas
Morgana R. Duarte- TXI
Carência de folatos ou vitamina B12
1- Vitaminas
Características Vitamina B12 (cobalamina) Vitamina B9 (folato)
Funções principais
 Síntese de DNA
Hematopoiese- Função
neurológica (mielina)-
Metabolismo de ácidos
graxos e aminoácidos
 Síntese de DNA e RNA
Hematopoiese-
Fechamento do tubo neural
fetal
Fontes alimentares Alimentos de origem animal
(fígado, carnes, ovos, leite)
Alimentos de origem
vegetal (folhas verdes,
leguminosas, cítricos,
fígado)
Local de absorção Íleo terminal, com fator
intrínseco
Duodeno e jejuno proximal
Forma ativa Metilcobalamina e
Adenosilcobalamina
Tetrahidrofolato THF
Armazenamento Armazenada no fígado em
grande quantidade
Armazenada no fígado em
pequena quantidade
Tempo até sintomas Anos (devido ao grande
estoque hepático)
Semanas a meses
Causas de deficiência
 Anemia perniciosa-
Gastrectomia- Doença de
Crohn- Veganismo-
Metformina, IBPs
 Dieta pobre- Alcoolismo-
Gravidez- Antifolatos
(metotrexato)
Manifestações clínicas
 Anemia megaloblástica-
Sintomas neurológicos
(parestesias, demência)-
Glossite
 Anemia megaloblástica-
Sem sintomas
neurológicos Glossite
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Características Vitamina B12 (cobalamina) Vitamina B9 (folato)
Deficiência fetal Não relacionada diretamente
Defeitos do tubo neural
(ex: anencefalia, espinha
bífida)
Suplementação na
gravidez
Só se houver deficiência Obrigatória na gestação
400 mcg/dia)
2- Aspectos gerais
Anemias por deficiência de B12 ou folatos estão se tornando cada vez menos 
comuns por: redução das carências nutricionais.
Ainda ocorrem em: grávidas de classes sociais mais pobres, idosos, etilistas e 
em anemia perniciosa (forma clássica).
A anemia é principal manifestação, mas: há comprometimento de outras 
linhagens hematopoéticas (leucócitos e plaquetas) → afeta também tecidos 
com alta proliferação celular: ID, língua e útero.
Vitamina B12 (cianocobalamina): grupo das cobalaminas.
Folato: grupo com mais de 100 compostos.
3- Fisiopatologia
A hematopoese normal exige intensa proliferação celular com síntese de 
DNA, RNA e proteínas.
Folato e B12 são essenciais para a síntese de timidina (dTMP, 
nucleotídeo do DNA.
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💡 Função dos folatos: agem como N5N10-metilenotetraiodrofolato → 
cede grupo metil do dUMP, formando dTMP  essencial para o DNA.
💡 Função da vitamina B12: atua indiretamente- coenzima na conversão 
de homocisteína em metionina.
Isso regenera o tetraidrofolato (forma ativa do folato) a partir do 5-
metiltetraidrofolato.
Sem B12, o folato fica "presoˮna forma inativa e não contribui para 
a síntese de timidina.
Metabolismo do ácido fólico
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Consequências da deficiência
 Redução da síntese de DNA, mas síntese de RNA e proteínas permanece 
normal.
Inter-relações metabólicas de folatos e da vitamina B12, mostrando que a carência desses 
nutrientes reduz a síntese de timidina e, por isso, reduz a síntese de DNA, sem afetar a 
síntese de RNA e proteínas.
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 Retardo do ciclo celular, especialmente na fase S (replicação).
 Aumento das células com DNA intermediário (entre 2N e 4N.
 Alterações cromossômicas visíveis: gaps, fraturas, separação prematura 
do centrômero.
 Muitas células são destruídas precocemente na medula óssea.
 As lesões são reversíveis com tratamento.
Morfologia hematológica
Há dissociação da maturação núcleo-citoplasmática.
Células: aumentadas, com alterações características.
Muitas células morrem na medula antes de se desenvolverem completamente.
Hematopoese ineficaz
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Principalmente na série eritroide.
Apenas 1020% dos eritrócitos se tornam viáveis.
Quadro clínico: anemia microcítica, megaloblastos na medula óssea, 
reticulócitos normais ou baixos, neutropenia com neutrófilos hipersegmentados 
e plaquetopenia moderada.
4- Manifestações clínicas
Manifestações clínicas gerais (ambas deficiências)
Anemia é a principal manifestação clínica.
Apesar de neutropenia e plaquetopenia frequentes: infecções e 
sangramentos são pouco comuns.
Comprometimento de tecidos com alta renovação celular, especialmente o 
TGI: diarreia, glossite ("língua careca": ardente, dolorida, vermelha), queilite e 
anorexia (perda de apetite).
Pode ocorrer esplenomegalia discreta a moderada.
Manifestações neurológicas (exclusivas da B12)
 Degeneração combinada subaguda da medula espinal: decorre da 
redução de S-adenosilmetionina, por déficit de metionina.
a Afeta principalmente o cordão posterior e, menos frequentemente, o 
cordão lateral da medula.
 Sintomas sensitivos: parestesias (em pés, pernas e tronco- formigamento, 
“agulhadas"), redução da sensibilidade vibratória e postural, marcha 
atáxica, sinal de Romberg (+) e alterações termoalgésicas (com padrão em 
"botaˮ ou "luva").
 Sintomas motores: dificuldades para marchar e em casos mais avançados 
→ espasticidade e sinal de Babinski (+).
 Alterações psiquiátricas e cognitivas: depressão, déficits de memória, 
demência, disfunção cognitiva e psicoses graves (alucinações, paranoias, 
quadros semelhantes à esquizofrenia).
Particularidades da deficiência de folatos
Não há manifestações neurológicas.
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Na gravidez, aumenta o risco de defeitos do tubo neural no feto: anencefalia, 
espinha bífida, etc.
5- Causas de carência
De vitamina B12 ou cobalamina
 Ingestão insuficiente: vitamina B12 é encontrada somente em alimentos de 
origem animal.
a Carência alimentar é rara, ocorrendo apenas em vegetarianos estritos, 
após vários anos sem consumo animal.
b Idosos têm níveis baixos, mas sem evidência conclusiva de carência 
por ingestão insuficiente.
 Má absorção intestinal
a Anemia perniciosa: causa mais comum, doença autoimune que leva à 
incapacidade de absorção de B12 no íleo terminal.
i Gastrite atrófica com destruição das células parietais e FI, acloridria 
e níveis elevados de gastrina.
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b Gastrectomia
i Total: deficiência em 5 anos sem reposição.
ii Parcial/subtotal: deficiência de 1040% dos casos, pode haver 
anemia dimórfica (ferro  B12.
c Cirurgias bariátricas: bypass gástrico → risco de deficiência por 
desvio do trânsito intestinal.
d Doenças do íleo terminal: espru, doença celíaca, Crohn (enterite 
regional), ressecção ileal → prejudicam a absorção.
e Uso de medicamentos PAS, colchicina, colestiramina, neomicina → 
interferem na absorção, mas raramente causam anemia importante.
f Síndrome da alça cega: proliferação bacteriana consome B12 em alças 
intestinais fora do trânsito → tratável com ATB (ex: tetraciclina).
g Outras causas raras:
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i Deficiência congênita de FI
ii Síndrome de Imerslund-Gräsbeck: ausência de receptores ileais 
para o complexo FIB12.
 Defeitos no transporte ou metabolismo B12 circula ligada a:
a Transcobalamina I 80%: lenta, não acessível aos tecidos, turn-over 
lento, não funcional.
i Deficiência: baixos níveis séricos, sem sintomas clínicos.
b Transcobalamina II: rápida, forma funcional, turn-over rápido.
i Deficiência: anemia megaloblástica grave, mesmo com os níveis 
séricos normais.
 Outras condições associadas
a Idosos: até 5075% têm deficiência metabólica, podem ser tratados 
com B12 oral.
b AIDS 2030% têm baixos níveis, mas sem sintomas clínicos evidentes.
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De folato 
 Ingestão insuficiente: causa mais comum de carência, ocorre por dieta 
inadequada, principalmente em: gravidez 3ºT, lactentes 218m), 
alcoolismo, idosos institucionalizados, pessoas em pobreza e desnutrição, 
dietas rigorosas ou restritivas.
a Fontes alimentares: vegetais frescos, fígado, frutas.
i Cozimento excessivo pode destruir o folato dos alimentos.
b Reservas: 5.000 μg. Deficiência clínica se instala em 34 meses com 
dieta deficiente.
 Má absorção intestinal
a Doenças intestinais: doença celíaca, espru tropical,enterite reginal 
Crohn).
b Álcool
c Anticonvulsivantes: fenobarbital, carbamazepina, pirimidona.
 Defeitos no transporte e metabolismo: drogas que inibem a di-hidrofolato 
redutase  MTX, pirimetamina, trimetoprim → doses elevadas podem 
causar deficiência.
 Aumento da necessidade: aumentam com intensa proliferação celular, 
como em: gravidez (suplementar 1 mg/dia desde o início), primeiros 2 anos 
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de vida, anemias hemolíticas crônicas (suplementar 5 mg/dia), neoplasias 
e dermatites crônicas exfoliativas.
 Erros inatos do metabolismo (raros): má absorção hereditária de folato.
a Deficiência de: metilenotetraidrofolato redutase e/ou glutamato 
dormiminotransferase.
6- Quadro clínico
 Sintomas gerais de anemia: fraqueza, palidez, dispneia, claudicação 
intermitente.
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 Pele cor de limão: palidez + icterícia leve
 Sintomas digestivos: glossite atrófica (língua “carecaˮ), estomatite, queilite 
angular.
 Outras deficiências associadas: dermatite, osteomalacia, infecções 
crônicas.
 Quadro neurológico: presente apenas na deficiência de B12.
 Gravidade maior: sinais de insuficiência cardíaca em casos avançados
História clínica:
B12: instalação lenta (anos).
Folato: início mais recente (meses).
7- Diagnóstico
Exames laboratoriais
 Sangue periférico: macrocitose com anemia macrocítica, leucopenia, 
trombocitopenia (pancitopenia com macrocitose).
a Reticulócitos: normais ou baixos → anemia hipoproliferativa.
b Eritrograma: anisocitose, poiquilocitose, macro-ovalócitos.
i Inclusões Howell-Jolly, anel de Cabot, pode haver megaloblastos 
circulantes.
c Granulócitos: neutrófilos hipersegmentados 5% com 5 lobos ou 1 
com 6 lobos).
d Plaquetas 30.000 a 100.000/μL.
e Anemia dimórfica: se houver deficiência concomitante de ferro ou 
talassemia → pode mascarar macrocitose.
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 Medula óssea: hiperplasia intensa, principalmente da série eritroide.
a Presença de megaloblastos: volumosos, núcleo imaturo, cromatina 
frouxa.
i Aberrações: binucleação, micronúcleos, cariorréxis.
b Série branca: mielócitos/metamielócitos, grandes, núcleo gigante.
c Ferro aumentado: com sideroblastos (raramente sideroblastos em 
anel).
 Dosagem de vitaminas
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a Deficiência de folato: foalto sérico e eritrocitário ↓, vit B12 normal ou 
aumentada.
b Deficiência de B12: cobalamina ↓, folato normal, B12 pode estar normal 
em idosos com deficiência real.
 Metabólitos séricos: ácido metilmalônico e homocisteína.
a Ambos ↑: deficiência de B12 95% dos casos).
b Apenas homocisteína ↑: deficiência de folato 91% dos casos).
c Uso reservado devido ao custo elevado.
💡 Investigação da causa: 
 Anemia perniciosa
a Endoscopia com biópsia → gastrite atrófica.
b Anticorpos anti-FI e anti-células parietais.
c Teste de acloridria após estímulo.
d Teste de Schilling (em desuso): mede excreção urinária de 
B12 marcada.
 Outras causas:
a Exames endoscópicos e radiológicos → investigação de 
doenças do íleo e jejuno.
8- Diagnósticos diferenciais
 Síndrome Mielodisplásica SMD: principal diagnóstico diferencial.
a Semelhanças: evolução crônica, macrocitose, pancitopenia, displasia 
hematopoética semelhante à observada na medula.
b Diferença: presença de alterações displásicas mais marcantes e 
anormalidades clonais.
 Anemia aplásica grave: pode haver pancitopenia intensa.
a Diferença: medula hipocelular (anemia megaloblástica tem hiperplasia 
celular).
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 Leucemia aguda: quando há carência de ferro concomitante (mascara a 
macrocitose) ou citopenias associadas a granulações anormais.
a Diferença: presença de blastos, citologia muito aberrante e proliferação 
monoclonal.
 Doenças neurológicas ou psiquiátricas inexplicáveis: podem representar 
deficiência de vitamina B12 mascarada.
a Sintomas neurológicos isolados: parestesias, alterações cognitivas, 
depressão.
9- Tratamento
Princípios gerais: identificar e remover a causa da deficiência sempre que 
possível.
Transfusão sanguínea: raramente necessária, exceto em casos graves.
Tratar simultaneamente carências associadas (ex: ferro), senão a 
recuperação da hemoglobina será incompleta.
Tratamento da deficiência de vitamina B12
Anemia perniciosa
Reposição parenteral por toda a vida, pois o defeito de absorção é 
irreversível.
Esquema terapêutico comum
5 mg IM 1x/semana por 1 mês
Depois, 5 mg IM 1x/mês como manutenção
Pacientes idosos ou vegetarianos
Podem usar 50 μg/dia por via oral para prevenção.
Doses orais maiores são seguras e bem toleradas.
Tratamento da deficiência de folato
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Correção dietética: aumento do consumo de verduras e frutas frescas.
Ácido fólico oral: 5 mg/dia, até a remoção da causa.
Mesmo em má absorção, doses terapêuticas costumam ser eficazes.
💡 Atenção: pode haver melhora hematológica em deficiência de B12 
com folato, mas os sintomas neurológicos pioram.
Necessário tratamento contínuo em: gravidez e prematuridade (temporário), 
alcoolismo, doença celíaca (recorrente) e anemias hemolíticas crônicas, 
pacientes em diálise (permanente).
Resposta ao tratamento
Melhora clínica em 48h
 Reticulocitose: pico no 5º ao 8º dia
 Hemoglobina: melhora desde a 1ª semana; normaliza em 1 mês
 Neutrófilos: normalizam em 1 semana
 Desaparecimento da hipersegmentação: em 10 a 14 dias
 Neurológicos: melhora parcial até 6 a 18 meses; pode haver sequelas se o 
tratamento for tardio
💡 Importante: realizar punção de medula antes da primeira dose de 
B12 ou folato, pois alterações podem se reverter rapidamente
10- Testes terapêuticos
 Indicações: quando há dúvida diagnóstica entre:
a Anemia megaloblástica × síndrome mielodisplásica.
b Causas multifatoriais, como em alcoólatras ou pacientes com Aids.
c Quando dosagens laboratoriais (vitamina B12/folato) não estão 
disponíveis.
 Esquemas de teste: 
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a Ácido fólico oral 1 mg/dia por 10 dias.
b Vitamina B12 parenteral IM 1 mg/dia por 10 dias.
Resposta esperada
 Reticulocitose:
a Início 2º3º dia.
b Pico 5º8º dia.
c Queda de LDH sérica.
d Melhora clínica e hematológica evidente.
Interpretação: sem resposta em até 10 dias → investigar outra causa (ex: 
síndrome mielodisplásica) com punção de medula óssea.
💡 Atenção Importante
• Doses elevadas de ácido fólico (ex: 5 mg):
• Podem causar melhora hematológica transitória em deficiência 
de B12
• Mas agravam ou aceleram a sintomatologia neurológica
• Portanto, evitar uso empírico de folato em doses altas sem 
excluir deficiência de B12
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