Anemia macrocítica

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<p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>1</p><p>Anemia macrocítica</p><p>Anemias macrocíticas são aquelas em que as</p><p>hemácias apresentam tamanho maior que o</p><p>habitual, o que pode ser verificado pelo</p><p>volume corpuscular médio (VCM) acima de</p><p>100fL. Muitas condições podem levar à</p><p>macrocitose, especialmente as que afetam a</p><p>maturação normal do núcleo dos progenitores</p><p>hematopoiéticos.</p><p>A causa mais comum de macrocitose na</p><p>população geral é o etilismo, seguida de</p><p>anemia megaloblástica.</p><p>1. Anemia megaloblástica</p><p>A anemia megaloblástica decorre da</p><p>deficiência de vitamina B12</p><p>(cianocobalamina) e/ou ácido fólico, dois</p><p>nutrientes envolvidos na síntese de DNA.</p><p>O ácido fólico é um nutriente adquirido via</p><p>dieta pelo duodeno e jejuno proximal,</p><p>especialmente por vegetais de folhas verdes,</p><p>enquanto a B12 é absorvida no íleo terminal e</p><p>advinda de alimentos de origem animal (ovo,</p><p>leite e carne).</p><p>• Folato: presente em vegetais de folhas</p><p>verdes, absorvido no duodeno e jejuno</p><p>proximal.</p><p>• Vitamina B12: presente na proteína</p><p>animal, absorvida no íleo terminal.</p><p>A carência de um ou os dois desses nutrientes</p><p>leva a um comprometimento da síntese de</p><p>bases nitrogenadas do DNA, o que afeta a</p><p>maturação normal dos precursores</p><p>hematopoiéticos: sem ácidos nucleicos para</p><p>replicar o DNA e completar as divisões</p><p>celulares, as células tronco crescem em</p><p>tamanho, mas não em núcleo, gerando as</p><p>células megaloblásticas, precursores</p><p>hematopoiéticos anômalos de tamanho</p><p>aumentado.</p><p>Muitos desses precursores anômalos sofrem</p><p>apoptose na própria medula óssea, levando a</p><p>sua destruição precoce, no processo</p><p>conhecido como eritropoiese ineficaz, com</p><p>consequente pancitopenia e liberação do</p><p>conteúdo intracelular das células</p><p>megaloblásticas, levando a aumento sérico de</p><p>desidrogenase lática (enzima citoplasmática)</p><p>e bilirrubina indireta (produto de degradação</p><p>do grupo heme da hemoglobina).</p><p>As poucas células megaloblásticas que</p><p>conseguem completar as divisões celulares o</p><p>fazem em menos vezes que o normal,</p><p>gerando hemácias de tamanho aumentado,</p><p>ou seja, macrocíticas. Na linhagem</p><p>leucocitária, a presença da hipersegmentação</p><p>de neutrófilos é considerada patognomônica</p><p>da anemia megaloblástica.</p><p>Por defeitos de maturação nuclear</p><p>decorrentes da falta de DNA, surgem esses</p><p>granulócitos de cinco ou mais segmentações</p><p>em seus núcleos, sendo que habitualmente</p><p>possuem três a quatro lobulações nucleares.</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>2</p><p>Neutrófilos hipersegmentados são</p><p>patognomônicos da anemia megaloblástica.</p><p>Fisiopatologia</p><p>Além dessas alterações, a anemia</p><p>megaloblástica tipicamente cursa com</p><p>elevação da homocisteína: como esse</p><p>aminoácido é normalmente metabolizado em</p><p>metionina pela B12 e folato, suas deficiências</p><p>ocasionam um acúmulo de homocisteína.</p><p>A vitamina B12 participa ainda da conversão</p><p>de ácido metilmalônico em succinil-coA, uma</p><p>reação importante no metabolismo dos ácidos</p><p>graxos. Por isso, a deficiência de B12 também</p><p>cursará com elevação de metilmalonato, o que</p><p>nos permite diferenciá-la da carência de</p><p>folato.</p><p>• Carência de folato: homocisteína elevada,</p><p>metilmalonato normal.</p><p>• Carência de B12: homocisteína e</p><p>metilmalonato elevados.</p><p>Outra característica exclusiva da deficiência</p><p>de B12 é a presença de sintomas</p><p>neurológicos desmielinizantes, extensamente</p><p>cobrada nas provas. Como B12 também</p><p>participa no metabolismo da mielina, sua</p><p>carência frequentemente determina</p><p>manifestações como neuropatia periférica,</p><p>perda da sensibilidade vibratória,</p><p>degeneração combinada dos tratos dorsal e</p><p>lateral da medula espinhal, ataxia de marcha</p><p>e alterações cognitivas como demência.</p><p>Quadro clínico</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>3</p><p>Causas de deficiência de folato</p><p>No caso do ácido fólico, a carência alimentar</p><p>é a causa mais comum, já que os restritos</p><p>estoques hepáticos desse nutriente duram</p><p>apenas cerca de seis meses.</p><p>Etilistas estão muito sujeitos a ter uma ingesta</p><p>inadequada de folato, assim como pacientes</p><p>de metabolismo acelerado, como crianças,</p><p>gestantes e portadores de anemias</p><p>hemolíticas crônicas.</p><p>Nossa principal hipótese nesse caso deve ser</p><p>justamente a carência de folato, já que as</p><p>reservas desse nutriente duram exatamente</p><p>esse período. Condições que interferem na</p><p>absorção do ácido fólico no duodeno e jejuno</p><p>proximal também podem precipitar sua</p><p>deficiência, como é o caso da doença celíaca</p><p>ou do uso de anticonvulsivantes.</p><p>Por fim, tanto a hemodiálise crônica (folato é</p><p>filtrável na diálise) quanto o metotrexato</p><p>(inibe a conversão do folato em sua forma</p><p>ativa) são causas possíveis da carência de</p><p>folato.</p><p>Causas de deficiência de B12</p><p>Por possuir reservas hepáticas extensas que</p><p>duram de quatro a seis anos, a carência</p><p>alimentar de B12 é muito rara, ocorrendo</p><p>apenas em dietas restritas em proteína</p><p>animal por tempo prolongado.</p><p>A maioria dos casos, entretanto, ocorrerá por</p><p>distúrbios de absorção da B12. Lembre-se de</p><p>que a B12 advém da dieta, devendo ser</p><p>separada da proteína animal pelo ácido</p><p>clorídrico do estômago e então combinando-</p><p>se ao ligante-R produzido pelas glândulas</p><p>salivares.</p><p>Assim, estados de hipocloridria, como em</p><p>gastrectomias, podem levar a menor</p><p>mobilização de B12 e, assim, sua menor</p><p>absorção. O complexoligante-R-B12 será</p><p>desmembrado no duodeno pelas proteases</p><p>pancreáticas, explicando por que a</p><p>insuficiência pancreática também é causa de</p><p>deficiência de B12. Novamente liberada, a</p><p>vitamina deve combinar-se ao fator intrínseco,</p><p>glicoproteína produzida pelas células parietais</p><p>do estômago, para então ser absorvida no íleo</p><p>terminal.</p><p>Desse modo, condições que acometam o íleo</p><p>terminal, como ressecções cirúrgicas ou</p><p>doenças inflamatórias intestinais, podem</p><p>prejudicar a absorção de B12, assim como a</p><p>anemia perniciosa, um quadro de gastrite</p><p>atrófica autoimune precipitado por</p><p>autoanticorpos contra as células parietais e</p><p>contra o próprio fator intrínseco, levando a</p><p>menor síntese dessa glicoproteína.</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>4</p><p>A anemia perniciosa é um quadro de anemia</p><p>megaloblástica por deficiência de vitamina</p><p>B12 secundária à gastrite atrófica autoimune.</p><p>Acomete especialmente mulheres acima dos</p><p>40 anos, frequentemente, com história prévia</p><p>de outras doenças autoimunes. Por fim, a</p><p>infestação pela tênia do peixe</p><p>(Diphyllobothrium latum) e a síndrome do</p><p>supercrescimento bacteriano são causas de</p><p>deficiência de B12 em que há consumo</p><p>concorrente do nutriente por parasitas.</p><p>Tratamento</p><p>Idealmente, o diagnóstico da anemia</p><p>megaloblástica deve ser confirmado através</p><p>da dosagem sérica de vitamina B12 e ácido</p><p>fólico, seguida do tratamento com a reposição</p><p>do nutriente deficiente.</p><p>No caso específico dos sintomas</p><p>neurológicos, a reposição de B12 pode corrigi-</p><p>los, mas degeneração combinada da medula</p><p>espinhal frequentemente é perene. A</p><p>reposição inadvertida de folato nesses casos,</p><p>sem reposição conjunta de B12, pode até</p><p>piorar a desmielinização.</p><p>Uma complicação possível do tratamento</p><p>deve ser observada, a hipocalemia: as</p><p>células megaloblásticas retomam as divisões</p><p>celulares após receber aporte adequado de</p><p>B12 e/ou folato para a síntese de DNA,</p><p>absorvendo muito potássio para compor o</p><p>citoplasma das células recém-formadas.</p><p>2. Anemia aplásica</p><p>A anemia aplásica ou aplástica é uma anemia</p><p>macrocítica não megaloblástica, em conjunto</p><p>com a anemia da hepatopatia crônica, a</p><p>anemia do hipotireoidismo e as</p><p>mielodisplasias.</p><p>É uma condição rara, acometendo de duas a</p><p>quatro pessoas a cada milhão de habitantes.</p><p>É um estado de hipocelularidade da medula</p><p>óssea, isto é, diminuição da quantidade de</p><p>progenitores hematopoiéticos, levando a</p><p>menor produção de hemácias, leucócitos e</p><p>plaquetas e, consequentemente, pancitopenia</p><p>de sangue periférico.</p><p>Causas</p><p>A principal etiologia da anemia aplásica é</p><p>idiopática, ou seja, não encontramos fator</p><p>causal identificável.</p><p>A principal teoria é que, nesses casos, ocorra</p><p>um fenômeno autoimune mediado por células</p><p>T citotóxicas ativadas contra os precursores</p><p>hematopoiéticos, levando à sua destruição.</p><p>Em outros casos, no entanto, conseguimos</p><p>identificar algum fator desencadeante da</p><p>aplasia medular, como a exposição a</p><p>benzeno, radiação ionizante, hepatites virais</p><p>não tipáveis e medicações como o</p><p>cloranfenicol e a cimetidina.</p><p>Mais raras são as anemias aplásicas</p><p>congênitas, em que a falência medular é</p><p>ocasionada por defeitos hereditários que</p><p>afetam as células tronco e também ocasionam</p><p>uma série de malformações características.</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>5</p><p>É o caso da anemia de Fanconi, doença</p><p>autossômica recessiva marcada por defeitos</p><p>de reparo do DNA, da disqueratose congênita,</p><p>déficit hereditário da atividade da telomerase</p><p>com herança ligada ao sexo, e da síndrome</p><p>de Shwachman-Diamond, condição</p><p>autossômica recessiva de ativação</p><p>aumentada de uma via apoptótica.</p><p>Nessas condições, o quadro da aplasia</p><p>medular é acompanhado por malformações</p><p>marcantes e o tratamento envolve o</p><p>transplante alogênico de medula óssea.</p><p>Anemia de Fanconi</p><p>Disqueratose congênita</p><p>Síndrome de Shwachman - Diamond</p><p>Diagnóstico</p><p>Enquanto as formas congênitas da anemia</p><p>aplásica se manifestam com outros achados</p><p>característicos, a anemia aplásica adquirida é</p><p>caracterizada apenas pelos sintomas da</p><p>pancitopenia: sintomas anêmicos, infecções</p><p>recorrentes, sangramentos.</p><p>Isso tanto é verdadeiro que o diagnóstico da</p><p>anemia aplásica é justamente firmado pela</p><p>verificação de hipocelularidade à biópsia de</p><p>medula óssea e pancitopenia no sangue</p><p>periférico.</p><p>Maria Luiza A. Locatelli – Clínica Médica</p><p>6</p><p>Tratamento</p><p>Pacientes com anemia aplásica grave ou</p><p>muito grave possuem indicação de</p><p>tratamento. Também é o caso da anemia</p><p>aplásica moderada, caso o paciente tenha</p><p>episódios frequentes de neutropenia febril ou</p><p>torne-se dependente de transfusões de</p><p>hemácias ou plaquetas. Nos casos</p><p>moderados simples, a terapia é apenas de</p><p>suporte.</p><p>A primeira medida de tratamento deve ser o</p><p>afastamento de qualquer fator causal</p><p>identificável. Um histórico clínico detalhado,</p><p>com informações sobre uso de medicações e</p><p>exposições ambientais, é necessário para</p><p>identificar possíveis desencadeantes.</p><p>O tratamento específico pode ser feito através</p><p>de duas linhas de terapia: o transplante</p><p>alogênico de medula óssea, reservado para</p><p>pacientes com menos de 40 anos e doador</p><p>HLA-idêntico aparentado, e a</p><p>imunossupressão com ciclosporina e</p><p>antitimoglobulina, indicada para maiores de</p><p>40 anos ou que não possuam doador</p><p>aparentado compatível.</p>