ROTEIRO DE ESTUDOS P2

Prévia do material em texto

ROTEIRO DE ESTUDO
Monitoria GSA120 – Bases Metabólicas e Bioquímicas
Carolina Pinheiro Naback
Gabriela Campbell Rocha
Pablo Neves de Abreu
DICAS IMPORTANTES P/ PROVA:
Relembre os cálculos de pH e os tampões;
Saiba dizer se o paciente está em alcalose ou acidose, tanto metabólica quanto respiratória;
Tenha em mente os exames laboratoriais de:
Sangue: creatina, ureia, albumina, hemograma, colesterol total e frações e proteínas totais;
Urina: eletrólitos, ionograma, clearence, microalbuminúria, proteinúria e urina rotina;
Pense, também, na possibilidade de pedir “exames de imagem” (no geral mesmo) para ajudar no diagnóstico.
DICAS IMPORTANTES P/ PROVA:
Tente relembrar desses critérios (sem decorá-los freneticamente):
Urina rotina: 
Exame físico: aspecto, volume, cor, odor e densidade.
Exame químico: tiras reativas e outros métodos  identificam: pH, proteínas, glicose, cetonas, sangue, bilirrubina, urobilinogênio, nitrito e leucócitos.
Exame microscópico: hemácias, leucócitos, células epiteliais, cristais, cilindros, bactérias, levedura, muco e outros.
Outros: aminoácidos, indican, porfirinas e outros.
Urina 24 horas: Na+, K+, Ca2+, Fe2+, amônia, acido úrico, aminoácidos, ureia, Cl-, HCO3-, H+, creatinina e fosfato.
Eletrólitos/Ionograma: Na+, K+, Cl-, Ca2+, Mg2+ e PO4-.
DICAS IMPORTANTES P/ PROVA:
Tente relembrar desses critérios (sem decorá-los freneticamente):
Componentes normais da urina: fosfatos, cloreto, cátions, ureia, ácido úrico, creatinina/creatina, aminoácidos, índican, peptídeos, ácido úrico, oxalatos, corpos cetônicos, vitaminas, hormônios e enzimas.
Componentes anormais da urina: glicose, lipídeos, cetonas, proteínas, hematúria, porfirinas, pigmentos e sais biliares.
DICAS IMPORTANTES P/ PROVA:
Com base no caso clínico fornecido sempre tente pensar:
Qual o órgão que pode estar afetado? 
Qual via metabólica pode estar alterada?
É um caso clínico parecido com que eu já conheço? (ex: sinais e sintomas do diabetes mellitus, gota, dislipidemia, etc...)
Quais as possíveis causas desse problema? (ex: insuficiência renal, alcoolismo, baixa ingestão de alimentos, carência de vitaminas, defeito genético em uma enzima, etc...)
Quais exames eu poderia pedir pra verificar tal hipótese?
Qual seria a conduta médica que esse paciente deveria receber?
NUCLEOTÍDEOS E ÁCIDOS NUCLEICOS
SOBRE OS NUCLEOTÍDEOS E ÁCIDOS NUCLEICOS:
 Nucleotídeos: 
Base nitrogenada + grupo fosfato + pentose (desoxirribose e ribose);
Bases nitrogenadas: purinas (adenina e guanina) e pirimidinas (timina, citosina e uracila).
Foque seus estudos nesses pontos:
Purinas: 
Via de novo;
Via de recuperação/salvamento (não tem no mapa metabólico mas tem nos slides do professor  por que essa via é tão importante?);
Catabolismo (correlacionar com a formação de ácido úrico).
2. Pirimidinas:
Via de novo: a partir da uracila, que vem do aspartato, forma-se citosina e timina; 
Catabolismo: cai no ciclo de Krebs  forma metilmalonil-CoA que entra no ciclo como succinil-CoA.
SOBRE OS NUCLEOTÍDEOS E ÁCIDOS NUCLEICOS:
 Ácidos nucleicos: 
Informação genética e síntese proteica;
São polinucleotídeos  nucleotídeos se unem por ligação fosfodiester/ligação nucleotídea;
DNA: dupla fita  fitas antiparalelas;
RNA: fita simples  pode ser RNAm, RNAt, RNAr.
Dogma central:
CASO CLÍNICO:
J. H. C., masculino, 46 anos, chegou ao setor de emergência com forte dor nos dedos do pé direito. O paciente apresentava um estado de saúde normal até de manhã cedo quando se levantou com dor forte no dedão do pé direito. O paciente negou qualquer trauma no pé por batida e não tinha histórico prévio desse tipo de dor em outras articulações. Relatou ter tomado “algumas cervejas a mais” com os amigos na noite anterior. O dedão do pé direito apresentava-se inchado, quente , avermelhado e muito sensível. Foi coletado liquido sinovial que mostrou a presença de cristais na forma de bastão ou agulha com birrefringência negativa quando examinado em microscópio com luz polarizada.
PENSE:
Qual o diagnostico mais provável?
Nota: na prova haverão vários dados laboratoriais, tente estabelecer os valores normais e alterados para criar seu raciocínio clínico.
CASO CLÍNICO:
Diagnóstico: artrite por gota  aumento na conversão de bases púricas em ácido úrico ou diminuição na excreção de ácido úrico pelos rins  níveis altos de ácido úrico insolúvel resultam na precipitação de cristais de urato nas articulações.
A gota é uma doença que ocorre quando há cristalização de ácido úrico nas articulações do corpo, geralmente no dedão do pé ou em articulações grandes. A hiperuricemia é uma condição clinica caracterizada por níveis elevados de acido úrico. Na artrite por gota níveis elevados de ácido úrico são encontrados no sangue e na urina. A preferencia da formação de cristais de urato nas articulações das extremidades, como no dedão do pé, associada a diminuição da temperatura das extremidades, que ajuda na formação de cristais quando os níveis de urato de sódio excedem o limite da solubilidade.
CASO CLÍNICO:
Ácido úrico: produto final da degradação dos nucleotídeos de purinas no metabolismo humano. O sal de ácido úrico, o urato de sódio, está presente no sangue em concentrações próximas a da saturação. Quando os níveis de urato de sódio ultrapassam esse ponto, ele pode cristalizar em cristais pontiagudos.
CASO CLÍNICO:
Alopurinol: inibidor da enzima xantina-oxidase utilizado no tratamento da gota para diminuir a quantidade de urato de sódio no sangue, prevenindo assim sua cristalização nas articulações.
Fatores de risco para gota:
Obesidade; 
Ingestão aumentada de carnes vermelhas, frutos do mar e peixes;
Ingestão aumentada de gorduras saturadas  aumento da resistência insulínica, a qual reduz a excreção renal de urato. 
Ingestão de bebidas alcoólica. O álcool induz hiperuricemia tanto pelo aumento da produção de uratos quanto pela redução da excreção. 
Pense também em causas por defeitos em enzimas e problemas na eliminação renal...
SAIBA TAMBÉM: 
Síndrome de Lesch-Nyhan: doença genética causada pela deficiência de HGPRT (enzima que catalisa a síntese de IMP e GMP a partir de hipoxantina e guanina, respectivamente  via de recuperação das purinas). Caracteriza-se por retardo mental e comportamento de automutilação. Paciente possui níveis aumentados de ácido úrico e de urato de sódio, o que leva à gota e cálculos renais.
ENTENDA: 
As bases púricas são sintetizadas tanto pela via síntese de novo quanto são obtidos pela dieta. A degradação destas ocorre em todos as células mas principalmente no fígado e no TGI. Durante o catabolismo das purinas, o AMP e o GMP são formados a partir do ATP e do GTP, respectivamente. Então, o AMP é desaminado em IMP e, em seguida, GMP e IMP são desfosforilados e formam inosina e guanosina. Estas são degradadas em hipoxantina e guanina, respectivamente. A guanina é desaminada e forma xantina, enquanto a hipoxantina é oxidada para formar xantina pela enzima xantina-oxidase. Por fim, a xantina é oxidada pela xantina-oxidase formando ácido úrico, o qual é eliminado pela urina.
CASO CLÍNICO:
K.L.R., feminino, 47 anos, chegou no pronto-socorro com queixas de mal-estar, náuseas, vômitos e fadiga. Revela uma longa história de abuso de álcool durante os últimos 10 anos e afirma necessitar de doses diárias de álcool, especialmente pela manhã para “abrir os olhos”. Esteve em reabilitação varias vezes devido o alcoolismo, mas não foi capaz de parar de beber. Atualmente, ela não tem casa e está desempregada. Nega tosse, febre, calafrios, sintomas respiratórios superiores, contatos com doentes, viagens recente, hematêmese e dor abdominal, mas tem fome e diz não ter comido muito bem por um longo período de tempo. No exame físico, notou-se desnutrição. Seu exame de sangue revela valores normais de leucócitos, mas demonstra anemia com hemácias grandes. Os testes da função hepática apresentam-se normais.
PENSE:
Qual a causa mais provável de sua anemia?
CASO CLÍNICO:
Causa da anemia: deficiência de ácido fólico (vitaminaB9)  proliferação anormal de precursores eritrocitários na medula óssea, porque a deficiência de folato onera a maturação dessas células por inibição da síntese de DNA.
O folato é uma vitamina essencial, encontrada em vegetais de folhas verdes, sendo fundamental na síntese de DNA (síntese de novo das purinas) e na síntese de eritrócitos. A suplementação com folato é importante para prevenção de defeitos no tubo neural de fetos (recomendação para administração de ácido fólico 3 meses antes da concepção).
Pessoas que abusam do uso de álcool estão suscetíveis a deficiência de folato devido absorção gastrointestinal prejudicada e da má absorção.
A anemia macrocítica é uma consequência dessa deficiência de ácido fólico  o citoplasma cresce mas o núcleo não acompanha esse crescimento devido deficiência na síntese de DNA..
Conduta: reposição de ácido fólico, reajuste da dieta e cuidados relativos a resolução da má nutrição.
SAIBA TAMBÉM:
Di-hidrofolato-redutase: enzima que reduz o ácido fólico (folato) a di-hidrofolato e, em seguida, para o tetra-hidrogolato ativo  NADPH: fonte de redutores para a reação.
Tetra-hidrofolato (THF): forma ativa do ácido fólico  transportador de unidades de carbono em uma variedade de estados de oxidação.
Metotrexato: medicamento antifolato  análogo do ácido fólico que inibe competitivamente a enzima di-hidrofolato-redutase.
 
CARBOIDRATOS
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS
Os carboidratos podem seguir diversas vias de metabolismo, o que determina qual caminho a ser seguido é a situação do organismos e os estímulos que a célula está recebendo. Caminhos possíveis:
Glicólise 
Via das pentoses
Glicogênese
Glicogenólise
Gliconeogênese
Interconverção de monossacarídeos
GLICÓLISE
10 reações, que ocorrem no citoplasma 
Estímulo: INSULINA (estado pós prandial)
Consiste na quebra da glicose (composta por 6 carbonos) em 2 piruvatos (compostos por 3 carbonos cada) 
Glicose (6C)  2 Piruvatos (3C)
SALDO: 2piruvato + 2NADHH + 2ATP + 2(H20) – para cada glicose
GLICÓLISE
Não é de fundamental importância ter em mente todas as reações da glicólise, mas sim, ter conhecimento sobre algumas características de certas reações:
REAÇÃO 1:
A primeira reação da glicólise consiste na conversão da Glicose em Glicose-6-fosfato, pela enzima Hexoquinase (fígado) e Glicoquinase (músculo).
Etapas regulatórias da glicólise: as enzimas de tais etapas são inibidas em situações de aumento de alguns produtos, servindo como pontos regulatórios. As enzimas que realizam tais etapas não são capazes de realizar as reações em sentido inverso. 3 reações:
GLICÓLISE
REAÇÃO 1: glicose  glicose-6-fosfato
 Enzima: Hexoquinase (HQ)
Reação inversa realizada pela Glicose-6-fosfatase
Inibida por elevados níveis de glicose-6P
REAÇÃO 3: frutose-6-fosfato  frutose- 1,6-bifosfato
Enzima: Fosfofrutoquinase (PPK)
É o principal sítio de regulação da glicólise.
Inibida por elevados níveis de ATP
REAÇÃO 9: fosfoenolpiruvato  piruvato
Piruvatoquinase (PK)
É uma enzima inibida pela alanina que indica jejum.
GLICÓLISE
Insulina: estado pós-prandial 
estimula a síntese de HQ, PPK, PK
Glucagon/ Cortisol/ Adrenalina: estado de jejum
inibe a síntese de HQ, PPK, PK
GLICÓLISE
Glicólise e CÂNCER:
A baixa disponibilidade de oxigênio para as células tumorais leva a ativação do HIF-1(fator de transcrição induzível por hipóxia), que é expressado pelas mesmas. O HIF-1 estimula a síntese de enzimas da via glicolítica e de GLUTs (aumento do aporte energético para as células tumorais.
Glicólise e DM1:
Devido a baixa quantidade de insulina, a glicólise fica inibida em pessoas com DM1
GLICÓLISE
Após a glicólise, o PIRUVATO pode assumir diversos destinos de acordo com o estado metabólico:
GLICÓLISE
OXIDAÇÃO COMPLETA X FERMENTAÇÃO LÁTICA
VIA DAS PENTOSES 
Via metabólica alternativa de oxidação completa da glicose
Ocorre no citosol
Independe do CK, não requer e nem produz ATP 
Não é uma via com função energética
Função: produzir NADPH e RIBOSE-5-FOSFATO
NADPH: AGENTE REDUTOR QUE ATUA EM PROCESSOS REDUTORES (COMO A BIOSSÍNTESE DE LÍPÍDEOS) E É NECESSÁRIO PARA A ATUAÇÃO EFETIVA DE MECANISMOS ANTI-OXIDANTES
RIBOSE-5-FOSFATO: COMPONETE ESTRUTURAL DE NUCLEOTÍDEOS E ÁCIDOS NUCLEICOS
27
VIA DAS PENTOSES 
1ª ETAPA: 
Envolve a enzima Glicose-6Pdesidrogenase
Etapa limitante: controla a produção de NADPH
Deficiência da enzima pode causar ANEMIA: as células deixam de reduzir GSSG (glutationa danosa à célula) em GSH (gutationa reduzida), deixando as células mais suscetíveis a danos oxidativos. Como as hemácias recebem muito oxigênio, elas acabam sendo mais sensíveis a tais danos, o que gera hemólise.
GLICOGENÊSE
Síntese intracelular de glicogênio, que ocorre principalmente nos músculos e fígado
Glicogênio é formado pela polimerização de unidades de d-glicose, reação que é catalizada pela enzima GLICOGÊNIO-SINTETASE
Há a atuação de enzimas ramificadoras, reduzindo o tamanho da cadeia que é formada, permitindo a adição de novas glicoses
Gasta-se 2ATPs para cada glicose incorporada
GLICOGENÓLISE
Degradação de glicogênio
1ª ENZIMA: desramificadora
2ª ENZIMA: remoção de glicose-6P 
3ª ENZIMA: glicose-6P é convertida em glicose (enzima glicose-6-fosfatase)
ENZIMA GLICOSE-6-FOSFATASE:
Presente principalmente no fígado
O fígado é o principal disponibilizador de glicose a partir de glicogênio, sendo que tal ação não é realizada pelo músculo esquelético.
GLICONEOGÊNESE
Formação de novas moléculas de glicose a partir de precursores que não são carboidratos
Realizada por: fígado (80%) e rins (15%)
Estimulada em situações de inanição  glucagon, adrenalina, cortisol
Precursores: ALANINA, LACTATO, GLICEROL
O piruvato pode ser considerado o ponto inicial da gliconeogênese, a partir dele seguem quase que todas as reações da via glicolítica, só que ao contrário
As 3 reações irreversíveis da via glicolítica são contornadas:
PK  PIRUVATO CARBOXILASE
PPK  FRUTOSE-1,6-BIFOSFATASE
HQ  GLICOSE-6-FOSFATASE
GLICONEOGÊNESE
LACTATO:
Liberado por eritrócitos e células musculares
Participa do CICLO DE CORI (converção do lactato em glicose no fígado)
ALANINA:
Liberada a partir do músculo esquelético, quando ocorre proteólise
GLICEROL:
Produto da hidrólise de TG (lipólise)
A gliconeogênese gasta muito ATP, que geralmente é proveniente da oxidação de ácidos graxos.
LEMBRE-SE: a glicemia em jejum é mantida pelos processos de gliconeogênese e glicogenólise !!!! 
LEMBRE-SE: a gliconeogênese está inibida durante consumos agudos de álcool e é prejudicada em pacientes com comprometimento hépático !!!
CASO 1 – INTOLERÂNCIA À LACTOSE
CASO 1 - INTOLERÂNCIA À LACTOSE 
Teste do pH fecal; Pesquisa de substâncias redutoras nas fezes; Teste de tolerância à lactose; Teste de hidrogênio expirado (mais recomendado, porém nem sempre disponível).
 Uma anamnese bem feita é fundamental para que se consiga um diagnóstico correto. Neste caso, interrogações sobre fatores de agravo ou melhora da diarreia, sobre a dieta do paciente ou sobre o aspecto das fezes poderiam ser úteis. Com tais informações o médico poderia saber se o quadro de diarreia é desencadeado pela ingestão de algum tipo de alimento em específico (no caso suspeita-se da lactose ser o desencadeador), além disso, o aspecto das fezes (se é aquosa, mucossanguinolenta, esteatorreica...) fornece indicativos sobre as causas.
A Intolerância a lactose após infecções por Giardia lamblia é um quadro relativamente comum. Nessa situação o parasito provoca dano à mucosa intestinal, havendo prejuízo na produção de lactase e de outras enzimas produzidas pela borda em escova, o que gera o quadro de intolerância à lactose.
CASO 2 – DOENÇA DE VON GIERK
CASO 2 – DOENÇA DE VON GIERK
Pela idade e pela hepatomegalia, desconfia-se de algum defeito enzimático. Uma possibilidade seria das enzimas que compõem o processo de gliconeogênese e glicogenólise, o que explicaria a hipoglicemia ao formar glicose-6fosfato e, por não ser capaz de convertê-lo em glicose, a glicose-6-fosfato seria convertida em glicogênio (glicogênese).Dessa forma, ocorreria acúmulo de glicogênio, o que explicaria a hepatomegalia. O acúmulo de glicose-6-fosfato inibiria a via de sua formação, que é a gliconeogênese, deslocando a via para aumento de lactato. Como não há suprimento energético normal, o organismo lança mão de outras fontes energéticas, como lipídeos, o que justificaria o aumento de triglicerídeos e colesterol.
Acidose metabólica (lática).
CASO 2 – DOENÇA DE VON GIERK
C) 
- Glicemia: hipoglicemia resultante do bloqueio da gliconeogênese e glicogenólise
- Colesterol/ Triglicerídeos: aumentados devido a mobilização de vias alternativas para obtenção de energia
- Ácido úrico: aumentado devido ao aumento de Glicose 6P, que entra na Via das Pentoses, levando a uma maior produção de ácido úrico ; também está aumentado devido a diminuição da depuração renal de ácido úrico, que compete com o lactato pelo mesmo transportador renal.
- Lactato: aumentado devido ao bloqueio da gliconeogênese, que leva ao acúmulo de seus substratos (lactato)
- pH: reduzido (quadro de acidose devido ao acúmulo de lactato)
CASO 2 – DOENÇA DE VON GIERK
D) Não. (Gota pressupõe a existência de uma reação inflamatória nas articulações causada pela precipitação de urato, gerando um quadro de dor, febre – típico de inflamações).
Deficiência de Glicose-6-fosfatase (Doença de Von Gierk)
 Os níveis de fosfato poderiam estar diminuídos (hipofosfatemia) em decorrência da deficiência enzimática; e poderia estar ocorrendo um comprometimento renal (aumento dos níveis de ureia e creatinina, redução do clearence).
LIPÍDEOS E LIPOPROTEÍNAS
LIPÍDEOS
Biomoléculas orgânicas heterogêneas de baixa solubilidade em água, mas altamente solúvel em compostos polares;
Ampla variedade estrutural, podendo estar combinados a outros tipos de moléculas (lipoproteínas; glicoproteínas);
Ampla gama de funções:
Reserva energética
Precursores de compostos essenciais (Eicosanoides, esteroides, etc)
Componentes de membranas biológicas
Agentes emulsificantes
Isolantes térmicos e elétricos
Vitaminas e Hormônios
ÁCIDOS GRAXOS
Ácidos monocarboxílicos de longas cadeias de hidrocarbonetos acíclicos, saturados ou insaturados;
Ácidos graxos essenciais: ácido linoleico e linolênico  Falta destes pode levar à dermatite, demora na cura de ferimentos, imunossupressão, alopecia e trombocitopenia;
Metabolismo de ácidos graxos:
Lipólise: Mobilização  Transporte  Ativação  β-oxidação  Ciclo de Krebs (qualquer tecido) ou Cetogênese (fígado)
Lipogênese: Síntese de Ác Graxos e Triglicérides a partir do Acetil-CoA
Obs: Sempre tenha em mente se alguma via está deficiente ou hiperativa, se há acúmulo ou falta de alguma substância específica, e quais as possíveis consequências disso
TRIGLICERÍDIOS
Moléculas lipídicas de transporte e armazenamento dos Ác Graxos nos adipócitos
Composto por glicerol esterificado com 3 ác graxos;
Metabolismo de TAG:
Lipólise
Esterificação do Glicerol-3-fosfato com 3 Ác graxos
LIPÓLISE - MOBILIZAÇÃO
Estímulo de hormônios catabólicos  Adrenalina e Glucagon (Jejum, Exercícios, estresse);
Ativação da Lipase Hormônio Sensível no tecido adiposo  Quebra o TAG em DAG;
DAG lipase  DAG em MAG  MAG lipase  3 Ác Graxos + Glicerol;
Ác Graxos transportados por albumina, quilomícrom e VLDL aos tecidos, enquanto glicerol é convertido em Glicerol-3-fosfato, podendo ser utilizado na Gliconeogênese;
LIPÓLISE – ATIVAÇÃO E β-OXIDAÇÃO
Ativação: Conjugação do ácido graxo livre com a coenzima A para formação de Acil-CoA;
Grupo Acil é associado à carnitina formando Acilcarnitina, que é transportada para a matriz mitocondrial pela carnitina:acilcarnitina translocase;
Dentro da mitocôndria se liga novamente à CoA, formando Acil-CoA, que entra no processo de β-oxidação;
β-oxidação: “quebra” do Acil-CoA em moléculas de 2 carbonos  Acetil-CoA;
Álcool inibe a β-oxidação  Acúmulo de Ác graxos no fígado  Esteatose hepática;
Acetil-CoA entra no Ciclo de Krebs para produção de ATP, ou na Cetogênese (fígado);
LIPOGÊNESE E ESTERIFICAÇÃO
Ocorre por estímulo da insulina, na presença de NADPH+H ( proveniente da via das pentoses e conversão de malato em piruvato)  Relacionado à saciedade (alta taxa energética);
Síntese de Ác graxos e TAG a partir do Acetil-CoA no citoplasma das células;
Ác graxos advindos do Acetil-CoA (glicose) e das lipoproteínas (ação da Lipoproteína lipase (LPL)  Libera Ác graxos para os tecidos);
Acetil-CoA na mitocôndria é transportada para o citosol na forma de Citrato, que é convertido em Acetil-CoA pela Citrato Liase no citoplasma;
Glicerol obtido a partir da glicose é esterificado com os Ác graxos, formando TAG;
LIPOGÊNESE E ESTERIFICAÇÃO
Álcool inibe o Ciclo de Krebs (elevada carga energética)  Acetil-CoA é desviado para a via da lipogênese  Esteatose hepática;
Enzima-chave da lipogênese  Acetil-CoA carboxilase (converte Acetil-CoA em malonil-CoA no início da β-oxidação);
Estimulada por: Insulina, ↑Acetil-CoA, ↑Citrato, ↑Oxaloacetato;
Inibida por: Glucagon e adrenalina, Ácidos graxos de cadeia longa;
CETOGÊNESE
Ocorre no jejum prolongado, inanição e Diabetes descompensada  estados de alta demanda energética tecidual  Estímulo de glucagon e adrenalina;
Alta demanda energética  alta velocidade da β-oxidação  acúmulo de acetil-CoA  convertido em corpos cetônicos no fígado;
Quando em excesso  cetonúria e cetonemia  Acidose metabólica (cetoacidose);
Dieta cetogênica (alta em gorduras e baixa em carboidratos) leva ao estímulo intenso da lipólise e da Gliconeogênese, resultando em excesso de Acetil-CoA pela β-oxidação, que é desviado para a Cetogênese  Cetoacidose;
Cetólise  Corpos cetônicos utilizados como fonte energética para produção de Acetil-CoA em outros tecidos;
FOSFOLIPÍDEOS
Moléculas anfifílicas constituintes das membranas biológicas;
Fosfoglicerídeos:
Glicerol com 2 esterificações e um fosfato;
Constituinte da membrana plasmática e importante para a formação de eicosanoides;
Esfingomielinas:
Esfingosina + 1 esterificação + Fosfato e álcool;
Isolamento elétrico  Constituinte da bainha de mielina;
EICOSANOIDES
Derivados do Ácido araquidônico, ác graxo constituinte dos fosfolipídeos de membrana, liberado no citoplasma pela fosfolipase A2;
Ác araquidônico sofre ação da ciclo-oxigenase ou lipoxigenase para formar os eicosanoides  prostaglandinas, leucotrienos, prostaciclinas e tromboxano;
Mediadores inflamatórios, regulação da pressão sanguínea, contração uterina, dentre outras funções;
ESFINGOLIPÍDEOS
Inclui as esfingomielinas e glicoesfingolipídeos;
Glicoesfingolipídeos:
Esfingosina + 1 esterificação + Açúcar;
Gangliosídeos e cerebrosídeos  componentes da bainha de mielina;
Acúmulo de Glicoesfingolipídeos  Deterioração neurológica, cegueira, retardo mental, fraqueza muscular (Ex: Doença de Tay-Sachs)  São fatais;
ISOPRENOIDES
Vasto grupo de biomoléculas derivados de unidades de isoprenos:
Vitaminas A, D, E e K;
Esteroides  Colesterol e seus derivados;
Terpenos  Carotenos e Ubiquinona;
COLESTEROL
Esteroide componente essencial das membranas biológicas e precursor na biossíntese de hormônios esteroides, vitamina D e sais biliares;
Produzido a partir da Acetil-CoA, que é convertida em HMG-CoA;
HMG-CoA convertida em mevalonato pela HMG-CoA redutase
Enzima-chave para a regulação da produção de colesterol: Estimulada por ATP, NADPH+H e Insulina; Inibida por ↑Mevalonato, ↑Colesterol e Glucagon
Enzima inibida pelas estatinas  Diminui o pool de colesterol intracelular e aumenta a recaptação de LDL pelas células
Mevalonato passa por reações sequenciais até a formação de colesterol
Armazenado e transportado principalmente na forma de Ésteres de Colesterol, sendo esterificado pela enzima ACAT (nas células) ou LCAT (no plasma – associada a HDL)
Transportado no plasma pelas lipoproteínas
Excretado diretamente na Bile
LIPOPROTEÍNAS
Partículas esféricas macromoleculares responsáveis pelo transporte plasmático de TAG, colesterol e ésteres de colesterol;
Compostos por núcleo hidrofóbico com TAG e ésteres de colesterol e uma membrana simplesde colesterol, fosfolipídeos e apolipoproteínas;
Classificadas de acordo com sua densidade:
Quilomícrons: Transporte de lipídeos através da linfa e do sangue do intestino até os tecidos muscular e adiposo. Os QM remanescente, ricos em colesterol e pobres em TAG são captados pelo fígado. Liberação de Ác graxos e glicerol das lipoproteínas para os tecidos é realizada pela ação da Lipoproteína Lipase (LPL);
VLDL: Sintetizado no fígado para transportar TAG e colesterol até tecidos extra-hepáticos. Os remanescentes de VLDL (IDL) são recaptados pelo fígado ou convertidos em LDL;
LDL: Derivado do VLDL, transportam lipídeos para os tecidos periféricos. Sua remoção da circulação é mediada por receptores de LDL, que forma um complexo com o LDL, é endocitado e degradado nos lisossomos  deficiência desse receptor determina o desenvolvimento de hipercolesterolemia familiar;
HDL: Removem o colesterol do plasma e tecidos periféricos e transportam para o fígado;
LIPOPROTEÍNAS
Principais componentes de cada lipoproteína:
QM e VLDL  Triglicerídeos
IDL  Triglicerídeos e colesterol
LDL  Colesterol
HDL  Colesterol e proteínas
LIPOPROTEÍNAS
Transporte de lipídeos pelas lipoproteínas:
Quilomícrons são formados nos enterócitos, recebendo ésteres de colesterol e TAG advindos da dieta, e então segue para a linfa como QM nascente até atingir a corrente sanguínea, quando recebe a Apo-E e a Apo-C2 do HDL;
Apo CII é responsável pela ativação da LPL presente no endotélio, permitindo a liberação de Ác graxos e TAG para os tecidos. O QM se torna então, partículas menores denominadas QM remanescentes, que doa a Apo-A e a Apo-C para o HDL. A Apo-E facilita a ligação do QM remanescente com a LRP nos hepatócitos, o qual sofre endocitose mediada pelo receptor;
VLDL são sintetizados no fígado para transportar TAG e colesterol até os tecidos extra-hepáticos. Na corrente sanguínea, recebe a Apo-C2 e a Apo-E do HDL, sofrendo ação da LPL. À medida que perdem os TAG, se transforma em VLDL remanescente (IDL), que pode ser diretamente absorvido pelo fígado ou convertido em LDL pela retirada da Apo-C2 e Apo-E pelo HDL;
LDL é a principal transportadora de ésteres de colesterol para os tecidos periféricos, e por estar altamente relacionada com doenças cardiovasculares, seu colesterol é chamado de “mau colesterol”. Posteriormente, a captação da LDL se baseia no reconhecimento da Apo-B100 (já presente no VLDL) pelo receptor de LDL no fígado ou tecidos periféricos;
LIPOPROTEÍNAS
Transporte de lipídeos pelas lipoproteínas:
HDL é a lipoproteína que realiza o transporte reverso do colesterol, de forma que captam o colesterol dos tecidos periféricos e transportam para o fígado para excreção. Pode também doar ésteres de colesterol para outras lipoproteínas pela ação da CEPT, que transfere o éster de colesterol do HDL em troca de TAG do VLDL, IDL ou LDL. Também doa proteínas importantes para outras LP, como a Apo-C2 e a Apo-E. Por estar inversamente relacionada com doenças cardiovascular, seu colesterol é considerado “bom colesterol”;
A Apo-A1 (proteína primária no HDL) é liberada pelo fígado e capta colesterol livre e fosfolipídeos no plasma formando o HDL nascente ou discoidal. Com as esterificação do colesterol pela LCAT, é formado o HDL maduro (HDL2). O HDL2 cede seus ésteres de colesterol pela troca com outras LP e pela captação pelo fígado mediada pelo receptor SR-B1, formando então o HDL3, que é menor e possui mais TAG do que colesterol em comparação com HDL2, podendo ser removidos por fígado ou rim
Na formação da HDL3, parte das proteínas Apo-A1 é removida e liberada, podendo formar outras moléculas de HDL, além do HDL3 poder ser convertido em HDL2 pela lipase hepática.
LIPOPROTEÍNAS
Funções das Apoproteínas:
Apo-E: facilita a ligação de QM remanescente e VLDL remanescente à proteína relacionada com o receptor de LDL (LRP), proporcionando a endocitose dessas lipoproteínas;
Apo-C2: Ativa a LPL no endotélio dos capilares sanguíneos para liberação de Ác graxos e TAG para os tecidos;
Apo-A1: Principal proteína que forma o HDL
Apo-B100: Reconhecida pelo receptor de LDL para captação do LDL no fígado e tecidos extra-hepáticos
Apo-B48: Apoproteína constituinte dos Quilomícrons
ASPECTOS CLÍNICO-LABORATORIAIS
Colesterol total  Soma do colesterol do VLDL, LDL e HDL
Triglicerídeos
Frações de Colesterol:
Dosagem de Colesterol-HDL
Cálculo do Colesterol-LDL  LDL-c = CT – (HDL-c + TG/5) (estimativa do VLDL)
Obs: o cálculo para estimativa do VLDL não pode ser utilizado por paciente que apresentam hipertrigliceridemia (TG > 400 mg/dL)  Alternativa é o cálculo de Colesterol não HDL (CT – HDL-c)
Relação CT/HDL-c
Relação LDL-c/HDL-c
Lipoproteína (a)
Apoproteína B
ASPECTOS CLÍNICO-LABORATORIAIS
Dislipidemia:
Hipercolesterolemia isolada  Aumento de LDL-c;
Hipertrigliceridemia isolada  Aumento de TG;
Dislipidemia mista  Aumento de LDL-c e TG;
HDL-c baixo;
Todas condições predispõem à aterosclerose  Alto risco cardiovascular:
Acidente Vascular Encefálico;
Infarto Agudo do Miocárdio;
Doença Vascular periférica;
ASPECTOS CLÍNICO-LABORATORIAIS
Dislipidemias podem ser primárias (origem genética) ou secundárias (estilo de vida, diabetes, hipotireoidismo, etc.):
Primárias mais comuns:
Hipercolesterolemia familiar: deficiência ou prejuízo do receptor de LDL, de forma que o LDL não é captado pelas células e permanece circulante
Hiperlipidemia combinada familiar: superprodução da ApoB100, o que estimula a síntese de VLDL e LDL
Disbetalipoproteinemia familiar: Anormalidade da Apoproteína E que prejudica a captação de VLDL da circulação sanguínea
Diabetes e dislipidemia  Ação da LPL depende do estímulo da insulina  Na Diabetes, QM e VLDL permanecem circulantes
Álcool e dislipidemia  Desvio do Acetil-CoA para a lipogênese e inibição da β-oxidação  Acúmulo de lipídeos
ASPECTOS CLÍNICO-LABORATORIAIS
Abordagem terapêutica das dislipidemias
Mudança no estilo de vida  Exercício físico e dieta
Quando não resolutivo, indica hipercolesterolemia familiar  Necessário tratamento medicamentoso (estatinas)
Estatina: Inibidor da HMG-CoA redutase  Diminui síntese endógena de colesterol, estimulando a expressão de receptores do LDL para maior captação
CASOS CLÍNICOS
CASOS CLÍNICOS
A) LDL-c = CT – (HDL-c + TG/5)  LDL-c = 265 – (35 + 173/5)  LDL-c = 195 mg/dL
B) Sim, uma vez que o paciente é idoso, apresenta DM2, Obesidade, Hipertensão e aparente dislipidemia, todas condições relacionadas a elevadas taxas de risco cardiovascular
C) Mudanças no estilo de vida, como dieta e exercício físico leve a moderado
D) Sim, devido ao alto risco cardiovascular do paciente. Estatinas podem ser utilizadas como forma de controle do perfil lipídico, melhorando os níveis de LDL-c
E) As dislipidemias estão todas associadas à alto risco cardiovascular devido à predisposição a ocorrência de aterosclerose, que é uma das causas de eventos tromboembólicos
CASOS CLÍNICOS
CASOS CLÍNICOS
CASOS CLÍNICOS
CASOS CLÍNICOS
1. O paciente apresenta alteração na glicemia de jejum, no colesterol total, nos triglicerídeos e no HDL.
2. Primeiro momento: LDL = 351 mg/dL
 Segundo momento: LDL = 355 mg/dL
 Terceiro momento: LDL	= 79 mg/dL
3. Provavelmente, o mecanismo de aumento do colesterol nesse paciente é primário, como por exemplo, a deficiência do receptor de LDL
4. Inibidor da HMG-CoA redutase, enzima-chave para a produção de colesterol
5. Pelo risco de desenvolvimento de aterosclerose, altamente relacionada com eventos tromboembólicos
CASOS CLÍNICOS
6. Quilomícrons e VLDL, que são as lipoproteínas que apresentam triglicerídeos como principal componente
7. Defeito na Lipoproteína Lipase (LPL)
8. A-I: proteína primária que forma o HDL; B-100: reconhecida pelo receptor de LDL; B-48: constituinte do QM; C-II: ativa a LPL; E: facilita ligação à LRP
9. HDL. Essa enzima catalisa a esterificação do colesterol no HDL, sendo importante para aumentar a hidrofobicidade do colesterol, facilitando o seu transporte no interior das lipoproteínas
REFERÊNCIAS:
TOY, E. Casos clínicos em bioquímica.– 3. ed. – Porto Alegre : AMGH, 2016.
SANTOS, F. Gota: uma revisão. Revista Médica da UFPR. Disponível em: . Acesso em: 25 mai. 2018.
MOTTA, Valter T. Bioquímica. 2.Ed. Rio de Janeiro: MedBook, 2011.
BAYNES, J. W. & DOMINICZAK, M. H. Bioquímica Médica. 4ª edição. Rio de Janeiro, São Paulo: Elsevier, 2015.
image1.png
image2.png
image3.png
image4.png
image5.png
image6.png
image7.png
image8.jpeg
image9.jpeg
image10.jpeg
image11.jpeg