BIOQUIMICA 2

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BIOQUIMICA 2
INTRODUÇÃO AOS LIPÍDIOS
Lipídios são substâncias caracterizadas pela baixa solubilidade em água e são compostos principalmente por moléculas de hidrogênio, oxigênio e carbono. Eles são derivados de ácidos graxos (AG), que possuem tamanhos e características variáveis, geralmente contendo entre 4 a 36 átomos de carbono.
FUNÇÃO: 
Reserva de Energia: Lipídios são uma importante fonte de energia, armazenando mais energia por grama do que carboidratos ou proteínas.
Estrutural: Formam a estrutura básica das membranas celulares (bicamada lipídica).
Isolamento Térmico: Ajudam a manter a temperatura corporal, funcionando como isolantes térmicos.
Proteção: Amortecem e protegem órgãos internos.
Sinalização: Participam na sinalização celular como precursores de hormônios e outras moléculas sinalizadoras.
DIGESTÃO E TRANSPORTE DE LIPÍDIOS: 
A digestão dos lipídios começa no estômago e continua no intestino delgado. A bile, produzida pelo fígado e armazenada na vesícula biliar, emulsificam os lipídios, facilitando a ação das enzimas digestivas.
1. Emulsificação: A bile emulsifica os lipídios, aumentando a área de superfície para a ação enzimática.
2. Hidrólise: A lipase pancreática quebra os triglicerídeos em ácidos graxos livres e monoglicerídeos.
3. Formação de Micelas: Ácidos graxos livres, monoglicerídeos e bile formam micelas, que transportam os lipídios para as células intestinais.
ABSORÇÃO DOS LIPÍDIOS DA DIETA: 
Os componentes dos lipídios dietéticos são absorvidos pelas células do intestino delgado (enterócitos):
1. Absorção pelos Enterócitos: Os ácidos graxos livres e monoglicerídeos entram nos enterócitos por difusão ou por transporte mediado.
2. Reesterificação: Dentro dos enterócitos, os ácidos graxos e monoglicerídeos são reesterificados para formar triglicerídeos.
3. Formação de Quilomícrons: Os triglicerídeos são incorporados em quilomícrons, que são lipoproteínas ricas em triglicerídeos.
4. Transporte: Os quilomícrons entram nos vasos linfáticos e, eventualmente, na circulação sanguínea, transportando os lipídios para os tecidos.
Apoproteínas e Seus Papéis:
Apoproteínas são componentes proteicos das lipoproteínas, e cada classe de lipoproteínas contém várias apoproteínas em diferentes proporções. As principais apoproteínas e suas funções incluem:
· Apo A-I: Principal proteína no HDL, essencial para a ativação da enzima LCAT, que está envolvida na esterificação do colesterol.
· Apo B-100: Principal proteína no LDL, essencial para a ligação ao receptor de LDL nas células, permitindo a entrega de colesterol.
· Apo B-48: Presente nos quilomícrons, é essencial para o transporte de lipídios dietéticos do intestino para o fígado.
· Apo C-I, C-II, C-III e E: Presentes em várias concentrações em quase todas as lipoproteínas (exceto LDL):
· Apo C-II: Ativa a lipoproteína lipase (LPL), que hidrolisa triglicerídeos em ácidos graxos livres.
· Apo E: Essencial para a remoção de quilomícrons e VLDL da circulação através de receptores específicos.
Funções das Apoproteínas:
· Característica Hidrofílica: Facilitam a solubilização dos lipídios no meio aquoso do plasma.
· Aumento da Solubilidade: Aumentam a solubilidade das lipoproteínas no sangue.
· Ativação Enzimática: Ativam enzimas específicas como LPL, lipase hepática e LCAT.
· Ligação a Receptores Celulares: Ligam-se a receptores específicos nas células, mediando a captação de lipídios.
Lipoproteínas
Lipoproteínas são partículas esféricas que transportam lipídios (gorduras) pelo plasma sanguíneo. Elas são compostas por um núcleo hidrofóbico de lipídios neutros não polares, como triglicerídeos e ésteres de colesterol, e uma camada superficial anfipática de lipídios mais polares, como fosfolipídios e colesterol livre. A superfície dessas partículas também contém proteínas específicas chamadas apolipoproteínas, que desempenham papéis essenciais no metabolismo e no transporte de lipídios.
Classificação das Lipoproteínas
1. Quilomícrons:
· Composição: Ricos em triglicerídeos, com pequenas quantidades de colesterol e apolipoproteínas.
· Origem: Produzidos no intestino delgado após a ingestão de lipídios.
· Função: Transportam triglicerídeos dietéticos e colesterol do intestino para os tecidos periféricos e o fígado.
· Apolipoproteínas: Principalmente Apo B-48, Apo C-II e Apo E.
2. VLDL (Very Low-Density Lipoproteins):
· Composição: Contêm uma alta quantidade de triglicerídeos e uma menor quantidade de colesterol.
· Origem: Produzidos no fígado.
· Função: Transportam triglicerídeos sintetizados pelo fígado para os tecidos periféricos.
· Apolipoproteínas: Principalmente Apo B-100, Apo C-II e Apo E.
3. IDL (Intermediate-Density Lipoproteins):
· Composição: Produto intermediário na conversão de VLDL em LDL, contém menos triglicerídeos e mais colesterol.
· Origem: Formados a partir da degradação dos VLDL.
· Função: Precursores do LDL, participam no transporte de colesterol e triglicerídeos.
· Apolipoproteínas: Principalmente Apo B-100 e Apo E.
4. LDL (Low-Density Lipoproteins):
· Composição: Ricos em colesterol e ésteres de colesterol, com pouca quantidade de triglicerídeos.
· Origem: Formados a partir da conversão de IDL.
· Função: Transportam colesterol do fígado para as células do corpo.
· Apolipoproteínas: Principalmente Apo B-100.
· Relevância Clínica: Elevados níveis de LDL estão associados ao risco de doenças cardiovasculares, sendo conhecidos como "colesterol ruim".
5. HDL (High-Density Lipoproteins):
· Composição: Contêm uma alta quantidade de proteínas e menos triglicerídeos e colesterol.
· Origem: Produzidos no fígado e no intestino delgado.
· Função: Transportam colesterol das células e dos tecidos de volta para o fígado para excreção ou reciclagem, processo conhecido como transporte reverso de colesterol.
· Apolipoproteínas: Principalmente Apo A-I e Apo A-II.
· Relevância Clínica: Elevados níveis de HDL estão associados à proteção contra doenças cardiovasculares, sendo conhecidos como "colesterol bom".
Resumo das Funções das Lipoproteínas:
· Quilomícrons: Transporte de lipídios dietéticos do intestino para os tecidos e o fígado.
· VLDL: Transporte de triglicerídeos sintetizados pelo fígado para os tecidos periféricos.
· IDL: Produto intermediário no metabolismo dos VLDL, precursores do LDL.
· LDL: Transporte de colesterol do fígado para as células do corpo, associado ao risco de doenças cardiovasculares.
· HDL: Transporte reverso de colesterol das células de volta para o fígado, proteção contra doenças cardiovasculares.
METABOLISMO LIPÍDICO
O metabolismo lipídico comumente é dividido nas vias:
· 1 – Exógena: Transporte de lipídios dietéticos que são absorvidos pelo intestino e colesterol produzido pelo intestino até o fígado e células periféricas.
· Transporte de Lipídios Dietéticos:
· Os quilomícrons (Qm) são lipoproteínas sintetizadas pela mucosa intestinal que transportam lipídios provenientes da dieta e colesterol produzido pelo intestino.
· Composição dos Quilomícrons: aproximadamente 80% triglicerídeos, 10% colesterol, 8% fosfolipídios e 2% proteínas.
· Secreção e Modificação:
· Os quilomícrons são secretados na linfa e, após entrarem na circulação sanguínea, adquirem apolipoproteínas adicionais (Apo E e Apo C-II) do HDL.
· A Apo C-II é crucial, pois ativa a lipoproteína lipase (LPL), uma enzima fixada na superfície luminal das células endoteliais.
· Função da Lipoproteína Lipase (LPL):
· A LPL hidrolisa os triglicerídeos presentes nos quilomícrons, liberando ácidos graxos livres e glicerol.
· Destino dos Componentes Liberados:
· Ácidos Graxos: São utilizados pelo músculo como fonte de energia ou armazenados nos adipócitos.
· Glicerol: É transportado ao fígado, onde pode ser utilizado na gliconeogênese.
· Quilomícrons Remanescentes:
· Após a remoção da maior parte dos triglicerídeos, os quilomícrons são transformados em quilomícrons remanescentes.
· Esses remanescentes são ricos em colesterol e interagem com receptores específicos no fígado (receptores BE) através das apolipoproteínas Apo B e Apo E.
· Processamento Hepático:citocromos, Hb, mioglobina e tecidos de reserva como fígado e SRE.
· Útil na avaliação do tratamento de anemias ferroprivas (deficiência de Fe2+ produz elevação)
· C4 complemento:
· Complemento – via clássica (resposta humoral- reagem com o complexo Ag-Ac);
· Principal função é destruir ou remover agentes infecciosos;
· sua deficiência resulta em redução da resposta a infecções.
· Em doenças auto-imunes geralmente está reduzido: Lúpus, , hepatite auto-imune, artrite reumatoide, etc.
FRAÇÃO BETA-β2
Fibrinogênio:
· Coagulação;
· Inflamação;
β2 – microglobulina:
· Urina – é filtrada e reabsorvida (1% excretada), se está presente na urina indica problema tubular e não glomerular, pois é 0 túbulo que realiza a reabsorção.
· Altas concentrações plasmáticas ocorrem na IRC, inflamação, neoplasias principalmente de linfócitos B.
FRAÇÃO γ 
PROTEÍNA C REATIVA (PCR)
· O nome se dá, pela capacidade que esta proteína tem em se ligar ao polissacarídeo C do pneumococo. 
· Atua na defesa não específica do hospedeiro contra bactérias, parasitas e complexos imunes e a ativação da via clássica do complemento.
· Os níveis sorológicos da PCR geralmente atingem o pico em 2 ou 3 dias após o estímulo agudo. Uma vez alcançado o controle do estímulo da inflamação, seus níveis decrescem pela metade em 24 horas.
· Na prática a PCR tornou-se o mais importante parâmetro para a medição da resposta de fase aguda e, por essa razão, tornou-se um marcador da inflamação.
· O nome se dá, pela capacidade que esta proteína tem em se ligar ao polissacarídeo C do pneumococo. 
· Atua na defesa não específica do hospedeiro contra bactérias, parasitas e complexos imunes e a ativação da via clássica do complemento.
· Os níveis sorológicos da PCR geralmente atingem o pico em 2 ou 3 dias após o estímulo agudo. Uma vez alcançado o controle do estímulo da inflamação, seus níveis decrescem pela metade em 24 horas.
· Na prática a PCR tornou-se o mais importante parâmetro para a medição da resposta de fase aguda e, por essa razão, tornou-se um marcador da inflamação.
· PCR foi proposta como indicador de risco para doença coronariana e acidentes vasculares cerebrais.
Detecção de inflamação ou infecção aguda. (látex - quantitativo)
Detecção de inflamação a nível vascular (endotélio) 🡪 marcador cardiovascular (ultrasensível)
Proteína C reativa (PCR) de alta sensibilidade 
· Utilizada como um indicador de inflamação em placa ateromatosa, que, por sua vez, se associa a maior probabilidade de ruptura e subseqüente evento oclusivo agudo. 
· Classicamente, a PCR é usada como marcador de processo infeccioso ou inflamatório e tem, como valor de referência para essa finalidade, concentração de até 0,50 mg/dL. 
· Para a determinação de risco cardiovascular, a referência é de até 0,11 mg/dL.
INTERPRETAÇÃO DO TRAÇADO ELETROFORÉTICO
INTERPRETE:
PROCESSO INFLAMATÓRIO AGUDO
· Caracterizado por diminuição da fração albumina;
· Aumento em ambas as frações alfa 1 e alfa 2.
INTERPRETE:
PROCESSO INFLAMATÓRIO CRÔNICO
· Aumento em ambas as frações alfa 2 e gama
INTERPRETE:
GAMOPATIAS
INTERPRETE:
GAMOPATIA MONOCLONAL
INTERPRETE:
GAMOPATIA POLICLONAL
 Aparece em várias condições que aumentam a produção de anticorpos (banda larga);
Em casos de infecções ou processos alérgicos também podemos ter elevação dos anticorpos, estes porém, não são todos um único clone, pois são produzidos por diferentes plasmócitos.
Representa resposta imunológica simultânea de diversos clones plasmocitários a determinado estímulo antigênico, seja inflamatório, imune ou infeccioso, tais como tuberculose, esquistossomose, calazar, sarcoidose, linfogranuloma venéreo, sífilis, artrite reumatóide, lúpus eritomatoso sistêmico e politransfusão de componentes sanguíneos, entre outros. 
Este padrão aparece como aumento difuso da fração gama, representado pela presença de uma curva de base larga, demonstrando a produção de todas as classes de imunoglobulinas
INTERPRETE:
Lesão hepática 
Lesão hepática crônica resultante de uma variedade de causas, levando à formação de cicatrizes e insuficiência hepática.
INTERPRETE:
SÍNDROME NEFRÓTICA
Quebra na barreira estrutural e/ou funcional da parede do capilar glomerular. A fração Alfa α2 aumenta em função de compensar a perda de outras frações, principalmente alfa dois macroglobulina e haptoglobina.
INTERPRETE:
ANEMIA MICROCÍTICA
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image95.png· No fígado, os triglicerídeos dos quilomícrons remanescentes são recondicionados com Apo B-100 e colesterol para formar VLDL (Very Low-Density Lipoproteins), que são secretados na circulação para transportar lipídios endógenos.
· O colesterol restante no hepatócito é utilizado na produção de sais biliares ou armazenados.
· Os triglicerídeos restantes podem sofrer β-oxidação para fornecer energia para as atividades biossintéticas do fígado.
Importância do HDL:
· HDL (High-Density Lipoprotein) fornece Apo C-II e Apo E aos quilomícrons e VLDL, sendo essencial para a remoção eficiente desses lipídios da circulação.
· Baixos níveis de HDL resultam em uma diminuição na doação de Apo C-II e Apo E, o que prejudica a ativação da LPL e a remoção dos quilomícrons e VLDL, levando a níveis elevados de triglicerídeos no sangue.
Considerações Clínicas:
· Aspecto Leitoso do Plasma: A presença de quilomícrons em alta concentração no plasma pode conferir um aspecto leitoso ao plasma e formar uma camada cremosa quando deixado em repouso.
· Triglicerídeos Elevados: Pacientes com baixos níveis de HDL e altos níveis de triglicerídeos podem ter problemas na remoção dos quilomícrons e VLDL da circulação, aumentando o risco de doenças cardiovasculares.
· 
2 – Via Endógena:
1. Síntese e Secreção de VLDL:
· A VLDL (Very Low-Density Lipoprotein) é uma lipoproteína produzida pelo fígado que transporta triglicerídeos endógenos e colesterol para os tecidos periféricos.
· Composição da VLDL: Aproximadamente 80% triglicerídeos (principalmente de origem hepática) e 20% colesterol.
2. Transferência de Proteínas pelo HDL:
· O HDL (High-Density Lipoprotein) transfere apolipoproteínas, como Apo E e Apo C-II, para a VLDL. Essas proteínas são essenciais para o metabolismo da VLDL.
· Importância do HDL: Baixos níveis de HDL impedem a transferência eficiente de Apo E e Apo C-II, dificultando o metabolismo da VLDL e resultando em altos níveis de triglicerídeos no sangue.
3. Metabolismo da VLDL:
· Assim como os quilomícrons, o VLDL sofre hidrólise de seus triglicerídeos pela ação da lipoproteína lipase (LPL), ativada pela Apo C-II.
· Função da LPL: A LPL, localizada nas células endoteliais, hidrolisa os triglicerídeos da VLDL, liberando ácidos graxos e glicerol.
· Destino dos Componentes Liberados:
· Ácidos Graxos: Utilizados pelas células musculares como fonte de energia ou armazenados nos adipócitos.
· Glicerol: Transportado ao fígado para utilização na gliconeogênese.
4. Transformação de VLDL em IDL e LDL:
· Após a remoção de aproximadamente 50% dos triglicerídeos, a VLDL é convertida em IDL (Intermediate-Density Lipoprotein).
· A continuação da remoção dos triglicerídeos da IDL resulta na formação de LDL (Low-Density Lipoprotein), que contém principalmente colesterol e Apo B-100.
5. Remoção do LDL:
· Receptores de LDL: Embora todas as células expressam receptores para LDL, a maior parte do LDL retorna ao fígado, onde se liga a receptores hepáticos de LDL que reconhecem a Apo B-100.
· Função Hepática: O colesterol retornado ao fígado pode ser reutilizado para a síntese de novas lipoproteínas ou convertido em sais biliares e excretado na bile.
6. Aceleração da Remoção de LDL:
· O reconhecimento hepático da Apo E, introduzida nas moléculas de LDL pelo HDL, acelera a remoção do LDL. Por isso, baixos níveis de HDL estão associados a um maior risco cardiovascular.
· Atividade Física: Aumenta os níveis de HDL, contribuindo para a remoção eficiente do LDL e a redução do risco cardiovascular.
Papel das Lipoproteínas na Formação da Placa de Ateroma:
· LDL e Aterogênese: O LDL, especialmente quando oxidado, pode se depositar nas paredes das artérias, desencadeando uma resposta inflamatória que leva à formação de placas de ateroma.
· Placas de Ateroma: Compostas por lipídios, células inflamatórias, células musculares lisas e tecido conjuntivo, essas placas podem obstruir o fluxo sanguíneo e aumentar o risco de eventos cardiovasculares, como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral.
Considerações Clínicas:
· Níveis de HDL e Risco Cardiovascular: Baixos níveis de HDL estão associados a um risco aumentado de doenças cardiovasculares, enquanto altos níveis de HDL são protetores.
· Importância da Atividade Física: A prática regular de exercícios físicos aumenta os níveis de HDL, melhorando o perfil lipídico e reduzindo o risco de doenças cardiovasculares.
3 – Transporte de colesterol intracelular: Representa os vários mecanismos homeostáticos que as células usam para manter seu equilíbrio de colesterol.
O transporte de colesterol intracelular envolve mecanismos homeostáticos que as células utilizam para manter o equilíbrio do colesterol, essencial para a saúde celular. O colesterol é vital para a integridade e a funcionalidade das membranas celulares, mas seu excesso pode alterar as propriedades biofísicas das membranas e tornar-se tóxico para as células.
Captação e Utilização de Colesterol:
· Captação de Lipoproteínas: Todas as células podem captar colesterol através da captação de lipoproteínas extracelulares, como as LDL (Low-Density Lipoproteins), via receptores de superfície celular, como o receptor de LDL.
· Uso do Colesterol Intracelular:
· Biogênese de Membrana: Utilizado na síntese de novas membranas celulares.
· Armazenamento: Esterificado pela acilcolesterol acetiltransferase (ACAT) e armazenado em gotas lipídicas intracelulares.
· Transporte Reverso: Transportado para fora da célula via o transporte reverso de colesterol, um processo mediado pelo HDL.
Regulação do Colesterol Intracelular:
· Downregulation da HMG-CoA Redutase: O excesso de colesterol intracelular inibe a biossíntese adicional de colesterol por meio da redução da atividade da HMG-CoA redutase, a enzima-chave na síntese do colesterol.
· Regulação dos Receptores de LDL: O excesso de colesterol intracelular também inibe a expressão dos receptores de LDL, diminuindo a captação de LDL do plasma, e induz a síntese de proteínas envolvidas no transporte reverso de colesterol.
Síntese de Colesterol:
· Localização: Ocorre no citosol e no retículo endoplasmático de todas as células nucleadas, com maior produção no fígado, intestino, ovários, testículos e glândulas adrenais.
· Proporção: Cerca de 90% do colesterol endógeno é sintetizado pelo fígado e intestino.
· Dependência das Células Periféricas: A maioria das células periféricas depende do colesterol distribuído exogenamente pelas lipoproteínas.
Estatinas:
· Inibição da Produção Endógena: As estatinas inibem a HMG-CoA redutase, reduzindo a síntese de colesterol endógeno. Isso leva ao aumento da expressão de receptores de LDL na superfície celular, facilitando a remoção do colesterol circulante.
· Origem do Colesterol: Aproximadamente 30% do colesterol é obtido pela dieta, enquanto 70% é produzido endogenamente.
PCSK9 e Metabolismo do Colesterol:
· Função da PCSK9: A proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) é uma protease expressa predominantemente pelo fígado, intestino e rins. Ela inibe a reciclagem dos receptores de LDL (LDL-R) de volta à superfície celular, resultando em menor número de receptores e aumento dos níveis plasmáticos de LDL.
· Terapia de Inibição da PCSK9: A inibição da PCSK9 bloqueia a degradação dos LDL-R, aumentando a remoção do LDL circulante e representando uma nova abordagem terapêutica para a hipercolesterolemia.
· 4 – Transporte Reverso de Colesterol
O transporte reverso de colesterol é uma via essencial para remover o excesso de colesterol das células periféricas e transportá-lo de volta ao fígado para excreção. Este processo é mediado principalmente pelas lipoproteínas de alta densidade (HDL).
Mecanismos de Transporte Reverso:
1. Formação e Captação de Colesterol:
· HDL Nascente Discoidal: Formado no fígado e intestino, o HDL nascente remove colesterol das células periféricas via o transportador ABCA1.
· Esterificação do Colesterol: A enzima lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT) esterifica o colesterol no HDL, formando ésteres de colesteril, quesão mais hidrofóbicos e permanecem presos no núcleo do HDL até serem removidos pelo fígado.
2. Transformação do HDL:
· Mudança de Forma: Com a esterificação do colesterol, o HDL nascente em forma de disco se torna esférico.
3. Remoção pelo Fígado:
· Receptores Hepáticos: O fígado remove seletivamente os ésteres de colesteril do HDL esférico através dos receptores SR-B1, permitindo que o HDL retorne à circulação para novas rodadas de remoção de colesterol das células periféricas. Alternativamente, podem ser catabolizadas pelos rins via endocitose mediada pelo complexo cubilina/megalina.
4. Transferência de Colesterol:
· CETP (Proteína de Transferência de Éster de Colesterol): Presente no plasma, CETP transfere colesterol do HDL para LDL e VLDL, que são removidos da circulação pelos receptores hepáticos BE (reconhecem apo-B e apo-E).
· Alvo Terapêutico: A CETP tem sido explorada como alvo terapêutico no tratamento de dislipidemias, particularmente na HDL baixa, para reduzir o risco cardiovascular.
Benefícios Adicionais do HDL:
Além de promover o efluxo do excesso de colesterol para o fígado, o HDL possui propriedades:
· Antioxidantes
· Antiinflamatórias
· Anticoagulantes
Essas propriedades conferem ao HDL efeitos benéficos na redução da aterosclerose.
 
Lipoproteína (a) - Lp(a):
· Composição e Produção: Lp(a) é uma partícula de LDL com uma apolipoproteína adicional, a Apo(a), produzida pelo fígado e constituindo cerca de 15% do colesterol total.
· Risco Cardiovascular: Elevadas concentrações de Lp(a) estão associadas a um risco aumentado de doenças cardiovasculares, além de favorecer a inflamação e formação de coágulos sanguíneos (efeito pró-trombótico).
Dosagem da ApoB e ApoA-1:
· Predição de Risco Cardiovascular: A dosagem da apolipoproteína B-100 (ApoB) e apolipoproteína A-1 (ApoA-1) pode ser realizada sem jejum prévio, sendo uma medida indireta de todas as partículas aterogênicas na corrente sanguínea.
· ApoB: Encontrada nas frações aterogênicas do colesterol (VLDL, IDL, LDL e Lp(a)).
· ApoA-1: Principal componente da HDL, atuando como cofator para a LCAT e mediando a transferência de colesterol das células para as partículas de HDL.
O índice ApoB/ApoA-1 representa o balanço entre as partículas de colesterol potencialmente aterogênicas e antiaterogênicas, sendo um importante marcador de risco cardiovascular.
Avaliação do Perfil Lipídico:
· Fórmula de Friedewald:
· LDL-C: Calculado como LDL-C = CT – (TG / 5 + HDL), onde CT é o colesterol total e TG são os triglicerídeos.
· VLDL: Calculado como VLDL = TG / 5.
· Essa fórmula é imprecisa em condições de hipertrigliceridemia (> 400 mg/dL), hepatopatia colestática crônica ou síndrome nefrótica.
Terapias e Medicamentos:
· Xenical (Orlistat): Inibe a absorção de colesterol, podendo causar efeitos colaterais como rabdomiólise e lesão hepática com uso crônico. Idealmente, deve ser usado temporariamente até que a porcentagem de lipídios seja equilibrada, seguida por controle dietético.
Dislipidemias:
As dislipidemias referem-se a distúrbios nos níveis de lipídios no sangue, incluindo níveis elevados de colesterol total, LDL, triglicerídeos ou baixos níveis de HDL, que são fatores de risco para doenças cardiovasculares. A gestão dessas condições envolve mudanças no estilo de vida, dieta, exercício físico e, quando necessário, uso de medicamentos como estatinas, fibratos, inibidores da PCSK9 e outros.
Dislipidemias: Diretrizes, Aspectos Clínicos e Laboratoriais
Alterações do Metabolismo de Lipídios
Lípides e Suas Funções:
1. Colesterol:
· Funções: Componente essencial das membranas celulares, precursor de hormônios esteróides, sais biliares e vitamina D.
· Importância Clínica:
· Aterosclerose: O excesso de colesterol pode levar ao depósito nas paredes arteriais, causando aterosclerose, que é um fator de risco principal para doenças cardiovasculares (DCV), como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral (AVC).
2. Triglicerídeos:
· Funções: Principal forma de armazenamento de energia no corpo, encontrados principalmente nos tecidos adiposos.
· Importância Clínica:
· Obesidade: Acúmulo excessivo de triglicerídeos nos tecidos adiposos.
· Esteatose Hepática: Acúmulo de gordura no fígado, que pode levar a danos hepáticos.
· Pancreatite: Níveis muito altos de triglicerídeos no sangue podem causar inflamação do pâncreas.
Classificação das Dislipidemias
1. Dislipidemias Primárias:
· Definição: Resultam de fatores genéticos que afetam o metabolismo dos lipídios.
· Exemplos:
· Hipercolesterolemia Familiar: Causada por mutações que afetam os receptores de LDL, levando a níveis elevados de colesterol LDL.
· Hipertrigliceridemia Familiar: Condição hereditária que causa níveis elevados de triglicerídeos no sangue.
· Disbetalipoproteinemia Familiar: Deficiência na apolipoproteína E, resultando em níveis elevados de colesterol e triglicerídeos.
2. Dislipidemias Secundárias:
· Definição: Causadas por outros fatores, como doenças, estilo de vida ou medicamentos.
· Exemplos:
· Diabetes Mellitus: Pode levar à dislipidemia caracterizada por níveis elevados de triglicerídeos e baixos níveis de HDL.
· Hipotireoidismo: Associado a níveis elevados de colesterol LDL.
· Síndrome Nefrótica: Pode aumentar os níveis de colesterol e triglicerídeos.
· Medicamentos: Alguns medicamentos, como diuréticos tiazídicos e beta bloqueadores, podem causar dislipidemia.
Importância Clínica das Dislipidemias:
· Risco Cardiovascular: A presença de dislipidemias, especialmente níveis elevados de colesterol LDL, é um dos principais fatores de risco modificáveis para doenças cardiovasculares. A intervenção precoce e o manejo adequado podem reduzir significativamente o risco de eventos cardiovasculares.
· Diagnóstico e Monitoramento: A avaliação do perfil lipídico é essencial para o diagnóstico de dislipidemias. Isso inclui a medição dos níveis de colesterol total, LDL, HDL e triglicerídeos. A fórmula de Friedewald é frequentemente usada para calcular o LDL-colesterol, mas pode ser imprecisa em casos de hipertrigliceridemia.
Manejo das Dislipidemias:
· Intervenções no Estilo de Vida:
· Dieta: Redução da ingestão de gorduras saturadas e trans, aumento do consumo de fibras e ácidos graxos ômega-3.
· Exercício Físico: Aumenta os níveis de HDL e reduz os níveis de triglicerídeos e LDL.
· Perda de Peso: Essencial para pacientes com sobrepeso ou obesidade.
· Terapias Medicamentosas:
· Estatinas: Inibem a HMG-CoA redutase, reduzindo a síntese de colesterol no fígado e aumentando a expressão dos receptores de LDL.
· Fibratos: Reduzem os níveis de triglicerídeos e aumentam os níveis de HDL.
· Inibidores de PCSK9: Aumentam o número de receptores de LDL na superfície celular, reduzindo os níveis de LDL no plasma.
· Inibidores da Absorção de Colesterol: Como o ezetimibe, reduzem a absorção de colesterol no intestino.
· Monitoramento e Ajuste Terapêutico: Regular a avaliação do perfil lipídico e ajuste das terapias conforme necessário para alcançar os objetivos terapêuticos, minimizando os riscos de efeitos adversos.
Avaliação do Perfil Lipídico:
· Fórmula de Friedewald:
· LDL-C = CT – (TG / 5 + HDL), onde CT é o colesterol total e TG são os triglicerídeos.
· VLDL = TG / 5.
· Nota: Esta fórmula não é precisa em condições de hipertrigliceridemia (> 400 mg/dL), hepatopatia colestática crônica ou síndrome nefrótica.
Intervenções em Caso de Dislipidemias:
· Xenical (Orlistat): Um inibidor da lipase que impede a absorção de colesterol, mas pode ter efeitos colaterais como rabdomiólise e lesão hepática com uso prolongado. Idealmente, deve ser utilizado até que a porcentagem de lipídios seja equilibrada, seguido por controle dietético.
Dislipidemias Secundárias
Definição: As dislipidemias secundárias são alterações nos níveis de lipídios no sangue que resultam de condições médicas subjacentes, uso de medicamentos ou fatores relacionados ao estilo de vida, em vez de causas genéticas.
Causas Comuns de Dislipidemias Secundárias:
1. Doenças Metabólicas e Endócrinas:
· Diabetes Mellitus:
· Pode causar dislipidemia caracterizadapor níveis elevados de triglicerídeos e baixos níveis de HDL.
· A resistência à insulina e a hiperglicemia contribuem para alterações no metabolismo dos lipídios.
· Hipotireoidismo:
· Associado a níveis elevados de colesterol LDL e, em alguns casos, a hipertrigliceridemia.
· A deficiência de hormônios tireoidianos diminui o metabolismo do colesterol.
· Síndrome Metabólica:
· Inclui um conjunto de condições, como obesidade abdominal, resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia.
· Frequentemente associada a níveis elevados de triglicerídeos, baixos níveis de HDL e altos níveis de LDL.
2. Doenças Hepáticas e Renais:
· Hepatopatia Colestática Crônica:
· Pode levar a elevações nos níveis de colesterol devido à diminuição da excreção biliar.
· Síndrome Nefrótica:
· Caracterizada por proteinúria maciça, hipoalbuminemia e edema, pode causar elevações nos níveis de colesterol e triglicerídeos.
· O aumento da síntese hepática de lipoproteínas como resposta à perda de proteínas através da urina.
3. Medicações:
· Diuréticos Tiazídicos:
· Podem elevar os níveis de colesterol total e LDL.
· Betabloqueadores:
· Associados a elevações nos níveis de triglicerídeos e reduções nos níveis de HDL.
· Corticosteróides:
· Podem causar aumento nos níveis de colesterol total e triglicerídeos.
· Antirretrovirais:
· Usados no tratamento do HIV podem causar dislipidemia, caracterizada por níveis elevados de triglicerídeos e colesterol LDL, e baixos níveis de HDL.
4. Estilo de Vida:
· Dieta:
· Dietas ricas em gorduras saturadas e trans, colesterol e açúcares podem elevar os níveis de colesterol LDL e triglicerídeos.
· Sedentarismo:
· Contribui para baixos níveis de HDL e elevados níveis de triglicerídeos.
· Álcool:
· O consumo excessivo pode elevar os níveis de triglicerídeos.
Importância Clínica das Dislipidemias Secundárias:
· Risco Cardiovascular:
· As dislipidemias secundárias, assim como as primárias, aumentam o risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares, incluindo aterosclerose, infarto do miocárdio e AVC.
· Diagnóstico e Manejo:
· É essencial identificar e tratar a causa subjacente da dislipidemia secundária.
· Pode envolver ajustes em tratamentos médicos, mudanças no estilo de vida ou tratamento da condição médica subjacente.
· Monitoramento:
· A avaliação regular do perfil lipídico é necessária para monitorar a eficácia das intervenções e ajustar o tratamento conforme necessário.
Manejo das Dislipidemias Secundárias:
1. Intervenção na Condição Subjacente:
· Controle Glicêmico em Diabéticos:
· O melhor controle da glicemia pode melhorar os níveis lipídicos.
· Tratamento do Hipotireoidismo:
· A reposição de hormônios tireoidianos pode normalizar os níveis de colesterol.
· Manejo da Síndrome Nefrótica:
· Inclui o tratamento da doença renal subjacente e intervenções para reduzir a proteinúria.
· Ajuste de Medicações:
· Revisão e ajuste de medicações que podem causar dislipidemia.
2. Modificações no Estilo de Vida:
· Dieta Saudável:
· Reduzir a ingestão de gorduras saturadas e trans, aumentar o consumo de fibras e ácidos graxos ômega-3.
· Exercício Físico:
· Aumenta os níveis de HDL e ajuda a controlar os níveis de triglicerídeos e LDL.
· Redução do Consumo de Álcool:
· Moderação no consumo de álcool pode ajudar a normalizar os níveis de triglicerídeos.
3. Terapias Medicamentosas:
· Estatinas:
· Inibem a HMG-CoA redutase, reduzindo a síntese de colesterol no fígado e aumentando a expressão dos receptores de LDL.
· Fibratos:
· Reduzem os níveis de triglicerídeos e aumentam os níveis de HDL.
· Inibidores de PCSK9:
· Aumentam o número de receptores de LDL na superfície celular, reduzindo os níveis de LDL no plasma.
· Inibidores da Absorção de Colesterol:
· Como o ezetimibe, reduzem a absorção de colesterol no intestino.
Dislipidemia Transitória
Definição: Dislipidemia transitória refere-se a uma condição temporária onde os níveis de lipídios no sangue estão alterados devido a uma condição médica subjacente ou fator externo, e retornam ao normal uma vez que a condição ou fator é tratado ou removido.
Causas Comuns:
· Infecções agudas
· Gravidez
· Estresse
· Uso temporário de certos medicamentos
· Doenças agudas, como hepatite ou pancreatite
Importância Clínica:
· A identificação e tratamento da causa subjacente é essencial para normalizar os níveis lipídicos.
· O monitoramento contínuo pode ser necessário até a resolução completa da condição.
Classificação das Dislipidemias Fenotípicas ou Primárias
As dislipidemias primárias, também conhecidas como dislipidemias fenotípicas, são resultantes de fatores genéticos que afetam o metabolismo dos lipídios. Elas são classificadas de acordo com a distribuição e níveis de lipídios no sangue.
Classificação de Fredrickson (ou WHO)
1. Tipo I - Hiperquilomicronemia:
· Lipídios Elevados: Quilomícrons
· Perfil Lipídico: Triglicerídeos muito altos, colesterol elevado
· Causa: Deficiência de lipoproteína lipase (LPL) ou Apo C-II
· Características Clínicas: Pancreatite, hepatomegalia, xantomas eruptivos
2. Tipo IIa - Hipercolesterolemia Familiar:
· Lipídios Elevados: LDL
· Perfil Lipídico: Colesterol muito alto, triglicerídeos normais
· Causa: Defeito no receptor de LDL
· Características Clínicas: Xantomas tendinosos, doença cardiovascular prematura
3. Tipo IIb - Hiperlipidemia Combinada Familiar:
· Lipídios Elevados: LDL e VLDL
· Perfil Lipídico: Colesterol e triglicerídeos altos
· Causa: Superprodução de apo B-100
· Características Clínicas: Doença cardiovascular prematura
4. Tipo III - Disbetalipoproteinemia:
· Lipídios Elevados: IDL
· Perfil Lipídico: Colesterol e triglicerídeos altos
· Causa: Defeito na Apo E
· Características Clínicas: Xantomas palmares, aterosclerose periférica
5. Tipo IV - Hipertrigliceridemia Familiar:
· Lipídios Elevados: VLDL
· Perfil Lipídico: Triglicerídeos altos, colesterol normal a alto
· Causa: Superprodução ou depuração diminuída de VLDL
· Características Clínicas: Pancreatite, resistência à insulina
6. Tipo V - Hiperlipidemia Mista:
· Lipídios Elevados: Quilomícrons e VLDL
· Perfil Lipídico: Triglicerídeos muito altos, colesterol alto
· Causa: Superprodução de VLDL e deficiência de LPL
· Características Clínicas: Pancreatite, xantomas eruptivos
Diagnóstico das Dislipidemias Primárias:
· História Familiar: A presença de familiares com doenças cardiovasculares precoces ou dislipidemias conhecidas sugere uma causa genética.
· Exame Físico: Procura por xantomas, xantelasmas, e sinais de aterosclerose.
· Perfil Lipídico: Medições de colesterol total, LDL, HDL, e triglicerídeos.
· Testes Genéticos: Identificação de mutações específicas em genes relacionados ao metabolismo lipídico.
Manejo das Dislipidemias Primárias:
· Intervenção Dietética: Redução da ingestão de gorduras saturadas e trans, aumento da ingestão de fibras.
· Exercício Físico: Regular atividade física pode melhorar o perfil lipídico.
· Terapias Medicamentosas: incluem estatinas, fibratos, inibidores da absorção de colesterol, e inibidores de PCSK9, entre outros.
· Monitoramento Regular: Avaliações periódicas dos níveis lipídicos para ajustar o tratamento conforme necessário.
 HIPERCOLESTEROLEMIA ISOLADA/FAMILIAR
Definição e Diagnóstico Laboratorial: A hipercolesterolemia familiar é uma condição de herança autossômica dominante caracterizada por elevados níveis de colesterol total (CT) e LDL-C no sangue, com triglicerídeos (TG) normais. O diagnóstico laboratorial é confirmado por CT acima de 250 mg/dL e LDL-C acima de 160 mg/dL, enquanto o soro se apresenta límpido após o jejum.
Causas e Mecanismos: Essa condição resulta de interações deficientes entre o LDL e seus receptores, causadas por mutações no gene da ApoB 100 do LDL ou defeitos no gene LDLR, que codifica o receptor de LDL.
Sinais e Sintomas: Os pacientes frequentemente desenvolvem depósitos de colesterol na córnea (arcus senilis), xantelasma (depósitos de colesterol nas pálpebras) e xantomas tendinosos.
HIPERTRIGLICERIDEMIA ISOLADA
Definição e Diagnóstico Laboratorial: A hipertrigliceridemia isolada é caracterizada por altosníveis de triglicerídeos no sangue (500-10.000 mg/dL), com LDL-C normal ou ligeiramente baixo. O soro apresenta aspecto lipêmico.
Teste do Quilomícron: Um teste diagnóstico envolve deixar o soro lipêmico em repouso a 4°C por 12 horas para identificar a presença de quilomícrons, indicando hipertrigliceridemia severa.
Causas: As principais causas incluem mutações no gene da lipoproteína lipase (LPL) ou deficiência de Apo CII, uma doença autossômica recessiva rara.
Sinais e Sintomas: Manifestações incluem xantomas eruptivos em casos de triglicerídeos acima de 1.500 mg/dL.
HIPERLIPIDEMIA MISTA
Definição e Diagnóstico Laboratorial: Caracteriza-se pelo aumento do colesterol total, LDL-C e VLDL-C devido à produção aumentada de ApoB100. O soro apresenta-se turvo após o jejum.
Causas do Aumento de VLDL: Defeitos na Apo E que afetam sua ligação eficiente aos receptores hepáticos, resultando no acúmulo de partículas remanescentes, e defeitos genéticos na remoção do VLDL remanescente.
HIPOALFALIPOPROTEINEMIA (HDL-C BAIXO)
Definição e Diagnóstico Laboratorial: Caracteriza-se por níveis baixos de HDL-C (no formato L, o que significa que eles são levogiros. Isso ocorre devido à maneira como esses aminoácidos são sintetizados e incorporados às cadeias peptídicas durante a tradução do RNA mensageiro nos ribossomos celulares.
As proteínas naturais são compostas exclusivamente por L-aminoácidos. A quiralidade dos aminoácidos, ou seja, a presença de formas isoméricas que desviam a luz polarizada, resulta em duas formas: a levogira (L) e a dextrogira (D). Os L-aminoácidos são a forma predominante encontrada nas proteínas de todos os organismos vivos. Essa preferência por L-aminoácidos é fundamental para a estrutura e função das proteínas, influenciando a forma como se dobram e interagem dentro das células.
LIGAÇÕES PEPTÍDICAS 
A ligação peptídica é a ligação covalente que une um grupo amino (-NH2) de um aminoácido ao grupo carboxila (-COOH) de outro aminoácido, resultando na formação de uma amida. Esta ligação ocorre através de uma reação de desidratação, na qual uma molécula de água é liberada.
Quando dois aminoácidos se ligam, formam um dipeptídeo. Três aminoácidos formam um tripeptídeo, enquanto quatro a oito aminoácidos constituem um oligopeptídeo. Quando há a união de muitos aminoácidos, forma-se um polipeptídeo, que pode ser composto por centenas a milhares de aminoácidos.
As proteínas são compostas por um ou mais polipeptídeos. São fundamentais para a vida, sendo os principais constituintes celulares e responsáveis por diversas funções biológicas. A palavra "proteína" deriva do grego "proteus", que significa "em primeiro lugar", destacando a importância central dessas moléculas na estrutura e função dos organismos vivos. As proteínas são extremamente diversas, com cada uma sendo composta por uma sequência específica de aminoácidos. Em média, uma proteína pode conter de 50 a 2000 aminoácidos em sua estrutura.
PROTEÍNAS E AMINOÁCIDOS
· A união de centenas de oligopeptídeos forma as Proteínas são os constituintes fundamentais da vida, derivando seu nome da palavra grega "proteus", que significa "em primeiro lugar". Elas são compostas por diferentes combinações dos 20 tipos de aminoácidos existentes. Em média, uma proteína pode conter entre 50 e 2000 aminoácidos.
· Os aminoácidos essenciais são aqueles que o organismo não consegue sintetizar e, portanto, devem ser obtidos através da alimentação. Incluem-se nesse grupo: isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano, valina e, em crianças, a histidina. Curiosamente, todos esses aminoácidos podem ser obtidos através da combinação de alimentos comuns na dieta brasileira, como o arroz com feijão. O feijão fornece todos os aminoácidos essenciais, mas em quantidades limitadas de metionina e cisteína, enquanto o arroz é rico nessas duas substâncias, tornando a combinação ideal para suprir as necessidades proteicas.
· Os BCAAs (Aminoácidos de Cadeia Ramificada) - leucina, isoleucina e valina - são conhecidos por auxiliar no ganho de massa muscular e são amplamente utilizados por praticantes de atividades físicas e atletas.
AMINOÁCIDOS CONDICIONALMENTE ESSENCIAIS
Nosso organismo, em condições normais, é capaz de produzir alguns aminoácidos em quantidade suficiente para atender sua própria demanda, no entanto, na ocorrência de determinadas patologias que aumentam o consumo desses aminoácidos, eles têm de ser obtidos da alimentação, de uma fonte externa.
Nessas situações clínicas como após um trauma grave e sepsis, por exemplo, há aumento do consumo desses aminoácidos. Esse consumo excede a capacidade de produção corporal, por esse motivo, esses aminoácidos são considerados condicionalmente essenciais. São eles: arginina, cisteína, glicina, prolina e tirosina.
OXIDAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS 
A oxidação ocorre em todos os tecidos do organismo 
· Inicia-se com o processo de transaminação dos aminoácidos pela ação de enzimas chamadas de transaminases. Este processo consiste na retirada do grupamento amino (-NH3) do aminoácido e formação de um alfa-cetoácido. 
· Esta amina é encaminhada para o ciclo da ureia 
· O alfa-cetoácido é encaminhado para o ciclo do ácido cítrico/CK .
METABOLIZAÇÃO DOS aa
O metabolismo dos aminoácidos envolve várias etapas complexas que convertem os aminoácidos em intermediários metabólicos essenciais. Quando os aminoácidos são degradados, o grupo amino (-NH2) é removido através de reações de transaminação ou desaminação.
1. Transaminação: É o primeiro passo na degradação dos aminoácidos, onde o grupo amino (-NH2) é transferido para uma molécula receptora, geralmente um alfa-cetoácido. Isso resulta na formação de um novo aminoácido e um alfa-cetoácido correspondente.
2. Desaminação: Neste processo, o grupo amino (-NH2) é diretamente removido do aminoácido, formando um alfa-cetoácido e amônia (NH3). A amônia é então convertida em ureia no ciclo da ureia, um processo essencial para a eliminação de nitrogênio tóxico.
Após a remoção do grupo amino, os alfa-cetoácidos resultantes podem ser direcionados para diferentes vias metabólicas:
· Ácido pirúvico (piruvato): Alguns aminoácidos são convertidos em ácido pirúvico, um importante intermediário no metabolismo energético. O ácido pirúvico pode ser oxidado para formar acetil-CoA, que entra no ciclo de Krebs (ou ciclo do ácido cítrico). Este ciclo é crucial para a produção de ATP através da fosforilação oxidativa.
· Acetil-CoA: Outros aminoácidos podem ser convertidos diretamente em acetil-CoA, bypassando o ácido pirúvico. O acetil-CoA também entra no ciclo de Krebs para produzir ATP e intermediários energéticos como NADH e FADH2.
Alfa-cetoácidos
Os alfa-cetoácidos são intermediários metabólicos importantes que surgem durante o metabolismo dos aminoácidos. Suas concentrações e papéis podem variar dependendo das condições metabólicas do organismo, como hipoglicemia e hiperglicemia:
1. Em condições de hipoglicemia:
· Durante a hipoglicemia, onde os níveis de glicose no sangue estão baixos, o corpo busca fontes alternativas de energia para manter as funções metabólicas essenciais.
· Os aminoácidos podem ser convertidos em alfa-cetoácidos como parte da gliconeogênese, um processo no qual compostos não glicídicos, como aminoácidos e glicerol, são convertidos em glicose.
· Alguns alfa-cetoácidos derivados de aminoácidos, como o ácido pirúvico (derivado da alanina), podem ser convertidos em glicose através de rotas metabólicas específicas.
2. Em condições de hiperglicemia:
· Na hiperglicemia, onde os níveis de glicose no sangue estão elevados, o corpo pode priorizar a utilização de glicose como fonte primária de energia.
· A síntese de glicose a partir de alfa-cetoácidos diminui, já que não há necessidade urgente de produzir mais glicose através da gliconeogênese.
· Alfa-cetoácidos, como o acetil-CoA, podem ser preferencialmente oxidados no ciclo de Krebs para gerar ATP e intermediários metabólicos necessários para a produção de energia.
Qual é a importância do ciclo da ureia?
O ciclo da ureia desempenha um papel crucial na eliminação segura do excesso de nitrogênio no organismo, proveniente do metabolismo das proteínas e outros compostos nitrogenados. Aqui estão alguns pontos importantes sobre a importância do ciclo da ureia:
1. Detoxificação da amônia: A amônia (NH₃) é um subproduto tóxico do metabolismo de aminoácidos e outros compostos nitrogenados. Se acumulada no organismo, pode causar danos celulares e neurológicos graves. O ciclo da ureia ocorre principalmente no fígado, onde a amônia é convertida em ureia, um composto muito menos tóxico.
2. Excreção eficiente: A ureia produzida no fígado é liberada na corrente sanguínea e transportada para os rins, onde é filtrada e excretada na urina. Essa eliminação renal da ureia é a principal forma pela qual o organismo se livra do excesso de nitrogênio de maneira segura.
3. Regulação do equilíbrio de nitrogênio: O ciclo da ureia ajuda a manter o equilíbrio adequado de nitrogênio no corpo. Quando há um aumento na ingestão de proteínas ou no metabolismo de aminoácidos devido ao catabolismo, o ciclo da ureia facilitaa eliminação do excesso de nitrogênio na forma de ureia.
4. Adaptação a condições metabólicas: O funcionamento eficiente do ciclo da ureia permite que o organismo se adapte a diferentes condições metabólicas, como períodos de dieta rica em proteínas, jejum prolongado ou estados patológicos que afetam o metabolismo de proteínas.
· A ureia é a principal forma de eliminação dos grupos amino oriundos das proteínas e aminoácidos (amônia transformada em uréia).
 O fígado é o principal local de metabolização.
As duas primeiras reações que levam à síntese de ureia ocorrem na mitocôndria, ao passo que as demais enzimas do ciclo estão localizadas no citosol do hepatócito.
Há cinco enzimas envolvidas no ciclo da uréia: 
· carbamil-fosfato sintetase (CPS),
· ornitina-transcarbamilase (OTC),
· arginino-succinato sintetase (AS),
· arginino-succinato liase (AL),
· arginase. 
1° REAÇÃO - MITOCONDRIAL 
2° REAÇÃO - CITOPLASMA do HEPATÓCITO
O que acontece com um indivíduo que tem acometimento da função renal?
Se os rins não conseguem filtrar adequadamente a amônia devido a problemas renais, ocorre hiperamonemia, resultando em um aumento perigoso da amônia no sangue. Isso pode levar à acidose metabólica devido ao aumento do pH sanguíneo, além de sintomas neurológicos graves como convulsões, coma e eventualmente falência múltipla de órgãos se não tratada. Pacientes com disfunção renal severa frequentemente necessitam de hemodiálise para remover amônia e outros produtos nitrogenados do sangue. Quando os rins param a filtração dos compostos nitrogenados (amônia, uréia) que adquirimos da dieta, passamos a ter um quadro de intoxicação que leva a uma diminuição do pH sanguíneo, o que causa uma acidose sanguínea. Necessidade de uma hemodiálise para a retirada destes produtos tóxicos 
HIPERAMONEMIA
As causas da hiperamonemia podem ser congênitas, como defeitos genéticos nas enzimas do ciclo da ureia, ou adquiridas, como doenças hepáticas graves que comprometem a função do fígado na metabolização da amônia. Distúrbios adquiridos incluem hepatites agudas, cirrose hepática e o uso de certos medicamentos, como o ácido valpróico, que pode interferir no metabolismo normal dos aminoácidos. Todos os distúrbios do ciclo da uréia resultam na hiperamonemia. 
Os níveis elevados de amônia plasmática são altamente neurotóxicos aos seres humanos.
· Transtorno metabólico, no qual é encontrado excesso de amônia:
AMÔNIA 🡪 TÓXICA
· Congênito 🡪 Redução da atividade enzimas;
· Adquirido 🡪 Lesão hepática;
· SINTOMAS NEUROLÓGICOS
· Vômitos;
· Ataxia;
· Convulsões;
· Hepatomegalia
· Coma.
Deficiência no Ciclo da Ureia - Causas Adquiridas:
As causas adquiridas de deficiência no ciclo da ureia incluem condições hepáticas severas como hepatites agudas e crônicas, hepatite alcoólica aguda, cirrose hepática e metástases hepáticas. Nestes casos, a função hepática comprometida reduz a capacidade do fígado de metabolizar a amônia adequadamente, levando à hiperamonemia.
Além disso, o uso terapêutico do ácido valpróico, um medicamento antiepiléptico, também pode resultar em hiperamonemia. A administração de ácido valpróico está associada a um aumento na captação renal de glutamina, que é convertida em glutamato e amônia. Esta amônia adicional pode sobrecarregar o ciclo da ureia, resultando em hiperamonemia e sintomas neurológicos.
Deficiência no Ciclo da Ureia - Causas Congênitas:
Um exemplo de deficiência congênita no ciclo da ureia é a síndrome de hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinúria (HHH). Esta é uma doença autossômica recessiva causada por mutações no gene SLC25A15, que codifica o transportador mitocondrial de ornitina (ORNT1). Na síndrome HHH, há um defeito no transporte de ornitina para dentro das mitocôndrias hepáticas, resultando em acúmulo de ornitina, homocitrulina e amônia no citosol.
Os bebês com síndrome HHH podem inicialmente não apresentar sintomas graves, pois dependem da capacidade materna de metabolizar amônia durante a gestação. No entanto, após o nascimento e início da alimentação, o acúmulo de amônia se torna evidente, levando a sintomas neurológicos e metabólicos graves se não tratado. O tratamento inclui restrição de proteínas na dieta para reduzir a carga de amônia e o uso de agentes quelantes como benzoato e fenilbutirato para ajudar na eliminação da amônia.
Casos Clínicos e Manifestações:
Os distúrbios do ciclo da uréia, embora frequentemente associados a recém-nascidos devido a triagem neonatal, podem manifestar-se em qualquer idade. Mais de 60% dos casos relatados surgem após os primeiros dias de vida, evidenciando que a manifestação tardia também é possível. Essas doenças são raras, afetando aproximadamente 1 em cada 10.000 recém-nascidos, e são causadas por mutações em genes que codificam enzimas ou transportadores do ciclo da ureia.
A hiperamonemia também pode ser adquirida, como observado em lesões hepáticas graves como hepatite fulminante e cirrose, onde a função hepática comprometida impede a metabolização adequada da amônia. Isso pode levar à encefalopatia hepática, uma condição séria caracterizada por sintomas neurológicos devido ao acúmulo de amônia no cérebro.
AMINOACIDÚRIA
Aminoaciduria é a presença anormal de aminoácidos na urina, o que pode ocorrer devido a diferentes causas, tanto primárias quanto secundárias. Na forma primária, há um defeito enzimático herdado ou um problema no sistema de transporte tubular específico. Já na forma secundária, pode ser causada por doenças que afetam órgãos como o fígado ou por disfunção tubular generalizada.
O aumento na [A.A] na urina, essa situação não é comum porque eles são totalmente filtrados e reabsorvidos junto com Na+ e glicose, assim a presença de A.A na urina se deve por dois motivos;
· A aminoacidúria pode ser:
· Primária: defeito enzimático herdado (erro inato do metabolismo) ou no sistema de transporte tubular específico (local onde o AA é reabsorvido) 
· Secundária (adquirida): doença em um órgão, como o fígado (metabolismo de AA); disfunção tubular generalizada (reabsorção).
Fenilcetonúria (PKU): Erro inato do metabolismo
· Defeito na FENILALANINA HIDROXILASE (98%) ou da tetraidrobiopteridina (2%) (BH4) que não funciona corretamente formando os metabólitos ácidos, tendo como consequência se não tratada:
· Acidose imediata /Atraso no desenvolvimento
· Microcefalia/ Exantema cutâneo
· Odor de murino (acúmulo de fenilacetato)
· Retardo psicológico pela não formação de neurotransmissores;
Os sintomas de podem ser leves ou graves e podem incluir:
· Deficiência intelectual
· Problemas comportamentais ou sociais
· Convulsões, tremores ou movimentos espasmódicos nos braços e pernas
· Hiperatividade
· Alteração no crescimento
· Dermatite atópica
· Tamanho da cabeça pequena (microcefalia)
· Um odor desagradável na respiração da criança, pele ou urina, causado pelo excesso de fenilalanina no organismo
· Pele clara e olhos claros se comparados com outros membros da família, isso ocorre porque fenilalanina não pode se transformar em melanina – o pigmento responsável pela cor dos cabelos e tom de pele.
DIAGNÓSTICO
· Teste bioquímico observa o excesso de fenilalanina:
REAGENTE NINIDRINA (combinado de A.A) QUANTO MAIOR A FLUORESCÊNCIA MAIOR A [ ] DE FENILALANINA 
Deficiência da Tetrahidrobiopterina (BH4)
BH4 é um cofator para as enzimas:
· Fenilalanina-hidroxilase (DOPA/NOR)
· Tirosina-hidroxilase (DOPA/NOR)
· Triptofano-hidroxilase (SEROTONINA)
Leva à deficiência na produção de neurotransmissores (DOPA/NOR e serotonina)
TIROSINEMIA (TYR)
· Deficiência enzimática no metabolismo da tirosina. 
· TIPO I: deficiência da enzima fumaril acetoacetase, a forma mais grave e mais comum, cujos sintomas são hepáticos e renais.
· TIPO II: deficiência da enzima tirosina aminotransferase hepática, acúmulo de tirosina nos compartimentos de fluido do organismo. O quadro clínico associa um retardo mental em 50% dos casos.
· TIPO III: deficiência da 4-hidroxifenilpiruvato deoxigenase
Tratamento
Fenilcetonúria (PKU): É um erro inato do metabolismocaracterizado por deficiência na fenilalanina hidroxilase ou na tetrahidrobiopterina (BH4). Isso resulta no acúmulo de fenilalanina e seus metabólitos no organismo, causando sintomas como retardo mental, problemas comportamentais, convulsões, entre outros. O diagnóstico é realizado através de testes bioquímicos que detectam o excesso de fenilalanina na urina.
Tirosinemia (TYR): Existem três tipos principais de tirosinemia, todos resultantes de deficiências enzimáticas no metabolismo da tirosina. Os sintomas variam de acordo com o tipo, incluindo problemas hepáticos, renais e retardo mental. O tratamento envolve restrição dietética de tirosina e, em casos graves, pode ser necessária a utilização de misturas de aminoácidos livres.
Doença da urina de xarope de bordo (MSUD): É um distúrbio metabólico que afeta o metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada (valina, isoleucina, leucina), levando ao acúmulo desses aminoácidos no organismo. Os sintomas incluem odor de xarope na urina, recusa alimentar, letargia e retardo mental. O tratamento requer restrição dietética rigorosa e monitoramento constante dos níveis de aminoácidos.
Hiperglicinemia não-cetótica (NKH): É uma doença rara caracterizada por uma deficiência no sistema de clivagem da glicina, resultando em acúmulo de glicina no organismo e estimulação excessiva dos receptores NMDA no cérebro. O quadro clínico é grave e pode ser fatal, necessitando de intervenção médica imediata.
Homocistinúria: Causada por uma deficiência na enzima cistationina sintetase, resulta no acúmulo de homocisteína, que pode levar a complicações como tromboembolismo, deslocamento do cristalino, retardo mental, entre outros. O tratamento inclui restrição dietética de metionina e suplementação de vitamina B6.
Análise de aminoácidos
· Muitos procedimentos encontram-se disponíveis para quantificar AA em amostras biológicas.
· Existem três grupos de testes importantes:
1) Teste de rastreamento
2) Testes quantitativos para monitorar ou confirmar um diagnóstico inicial
3) Testes específicos que identificam um AA ou metabólito desconhecido (usado para identificar doenças específicas).
Testes de rastreamento
· Cromatografia em camada fina (TLC)
· Testes colorimétricos da urina
· Teste de Guthrie (teste do pezinho)
2) Testes quantitativos para monitorar ou confirmar um diagnóstico inicial
· Os AA são medidos quantitativamente nos líquidos corporais por uma variedade de técnicas:
· Eletroforese capilar
· Cromatografia gasosa
· Cromatografia líquida de alta performance
· Cromatografia de troca iônica
· Espectrometria de massa
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Foram identificadas mais de 300 proteínas no plasma humano. Apesar disso apenas algumas são avaliadas rotineiramente. As proteínas submetidas à avaliação laboratorial rotineira são encontradas nos seguintes locais: sangue, urina, líquor, líquido amniótico, saliva, fezes, líquidos pleurais e peritoneais. 
*Algumas proteínas encontradas nesses locais são originárias do sangue.
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS (P.P)
São proteínas presentes no sangue. 
· A maioria das proteínas plasmáticas são sintetizadas e metabolizadas no fígado, exceto as imunoglobulinas e os hormônios.
· *As imunoglobulinas são sintetizadas no baço, medula óssea e nódulos linfáticos pelos linfócitos tipo B (plasmócitos). 
· *Os hormônios protéicos são sintetizados em vários órgãos como hipotálamo, hipófise e entre outros.
A MAIORIA DAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS NÃO SÃO FILTRADAS PELO GLOMÉRULO RENAL EM CONDIÇÕES FISIOLÓGICAS NORMAIS 
Por que dosar P.P?
· Avaliar função hepática;
· Avaliar função renal;
· Casos de desidratação
· Casos de desnutrição;
· Neoplasias;
CLASSIFICAÇÃO DAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS QUANTO À SUA FUNÇÃO
1 - PROTEÍNAS REATIVAS DE FASE AGUDA
Glicoproteína ácida α1 ( 50 - 120 mg/dl )
Anti-Tripsina α1 ( 90 - 200 mg/dl )
Ceruloplasmina ( 220 - 600 mg/dl )
Macroglobulina ( 130 - 300 mg/dl )
Haptoglobina ( 30 - 200 mg/dl )
Anti-Trombina III ( 20 - 40 mg/dl )
Fibrinogênio ( 200 - 600 mg/dl )
Plasminogênio ( 10 - 25 mg/dl )
Proteínas C Reativa (PCR) ( 6,8 - 820 ul/dl )
2- PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
Pré-Albumina ( 10 - 40 mg/dl )- transporta tiroxina
Proteína ligante de retinol (3,5 -9 mg/dl) – transporta vitamina A
Albumina ( 3,0 - 5,2 g/dl ) – transporta hormônios e bilirrubina
Transferrina ( 200 - 360 mg/dl ) - transporte de ferro
Hemopexina ( ~ 100 mg/dl ) – transporte do grupamento heme
3 - PROTEÍNAS DO COMPLEMENTO
O Sistema Complemento é composto por proteínas plasmáticas / séricas pertencentes às frações gama, beta e alfa globulinas por causa do seu comportamento de migração na eletroforese de proteínas do soro.
 FRAÇÕES VAL. REFERÊNCIAS (g/dL)
Albumina 3,5 a 5,5
Alfa α1 0,2 a 0,4
Alfa α2 0,4 a 0,7
Beta 0,7 a 1,0
Gama 0,8 a 1,6
Proteínas totais 6,0 a 8,0
4 - IMUNOGLOBULINAS
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS DE FASE AGUDA 
· As proteínas são inespecíficas no processo e comparáveis clinicamente a febre e aumento de contagem de leucócitos.
· Citocinas liberadas no local inflamatório, estimulam ou inibem a síntese destas proteínas pelo fígado.
· PP. desempenham a função em fase aguda: 
· Inibir proteases (enzimas proteolíticas que fazem destruição tecidual)
· Hidrolisar peróxidos (Haptoglobina ) liberados durante a fagocitose
· Bacteriostático natural para bactérias dependentes de ferro (ex. E. coli) – ex. haptoglobina
· Os níveis plasmáticos das proteínas de fase aguda elevam-se em tempos diferentes em relação ao início do processo inflamatório. Todas atingem seus máximos em cerca de 2-5 dias.
· A proteína C reativa é uma das primeiras a subir.
· As PP migram nas frações eletroforéticas alfa e beta, com exceção da proteína C reativa, que migra na fração gama 
Quando há um processo inflamatório em curso, seja uma infecção, uma doença auto-imune ativa, uma pancreatite aguda, um câncer avançado etc… o fígado produz em grandes quantidades uma proteína chamada de fibrinogênio. 
Este fibrinogênio age como uma espécie de cola, ligando as hemácias umas às outras, formando blocos de glóbulos vermelhos, que obviamente são mais pesados e caem mais rapidamente, aumentando assim a velocidade de hemossedimentação (VHS).
O VHS é, portanto, um indicador indireto de que o fígado está produzindo mais fibrinogênio, que por sua vez, é um indicador indireto de que há um processo inflamatório em curso.
Algumas doenças ou situações que cursam com VHS elevado:
· Qualquer infecção, seja tuberculose, pneumonia, faringites, AIDS  ou uma simples infecção dentária.
· Doenças auto-imunes, como lúpus ou artrite reumatoide.
· Pancreatite aguda.
· Crise de gota.
· Alguns tipos de câncer, como linfoma ou mieloma múltiplo.
· Anemia.
· Vasculites.
· Gravidez.
· Obesidade.
· Idade avançada.
PROTEÍNA QUE SE LIGA AO RETINOL (RBP- RETINOL BINDING PROTEIN) e TRANSTIRRETINA (PRÉ-ALBUMINA)
· Sintetizadas pelo fígado
· Pré- albumina🡪 meia vida 12 horas. RBP 🡪 meia vida 48 horas.
· Na eletroforese migram anteriormente a albumina.
· A função da pré-albumina é o transporte de tiroxina (T4) e triiodotironina (T3)
· A RBP complexada a pré-albumina tem a função de transporte da vitamina A
· A pré-albumina é uma molécula pequena. A RBP se complexa a pré-albumina – Evita filtração renal. Alta excreção de RBP na urina é um marcador precoce de disfunção tubular;
· Fornecem avaliação recente do estado nutricional e da disfunção hepática.
ALBUMINA
· Sintetizada exclusivamente pelo fígado, representa 25% da síntese protéica hepatica.
· Proteína globular, baixo PM, mais abundante no plasma humano (40-60%). 
· Possui meia-vida de aproximadamente 20 dias.
· Todos os tecidos são capazes de catabolizar a albumina
· É proteína de fase aguda negativa: sua síntese é reduzida por citocinas inflamatórias.
· Principal função: Manutenção da pressãocoloidosmótica.
· Transporte e armazenamento de ligantes 
- Capacidade de se ligar a diferentes ligantes. Possui grande quantidade de sítios de ligação. 
· Transporte de compostos apolares: Bilirrubina, ácidos graxos de cadeia longa, hormônios
· Reservatório (forma inativa): T3, T4, cortisol e aldosterona, cálcio plasmático, medicamentos (como salicilatos, penicilina, fenilbutazona).
· Plasma apresenta 7g/dL de proteínas , sendo a proporção albumina: globulina de 4:3.
Relação albumina/globulina 4:3 
· Valor diagnóstico. 
	Importante no manejo e acompanhamento de muitas doenças.
· Hiperalbuminemia
· Desidratação e hemoconcentração
· síntese reduzida
· PRIMÁRIA
	- Analbuminemia - ausência congênita de albumina (rara), (