Sistema complemento

Prévia do material em texto

IMUNOLOGIA
SISTEMA COMPLEMENTO
Clara Herédia de Sá - XXIX
O que é?
É um sistema de proteínas solúveis, produzidas pelo fígado e que estão presentes
no sangue, linfa e fluidos extracelulares.
O que faz?
Sua principal função é a OPSONIZAÇÃO, revestindo patógenos, convocando
fagócitos e auxiliando a fagocitose, além de poderem matar diretamente os
microrganismos (formação da MAC).
Como atua?
Sua ativação envolve cascatas proteolíticas, nas quais uma enzima precursora
inativa, chamada de zimogênio, é alterada para se tornar uma protease ativa que
cliva e, assim, induz a atividade proteolítica da próxima proteína do complemento
na cascata. As cascatas enzimáticas resultam em significativa amplificação da
quantidade de produtos proteolíticos que são gerados. Esses produtos realizam as
funções efetoras do sistema complemento.
● OBS: plasminas podem liberar anafilatoxinas!!
COMPONENTES
Componente 3 (C3) > OPSONIZAÇÃO
● O principal da via de ativação alternativa.
● Convertases: iC3Bb, C3bBb, C4bC2b, C3bC2b...
● Realiza a fixação do complemento. Clivado em:
○ C3a: partícula menor liberada, funciona como quimiocina (recrutar
células efetoras, principalmente fagócitos) e anafilatoxina (induz
choque anafilático por meio da degranulação dos mastócitos e
basófilos, liberando heparina e histamina em grande quantidade).
○ C3b: partícula maior que se liga à superfície do patógeno, marcando-o
para a destruição por fagócitos (opsonização).
■ É um dos fragmentos que se liga aos receptores do macrófago
(receptor 1 do complemento ou CR1).
● Seu diferencial é uma única e potente ligação tioéster dentro da
glicoproteína.
○ tioéster
● Entra na circulação inativado, com sua ligação tioéster estabilizada e protegida no
interior hidrofóbico da proteína.
● Ao ser clivado em C3a e C3b, a ligação tioéster é exposta e torna-se sujeita a
ligar-se em substâncias das superfícies dos patógenos, ligando-se a eles (C3b).
○ Obs: a maioria das ligações tioéster dos fragmentos é hidrolisada pela
água, apenas uma minoria reagirá com grupos hidroxila e amino das
moléculas da superfície do patógeno.
Componente 5 (C5) > FORMAÇÃO DO MAC
● Inicia a formação do MAC (complexo de ataque à membrana), para formar
poros e lisar a célula.
● Convertases: C3b2Bb (alternativa), C4bC2bC3b (clássica/das lectinas).
● É clivado pela C3b2Bb (convertase de C5) em C5a e C5b.
○ C5a: induzem choque anafilático (anafilatoxina). Induzem a
degranulação dos mastócitos e basófilos, liberando heparina e
histamina em grande quantidade. Atua como quimiotático.
○ C5b: fixa-se à membrana para a formação do MAC.
Complexo de ataque à membrana (MAC)
● Clivagem do C5 pelas convertases C5 alternativas (C3b2Bb) e clássicas/das
lectinas (C4bC2bC3b).
● Fixação do C5b à membrana do patógeno.
● Em seguida, C6 e C7 ligam-se ao C5b, formando uma “base”, C8 perfura e C9
polimeriza o poro.
● C9 forma um canal transmembranoso, abrindo um poro na célula do
patógeno e permitindo sua lise.
● Por que o MAC não é formado nas nossas células?
○ Quase todas as células do nosso organismo possuem fatores como o
ácido siálico, que atraem fatores regulatórios que impedem a ação do
complemento. Ex: fator H que atrai o fator I.
VIAS DE ATIVAÇÃO
● OBS: todas as vias são destinadas à produção de C5-convertases para início do
MAC, e C3-convertases para a clivagem e C3b e opsonização.
Via alternativa
● 1ª via a agir, uma das principais do sistema imune inato.
● Seu componente mais importante é o Componente 3 (C3).
● A ligação tioéster (exclusiva deste complemento) sofre hidrólise espontânea,
formando o iC3 (C3 + H20).
● O C3b liga-se ao fator B, tornando-o suscetível à clivagem.
● O fator B é clivado pelo fator D, formando Ba (partícula menor, liberada) e Bb
(partícula maior, continua fixada ao C3b).
● Com isso, é produzida a convertase C3 (C3bBb).
○ Convertases são as enzimas que clivam algum componente. No caso
acima, cliva o C3.
● O C3Bb cliva o C3 em C3a e C3b.
● O C3b se liga, por meio de uma ligação covalente, à superfície do patógeno
como opsonizante.
● Fator B se liga ao C3b na superfície do patógeno, sendo clivado novamente
pelo fator D.
● Bb clivado liga-se ao C3b, formando C3bBb.
● São reações em cadeia, pois uma molécula de C3bBb pode fazer numerosas
moléculas adicionais de C3bBb.
● OBS: o iC3b não tem atividade convertase, mas serve de ligante para
receptores de macrófagos, facilitando a fagocitose.
Via das lectinas
● É desencadeada pela ligação de polissacarídeos microbianos com um
complexo de lectinas circulantes, chamadas lectinas ligadoras de manose
(MBL).
○ O MBL tem avidez por carboidratos (manose) (bactérias gram+ /gram-
/ micobactérias/ leveduras/ vírus e parasitas).
● A ligação MBL - carboidrato ativa o MASP-2, que funciona como uma
convertase C4.
● O MASP-2 cliva o C4 em C4a (anafilatoxina fraca) e C4b.
● Em seguida, o MASP-2 cliva o C2 em C2a (vasodilatadora) e C2b.
● C2b se liga ao C4b, formando o complexo C4bC2b.
○ Esse complexo (C4bC2b) também funciona como uma convertase C3.
● A C3 então é clivada em C3a e C3b, CONVERGINDO A VIA DAS LECTINAS E
VIA ALTERNATIVA!!!
● Alguns C3b ligam-se à convertase C3 clássica (C4bC2b) para formar
convertase C5 clássica (C4bC2bC3b).
● O próximo passo é a formação do MAC (complexo de ataque à membrana).
Via clássica
● Só é ativada quando anticorpos estão ligados aos antígenos.
● C1 constitui-se de um complexo formado por C1q (parte ligante), C1r e C1s
(proteases séricas).
● C1q liga-se aos anticorpos (somente IgM ou IgG!), ativando o C1r e C1s.
● C1s cliva C4 em C4a(anafilatoxina fraca) e C4b(se liga à superfície do
patógeno).
● C1s cliva C2 em C2a(vasodilatador) e C2b (se liga ao C4b).
● C4b e C2b formam o complexo C4bC2b (C3-convertase clássica).
○ PONTO DE CONVERGÊNCIA ENTRE A VIA DAS LECTINAS E
CLÁSSICA!!
● Convertase clássica cliva C3.
● Obs: convertases do C2 e C4: MASP-2 e C1s.
● Alguns C3b se ligam à C4bC2b para formar a C5-convertase clássica
(C4bC2bC3b).
● O próximo passo é a formação do MAC.
PROTEÍNAS REGULADORAS
Properdina (fator P): estabiliza a C3-convertase (C3bBb), impedindo sua degradação
por proteases por um curto período de tempo (para que não haja um processo
inflamatório muito grave).
Fator H: liga-se à C3b e atrai o fator I. Atraído por ácido siálico.
Fator I: cliva C3b em iC3b, que não consegue se associar com o fator B, além de
hidrolisar o C4b.
Fator de aceleração e decaimento (DAF): liga-se ao C3b do C3bBb, causando sua
dissociação e inativação da C3-convertase.
Proteína do cofator de membrana (MCP): sua ligação ao C3b o torna suscetível à
clivagem e inativação pelo fator I.
SÍNTESE