Hepatoesplenomegalias infecciosas 1

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Hepatoesplenomegalias infecciosas
Leishmaniose Visceral
Definição
A leishmaniose visceral (calazar = “febre negra”) é uma doença infecciosa crônica, de acometimento sistêmico, e endêmica de algumas áreas do Brasil.
- Também chamada de esplenomegalia tropical, “febre dundun” ou barriga d’água;
- É uma zoonose que, se não tratada, pode levar a óbito em até 90% dos casos;
- No Brasil, a transmissão da doença vem sendo descrita em municípios de todas as regiões, exceto na região Sul.
Agente etiológico e Transmissão
· Agente etiológico
São protozoários tripanosomatídeos do gênero Leishmania.
A infecção é causada por uma das 3 subespécies do complexo Leishmania donovani*. 
É um parasita intracelular obrigatório das células do sistema fagocítico mononuclear. 
*Protozoários flagelados (classe Mastigophora) que pertencem à ordem Kinetoplastida, família Trypanosomatidae.
	Espécies de Leishmania spp. relacionadas por formas clínicas e procedência geográfica
	
	Novo mundo
	Velho mundo
	Leishmaniose tegumentar
	L. braziliensis
	L. major
	
	L. amazonensis
	
	
	L. guyanensis
	
	
	L. lainsoni
	
	Leishmaniose tegumentar difusa
	L. amazonensis
	
	Leishmaniose mucocutânea
	L. braziliensis
	
	Leishmaniose visceral
	L. chagasi
	L. donovani
No Brasil:
>> Protozoário: Leishmania infantum chagasi 
>> Flebotomíneo: Lutzomyia spp. (Lutzomyia longipalpis) 
A principal característica do gênero Leishmania é o dimorfismo, isto é, presença de duas formas evolutivas:
(1) Amastigota – forma aflagelada, arredondada, parasito intracelular obrigatório (reproduz-se no citoplasma dos macrófagos/monócitos do hospedeiro);
(2) Promastigota – forma flagelada, alongada e móvel (reproduz-se no intestino do vetor).
· Reservatórios
Reservatórios: animais de outra espécie (não humanos) que permitem a reprodução do parasita e liberam formas infectantes, capazes de infectar um vetor.
São 3 reservatórios de destaque da leishmaniose visceral:
 • Área urbana – cão doméstico (Canis familiaris);
• Área silvestre – raposas (Dusicyon vetulus e Cerdocyon thous) marsupiais (Didelphis albiventris).
· Vetores
Os vetores da LV são insetos flebotomíneos, conhecidos como mosquito palha, asa-dura, tatuquiras, birigui e outros.
Estes insetos são pequenos e têm como características a coloração amarelada ou de cor palha e, em posição de repouso, suas asas permanecem eretas e semiabertas.
No Brasil, as 2 espécies relacionadas à transmissão são:
>> Lutzomyia longipalpis (principal);
>> Lutzomyia cruzi (encontrada no Mato Grosso do Sul)
A transmissão da LV acontece quando fêmeas infectadas picam cães ou outros animais infectados, e depois picam o homem, transmitindo o protozoário Leishmania chagasi.
As fêmeas dos flebotomíneos são hematófagas e sua atividade alimentar acontece principalmente ao entardecer e no período noturno.
*Ao final de 1980, verificou-se a adaptação deste vetor aos ambientes urbanos, em periferias de grandes centros, podendo ser encontrados no peridomicílio, em galinheiros, chiqueiro, canil, paiol, e no intradomicílio.
Como são os flebotomíneos?
São insetos pequenos (1-3 mm), possuem o corpo revestido por pelos de coloração clara (castanho claro).
Facilmente reconhecíveis pelo seu comportamento, ao voar em pequenos saltos e pousar com as asas entreabertas
Na fase adulta, estão adaptados a diversos ambientes.
Porém, na fase larvária, desenvolvem-se em ambientes terrestres úmidos e ricos em matéria orgânica e de baixa incidência luminosa.
*Há indícios de que o período de maior transmissão da LV, ocorra durante e logo após a estação chuvosa, quando há um aumento da densidade populacional do inseto.
Ciclo da doença
(1) O flebótomo contém formas promastigotas infectantes (metacíclicas) L. chagasi no aparelho digestivo.
Durante o repasto sanguíneo, este material é regurgitado, permitindo a inoculação dos parasitas na derme do hospedeiro. 
Na área de inoculação, pode haver a formação de um nódulo cutâneo, úlcera ou não ter nada (maioria dos casos).
(2) Na derme, as promastigotas são fagocitadas por macrófagos locais e outros fagócitos mononucleares.
(3) No vacúolo fagocítico, as formas promastigotas perdem o flagelo, transformando-se em formas amastigotas.
(4) As amastigotas se proliferam por divisão binária. 
Geram múltiplos protozoários, que se acumulam no citoplasma do macrófago e provocam rompimento celular
Ao serem liberados no meio extracelular, infectam novos macrófagos ou monócitos. 
O protozoário realiza disseminação hematogênica, alcançando órgãos do sistema reticuloendotelial (fígado, baço e medula óssea), onde encontram novos macrófagos, mantendo um ciclo proliferativo celular. 
(5) Ao picar o homem ou animal infectado, o flebotomíneo ingere monócitos contendo formas amastigotas ativas, que são libertadas no intestino do inseto. 
As formas promastigotas transformam-se em paramastigotas, que colonizam o esôfago e a faringe do vetor, onde permanecem aderidas ao epitélio pelo flagelo, quando se diferenciam em formas infectantes (promastigotas metacíclicas).
(8) Promastigotas metacíclicas invadem retrogradamente o aparelho digestivo proximal (estômago, esôfago e faringe) do mosquito e migram para a probócite.
Cerca de 5 dias após ter adquirido o parasita, o mosquito já pode transmiti-lo para um novo hospedeiro.
· Período de incubação
É bastante variável tanto para o homem como para o cão: 
• No homem: 10 dias a 24 meses (média entre 2 a 6 meses);
• No cão: de 3 meses a vários anos (média de 3 a 7 meses).
Epidemiologia
O calazar é uma doença endêmica em 88 países da região tropical e subtropical do globo, no “Velho Mundo” (África, Ásia e Europa) e no “Novo Mundo” (América Latina).
>> Existem cerca de 360 milhões de pessoas sob risco;
>> 500 mil novos casos de LV ocorrem anualmente no globo;
>> Nos últimos 5 anos, foram registrados, em média, 1966 casos por ano de LV na América Latina, com letalidade média de 8,5%. 
Foi registrada em 13 países (Argentina, Bolívia, Brasil, Colômbia, Costa Rica, El Salvador, Guatemala, Honduras, México, Nicarágua, Paraguai, Uruguai e Venezuela), porém 94% dos casos ocorrem no Brasil.
>> De 2007 a 2020, foram notificados 48.705 casos novos de LV no Brasil (incidência de 25,53 casos/100 000 habitantes).
Os estados com maior número de casos são os da região Nordeste (especialmente BA, CE, MA, PI) e, na região Sudeste (MG e RJ - baixada fluminense).
*No Brasil, a doença predomina no meio “periurbano”, isto é, regiões periféricas das cidades, na medida em que elas “avançam” sobre zonas rurais ou de mata virgem.
41,9% dos casos ocorrem em menores de 10 anos.
As crianças têm menor maturidade da imunidade celular, que é etapa essencial para o controle da reprodução das formas amastigotas dentro dos monócitos.
O principal diagnóstico diferencial nessa faixa etária será de doenças linfoproliferativas (ex. linfomas pediátricos).
Imunopatologia
60 a 85% das pessoas que têm contato com a L. chagasi curarão a doença de modo espontâneo e assintomático.
Estudos feitos na Bahia e no Ceará mostraram que, a cada 11-18 pessoas infectadas pela L. chagasi, apenas uma desenvolve as manifestações da doença.
O tipo de resposta imune montada contra o parasita irá determinar as consequências da infecção.
1. A resposta inata tenta destruir o parasita, a partir da ação de macrófagos e fagócitos mononucleares. 
São insuficientes para o controle da infecção, pois as formas amastigotas conseguem parasitá-los.
2. Quando não conseguem resolver o problema sozinhos, os macrófagos ativarão linfócitos T auxiliadores, que poderão gerar uma resposta desviada para o polo Th1 ou Th2.	Comment by Rogério Eich: 
· Resposta Th1
Essa é a resposta necessária para exterminar vírus e protozoários intracelulares.
• Ação da IL-12 para diferenciar o linfócito Th1.
O linfócito Th1 secreta as citocinas IFN-γ, TNF-α e IL-2, que ativam os macrófagos para destruírem as formas amastigotas intracelulares.
A resposta Th1 resolve a infecção, não deixando o paciente evoluir para a LV crônica (isso ocorre na maioria das pessoas)
· Resposta Th2
Resposta queeleva a produção de plasmócitos (linfócitos B ativados que secretam anticorpos).
• Ação da IL-4 e IL-10 para diferenciar o linfócito Th2.
Os anticorpos produzidos (IgM e IgG) não terão ação nos macrófagos infectados. Portanto, não resolverão a infecção, gerando uma LV crônica.
Em alguns pacientes o perfil de citocinas secretadas é diferente (ex.: maior secreção de IL -10). 
Desse modo, a resposta Th1 acaba sendo frustrada, permitindo a multiplicação desenfreada do parasita no interior dos macrófagos do sistema reticuloendotelial.
Como resultado, teremos uma “hiperplasia reativa” desses tecidos, provocando acentuada hepatoesplenomegalia e ocupação medular com pancitopenia. 
A liberação de níveis elevados de citocinas pelos macrófagos parasitados explica a febre e a síndrome consumptiva, compondo o quadro clínico do calazar.
Leishmaniose e imunossupressão
Mesmo em infecções autorresolvidas, a L. chagasi permanecerá latente em linfonodos, monócitos e, eventualmente, até na medula óssea.
>> Pode reativar-se em uma condição de imunossupressão. 
Pacientes com AIDS, transplantados e usuários crônicos de corticoide podem reativar uma infecção latente para a forma visceral sistêmica, mesmo anos depois de saírem de áreas endêmicas!
Fisiopatologia (e correlação clínica)
Fase aguda
Após a infecção do hospedeiro, a forma amastigota parasita macrófagos/fagócitos, neutrófilos e células dendríticas, disseminando-se pelo sistema reticuloendotelial.
A reação inflamatória resultará em: 
• Febre alta 
• Esplenomegalia (reprodução na polpa branca do baço);
• Diarreia (do tipo disenteria, pela reprodução de Leishmania no tecido linfoide do TGI).
Esta forma de apresentação da LV pode ser facilmente confundida com outras síndromes febris agudas que cursam com esplenomegalia: 
Febre tifoide, malária, febre de Katayama da esquistossomose, doença de Chagas aguda, endocardite bacteriana etc.
Fase crônica: Calazar clássico
• Caquexia e emagrecimento
Resultados da disabsorção proteica com o aumento de consumo calórico pela infecção.
• Hepatoesplenomegalia de grande monta
Esplenomegalia: por hiperplasia do tecido linfoide e mononuclear. O baço costuma ser palpável a mais de 5 cm do RCE nesta fase
Hepatomegalia: por refluxo sanguíneo da veia esplênica para a veia porta.
• Pancitopenia
Hiperesplenismo - baço aumenta sua função de filtragem e destruição de células sanguíneas, o que contribui para citopenias periféricas.
 Ocupação medular pela Leishmania chagasi.
	
	Parâmetros
	Caso clínico
	Hemograma
	Hb > 11 g/dL 
Ht > 33% 
	Hb: 8,2 g/dL
Ht: 25%
	Leucograma
	Leucócitos totais: 6.000 a 17.500 
	Leucócitos totais: 4.000/mm3
	Plaquetograma
	Plaquetas: 150.000 a 450.000/mm3
	Plaquetas: 50.000/mm3
Quando atingimos o estágio de pancitopenia, o paciente poderá apresentar fadiga (resultante da anemia), infecções bacterianas múltiplas (que ocorrem devido à leucopenia) e sangramentos (advindos da plaquetopenia).
• Hipoalbuminemia + hipergamaglobulinemia
Ocorre pela hiperativação de plasmócitos, pela exposição de grande quantidade de antígenos da Leishmania.
A hipergamaglobulinemia ocorre devido ao aumento de anticorpos ineficazes que nosso corpo produz tentando controlar a doença (plasmocitose medular) 
A hipoalbuminemia é resultante da desnutrição grave.
OBS: A hipergamaglobulinemia é policlonal, ao passo que no mieloma múltiplo e em outras “discrasias plasmocitárias” este aumento é monoclonal.
• Inversão da relação albumina/globulina
Ao mesmo tempo em que há muita globulina (anticorpos) produzida erroneamente, temos pouca albumina, resultante de uma dificuldade de absorção de proteínas e aumento do consumo energético da infecção.
Logo, essa relação albumina/globulina será baixa, chamada de inversão da relação albumina/globulina. 
*Isso é característico da LV, não sendo classicamente observado nas doenças linfoproliferativas.
*Essa inversão assemelha-se ao que acontece no mieloma múltiplo. Contudo, devemos nos lembrar que, no MM, a hipergamaglobulinemia é monoclonal.
Formas clínicas
Infecção inaparente (oligossintomática)
É a forma mais encontrada nas áreas endêmicas para LV e passará despercebida na maior parte dos pacientes.
Pacientes podem ter uma síndrome gripal inespecífica com:
- Febre; 
- Tosse seca (compressão de linfonodos paracarinais);
- Astenia; 
- Sudorese; 
- Diarreia; 
- Adenomegalias e esplenomegalia discreta
A resolução é espontânea em 3-6 meses, sem alterações laboratoriais relevantes e com marcada eosinofilia após a resolução da infecção (marca de cura).
Forma aguda
Manifesta-se frequentemente com:
- Febre alta por menos de 4 semanas e calafrios; 
- Diarreia (pode ser do tipo disenteria);
- Palidez cutâneo-mucosa;
- Esplenomegalia até 5 cm do RCE.
A tendência do hemograma é para a pancitopenia 
*Pode haver hiperglobulinemia e aumento da velocidade do VHS na forma oligossintomática. Já na fase aguda, são vistos: anemia pouco expressiva + VHS elevada + proteínas totais e frações discretamente alteradas.
Forma crônica (calazar)
Forma mais sintomática, predominante em pessoas com relativa imunodeficiência: crianças > Possibilita visualizar Leishmania na forma amastigota no interior de macrófagos ou monócitos.
E em qual material biológico devo procurar a L. chagasi?
1. Aspirado esplênico (sensibilidade de 90-95%)
Quando realizado de forma cuidadosa e por clínicos experientes, a chance de complicações é pequena. 
Os requisitos são:
- Esplenomegalia > 3 cm; E
- Atividade de protrombina > 60%; E
- Plaquetometria > 40.000/mm 3.
2. Aspirado de medula óssea (sensibilidade de 70%)
Nas condições em que há importante pancitopenia e risco de sangramento esplênico, podemos pesquisar formas amastigotas da Leishmania através do aspirado de MO, um exame menos sensível, mas com menor chance de sangramento.
3. Sangue periférico (sensibilidadeleishmaniose visceral;
 Título 1:40 repetir RIFI em 30 dias.
2. Análise de rK39:
 Positivo: diagnóstico de leishmaniose visceral.
OBS: Não devemos utilizar métodos imunológicos para diagnóstico de LV como 1ª opção, pois a sua sensibilidade é muito baixa.
Anticorpos só surgem em altos títulos em 6-12 semanas após a infecção inicial, podendo se "perder o diagnóstico" de vários casos.
Intradermorreação de Montenegro
É um teste reativo contra a Leishmania, ou seja, ela não vê o parasita em si, mas sim a resposta imunológica celular.
>> Trata-se do “PPD da Leishmaniose”.
Como fazemos esse teste?
Por via intradérmica, injeta-se partículas de formas promastigotas mortas. Depois de 48h, mede-se a região em que a medicação foi injetada:
 Teste positivo: > 5mm de halo na leitura.
 Teste negativo: ≤ 5mm de halo na leitura.
O teste é sempre negativo durante a fase ativa da doença, demonstrando que a baixa imunidade Th1 específica é uma condição quase obrigatória para desenvolver o calazar.
Após a resolução do quadro, o teste torna-se positivo, assim permanecendo por longos anos.
Logo:
Este teste não é utilizado para diagnóstico da leishmaniose, mas sim como vigilância epidemiológica, para avaliar os casos assintomáticos ou com história prévia de calazar.
Diagnósticos diferenciais
	Causas de Esplenomegalia de Grande Monta 
	Neoplasias hematológicas
	>> Mieloproliferativas
- Leucemia mieloide crônica
- Metaplasia mieloide agnogênica (mielofibrose idiopática)
- Policitemia vera (fase de mielofibrose)
	>> Linfoproliferativas
- Leucemia de células pilosas.
- Leucemia linfocítica crônica.
- Linfomas.
- Mieloma múltiplo.
- Macroglobulinemia de Waldenström.
	Infecções
	>> Esquistossomose mansônica;
>> Febre tifoide;
>> Brucelose;
>> Mononucleose;
>> Endocardite infecciosa;
>> Calazar;
>> Síndrome da esplenomegalia hiper-reativa à malária.
	Miscelânia
	>> Talassemia major.
>> Doença de Gaucher.
Tratamento
Só devemos tratar pacientes com diagnóstico clínico-parasitológico ou clínico-imunológico, ou seja, não há manejo empírico!
Os pacientes podem ser tratados ambulatorialmente, se forem considerados de baixo risco e houver condições psicossociais para tal. 
No geral, costumam ser internados para início da terapia.
Antimoniais pentavalentes
Utilizados desde 1915, são os medicamentos de 1ª escolha no Brasil, pela sua eficácia e baixo custo.
Fórmula: antimoniato de N-metil glucamina (glucantime – ampolas de 5 mL a 8,5%, com 81 mg/mL de Sb5+);
Dose: 20 mg/kg/dia de antimônio (Sb5+);
Administração: endovenosa ou intramuscular;
Tempo: 20-30 dias consecutivos (máx. 40 dias);
A refratariedade aos antimoniais é mais frequente nos pacientes com formas graves e avançadas, isto é:
Esplenomegalia > 10 cm, hepatomegalia > 8 cm, Hg 50 anos (extremos de idade)
	Insuficiência renal, hepática ou cardíaca
	Intervalo QT prolongado
	Uso de medicações que prolonguem o intervalo QT
	Infecção pelo HIV
	Doença imunossupressora ou uso de imunossupressão
	Falha terapêutica com antimonial pentavalente
	Gestantes
*O uso da anfotericina B pode ser particularizado como 1ª escolha em alguns casos com apresentações graves, como nos casos com hepatomegalia intensa com aumento de transaminases, pancitopenia ou desnutrição grave.
Critérios de cura
Os critérios de cura são essencialmente clínicos.
• Febre: desaparecimento ao 5º dia de medicação;
• Hepatoesplenomegalia: redução ao final da 1ª semana;
*O baço desses pacientes já reduz cerca de 40% ao final do tratamento com antimonial pentavalente.
• Pancitopenia: melhora a partir da 2ª semana;
• Inversão da relação albumina/globulina: normalização meses após o tratamento antiparasitário.
O seguimento do paciente tratado deve ser feito aos 3, 6 e 12 meses após o tratamento e na última avaliação, se permanecer estável, é considerado curado.
O aparecimento de eosinofilia ao final do tratamento ou ao longo do seguimento é sinal de bom prognóstico.
Complicações
As complicações da LV são as infecções correlacionadas principalmente pela depleção de leucócitos na fase de supressão medular.
São elas:
- Otite média aguda;
- Piodermites; 
- Infecções do trato urinário;
- Pneumonias;
- Sinusites de repetição. 
Quando a LV não é tratada, sua letalidade chega a 90%.
· PKDL (Leishmaniose dérmica pós-calazar)
É uma complicação tardia da LV devido a L. donovani. 
*Raramente é observada em pessoas infectadas com L. infantum, ocorrendo eventualmente em pessoas imunocomprometidas. 
Pode surgir meses ou anos após o tratamento da LV, mesmo que este tenha sido bem-sucedido.
 Os parasitas parecem persistir na pele após o tratamento.
Os pacientes apresentam erupção macular hipopigmentada ou erupção maculopapular eritematosa ao redor da boca e do tronco, com progressão gradual por todo o corpo. 
Representa um desafio diagnóstico, pois imita outras doenças dermatológicas.
O diagnóstico diferencial deve ser feito com vitiligo e infecções fúngicas, sendo confirmado por observação de amastigotas em esfregaço cutâneo ou amostras de biópsia de lesões.
· LHH (Linfo-histiocitose hemofagocítica)
É uma doença grave, que afeta principalmente crianças, caracterizada por superprodução de citocinas e proliferação não maligna e ativação de linfócitos e histiócitos citotóxicos, levando à hemofagocitose. 
Pode ocorrer como uma forma primária ou secundária a infecções graves, doenças autoimunes ou malignidades. 
Embora rara, vem sendo cada vez mais descrita como uma complicação da LV, estando associada a mecanismos imunológicos complexos. 
Os achados de LHH incluem:
- Febre persistente; 
- Hepatoesplenomegalia;
- Hipertrigliceridemia;
- Hipofibrinogenemia e Hiperferritinemia; 
- Citopenia; 
- Disfunção hepática;
- Presença de hemofagocitose na MO, baço e fígado. 
Prognóstico
A LV possui bom prognóstico quando tratamento instituído em tempo hábil.
O MS adota um sistema de classificação de prognóstico baseado em escores clínicos e laboratoriais e em fatores associados à maior risco de óbito.
Risco aumentado de óbito:
 • Pontuação > 3 (apenas com critérios clínicos);
 • Pontuação > 5 (critérios clínicos + laboratoriais).
vigilância e notificação
A LV é uma doença de notificação compulsória, com periodicidade semanal, para todo caso suspeito.
O que é um caso suspeito de LV?
1) Todo indivíduo procedente de área endêmica, com febre e esplenomegalia.
2) Todo indivíduo proveniente de área não endêmica, com febre e esplenomegalia, desde que descartados os diagnósticos diferenciais mais frequentes na região.
A vigilância da leishmaniose visceral envolve três pilares:
(1) Diagnóstico e tratamento precoce dos casos humanos;
(2) Redução da população de flebotomíneos (saneamento básico e eliminação de criadouros);
(3) Controle dos reservatórios (animais)
- Controle clínico de cães abandonados;
- Coleiras com deltametrina a 4%;
- Telas em canis;
- Eutanásia em todos os animais infectados.
Prevenção
Ocorre por meio do combate ao inseto transmissor. 
É possível mantê-lo longe, especialmente com o apoio da população, no que diz respeito à higiene ambiental:
• Limpeza periódica dos quintais e retirada da matéria orgânica em decomposição (folhas, frutos,fezes de animais e entulhos que favoreçam a umidade do solo).
• Destino adequado do lixo orgânico, a fim de impedir o desenvolvimento das larvas dos mosquitos.
• Limpeza dos abrigos de animais domésticos.
• Manter os animais domésticos distantes do domicílio, (especialmente durante a noite, a fim de reduzir a atração dos flebotomíneos para dentro do domicílio).
• Uso de inseticida em domicílios e abrigos de animais*. 
*No entanto, a indicação é apenas para as áreas com elevado número de casos, como municípios de transmissão intensa (média de casos humanos dos últimos 3 anos acima de 4,4), moderada (média de casos humanos dos últimos 3 anos acima de 2,4) ou em surto de leishmaniose visceral.
• Coleiras impregnadas com deltametrina a 4% podem ser recomendadas como proteção individual para os cães.
“O MS irá distribuir mais de 1 milhão de coleiras impregnadas com inseticida “deltametrina 4%” para controlar a disseminação da LV. A pasta investiu mais de R$ 16 milhões na aquisição das coleiras como parte do processo de incorporação do insumo no controle da doença no SUS.”
“As coleiras serão distribuídas, neste primeiro momento, a 133 municípios prioritários, de 16 estados, classificados com transmissão alta, intensa e muito intensa.”
Repercussões no desenvolvimento da criança
Impacto no crescimento pondero-estatural
1. Desnutrição energético-proteica
Crianças com LV frequentemente apresentam anorexia, febre prolongada, vômitos e diarreia, o que reduz o apetite e prejudica a absorção de nutrientes.
A desnutrição crônica compromete a produção de hormônios anabólicos (como o GH/IGF-1) e leva ao retardo de crescimento estatural.
2. Catabolismo aumentado
A LV desencadeia estado inflamatório sistêmico crônico.
Esse processo estimula o catabolismo proteico, favorecendo a perda de massa muscular e óssea, o que contribui para o déficit de crescimento e peso.
3. Anemia crônica
A LV causa anemia importante por hemólise, infiltração da medula óssea e hemofagocitose (associada à HLH).
A anemia crônica reduz o aporte de oxigênio e nutrientes para os tecidos, impactando negativamente o crescimento linear e o desenvolvimento global.
4. Condições socioeconômicas associadas
A LV é mais comum em populações pobres e mal assistidas, onde já existem riscos pré-existentes para desnutrição e déficit de crescimento, como insegurança alimentar, baixa escolaridade dos pais e acesso limitado aos serviços de saúde.
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Estudos em regiões endêmicas (como Índia, Sudão e Brasil) mostram que crianças com LV apresentam índices z de estatura e peso abaixo do esperado para a idade.
Alguns estudos demonstram que, mesmo após o tratamento da LV, pode haver recuperação parcial do crescimento, mas o déficit acumulado nos primeiros anos de vida nem sempre é totalmente reversível, especialmente se o acompanhamento nutricional e social for inadequado.
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Referências:
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde Departamento de Vigilância Epidemiológica. Leishmaniose Visceral: Recomendações clínicas para redução da letalidade. 2011.
Nina LNS et al. Distribuição espaço-temporal da leishmaniose visceral no Brasil no período de 2007 a 2020. Pan American Journal of Public Health. 2023.
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Manual de vigilância e controle da leishmaniose visceral. 2014.
Esquistossomose mansônica
Definição e agente etiológico
A esquistossomose mansônica, também chamada xistose, barriga d’água e doença do caramujo, é uma parasitose endêmica de algumas regiões brasileiras.
>> Causada por um trematódeo: Schistosoma mansoni.
· Agente etiológico 
Verme digenético: reprodução sexuada e assexuada.
Macroscopicamente: vermes delgados, esbranquiçados e com morfologias diferentes (depende do sexo do parasita).
Fêmea: frágil, delgada e alongada (1,2-1,6 cm);
Macho: estrutura robusta, com ventosas oral e ventral.
A fêmea protege-se do meio externo albergando-se em uma fenda no corpo do macho – o canal ginecóforo. 
>> Macho e fêmea nunca se separam.
· Estágios evolutivos
Ovos: ovalados, contendo o miracídio, e com uma espícula lateral voltada para fora.
*Essa espícula é importante para a fixação dos ovos em diferentes tecidos do corpo, especialmente nos espaços-porta e na mucosa retal do hospedeiro.
Miracídio: liberado no ambiente aquático, infecta caramujos do gênero Biomphalaria (hospedeiros intermediários).
Cercárias: forma capaz de infectar os humanos.
Ciclo evolutivo e Transmissão
É uma doença de transmissão fecal-cutânea.
1. Os ovos do S. mansoni são liberados nas fezes dos humanos contaminados e são levados até ambientes aquáticos, em razão da falta de saneamento básico.
2. No ambiente aquático, os ovos eclodem (entrada osmótica de água) e liberam os miracídios maduros.
3. Os miracídios livres em água atingirão regiões profundas de lagos e açudes, onde infectarão caramujos planorbídeos do gênero Biomphalaria sp.
4. Dentro dos caramujos, os miracídios vão diferenciar-se em esporocistos, que se dividirão de forma assexuada e produzirão as cercárias (formas aquáticas infectantes).
*Um simples miracídio poderá gerar até 300 mil cercárias! Ou seja, um simples caramujo infectado poderá gerar muitos casos secundários de esquistossomose.
5. Penetração ativa das cercárias na pele dos seres humanos expostos, nos quais se transformarão imediatamente em esquistossômulos.
6. Os esquistossômulos vão disseminar-se pelo sangue, até atingirem os vasos portais mesentéricos, em que ocorrerá a maturação dos esquistossômulos em vermes adultos
No homem, o habitat do esquistossoma adulto são os ramos do sistema venoso porta, principalmente no território da veia mesentérica inferior.
7. Os ovos resultantes da reprodução sexuada serão depositados no plexo venoso mesentérico, no qual serão expulsos com as fezes, iniciando um novo ciclo.
Epidemiologia no Brasil
A esquistossomose não é um problema exclusivo do Brasil.
É endêmico em diversos países da América Latina (Brasil, Venezuela e ilhas do Pacífico), também é encontrado ao longo da África Subsaariana e do Mediterrâneo Oriental.
No Brasil, a transmissão de S. mansoni é endêmica e bem estabelecida na região Nordeste (Alagoas, Bahia, Paraíba, Pernambuco, Rio Grande do Norte e Sergipe).
A esquistossomose mansônica tem tido sua incidência, letalidade e taxas de internações reduzidas nos últimos anos, resultantes da melhora no saneamento básico, diagnóstico e tratamento precoce.
É doença de notificação compulsória para:
- Casos suspeitos ou confirmados em área não endêmica;
- Apenas casos graves em áreas endêmicas.
O MS realiza um inquérito coprológico, coletando amostras aleatórias de fezes de pessoas sintomáticas e assintomáticas e procurando ovos de Schistosoma, obtendo a prevalência de S. mansoni naquela região.
Fisiopatologia
Pode se apresentar por meio de: 
(1) Manifestações agudas: correlacionadas à inflamação gerada pela infecção parasitária. 
(2) Manifestações crônicas: relacionadas às complicações da fibrose periportal e hipertensão porta.
Formas agudas (Febre de Katayama)
1. As cercárias presentes na água contaminada penetrarão nos membros inferiores de banhistas.
*Alguns pacientes podem apresentar um prurido no local de invasão, com pápulas pruriginosas, fenômeno chamado de dermatite cercariana.
2. No momento que penetram a pele, as cercárias atingem vasos do subcutâneo, perdem sua cauda bifurcada e se transformam em esquistossômulos
3. Em 3 dias, os esquistossômulos irão se disseminar pela circulação corpórea, gerando uma intensa inflamação que poderá causar febre, eosinofilia e linfadenopatia.
4. A disseminação fará o S. mansoni atingir a circulação pulmonar, promovendo uma reação inflamatória local.
Essa reação pulmonar, em fase aguda, poderá se manifestar com pneumonite eosinofílica, com eventual tosse seca e sensação de dispneia.
5. Quando atingem a circulação venosa corpórea, os esquistossômulostem afinidade especial pelo endotélio da veia porta e seus ramos hepáticos, local onde irão se maturar em vermes adultos (machos e fêmeas).
A obstrução da veia porta e suas tributárias pelos vermes, na fase aguda, gerará sintomas de hipertensão portal: 
>> Hepatomegalia romba e dolorosa;
>> Esplenomegalia.
6. Em alguns casos, os vermes adultos podem migrar para o plexo venoso da medula espinal. 
Causarão reação inflamatória local que poderá resultar em uma isquemia medular. 
>> Mielorradiculopatia esquistossomótica (mais prevalente em localizações lombossacras)
Manifesta-se com lombalgia intensa, redução da sensibilidade de MMII e incontinência urinária.
Formas crônicas
Resultam da deposição de ovos na veia mesentérica.
· Forma intestinal
1. Da veia mesentérica, os ovos de Schistosoma podem migrar para a mucosa intestinal, em que causarão a forma intestinal da esquistossomose e poderão ser transmitidos ao ambiente pelas fezes humanas.
Na mucosa do IG, os ovos produzem reação inflamatória intensa dependente de resposta Th2, podendo manifestar-se com dor abdominal e febre. 
Além de regeneração fibrótica da mucosa intestinal, levando o paciente muitas vezes a um quadro disabsortivo com diarreia crônica e desnutrição.
· Forma hepática
2. Alguns ovos refluem da veia mesentérica superior para a veia porta, e ali se prenderão no endotélio através de suas espículas, causando a forma hepática.
Nessa região, a inflamação recruta muitos linfócitos, resultando em fibrose periportal (fibrose de Symmers).
Isso resultará em hipertensão portal intra-hepática pré-sinusoidal.
O aumento de pressão nas veias gástricas poderá produzir: 
(1) Varizes gástricas (com eventual HDA);
(2) Varizes epigástricas (se apresentarão com o aspecto de “cabeça de medusa”)
O aumento de pressão no sistema mesentérico também poderá gerar varizes retais com eventual hematoquezia; 
A esplenomegalia é encontrada em praticamente todos os pacientes com essa doença, resultante do aumento de pressão na veia esplênica.
· Complicações
Uma complicação pouco frequente (10-15% dos pacientes), mas possível na esquistossomose crônica avançada é a
>> Síndrome nefrótica 
Causada pela deposição de imunocomplexos (IgA) produzidos erroneamente contra o S. mansoni. 
Manifestará com edema de MMII, proteinúria abundante, hipoalbuminemia e dislipidemia. 
Ela também poderá estar relacionada à HAS, mas sem hematúria ou alteração da função renal.
Grave os “nãos” da esquistossomose
- Não danifica hepatócitos (ALT e AST normais);
- Não causa insuficiência hepática (RNI, bilirrubina e albumina normais);
- Não causa icterícia normalmente (achado raro).
Diagnóstico laboratorial
Pode ser feito por método parasitológico ou imunológico.
· Método de Kato-Katz e Hoffman
Teste mais aplicado no diagnóstico de esquistossomose
Detecta a presença de ovos nas fezes, o que ocorre após o 40º dia de infecção. 
Como é feito?
O método aproveita-se do tamanho dos ovos do Schistosoma para uma identificação rápida (em 3 horas). 
Nele, as fezes são pressionadas contra uma malha de metal, que só permitirá a passagem de partículas pequenas (como os ovos).
O conteúdo que passar pela telinha será colocado numa lâmina e pressionado contra uma lamínula corada com verde malaquita (que facilita a visualização dos ovos).
A sensibilidade desse método é bem ruim (45%), mas pode chegar a 65% quando solicitamos amostras seriadas. 
Por isso, idealmente, devemos solicitar 3 amostras de fezes em coletas distintas para os casos suspeitos.
· Biópsia retal e biópsia hepática
Na forma hepática isolada, muitas vezes temos os ovos apenas no plexo venoso mesentérico e espaço portal, o que dificulta muito o diagnóstico pelo Kato-Katz ou Hoffman. 
Biópsia retal: é um teste com sensibilidade maior que Kato-Katz para a forma hepática isolada (70%), sendo de fácil execução e com poucas complicações. 
A biópsia da mucosa retal (realizada nas 3 válvulas retais) feita por retossigmoidoscopia poderá demonstrar ovos do parasita nas veias retais, com resposta granulomatosa local, confirmando a esquistossomose.
Biópsia hepática: é mais frequentemente aplicada quando há dúvida diagnóstica. 
É indicada quando temos um paciente com hipertensão portal pré-sinusoidal procedente de uma área endêmica em que queremos fazer diagnósticos diferenciais com outras doenças hepáticas. 
Nela podemos ver a fibrose de Symmers, patognômonica da esquistossomose.
· Métodos imunológicos
Nunca devem ser a 1ª escolha no diagnóstico de esquistossomose, pois podem mostrar doença prévia e não doença ativa, além da possibilidade de falso-positivos por reação cruzada. 
O MS indica o uso de imunofluorescência indireta ou ELISA, como exames confirmatórios para os casos suspeitos.
Casos suspeitos = hepatoesplenomegalia, com sinais de hipertensão portal, procedentes de áreas endêmicas.
*Eles podem ser utilizados em áreas de baixa endemicidade para a triagem de casos. Nas regiões de alta endemicidade, o método parasitológico direto deve ser sempre priorizado.
Tratamento
Atualmente só temos 2 drogas licenciadas pelo Ministério da Saúde para o tratamento da esquistossomose. 
>> Praziquantel
É um anti-helmíntico que age nos canais de Na e Ca+2 dos vermes adultos, impedindo o influxo de cálcio e gerando uma paralisia do helminto com um efeito vermicida.
Também tem efeito nos ovos do S. mansoni, reduzindo sua atividade inflamatória e, consequentemente, promovendo regressão parcial das fibroses hepáticas e intestinais.
>> Oxamniquina
É um anti-helmíntico que também induzirá a paralisia dos vermes adultos e promoverá o seu destacamento das veias mesentéricas.
Quando eles devem ser usados?
Na fase aguda ou crônica da doença, mas na fase aguda eles terão melhores efeitos (já que não temos tanta fibrose acontecendo).
*Se não funciona tanto na fase crônica, por que eu uso mesmo assim? Para reduzir oviposição, número de ovos viáveis e, assim, a transmissão da doença. 
O praziquantel é a primeira escolha do MS pela sua melhor ação contra os ovos do S. mansoni.
Praziquantel (600mg/cp.):
- Adultos: 50mg/kg de peso (dose única)
- Crianças: 60mg/kg de peso (dose única)
Oxamniquina (250mg/cp.):
- Adultos: 15mg/kg de peso (dose única)
- Crianças: peso-dependente por faixas
	Contraindicações ao uso de praziquantel
	Gestação
	Durante a amamentação (se a mãe for medicada, só poderá amamentar 72h depois)
	Crianças menores de 2 anos
	Insuficiência hepática grave
	Insuficiência renal grave
Febre tifoide 
Definição e agente etiológico
A febre tifoide (febre entérica ou “febre das mãos sujas”) é uma doença predominantemente gastrointestinal, de apresentação aguda ou crônica, causada pela:
• Agente etiológico: enterobactéria Salmonella typhi.
Essa bactéria é flagelada e tem peritríquios (miniflagelos que ajudam no seu movimento e evasão imunológica).
Os flagelos contêm antígenos pró-inflamatórios.
*A S. typhi apresenta superantígenos, como o lipopolissacarídeo de membrana (LPS), que podem gerar uma resposta inflamatória intensa com casos potencialmente graves a partir da primoinfecção.
Vias de tranmissão
É uma doença de transmissão oral-fecal, ocorre a partir da ingestão de alimentos contaminados com a S. typhi.
>> É mais prevalente em países em desenvolvimento
Em relação às vias de transmissão, há 2 formas possíveis:
• Direta: quando o hospedeiro tem contato direto com as mãos ou fezes contaminadas de um doente ou portador assintomático.
• Indireta: por meio da ingestão de alimentos manipulados por um doente ou portador assintomático, ou higienizados com água contaminada. 
Dos alimentos, as fontes mais comuns são legumes irrigados com água contaminada, produtos do mar malcozidos ou crus, leite e derivados não pasteurizados.
*Até em produtos congelados ou enlatados, já que o congelamento não destrói a S. typhi.
Fisiopatologia
Fase aguda
1) Um fator de virulência da bactéria é sua capacidade de sobreviver em locais com pH ácido, resistindo ao suco gástrico e atingindo o intestino delgado. 
2) A S. typhi penetra a mucosa intestinal e será fagocitada por macrófagos,que se disseminarão pelo sistema reticuloendotelial, causando uma síndrome mono-like.
>> Período de incubação: 6 a 30 dias.
Essa síndrome se apresentará com: febre alta, artralgia, mialgia, adenomegalia e hepatoesplenomegalia. 
Além desses sintomas mono-like clássicos, o paciente também pode ter: 
- Tosse seca (resultante de linfadenopatias torácicas na região da carina); 
- Suboclusões intestinais (resultantes de adenomegalias mesentéricas). 
Nessa fase aguda também é possível ocorrer a invasão da medula óssea, levando o paciente a uma pancitopenia.
Outro achado muito interessante da febre tifoide aguda são as roséolas tíficas (manchas rosadas no tronco, de aspecto irregular e com centro claro, não pruriginosas, que aparecem e desaparecem na 1ª semana).
*Essas roséolas acometem cerca de 30% dos casos. 
· Sinal de Faget
Descrição: febre associada à redução da frequência de pulso (bradisfigmia) sem mecanismos fisiopatológicos bem estabelecidos.
Outras doenças podem apresentar sinal de Faget: febre amarela, brucelose, abscessos cerebrais, tularemia, legionelose, pneumonia por Mycoplasma e fármacos.
Fase crônica
3) Após a disseminação pelo sistema reticuloendotelial, a S. typhi atingirá uma parte essencial do tecido linfoide associado à mucosa gastrointestinal: as placas de Peyer.
Após gerar uma inflamação intensa nesse tecido linfoide, a S. typhi ulcerará a mucosa intestinal, produzindo:
 - Diarreia enteroinvasiva (profusa e com sangue);
 - Hemorragias digestivas baixas;
 - Perfuração intestinal (complicação temida da doença).
4) A typhi invadirá o intestino delgado e migrará para os ductos biliares, onde colonizará a vesícula biliar
Além de servir como reservatório da bactéria, a vesícula biliar sofre dano constante em sua mucosa, aumentando o risco de colecistite e neoplasia de vesícula biliar.
5) Haverá a eliminação de S. typhi junto à bile, promovendo a sua excreção pelas fezes e o início de um novo ciclo.
Exames complementares
A confirmação da febre entérica se dá pelo isolamento da bactéria no sangue, da medula óssea, de roséolas, das fezes ou de secreções intestinais.
1. Hemocultura (cultura do sangue)
 - Exame mais usado nas fases iniciais (1ª semana).
- Sensibilidade de 75–90% na 1ª semana, mas cai com o tempo: 40–50% no fim da 3ª semana.
 - Limitada por: 
(1) Uso prévio de antibióticos;
(2) Baixa concentração da bactéria no sangue (investigam infecções urinárias ou alterações renais que podem ocorrer durante o curso da doença ou tratamento
- Radiografia de tórax: avaliação basal para infecções pulmonares, co-infecções, e para comparar se houver piora clínica respiratória
- Eletrocardiograma.
O teste de HIV deve ser sempre oferecido para pacientes com LV.
*Relação Albumina/Globulina: a relação normal A/G é ligeiramente > 1. Uma vez que situações de doença podem afetar as variações relativas da albumina e da globulina de forma diferente, esta mesma relação pode dar indicação quanto à causa da alteração nos níveis das proteínas. Uma baixa relação A/G pode refletir uma superprodução de globulinas (mieloma múltiplo ou doenças autoimunes), ou um déficit na produção de albumina (cirrose), ou ainda perda seletiva de albumina da circulação (síndrome nefrótica). Uma elevação da relação A/G sugere déficit de produção de imunoglobulinas (deficiências genéticas e alguns tipos de leucemia).
Valores de referências (adulto masculino)
- Eritrócitos: 4.4 a 6 milhões/mm³ 
- Hb: 13 a 17,5 g/dL
- HT: 38 a 53%
- VCM: 80 a 94/fl (tamanho médio da Hm)
- HCM: 24 a 34/pg (conteúdo médio de Hb de cada Hm)
- CHCM: 32 a 36% (cor média da Hm)
- Plaquetas: 140.000 a 450.000/mm³ (600mil - trombocitose)
- Leucócitos: 4.500 a 10.000/mm³
- Bastonetes: 0 a 300/mm³ (1 a 2%)
- Segmentados: 1.800 a 6.200/mm³ (40 a 62%)
- Eosinófilos: 45 a 300/mm³ (1 a 3%)
- Basófilos: 0 a 100/mm³ (0 a 1%)
- Neutrófilos: 1.500 a 7.000/mm³ (40 a 70%)
- Linfócitos típicos: 1.125 a 4.500/mm³ (25 a 45%)
- Linfócitos atípicos: 0 a 400/mm³ (0%)
- Monócitos: 90 a 1.000/mm³ (2 a 10%)
- TGO (AST): inferior a 37 U/LTGP 
- TGP (ALT): inferior a 41 U/L
- BI: até 0,80 mg/dL. 
- BD: até 0,30 mg/dL.
- BT: até 1,00 mg/dL. 
- TAP: 11 a 14,6 segundos; atividade: maior ou igual a 70%
- INR: 0,8 a 1,2
- VHS: 0 a 15-20 mm/h (homens) e 0 a 20-30 mm/h (mulheres) e 0 a 10 mm/h (crianças)
- Albumina: RN (0-4 dias) - 2,8 a 4,4 g/dL; adultos - 3,5 a 5,2 g/dL
- Globulina: 2,2 a 4,2 g/dL
- Relação albumina/globulina: >1
· Pancitopenia
Conceito: diminuição das células no sangue periférico (glóbulos vermelhos, leucócitos/neutrófilos e plaquetas). 
Os eritrócitos possuem vida média de 120 dias, as plaquetas de 7 dias, os neutrófilos de 6 horas e linfócitos de horas a anos. 
A medula óssea produz diariamente 10¹³ células, sendo 200 bilhões de hemácias e 70 bilhões de neutrófilos.
· Coinfecção LV-HIV
Desafio para o controle da leishmaniose visceral ⇒ Brasil: coinfecção ocorre em 6% dos casos 
HIV e Leishmania compartilham um mecanismo imunopatológico comum, envolvendo macrófagos e células dendríticas, isso faz com que ambas as doenças progridam mais rápido, há uma maior reprodução dos patógenos.
Quais as manifestações clínicas da LV em cães?
>> Lesões cutâneas: descamação, eczema, úlceras rasas, alopecia;
>> Onicogrifose: espessamento, curvamento e alongamento das unhas;
>> Esplenomegalia e linfadenopatias;
>> Ceratoconjuntivite;
>> Hiperqueratose;
>> Paresia de patas posteriores.
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