Toxicologia Social

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Toxicologia Social
Introdução à Toxicologia Social, com destaque para o processo de desenvolvimento de tolerância,
dependência e síndrome de abstinência, sistema de recompensa, potencial de reforço, drogas de abuso
psicoestimulantes e depressoras do sistema nervoso central.
Prof. Pedro Leite Azevedo
1. Itens iniciais
Propósito
É essencial que todo profissional de saúde reconheça os princípios básicos da toxicologia social e
dependência química, uma vez que estão frequentemente associados ao uso das drogas de abuso. A
dependência química de tabaco e álcool, por exemplo, pode estar associada a inúmeros efeitos nocivos, e
assim, o maior entendimento sobre as suas principais propriedades pode garantir um cuidado mais seguro e
eficaz para cada indivíduo.
Objetivos
Descrever os principais conceitos da dependência química.
Reconhecer as propriedades toxicológicas das principais drogas de abuso.
Identificar as principais propriedades toxicológicas dos opioides.
Identificar as principais propriedades toxicológicas do tabaco.
Introdução
A área da toxicologia que estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico e não terapêutico de
fármacos ou drogas, causando danos não somente ao indivíduo, mas também à sociedade, é denominada
Toxicologia Social. 
Além da possibilidade do desenvolvimento da dependência, o uso dessas substâncias pode acarretar graves
problemas de saúde. Muitos fármacos descritos neste material são comumente prescritos na prática clínica,
no entanto, o termo de uso não médico faz referência àquele fármaco utilizado de maneira ou em período
diferente da orientada na prescrição, ou para um indivíduo cujo fármaco não havia sido prescrito inicialmente. 
No primeiro módulo, revisaremos vários conceitos relacionados à dependência química, bem como
discutiremos os mecanismos moleculares da dependência, a síndrome de abstinência, o sistema de
recompensa, potencial de reforço de uma substância e o fenômeno de tolerância. No segundo módulo,
abordaremos os aspectos toxicológicos das principais drogas de abuso que causam dependência. Nos
terceiro e quarto módulos, analisaremos as principais características dos opioides e do tabaco,
respectivamente, sob o panorama da Toxicologia Social. 
De cada droga serão abordados, de forma resumida, o histórico e a epidemiologia do uso no Brasil e no
mundo, a sua toxicocinética, a toxicodinâmica, os efeitos tóxicos agudos e crônicos, a síndrome de
abstinência, bem como o tratamento da dependência, quando disponível. 
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1. Conceitos da dependência química
Conceitos de dependência, síndrome de abstinência e
tipos de tolerância
A dependência química está entre os problemas mais sérios a serem enfrentados pela sociedade atual. Antes
de iniciarmos a discussão sobre os aspectos toxicológicos relacionados à dependência química, precisamos
relembrar alguns conceitos básicos, como, por exemplo, a diferença entre droga e fármaco:
Curiosidade
O termo droga já foi utilizado para denominar toda matéria-prima de origem vegetal, mineral ou animal
que contém um ou mais fármacos. 
Em relação à palavra dependência, se você buscar em um
dicionário ou em um site seu significado, encontrará
definições um pouco diferentes umas das outras. Mas todas
levarão a um mesmo entendimento: um dependente é
alguém que não consegue se desvincular de um hábito.
Podemos entender a dependência como uma subordinação
ou sujeição de um indivíduo a uma outra pessoa, uma
situação ou um hábito.
Atualmente, no âmbito das ciências da saúde, a 
dependência tem sido definida como uma síndrome
comportamental, caracterizada pela perda de controle, ou
compulsão, sobre o consumo de uma droga, mesmo com
intensos prejuízos individuais e sociais. Popularmente é denominada como “vício”.
Em muitas situações, o dependente perde a capacidade voluntária de controlar o consumo, e sua prioridade
se resume a obter e usar a droga. A seguir, citaremos algumas consequências que um quadro de dependência
pode gerar. 
Fármaco 
Por definição, fármaco é uma substância de
estrutura química definida, com propriedade
endógena farmacológica. 
Droga 
Atualmente, refere-se, em geral,
geralmente às substâncias de uso
abusivo ou produtos capazes de causar
dependência. 
Isolamento social e saúde
É característico o isolamento da família, de
amigos, do ambiente de trabalho, além da
perda do medo de contrair doenças
infectocontagiosas.
Comportamentos criminosos
Perde-se também o medo de desenvolver
outras doenças pelo uso da droga. Pode ter
início alguns comportamentos criminosos para
financiar o hábito.
Estados emocionais negativos
Quando o acesso à droga é negado, há a
ocorrência de um estado emocional negativo,
por exemplo, irritabilidade e disforia (estado
caracterizado por ansiedade, depressão e
inquietude) e, como consequência, a droga é
consumida de forma contínua para evitar tais
sintomas.
A dependência está associada a alterações em sistemas neuronais específicos, que serão abordadas neste
módulo, e é considerada uma doença crônica, incurável e sujeita à recaída. 
Em conjunto, as substâncias capazes de induzir dependência podem ser denominadas como drogas de abuso,
que serão abordadas no decorrer deste estudo. 
O termo narcótico também é frequentemente utilizado por leigos de forma errônea para descrever uma
variedade de drogas capazes de levar ao abuso ou vício. No entanto, esse termo foi originalmente relacionado
com os opioides, já que eles induzem sonolência (narcose). 
Os avanços na neurociência permitiram compreender os mecanismos celulares e moleculares envolvidos no
desenvolvimento da dependência. Foi evidenciado que: 
Primeiro
Com o uso crônico das drogas de abuso, o cérebro e outros tecidos adaptam-se, mobilizando
progressivamente processos fisiológicos opostos às alterações causadas por elas, de forma a
contrabalancear o seu efeito.
Segundo
De modo geral, essas alterações tendem a compensar o efeito da droga e produzem um estado
fisiológico aparentemente normal, processo denominado Tolerância.
Terceiro
Após a tolerância, há uma necessidade de aumento da dose para alcançar a mesma intensidade de
efeito desejado, pois há uma diminuição marcante dos efeitos quando a dose é mantida.
Existem vários tipos de tolerância descritos na literatura. Dentro desse universo, podemos listar: 
Tolerância inata ou natural
Refere-se à ausência de efeito determinada geneticamente e observada na primeira vez em que a
droga é administrada.
Tolerância farmacodinâmica
Ocorre devido às alterações fisiológicas adaptativas descritas anteriormente.
Taquifilaxia
Desenvolve-se rapidamente com doses repetidas em uma única ocasião ou a curto prazo.
Tolerância metabólica ou farmacocinética
Ocorre quando o uso repetido leva a menores concentrações sanguíneas do que a produzida com a
primeira dose da droga, em geral por aumento da metabolização.
Sensibilização ou tolerância reversa
Identificada quando há aumento da resposta ao efeito da droga após a sua administração repetida.
Tolerância cruzada
Quando o indivíduo tolerante a determinada droga, exibe tolerância a outra. Esse conceito também
pode representar o fato de algumas drogas terem a capacidade de abolir os efeitos da abstinência de
outra, por apresentarem similaridade entre os seus mecanismos de ação.
No momento em que a droga é retirada de forma abrupta do organismo do dependente ou há uma redução
brusca da dose, os processos fisiológicos induzidos pela tolerância já não são mais equilibrados por ela, o que
pode culminar em uma hiperexcitabilidade, quadro denominado síndrome de abstinência. Nessa síndrome, o
paciente pode apresentar sonolência, tremores, irritabilidade, alucinações e convulsões, que podem variar
dependendo das mudanças adaptativas induzidas pela droga.
Atenção
É preciso muita cautela na utilização de determinados fármacos, como, por exemplo, os opioides, pois
até pacientes que o consomem por indicação médica apropriada e na dose correta, podem apresentar
tolerância ou síndrome de abstinência quandopela urina e
pela bile.
Efeito
Como outros opioides, provoca depressão
respiratória, bradicardia, hipotensão, hipotermia
e convulsões.
A tolerância e a dependência parecem similares às apresentadas por outros opioides. 
Pentazocina
Apresenta potencial sedativo e analgésico de
três a quatro vezes menor que a morfina,
utilizada no controle de dores agudas ou
crônicas. Seu uso repetido pode causar
tolerância e dependência.
A seguir, acompanhe os detalhe de sua
administração, absorção, eliminação e
principais efeitos:
Estrutura química do proproxifeno.
Administração
É administrada preferencialmente por via I.V.,
uma vez que é fracamente absorvida pelo TGI.
Distribuição
Atravessa as barreiras placentárias e
hematoencefálica, sendo que a concentração
cerebral excede a plasmática.
Excreção
Embora a maior parte do fármaco seja
eliminado em 12 horas, os seus produtos do
metabolismo podem ser detectados na urina
por vários dias.
Efeito
Além de provocar depressão respiratória, em
altas doses pode produzir depressão, disforia,
confusão mental, pesadelos e alucinações.
Propoxifeno
Apresenta estrutura e propriedades farmacológicas
relacionadas à metadona (discutida adiante) com efeito
analgésico. Foi a principal droga de abuso e causa de morte
na Inglaterra no final da década de 1960, e atualmente é
responsável por mais de 5% dos casos de suicídio.
Embora lenta, a sua absorção por via oral é completa, sofre
rápida biotransformação a norpropoxifeno, e é distribuído
em órgãos como fígado, pulmão, rins e cérebro, eliminado
pela via renal. Altas doses estão associadas a euforia,
alucinações e delírio, seguidos de náusea, vômito, fala
enrolada e coma. As principais causas de morte nas
superdosagens são a parada cardíaca, respiratória e
convulsões. 
Além desses, podemos citar resumidamente mais alguns opioides e suas propriedades especificas: 
Oxicodona
A oxicodona é utilizada no tratamento da dor aguda e crônica e encontra-
se amplamente disponível em preparação oral de liberação lenta, mas,
infelizmente, ela se tornou popular entre os dependentes em opioides, já
que contém grandes quantidades da substância. Popularmente é
denominada de “heroína caipira”.
Nalbufina
A nalbufina é indicada para produzir analgesia, e pode ser utilizada na
obstetrícia durante o trabalho de parto. Pode ser administrada por via
oral ou I.M. e é biotransformada no fígado. Produz poucos efeitos
colaterais em doses terapêuticas, mas a sua administração prolongada
pode causar dependência com intensidade semelhante à pentazocina.
Em doses elevadas podem ocorrer efeitos colaterais psicomiméticos
como disforia, pensamentos descontrolados e distorções de imagem.
Petidina
A petidina ou meperidina, agonista do receptor μ, produz efeitos
semelhantes, mas com menor duração do que a morfina. É utilizada como
pré-anestésico, em obstetrícia e no alívio da dor moderada a severa.
Produz manifestações típicas de outros opioides, podendo desencadear
euforia e agitação, pode induzir excitações no SNC, como tremores e
convulsões e é capaz de causar dependência. Apresenta ação
antimuscarínica adicional, que pode causar boca seca e embaçamento
visual. Se administrada I.V. pode induzir a taquicardia. Embora seja
eliminada lentamente no recém-nascido, pode ser necessário o uso da
Naloxona para reverter a depressão respiratória neonatal.
Dextrometorfano
O dextrometorfano não apresenta efeito analgésico, mas é indicado para
tratamento sintomático da tosse seca irritativa (não produtiva) por
apresentar efeito antitussígeno. Em doses muito altas pode produzir
miose, depressão respiratória e depressão do SNC. O seu abuso tem
aumentado entre estudantes, por causa da sua fácil disponibilidade.
Entre seus efeitos incluem: alucinações visuais, hiperexcitabilidade, fala
arrastada ou enrolada, pressão arterial elevada e outros.
Seguidamente veremos a buprenorfina, a metadona e a naloxona:
Buprenorfina
Estrutura química da Buprenorfina.
Estrutura química da metadona.
A buprenorfina apresenta alta lipofilicidade, e é 30 a 50
vezes mais potente que a morfina como analgésico e tem
longa duração de ação. Aprovada para o tratamento do
vício de opioides, uma vez que é um agonista parcial dos
receptores μ. Em razão disso, pode causar sintomas de
abstinência em pacientes que receberam agonista do
receptor μ por várias semanas.
Apresenta efeitos colaterais semelhantes à morfina, e em
casos de superdose, causa menor depressão respiratória, o
que a torna mais segura, e é uma alternativa viável para a
metadona no tratamento de manutenção de curta duração
para dependentes de heroína. 
Saiba mais
Quando o tratamento é descontinuado, a síndrome de abstinência é instalada. No entanto, ela faz com
que o dependente não sinta os seus efeitos tão intensos e que, a médio prazo, lide de forma mais
saudável com a dependência. Quando a heroína é injetada em um indivíduo em uso da buprenorfina,
obtém-se menos euforia, uma vez que ela é agonista parcial e se liga quase irreversivelmente aos
receptores. 
Metadona
Embora não tenha relação direta com a
estrutura química da morfina, assume
conformação semelhante em solução, e
apresenta ação e potência analgésica
semelhante à morfina.
Exemplo
É utilizada no controle da dor crônica e, devido à dependência cruzada com opioides e menor lentidão
no desenvolvimento da dependência quando comparada com a morfina, ela é empregada no tratamento
de indivíduos dependentes de opioides, como, por exemplo, a heroína, tanto na detoxificação, como nos
programas de terapia substitutiva. 
Os sintomas da retirada da morfina são mais intensos quando comparados à retirada da metadona após longo
tratamento. 
Pode ser administrada por via oral, o que é uma vantagem, pois afasta o dependente da agulha. No entanto,
ela não deixa de ser uma droga perigosa, pois apresenta ações em outros locais no SNC e alguns efeitos
Estrutura química da Naloxona.
adversos. Além disso, a associação da metadona com depressores do SNC, como álcool e barbitúricos, pode
intensificar a depressão respiratória, causar confusão mental, coma e morte. Sua meia-vida é longa, o que
permite uma única dose ao dia conforme apresentado anteriormente pela imagem Farmacocinética e
farmacodinâmica da heroína e metadona.
Farmacocinética e farmacodinâmica da Heroína e Metadona.
Naloxona
A naloxona, apesar de ser um opioide, não é utilizada como
droga de abuso. É um antagonista de receptores μ, κ e δ,
deslocando a morfina ou heroína que está ligada a estes
receptores, e é capaz de reverter os sintomas causados
pelos opioides, além de induzir o aumento do débito
cardíaco e a vasodilatação periférica.
É utilizada tanto durante o tratamento das superdoses de
opioides quanto no diagnóstico da intoxicação. 
Mecanismo de ação da Naloxona.
Mas, atenção, embora ela não apresente efeitos adversos importantes, há o risco de induzir a
síndrome de abstinência principalmente nos indivíduos dependentes. 
Ela funciona como antídoto e por apresentar meia-vida mais curta, durante o tratamento da superdosagem de
opioides, ela precisa ser administrada repetidamente para evitar o efeito depressivo respiratório do agonista.
Por possuir uma alta lipossolubilidade, é rapidamente absorvida pela via oral, I.M. e injeção subcutânea, é
distribuída por todos os tecidos, concentrando-se no cérebro, baço, pulmão e no músculo esquelético. Sofre
biotransformação hepática e os metabólitos são excretados na urina. 
Vem que eu te explico!
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Efeitos dos opioides associados aos seus receptores
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Tolerância aos opioides
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Dependência dos opioides
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Verificando o aprendizado
Questão 1
A heroína é um opioide extremamente potente, e entre os opioides, é a droga com maior potencial de abuso e
com altopoder de causar dependência. Entre os sinais da síndrome de abstinência dos opioides destacam-se
A
xerostomia (boca seca) e miose.
B
hipotensão e hipotermia.
C
piloereção e constipação.
D
dilatação das pupilas e diarreia.
E
aumento da pressão arterial e miose.
A alternativa D está correta.
Os efeitos da síndrome de abstinência dos opioides incluem lacrimejamento, rinorreia, bocejos excessivos,
transpiração, desejo intenso de consumir a droga, irritação, inquietude, midríase (dilatação da pupila),
anorexia (perda de peso), tremor (fibrilações musculares), arrepio (piloereção), espasmo intestinal, diarreia,
elevação da pressão arterial e da frequência cardíaca.
Questão 2
O dia 4 de outubro de 1970 foi marcado no mundo da música como o dia da morte de uma das maiores
cantoras de Blues e Soul da história, Janis Joplin. Ela foi achada morta em um quarto de hotel aos 27 anos de
idade, após uma overdose de heroína e álcool. A heroína é uma droga ilícita extremamente potente, muitas
vezes utilizada por via intravenosa e sabidamente capaz de causar intoxicação aguda por superdosagem.
Assinale a opção a seguir que apresenta a droga indicada para tratamento de intoxicação aguda por drogas
da família da heroína.
A
Hidralazina.
B
Naloxona.
C
Enalapril.
D
Metadona.
E
Morfina.
A alternativa B está correta.
O antídoto de escolha para o quadro clínico da overdose é a naloxona, um antagonista dos receptores
opioides, administrado por infusão endovenosa.
4. Tabaco e suas propriedades toxicológicas
Características gerais do tabaco 
Neste módulo, abordaremos os principais aspectos toxicológicos do tabaco. Atualmente, o tabagismo é
considerado um dos principais problemas de saúde pública, e a OMS estima que o seu consumo esteja
associado a mais de 8 milhões de mortes por ano, em sua grande maioria resultante do uso direto ou do
tabagismo passivo.
É reconhecido como uma doença crônica causada pela dependência à nicotina presente nos
produtos à base de tabaco. 
De acordo com a Revisão da Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à
Saúde – CID-10 (OMS, 2016), a dependência à nicotina integra o grupo de transtornos mentais e
comportamentais em razão do uso de substância psicoativa. Seu uso não se restringe à saúde dos indivíduos,
mas também apresenta repercussão em diversos setores, inclusive sociais e econômicos. O tabaco está
presente em plantas da família das Solanáceas, especificamente a espécie Nicotiana tabacum , cultivada em
diversos países, e a nicotina é o principal composto ativo, presente em sua folha.
Nicotiana tabacum
Espécie onde a nicotina é encontrada.
Formas de usar o tabaco
As modalidades mais comuns de seu uso fumado são: 
Cigarro
É a principal forma de consumo do tabaco em todo o mundo. Constituído
de pequena porção de tabaco picado, processado com centenas de
produtos químicos, enrolado em forma de cilindro por papel fino,
contendo ou não um filtro de acetato de celulose na ponta, usado para
aspirar. Pode ser confeccionado com palha de milho, popularmente
conhecido como cigarro de palha ou palheiro. A fumaça do cigarro é
ácida, e como a nicotina é uma base fraca, há menor absorção pela
mucosa oral (pois se encontra na forma ionizada), mas elevada absorção
pulmonar, devida à extensa superfície de contato. 
Charuto
Rolo alongado preparado com folhas curadas e fermentadas, envolvidas
em uma folha seca de tabaco. Sua fumaça é alcalina, modificando a
nicotina para a sua forma não ionizada, que é mais bem absorvida pela
mucosa oral, e assim o usuário não precisa necessariamente tragar
(inalar a fumaça do cigarro diretamente ao pulmão) para sentir os efeitos
da nicotina. Além disso, possui concentrações mais elevadas de toxinas e
irritantes quando comparada ao cigarro. 
Bidi
Consiste em um tipo de cigarro de tabaco prensado manualmente em
folhas secas de tendu ou temburmi, bastante utilizado no Sudeste
Asiático. Há maior liberação de alcatrão e monóxido de carbono. 
Cachimbo
Dispositivo mais antigo utilizado para tragar, consiste em um aparelho
feito de madeira, argila, ou outras substâncias. Possui um fornilho, onde
se deposita o tabaco e um tubo por onde se aspira a fumaça. 
Narguilé
O tabaco aromatizado é queimado em um fornilho, e o fumo refrigerado
por filtração por meio de um recipiente com água e consumido por uma
mangueira e um bocal. 
Outras formas de consumo do tabaco
Outros métodos também são utilizados para consumir o tabaco não
fumado, como o rapé, que consiste na inalação do tabaco seco reduzido
a pó fino, ou na retenção do tabaco úmido e grosso na boca. O tabaco
também pode ser mascado, misturado a outras substâncias, como cal,
mentol, cravo e canela. 
Composição da fumaça do cigarro
A fumaça do cigarro é resultante da queima incompleta do
tabaco, em que ocorrem simultaneamente várias reações,
responsáveis por dar origem a mais de 4.800 substâncias.
Na reação de pirólise (decomposição térmica), as
substâncias orgânicas são quebradas em pequenas
moléculas.
Na pirossíntese (síntese pelo calor), os elementos
fracionados anteriormente se recombinam em novos
componentes originalmente não existentes no tabaco. E,
pelo alto aquecimento na ponta do cigarro, algumas
substâncias são destiladas, como por exemplo, a nicotina.
Durante a queima do tabaco existem duas vias principais para formação dos inúmeros compostos:
Corrente primária
Formada desde a ponta acesa (alta
temperatura), desloca-se pela coluna do cigarro
até alcançar a boca durante a tragada, e é a via
de maior exposição dos fumantes ativos.
Corrente secundária
Produzida a baixas temperaturas, formada pela
mistura de compostos pela ponta acesa e
liberada para o meio ambiente, principal fonte
de exposição dos fumantes passivos.
A presença dos constituintes na corrente primária ainda pode ser subdividida em duas fases, a gasosa (ou de
vapor) e a particulada (ou condensada):
Fase de vapor
Constituída por monóxido de carbono (CO), amônia, óxido de nitrogênio, amônia (composto irritante),
aldeídos (como a acroleína, formaldeído e o acetaldeído), nitrosaminas voláteis, ácido cianídrico,
acetonitrila, hidrocarbonetos voláteis e água.
Fase particulada
Constituída por alcatrão, nicotina e água.
Por definição, o alcatrão é o conjunto de partículas da fumaça do cigarro com exceção da água e dos
alcaloides, como a nicotina, constituído por pelo menos 3.500 compostos químicos, principalmente
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, alguns comprovadamente carcinogênicos como o benzopireno, além
Estrutura química da nicotina.
de fenóis, cresóis, nitrosaminas não voláteis (N-nitrosonornicotina, N-nitrosoanatabina), aminas aromáticas,
íons metálicos e compostos radioativos. 
Outras substâncias podem ser adicionadas ao tabaco para melhorar suas características organolépticas,
como agentes umectantes, flavorizantes e aglutinantes, além de outros contaminantes relacionados ao
cultivo, como praguicidas e fertilizantes. Vale ressaltar que, embora os cigarros atualmente sejam
confeccionados com filtros, com o intuito de diminuir a inalação desses compostos presentes na fumaça, eles
não garantem o bloqueio e a remoção total dessas impurezas, culminando no risco à saúde para o fumante. 
Nicotina
A nicotina é um alcaloide rapidamente
absorvido nos pulmões, capaz de atingir altas
concentrações no cérebro em segundos. E para
ser mais bem absorvida pela via oral e dérmica,
as formulações como chiclete de nicotina,
adesivo transdérmico, comprimidos sublinguais
ou pastilhas, são sintetizados em pH alcalino.
No entanto, quando administrada pela via
pulmonar, ela escapa da extensa
biotransformação hepática decorrente da
primeira passagem pelo fígado e, assim,
apresenta um aumento da concentração
plasmática mais rápido quando comparada às
outras vias. É considerada um dos agentes tóxicos mais potentes e rapidamente letais, e está presente em
alguns inseticidas utilizados na agricultura. 
São comuns quadros de exposição e intoxicação acidental de trabalhadores rurais a inseticidascontendo
nicotina em campos de cultivo. 
Saiba mais
A dose letal média da nicotina em humanos situa-se entre 40 e 60mg. O fumo de um ou dois cigarros é
capaz de liberar aproximadamente 0,3 a 1mg de nicotina. Os neonicotinoides, inseticidas derivados da
nicotina, podem apresentar diferentes concentrações. Ex.: tiacloprido (480g/L), clotianidina (600g/L). 
Após absorvida, a nicotina é rapidamente distribuída aos órgãos e tecidos no organismo, e apresenta meia-
vida de duas horas. É capaz de atravessar a barreira placentária e é excretada no leite materno. Sofre
metabolismo hepático, dando origem a vários metabólitos. Observe: 
Principais vias metabólicas da nicotina e as proporções estimadas dos seus
metabólitos excretados na urina.
As principais reações ocorrem através do sistema do citocromo P450, em que a nicotina é convertida,
principalmente a cotinina, cuja meia-vida biológica é mais longa (16h) e pode ser usada como medida dos
hábitos de tabagismo. 
Evidências mostram que:
 
Polimorfismos genéticos na expressão de algumas dessas enzimas, como a CYP2A6, estão associados
à variabilidade individual e às diferenças raciais na velocidade de biotransformação da nicotina. Da
mesma forma, a cotinina também sofre extensa biotransformação conforme ilustrado na imagem
anterior.
 
A nicotina em sua forma inalterada e seus metabólitos são excretados na urina de uma maneira
dependente de pH, de forma preferencial em uma urina ácida. É interessante que a acidificação da
urina induz o aumento do consumo de cigarros de tabaco em humanos, uma vez que a nicotina é
eliminada mais rapidamente.
 
No cérebro, a nicotina é capaz de se ligar a receptores colinérgicos nicotínicos, presentes nos gânglios
autonômicos simpático e parassimpático, na junção neuromuscular e no SNC.
 
A ativação de alguns desses receptores é essencial para a liberação da dopamina, importante para os
efeitos reforçadores da nicotina e na indução dos efeitos comportamentais, incluindo a
autoadministração.
 
Em baixas concentrações (o fumo de um ou dois cigarros), a nicotina induz uma estimulação do SNC e
periférico, com aumento do estado de alerta, da frequência cardíaca (F.C.) e pressão arterial (P.A.) e
um leve aumento da frequência respiratória (F.R.).
 
Além disso, o indivíduo pode apresentar sudorese, aumento do débito cardíaco, aumento da glicemia,
inibição da diurese, ou seja, do fluxo urinário (por meio da liberação de ADH), redução da motilidade
gastrointestinal e da temperatura da pele.
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O centro de recompensa, associado a sensações prazerosas, é ativado com a elevação da dose. De forma
contrária, em superdoses, a nicotina induz um efeito aversivo e, devido ao bloqueio ganglionar, resulta em
bradicardia, hipotensão e uma diminuição do estado mental. Em quadros de intoxicação aguda, o indivíduo
pode apresentar desconforto abdominal, náusea, vômitos, tonturas, cefaleia, tremor, palidez, diaforese e
hipertensão. Desse modo, na prática, os fumantes dosam a quantidade administrada de nicotina para manter
a sua concentração em níveis correspondentes às sensações prazerosas. 
Tolerância, dependência e síndrome de abstinência da nicotina
Veja de que maneira cada uma deles acontece: 
Tolerância
O uso prolongado da nicotina induz a dessensibilização dos receptores colinérgicos nicotínicos,
tornando-os inativos. Como resposta homeostática, há um aumento da expressão desses receptores,
resultado de uma neuroadaptação após o desenvolvimento da tolerância farmacodinâmica. A
tolerância se desenvolve para efeitos como disforia, náuseas e vômitos. Para os fumantes, ao longo
do dia, desenvolve-se tolerância a outros efeitos subjetivos e uma tolerância parcial para o aumento
do ritmo cardíaco. Como, por exemplo, o efeito de euforia tende a diminuir ao longo do dia. Parte
dessa tolerância se perde durante a noite (receptores se tornam ativos novamente), e é característico
que o primeiro cigarro do dia produza uma resposta cardiovascular e subjetiva maior, e à medida que
os cigarros são fumados ao longo do dia, os efeitos e as recompensas positivas tornam-se cada vez
menores. Nesse quadro, os sintomas de abstinência são evidenciados entre os sucessivos cigarros.
Dependência
O desenvolvimento da dependência à nicotina pode estar associado a inúmeros fatores. Entre eles, o
aumento da liberação de dopamina na ATV e no NAc, associada à via recompensa, causando euforia e
sensações prazerosas. Essa maior disponibilidade também é induzida por outras substâncias
presentes na fumaça do cigarro, a partir da condensação do acetaldeído com aminas biogênicas,
contribuindo para o aumento dos efeitos reforçadores da nicotina. Além disso, a dependência pode
estar associada ao comportamento condicionado, como alterações de humor, situações ou fatores
ambientais específicos (ritual de fumar).
Estudos mostram que os jovens, indivíduos com doenças psiquiátricas e as mulheres, apresentam
maior suscetibilidade à dependência à nicotina e têm maior dificuldade para parar de fumar.
Indivíduos que apresentam metabolismo rápido também são mais propensos a se tornar
dependentes, pois apresentam os sintomas de abstinência com maior intensidade. Conforme já
abordamos, os fatores genéticos também podem contribuir para que o indivíduo se torne dependente.
Síndrome de abstinência
Entre as manifestações da síndrome de abstinência de um quadro de mal-estar geral e incapacidade
de sentir prazer, destacamos transtorno do sono, aumento da irritabilidade, impaciência, ansiedade,
náusea, cefaleia, redução do desempenho de tarefas psicomotoras, redução da pressão arterial. Além
deles, o ganho de peso (devido ao aumento da lipase lipoproteica) e a redução da frequência cardíaca
parecem ser mais específicos após a retirada da nicotina. Apresenta início imediato, podendo
permanecer em até 2-3 semanas, embora o desejo compulsivo por cigarros possa persistir por muito
mais tempo.
Diversos autores admitem que a dificuldade para o fumante abandonar o hábito de fumar deve-se aos efeitos
experimentados pela abstinência, como, por exemplo, o aumento considerável de peso ao deixar de fumar.
Assim, o alívio de um estado desagradável e não mais a busca de um prazer, torna-se o principal motivo para
continuar a fumar. 
Neste cenário, entram as importantes alternativas de tratamento para auxiliar o indivíduo a abandonar o
tabagismo, protocolo clínico que será abordado no vídeo a seguir.
Protocolo clínico e as diretrizes terapêuticas do tabagismo e a terapia de
reposição de nicotina
O especialista Pedro Azevedo responderá perguntas sobre o Protocolo Clínico e as Diretrizes Terapêuticas do
Tabagismo, bem como sobre a Terapia de Reposição de Nicotina. 
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Efeitos prejudiciais do tabaco
Diversos estudos têm demonstrado claramente que o consumo de tabaco é um fator etiológico importante em
várias doenças, reduzindo a qualidade de vida dos usuários. Já está estabelecido que o tabagismo é a maior
causa passível de prevenção de morte em todo o mundo. Além dos distúrbios que serão discutidos abaixo, o
tabagismo também está associado ao aumento do risco de infecções, com o desenvolvimento da diabetes
tipo 2, osteoporose, disfunção erétil, e outros. 
Doenças cardiovasculares
O potencial cardiotóxico está relacionado às ações combinadas da nicotina, do monóxido de carbono (CO) e
de outros constituintes encontrados na fumaça do cigarro. Inicialmente, há o aumento da PA e da FC,
associado à mobilização dos estoques lipídicos para a circulação, aumento de radicais livres e peroxidação de
lipídeos. Além disso, o CO se liga à hemoglobina (Hb) formando a carboxihemoglobina (COHb), que diminui o
aporte de O2 para o coração.
Outros componentes afetam processos fisiopatológicos, e favorecem a adesão plaquetária e a formação de
trombos. Cronicamente, podemos dizer que:
 
Há o enrijecimento das artérias e, em conjunto, esses efeitos aceleram o processo da aterosclerose.
Há o aumento do trabalho cardíaco,sem fornecimento do aporte energético adequado, o que contribui
para a ação cardiotóxica.
Outras doenças vasculares, como acidente vascular cerebral e gangrena diabética também estão
fortemente associados ao tabagismo.
Doenças respiratórias
A contínua exposição às substâncias irritantes do tabaco, leva à inibição do movimento ciliar do epitélio
brônquico, ao acúmulo de secreções e bactérias que não foram removidas e à uma agressão ao epitélio, que
culmina em um processo inflamatório. A inflamação pode evoluir para um processo infeccioso bronquiolar
(bronquite) e/ou migrar para o parênquima e os vasos, acarretando fibrose e no estreitamento dos bronquíolos
mais finos. 
Na inspiração, o ar consegue entrar nos alvéolos, mas na expiração, os bronquíolos se fecham fazendo um
mecanismo de válvula, que culmina no rompimento dos alvéolos (enfisema), diminuindo o aporte de oxigênio,
e se não tratado, pode evoluir para a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Para compreender
profundamente, observe a imagem: 
• 
• 
• 
Processo de estabelecimento do enfisema a partir do tabagismo.
Câncer
O tabaco, sob qualquer forma de utilização, é classificado como carcinogênico pela Agência Internacional de
Pesquisa em Câncer, grupo 1 (IARC), sendo fator de risco comprovado para vários tipos de câncer. 
Saiba mais
Estima-se que cerca de 90% dos cânceres de pulmão sejam causados pelo tabagismo e que fumar 20
cigarros por dia aumente o risco de desenvolvê-lo em cerca de 10 vezes. Seus componentes
carcinogênicos são capazes de induzir mutações ou outras alterações genéticas associadas ao câncer. 
Além disso, a nicotina estimula uma cascata de eventos intracelulares que leva à diminuição da apoptose e ao
aumento da angiogênese, o que contribui para o desenvolvimento do câncer. O uso concomitante do tabaco e
do álcool aumenta o risco para diversos tipos de câncer, como da cavidade oral e esôfago.
Efeitos na gestação
O tabagismo está associado a uma redução
significativa do peso do recém-nascido, e no
atraso no desenvolvimento físico. O uso do
tabaco durante a gestação está associado ao
aumento da mortalidade perinatal, aborto
espontâneo, à placenta prévia, ao parto
prematuro, deslocamento de placenta e à
síndrome da morte súbita infantil durante e
após a gestação. 
Durante a gestação, há menor disponibilidade
de oxigênio devido aos altos níveis de COHb
(Carboxihemoglobina) no sangue fetal (a
hemoglobina fetal tem maior afinidade ao CO
quando comparada à hemoglobina do adulto), e também em razão da propriedade vasoconstritora da nicotina.
Saiba mais
Placenta prévia é a implantação da placenta na parte inferior do útero (próximo ao colo) de forma total
ou parcial. Nesses casos, a placenta pode chegar a cobrir totalmente o orifício interno cervical. 
Vale ressaltar que a nicotina é eliminada no leite materno em quantidades suficientes capazes de
induzir taquicardia no lactente.
Indução enzimática
De forma interessante, a exposição ao cigarro pode induzir enzimas da mucosa intestinal e hepáticas. E assim,
alguns fumantes podem biotransformar fármacos mais rapidamente, por apresentarem um aumento da
expressão de enzimas, como a CYP1A2, que constitui o sistema do citocromo P450. Esse efeito também pode
ser denominado como tolerância farmacocinética.
Tabagismo passivo
É preciso destacar que o tabagismo oferece risco não
somente ao fumante ativo, mas também aos indivíduos que
ficam expostos passivamente à fumaça, que contém
concentrações significativas de substâncias tóxicas e
cancerígenas, capazes de elevar o risco do
desenvolvimento para as doenças descritas acima. 
As crianças são particularmente mais vulneráveis e
possuem maior probabilidade de apresentarem a
síndrome da morte súbita, doenças do trato
respiratório e outros distúrbios.
Comentário
Ainda neste material, no podcast, discutiremos sobre outros aspectos do tabagismo passivo, os demais
efeitos e os riscos para a saúde baseado nas evidências científicas. 
Cigarro eletrônico
Nos últimos anos, com o intuito de manter seus
consumidores dependentes da nicotina, a
indústria do tabaco desenvolveu o cigarro
eletrônico, dispositivo capaz de liberar vapor de
nicotina, sem a exposição tóxica da combustão
do tabaco. No entanto, esses dispositivos têm
sido porta de entrada para a dependência à
nicotina, principalmente em adolescentes. 
Outros compostos são adicionados ao cigarro
eletrônico, como solventes, aromatizantes e
inúmeros aditivos. A alta temperatura de
vaporização (pode atingir até 350°C) é suficientemente elevada para induzir reações químicas e mudanças
físicas nesses compostos, formando substâncias potencialmente tóxicas, deletérias ao organismo. 
Vem que eu te explico!
Os vídeos a seguir abordam os assuntos mais relevantes do conteúdo que você acabou de estudar.
Nicotina
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Tolerância, dependência e síndrome de abstinência da Nicotina
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Tabagismo passivo
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Verificando o aprendizado
Questão 1
Considerada uma droga de abuso bastante danosa, a nicotina presente no tabaco atua no SNC e atinge altas
concentrações no cérebro em poucos segundos. É normal, portanto, que, quando o fumante para de fumar,
apresente alguns sintomas desagradáveis, tais como
A
dor de cabeça, aumento da frequência cardíaca, sonolência e perda de apetite.
B
agressividade, compulsão alimentar, redução da irritabilidade e tosse produtiva.
C
dor de cabeça, irritabilidade, alteração do sono e ganho de peso.
D
tosse produtiva, dispneia, diarreia e aumento do desempenho de tarefas psicomotoras.
E
sonolência, confusão mental, disúria e perda de peso.
A alternativa C está correta.
Os sintomas da abstinência da nicotina podem variar entre os indivíduos. Entre as reações desconfortáveis
que o indivíduo apresenta, as mais comuns incluem dor de cabeça, irritabilidade, dificuldade de
concentração, ansiedade, alteração no sono, náusea, cefaleia, redução do desempenho de tarefas
psicomotoras, redução da pressão arterial e da frequência cardíaca e ganho de peso (aumento do apetite).
Portanto, alternativas que afirmam aumento da frequência cardíaca, redução de peso/apetite, redução da
irritabilidade, aumento do desempenho de tarefas psicomotoras estão erradas.
Questão 2
Acerca da composição da fumaça do cigarro e as suas características, assinale a alternativa correta:
A
Na pirólise, os elementos fracionados na etapa de pirossíntese se recombinam para formar os mesmos
componentes que já existiam no tabaco.
B
Na pirossíntese, as substâncias orgânicas são quebradas em pequenas moléculas.
C
Devido ao alto aquecimento na ponta do cigarro, algumas substâncias podem ser destiladas, como, por
exemplo, a nicotina.
D
Durante a queima do cigarro, são formados compostos apenas na corrente primária, produzida a baixas
temperaturas.
E
A presença dos constituintes da fumaça da corrente secundária podem ser divididos em duas fases, a gasosa
ou de vapor e a particulada ou condensada.
A alternativa C está correta.
Nesta questão, foram abordados diferentes conceitos relacionados à composição da fumaça do cigarro,
composta por mais de 4.800 substâncias. Entre as reações que ocorrem na queima incompleta do tabaco, a
pirólise é responsável por quebrar substâncias orgânicas em pequenas moléculas. Durante a pirossíntese,
esses elementos fracionados se recombinam em novos componentes originalmente não existentes no
tabaco. Em seguida, pelo alto aquecimento na ponta do cigarro, a nicotina pode ser destilada. Além disso,
durante a queima do tabaco, os compostos podem ser formados a partir da corrente primária, produzida
em alta temperatura, que pode ser subdividida em duas fases, a gasosa (ou de vapor) e a particulada (ou
condensada) e na corrente secundária, produzida a baixas temperaturas.
5. Conclusão
Considerações finais
Ao final deste material, podemos afirmar queaprendemos as principais propriedades toxicológicas das drogas
de abuso encontradas frequentemente na sociedade, como tabaco, álcool, maconha, LSD, derivados
anfetamínicos, opioides, como a heroína, inalantes, entre outras. 
Abordamos os diferentes aspectos da dependência química, suas características toxicocinéticas e
toxicodinâmicas, bem como seus mecanismos de tolerância e dependência, e os sintomas de abstinência,
quando presentes. Mas não podemos nos esquecer de que novos estudos e várias pesquisas são realizados
continuamente e que esse conhecimento é diariamente renovado e acrescido. 
Podcast
Este podcast trará, de forma resumida, os pontos mais importantes relacionados às drogas de abuso e
ao tabagismo.
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Como leitura complementar, confira essas recentes revisões que descrevem o atual entendimento da base
genética e epigenética da dependência e do vício às drogas de abuso, entre elas o tabaco, álcool, opioides e a
cocaína. Os estudos discutem as evidências de alguns genes como candidatos polimórficos capazes de
conferir suscetibilidade para desenvolver o vício, bem como algumas características que contribuem para a
vulnerabilidade aos comportamentos que causam dependência. Por fim, os autores discutem que, a partir
destas novas evidências, estratégias terapêuticas promissoras possam surgir para o melhor manejo dos
dependentes às drogas de abuso.
 
• Genomics and epigenomics of addiction, de Rafael Maldonado, Pablo Calvé, Alejandra García-Blanco, Laura
Domingo-Rodriguez, Eric Senabre e Elena Martín-García.
 
• Molecular genetics of substance use disorders: An umbrella review, de Sandra Lopez-Leon, Yeimy González-
Giraldo, Talia Wegman-Ostrosky e Diego Forero.
Referências
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ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.
 
ASSOCIAÇÃO MÉDICA BRASILEIRA. Abuso e Dependência dos Opioides e Opiáceos, 2012. Consultado na
internet em: 13 set. 2021.
 
BRASIL. Ministério da Saúde. Cigarros eletrônicos: o que sabemos? Rio de Janeiro: Instituto Nacional de
Câncer José Alencar Gomes da Silva, 2016.
 
BRASIL. Ministério da Saúde. Tabagismo. Causa e prevenção. Rio de Janeiro: Instituto Nacional de Câncer
José Alencar Gomes da Silva. Consultado na internet em: 13 jul. 2021.
 
BRUNTON, L. L.; HILAL-DANDAN, R; KNOLLMAN, B. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman &
Gilman. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2019.
 
GOLAN, D. E.; TASHJIAN, A. H.; ARMSTRONG, E. J. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da
farmacoterapia. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018.
 
KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e Clínica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017.
 
KLAASSEN, C. D.; WATKINS, J. B. Fundamentos em toxicologia de Casarett e Doull. 2. ed. Porto Alegre: AMGH,
2012.
 
OGA, S.; CAMARGO, M. M. A.; BATISTUZZO, J. A. O. Fundamentos de toxicologia. 4. ed. Rio de Janeiro:
Atheneu, 2014.
 
OMS. Organização Mundial da Saúde. CID-10 Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas
Relacionados à Saúde. 2016.
 
RANG, H. P. et al. Rang & Dale Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
 
WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.
	Toxicologia Social
	1. Itens iniciais
	Propósito
	Objetivos
	Introdução
	1. Conceitos da dependência química
	Conceitos de dependência, síndrome de abstinência e tipos de tolerância
	Curiosidade
	Isolamento social e saúde
	Comportamentos criminosos
	Estados emocionais negativos
	Primeiro
	Segundo
	Terceiro
	Tolerância inata ou natural
	Tolerância farmacodinâmica
	Taquifilaxia
	Tolerância metabólica ou farmacocinética
	Sensibilização ou tolerância reversa
	Tolerância cruzada
	Atenção
	Classificação do indivíduo como dependente
	Fatores de risco da dependência
	Dica
	Sistema de recompensa
	Exemplo
	Nicotina
	Cocaína
	Anfetamina
	Canabinoides e opioides
	Álcool e outros
	Potencial de reforço
	Gráfico da contratação plasmatica de cocaína
	Gráfico do nível de intoxicação
	Saiba mais
	Mecanismos moleculares da dependência
	CREB
	DeltaFosB (ou ΔFosB)
	Critérios diagnósticos para a dependência química
	Conteúdo interativo
	Vem que eu te explico!
	Conceito de dependência, síndrome de abstinência e tipos de tolerância.
	Conteúdo interativo
	Sistema de recompensa.
	Conteúdo interativo
	Verificando o aprendizado
	2. Principais drogas de abuso
	Principais drogas de abusos
	Estimulantes do SNC ou psicoestimulantes
	Cocaína
	Saiba mais
	Efeitos físicos e psiquiátricos
	Riscos na gestação
	Acúmulo corporal e superdosagem
	Anfetamina
	Produção
	Vias de administração
	Eliminação
	Exemplo
	Depressores do SNC
	Benzodiazepínicos
	Diazepan
	Lorazepam
	Clonazepam
	Alprazolam
	Midazolam
	Saiba mais
	Barbitúricos
	Pentobarbital
	Tiopental
	Álcool
	Atenção
	Período de 12 a 24 horas
	Período de 24 a 48 horas
	Período de 48 a 72 horas
	Efeitos tóxicos decorrente da interação do álcool com outras substâncias
	Conteúdo interativo
	Inalantes
	Curiosidade
	Canabinoides
	Absorção
	Distribuição
	Excreção
	Psicodélicos (alucinógenos)
	Atenção
	A mescalina
	A psilocibina
	O LSD
	Vem que eu te explico!
	Estimuladores do SNC ou Psicoestimuladores
	Conteúdo interativo
	Depressores do SNC
	Conteúdo interativo
	Verificando o aprendizado
	3. Opioides e suas propriedades toxicológicas
	Características gerais dos opioides
	Administração
	Utilização
	Efeitos
	Comentário
	Efeitos dos opioides associados aos seus receptores
	µ (mi)
	κ (kappa)
	δ (delta)
	Tolerância aos opioides
	Exemplo
	Dependência dos opioides
	Primeiro
	Segundo
	Terceiro
	Síndrome de abstinência dos opioides
	Atenção
	Morfina
	Saiba mais
	Administração e absorção
	Distribuição
	Metabolismo e eliminação
	Repercussões do uso de opioides na gravidez e no recém-nascido
	Conteúdo interativo
	Codeína (3-metoximorfina)
	Utilizada
	Absorvida
	Eliminada
	Tramadol
	Heroína
	Comentário
	Fentanil
	Administração
	Excreção
	Efeito
	Pentazocina
	Administração
	Distribuição
	Excreção
	Efeito
	Propoxifeno
	Oxicodona
	Nalbufina
	Petidina
	Dextrometorfano
	Buprenorfina
	Saiba mais
	Metadona
	Exemplo
	Naloxona
	Vem que eu te explico!
	Efeitos dos opioides associados aos seus receptores
	Conteúdo interativo
	Tolerância aos opioides
	Conteúdo interativo
	Dependência dos opioides
	Conteúdo interativo
	Verificando o aprendizado
	4. Tabaco e suas propriedades toxicológicas
	Características gerais do tabaco
	Formas de usar o tabaco
	Cigarro
	Charuto
	Bidi
	Cachimbo
	Narguilé
	Outras formas de consumo do tabaco
	Composição da fumaça do cigarro
	Corrente primária
	Corrente secundária
	Fase de vapor
	Fase particulada
	Nicotina
	Saiba mais
	Tolerância, dependência e síndrome de abstinência da nicotina
	Tolerância
	Dependência
	Síndrome de abstinência
	Protocolo clínico e as diretrizes terapêuticas do tabagismo e a terapia de reposição de nicotina
	Conteúdo interativo
	Efeitos prejudiciais do tabaco
	Doenças cardiovasculares
	Doenças respiratórias
	Câncer
	Saiba mais
	Efeitos na gestação
	Saiba mais
	Indução enzimática
	Tabagismo passivo
	Comentário
	Cigarro eletrônico
	Vem que eu te explico!
	Nicotina
	Conteúdo interativo
	Tolerância, dependência e síndrome de abstinência da Nicotina
	Conteúdo interativo
	Tabagismo passivo
	Conteúdo interativo
	Verificando o aprendizado
	5. Conclusão
	Considerações finais
	Podcast
	Conteúdo interativo
	Explore +
	Referênciasa administração deles é interrompida abruptamente. É
necessário destacar que a tolerância e a síndrome de abstinência podem ocorrer como uma
consequência natural da exposição ao fármaco e não implicam necessariamente em dependência, ou
seja, a busca compulsiva para o consumo do fármaco. 
De forma contrária, estudos também mostram que é possível ser dependente sem haver síndrome de
abstinência. Por exemplo, um indivíduo pode ser dependente de cocaína ou etanol mesmo sem experimentar
sintomas de abstinência entre cada episódio de uso. Já o uso médico contínuo da morfina ou de
benzodiazepínicos pode induzir sintomas de abstinência na interrupção do uso, porém, esses indivíduos não
são considerados dependentes, pois atravessam as reações de abstinência sem manifestar um
comportamento compulsivo de consumo. 
Classificação do indivíduo como dependente
De acordo com a 5ª versão do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-V), de 2014,
para um indivíduo ser diagnosticado como dependente, ele deve apresentar três ou mais critérios
estabelecidos pelo manual, ocorrendo a qualquer momento no período de 12 meses. A dependência pode ser
dividida em leve, moderada ou grave. Os critérios estabelecidos por esse manual são semelhantes aos
descritos na Classificação internacional de doenças (CID-10), publicada pela Organização Mundial da Saúde
(OMS). 
Entre os critérios, destacamos alguns no quadro a seguir: 
Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-V)
1 Evidência de tolerância.
2
Estado de abstinência ou consumo do fármaco/droga para alívio dos sintomas de
abstinência.
3
Uso frequente de quantidades maiores ou por períodos mais prolongados do que o
pretendido.
4 Desejo persistente ou dificuldades para controlar o comportamento de consumo.
5 Aumento do tempo necessário para obter, consumir ou recuperar-se do seu efeito.
6
Abandono ou redução progressiva de prazeres ou atividades sociais ocupacionais e
recreativas devido ao uso.
7
Persistência no uso, mesmo em clara evidência de problemas físicos ou psicológicos
causados ou agravados pelo uso.
Elaborado por Thaiane Andrade.
Fatores de risco da dependência
A dependência é uma doença complexa, e sua prevenção e seu tratamento requerem uma compreensão dos
fatores biológicos, sociais, psicológicos e ambientais que predispõem os indivíduos à dependência. Por
exemplo, sabe-se que a dependência possui um componente genético significativo, em que,
aproximadamente, 40 a 60% da vulnerabilidade à dependência podem ser atribuídos a fatores genéticos. 
Dica
Ao final deste material, sugerimos a leitura complementar de duas revisões recentes que discutem as
últimas evidências publicadas na literatura em relação à genética e o desenvolvimento da dependência. 
Indivíduos com traços de personalidade em
“busca de novidade” e “busca de sensação
impulsiva” estão dispostos a correr riscos
físicos, sociais, legais e financeiros por causa
dessas experiências, sendo mais propensos à
dependência.
 
Estudos mostram que as neuroadaptações à
nicotina e aos canabinoides foram identificadas
de forma diferente nos adolescentes, quando
comparadas àquelas que ocorrem na fase
adulta, evidenciando que os adolescentes
também são mais propensos a se tornarem
dependentes. Indivíduos que sofrem de
transtornos como depressão, ansiedade e esquizofrenia têm maior probabilidade à exposição às drogas de
abuso e, assim, a desenvolverem dependência.
Entre os fatores ambientais, a disponibilidade da droga de abuso é a mais evidente, pois quanto
maior a disponibilidade, maior o grau de dependência da população.
Sistema de recompensa
O que também caracteriza as drogas de abuso é o fato de elas induzirem uma recompensa ou reforço positivo
para o usuário, seja por produzirem sensações de prazer, aliviarem tensões ou alterarem o humor e a
percepção. Por causa da recompensa, o uso dessas substâncias pode funcionar como reforçadores, ou seja,
motivar por si mesmo um comportamento de autoadministração e facilitar a instalação da dependência. Para
entender melhor, vejamos um exemplo. 
Exemplo
Todas as drogas que produzem dependência são autoadministradas por animais de experimentação.
Esse comportamento de autoadministração em animais pode ser avaliado, por exemplo, a partir da
implantação de um cateter intravenoso conectado a uma bomba de infusão que contém a droga de
abuso em solução. Em seguida, quando o animal de experimentação pressiona a alavanca disponível,
imediatamente é fornecida uma dose da droga, induzindo seus efeitos. Quanto maior a capacidade de
reforço positivo da droga, maior a probabilidade de ela ser autoadministrada e induzir dependência. 
Para compreender de que modo ocorre o sistema de recompensa, você precisa ter em mente que: 
• O sistema de recompensa é iniciado pela ativação de zonas de recompensa também denominada via
dopaminérgica mesolímbica.
 
• Por meio da estimulação elétrica, as recompensas convergem para um circuito comum no sistema límbico
cerebral.
 
• Esse sistema origina-se na área tegmental ventral (ATV), uma pequena estrutura na extremidade do tronco
encefálico, que se projeta para o núcleo accumbens (NAc), para a amígdala, para o hipocampo e para o córtex
pré-frontal.
Conforme podemos observar na imagem a seguir:
Sistema dopaminérgico mesolímbico no cérebro.
Com a ajuda da imagem podemos perceber que:
 
As projeções dopaminérgicas se originam na área tegmentar ventral (ATV) e têm como alvo o nucleus
accumbens (NAc), o córtex pré-frontal, a amígdala e o hipocampo. Em seu conjunto, esses múltiplos
estímulos (ilustrados na imagem) modificam a sinalização na via dopaminérgica mesolímbica e
modulam a percepção de prazer.
 
Esse sistema é um componente-chave para o efeito de recompensa das drogas de abuso, por
aumentarem a liberação de grandes quantidades de Dopamina (DA) no NAc e no córtex pré-frontal.
Esses estímulos elétricos no sistema mesolímbico dopaminérgico também ocorrem fisiologicamente
associados às sensações de prazer e recompensa naturais.
 
A liberação de DA pode ocorrer de diferentes formas, a depender da droga utilizada. Elas podem ativar
diretamente o sistema ou exacerbar a transmissão dopaminérgica, impedindo a recaptação de DA no
NAc. Por exemplo, os estimulantes aumentam diretamente a transmissão dopaminérgica no NAc. A
cocaína inibe a recaptação de DA, o que prolonga os seus efeitos. A anfetamina, além de inibir a
recaptura de DA, também aumenta a sua liberação no terminal sináptico.
 
As drogas também podem impedir uma inibição, que culmina no estímulo do circuito, como os opioides,
que inibem os neurônios GABAérgicos na ATV, que, por sua vez, desinibem os neurônios
dopaminérgicos na ATV, e assim, aumentam indiretamente a liberação de DA no NAc.
 
Em adição, os opiáceos também estimulam diretamente os receptores opioides expressos pelo NAc,
produzindo recompensa de uma maneira independente de DA. A nicotina parece ativar diretamente os
receptores colinérgicos nicotínicos na ATV, causando a liberação de DA e, indiretamente, via
estimulação de seus receptores nas terminações glutamatérgicas, que inervam as células de DA.
Os mecanismos de ação destas e de outras drogas de abuso, no sistema de recompensa, estão ilustrados na
imagem seguinte e serão abordados nos próximos módulos.
• 
• 
• 
• 
• 
Ações das drogas de abuso sobre o sistema dopaminérgico mesolímbico.
Veja na imagem que: 
1
Nicotina
A nicotina interage com receptores colinérgicos nicotínicos, aumentando a liberação de dopamina
no NAc.
2
Cocaína
A cocaína inibe a recaptação de DA pelo transportador de DA (DAT), aumentando, assim, os níveis
sinápticos de DA que podem atuar no NAc.
3
Anfetamina
A anfetamina facilita a liberação de vesículas contendo DA e, possivelmente, aumenta o transporte
reverso desta através do DAT.
4
Canabinoides e opioides
Os canabinoides e os opioides diminuem a liberação de GABA dos interneurônios inibitórios locais na
ATV, resultando em desinibição da atividade neuronal dopaminérgicae aumento da
neurotransmissão dopaminérgica, podendo atuar também no NAc.
5 Álcool e outros
Álcool e outros depressores do SNC atuam sobre os receptores NMDA (NMDA-R) para reduzir a
neurotransmissão glutamatérgica no NAc.
Potencial de reforço
As drogas de abuso variam em sua capacidade de produzir os efeitos gratificantes, relacionados ao prazer ou
à recompensa. Aquelas que produzem esses efeitos de maneira mais rápida e intensa são maiores
reforçadores, pois estimulam uma autoadministração repetida. Quanto maior a capacidade de reforço de uma
droga, maior a probabilidade de ela ser autoadministrada e induzir dependência. 
Nesse sentido, a cocaína e a heroína têm um potencial mais alto de gerar dependência do que as
outras, como a metadona e o fenobarbital, pois estas demoram mais tempo para produzir efeitos
centrais. 
A via de administração também exerce um efeito importante sobre o potencial de reforço. Um fármaco
administrado por via intravenosa ou por inalação acaba por resultar em uma absorção da droga mais rápida,
atinge o SNC com mais rapidez e intensidade, e apresenta alto risco da indução à dependência, quando
comparado ao fármaco administrado por via oral, conforme constataremos com a ajuda das imagens a seguir.
No entanto, a elevação da concentração plasmática mais rápida também está associada a maiores chances de
intoxicação. 
Gráfico da contratação plasmatica de cocaína
Gráfico do nível de intoxicação
Observe nas imagens que a cocaína intravenosa (IV) e a base livre da cocaína fumada estão associadas ao
alcance muito rápido de concentrações plasmáticas máximas da droga (imagem A) e a altos níveis de
intoxicação (imagem B). Em contrapartida, as vias de administração oral e nasal associam-se à elevação mais
lenta da concentração plasmática da droga (imagem A) e a níveis mais baixos de intoxicação (imagem B).
Devido à elevação muito rápida da concentração plasmática da droga e de níveis muito altos de intoxicação, o
risco da indução da dependência é mais alto com uso intravenoso ou fumado da cocaína do que com seu uso
nasal ou oral.
Saiba mais
Cocaína, heroína, morfina e nicotina são os fármacos com maior potencial de reforço, seguidos por
anfetamina, etanol, solventes e barbitúricos. Os benzodiazepínicos fornecem uma resposta moderada e
os canabinoides apresentam um potencial de reforço fraco. 
Além disso, há o reforço negativo, em que, na ausência da droga, o indivíduo sente sintomas negativos
(abstinência), e assim, ele busca consumi-la para acabar com os sintomas. Esse reforço negativo também
pode estar associado ao desenvolvimento da dependência, uma vez que a droga é consumida de maneira
contínua, como meio de evitar as consequências aversivas da abstinência. Assim, os reforços positivo e
negativo associados fornecem evidências para explicar o início e a manutenção do comportamento
compulsivo da dependência. 
Mecanismos moleculares da dependência
Conforme já discutimos, as características da dependência, como perda de controle e compulsão,
desenvolvem-se de forma gradual e progressiva durante o uso de exposições contínuas a uma droga de
abuso, e podem persistir por meses ou anos após a descontinuação do seu uso. Mas quais seriam os
mecanismos moleculares capazes de explicar esses comportamentos a longo prazo? 
Acredita-se que a dependência possa ser considerada um resultado de uma neuroadaptação induzida pela
droga, por meio da alteração na expressão gênica, uma vez que esses genes são codificados a proteínas, e
essas proteínas sintetizadas afetam a função dos neurônios que se manifestam em alterações no
comportamento do indivíduo. Destacamos as alterações na expressão dos fatores de transcrição CREB e
DeltaFosB (ou ΔFosB), capazes de regular inúmeros genes neurais e estarem associadas à dependência. 
CREB
No cérebro, CREB tem sido implicada em múltiplos fenômenos como o aprendizado, a memória,
depressão e as respostas a estímulos emocionais. Acredita-se que a administração das drogas de
abuso estimule CREB no NAc, mediado parcialmente pelo peptídeo opioide dinorfina, responsável por
causar disforia por meio da diminuição da liberação de DA no NAc. Esse efeito seria responsável por
uma adaptação homeostática negativa, diminuindo a sensibilidade as drogas e, neste caso, induzindo
uma tolerância aos efeitos gratificantes. 
DeltaFosB (ou ΔFosB)
As isoformas de ΔFosB se acumulam no cérebro após repetidas exposições à droga de abuso, como,
por exemplo, a administração crônica de anfetamina, cocaína, opioides e nicotina. Após o seu
acúmulo, ele persiste no cérebro por longo período. Esse acúmulo faz parte do mecanismo molecular
pelo qual alterações na expressão gênica podem persistir por muito tempo, mesmo após a
interrupção do uso das drogas de abuso.
Critérios diagnósticos para a dependência química
Neste vídeo, o especialista Pedro Azevedo se baseará nas determinações do DSM-V para apresentar e
explicar os critérios diagnósticos para a dependência química. 
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Vem que eu te explico!
Os vídeos a seguir abordam os assuntos mais relevantes do conteúdo que você acabou de estudar.
Conceito de dependência, síndrome de abstinência e tipos de
tolerância.
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Sistema de recompensa.
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Verificando o aprendizado
Questão 1
A respeito da definição da dependência química, assinale a alternativa correta:
A
Síndrome comportamental caracterizada pela compulsão sobre o consumo de uma droga, mesmo com
intensos prejuízos individuais e sociais.
B
Ausência de efeito, determinada geneticamente e observada na primeira vez em que a droga é administrada,
mesmo em altas concentrações.
C
Caracterizada pelo aumento da resposta em decorrência da administração de pequenas quantidades da droga
ou após a sua administração repetida.
D
Sintomas mentais e físicos que ocorrem após a interrupção ou diminuição no consumo de uma substância que
causa dependência.
E
Síndrome comportamental caracterizada pelo pleno controle sobre o consumo de uma droga, mesmo com
intensos prejuízos individuais e sociais.
A alternativa A está correta.
A dependência química é uma doença crônica, caracterizada por comportamentos impulsivos (e não
controlados) e recorrentes de utilização de determinada substância, para obter a sensação de bem-estar e
de prazer, aliviando sensações desconfortáveis como ansiedade, tensões e medos e, algumas vezes, com a
finalidade de evitar o desconforto da privação. As outras alternativas correspondem à definição de
tolerância inata, tolerância reversa, e síndrome de abstinência.
Questão 2
A tolerância é utilizada como um dos critérios diagnósticos para a dependência de droga. O conceito correto
de tolerância é
A
necessidade de diminuição da dose para alcançar a mesma intensidade de efeito desejado, pois há uma
diminuição marcante dos efeitos quando a dose é mantida.
B
necessidade de aumento da dose para alcançar a mesma intensidade de efeito desejado, pois há um aumento
marcante dos efeitos quando a dose é mantida.
C
necessidade de quantidades maiores da substância para que haja o efeito desejado, pois há acentuada
redução do efeito com uso contínuo da mesma quantidade de substância.
D
aumento do tempo necessário para recuperação de seus efeitos, ou, ainda, acentuado aumento do efeito com
uso contínuo da droga.
E
abandono de atividades sociais em virtude do uso da substância, ou necessidade de quantidades muito
maiores da substância para que haja intoxicação ou o efeito desejado.
A alternativa C está correta.
O processo de tolerância está relacionado com a necessidade de crescentes quantidades da droga para se
atingir o efeito desejado ou, quando não se aumenta a dose, há uma redução acentuada do efeito sob o
uso continuado da mesma quantidade da substância. O grau em que a tolerância se desenvolve varia entre
as drogas.
Estrutura química da cocaína.
2.Principais drogas de abuso
Principais drogas de abusos
As drogas de abuso são classificadas em diferentes grupos, de acordo com sua ação no Sistema Nervoso
Central (SNC). Utilizadas para alterar o humor e a percepção, produzir efeitos prazerosos como euforia, atuam
no sistema de recompensa descrito anteriormente e são capazes de induzir dependência química. Entre elas,
destacamos:
 
• Estimulantes do SNC
• Depressores do SNC
• Canabinoides
• Alucinógenos
• Opioides
Neste momento, abordaremos as características toxicológicas das principais drogas de abuso, com exceção
dos opioides e do tabaco, que serão abordados futuramente. 
Estimulantes do SNC ou psicoestimulantes
Cocaína
A cocaína, ou éster do ácido benzoico, é um dos alcaloides
isolados das folhas da Erythroxylon, e desde 1884 tem sido
utilizada como anestésico local. Atualmente, devido ao alto
potencial de desenvolver dependência, o seu uso abusivo
representa um grande problema de saúde pública em todo o
mundo.
Após a maceração, as folhas da Erythroxylon Coca são
convertidas em pasta de coca, e a partir da sua purificação,
é obtido o cloridrato de cocaína (pó cristalino / cocaína em
pó), sal hidrossolúvel empregado na autoadministração oral,
intranasal e intravenosa.
Erythroxylon Coca 
Quando aquecido em solução alcalina, é transformada no crack, forma de base livre, que se apresenta como
cristais irregulares em forma de “pedras”, nome pelo qual é vulgarmente chamado. Vale ressaltar que a
purificação da pasta de coca é clandestina e irregular, e, muitas vezes, são utilizados compostos tóxicos e
adulterantes, como amônia, éter, querosene, anestésicos locais e outros estimulantes, cujas associações
podem significar interações importantes. 
Mecanismo de ação da cocaína.
Crack
A expressão crack remete aos “estalos” obtidos durante o aquecimento da droga. Outras denominações
populares também podem ser utilizadas, entre elas merla, base, freebase, bazuco etc. 
Saiba mais
A cocaína fumada é absorvida rapidamente pelos alvéolos pulmonares e alcança imediatamente o
cérebro, produzindo os efeitos prazerosos de forma imediata (8 segundos). O consumo da cocaína por
essa via tem aumentado devido à conveniência e facilidade no seu uso, sem a necessidade de agulhas e
seringas, e à velocidade da entrega de doses adicionais da droga. Por apresentar caráter lipofílico, é
capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e acumular no SNC. A sua eliminação é
predominantemente controlada pela sua biotransformação, que é muito extensa. 
No SNC, a cocaína bloqueia a recaptação de
dopamina, norepinefrina e serotonina por meio
de seus respectivos transportadores, conforme
podemos acompanhar na imagem.
 
O aumento das concentrações de dopamina no
NAc foi implicado nos efeitos de recompensa, o
aumento da neurotransmissão no locus
ceruleus mantém o estado de alerta e a
capacidade de respostas a estímulos
inesperados. Também apresenta efeito
simpaticomimético, que induz aumento da
pressão arterial, à taquicardia e, com
frequência, a arritmias ventriculares,
culminando em uma cardiotoxicidade.
Há ainda outros efeitos constatados após o uso de cocaína: 
Efeitos físicos e psiquiátricos
Em geral, os usuários perdem o apetite, são
hiperativos e dormem pouco. A exposição à
cocaína aumenta o risco de hemorragia
intracraniana, acidente vascular encefálico
isquêmico, infarto do miocárdio, convulsões,
além de outras complicações psiquiátricas, e
respiratórias.
Riscos na gestação
O consumo da cocaína durante a gestação está
associado ao retardo do desenvolvimento fetal,
más-formações congênitas, cardiomiopatias,
distúrbios de comportamento e microcefalia.
Acúmulo corporal e superdosagem
Além de ser encontrada no leite materno, já foi
observado o seu acúmulo no fígado, e acredita-
se que por difusão passiva para o folículo
piloso, ela seja incorporada no cabelo. A
superdosagem de cocaína pode resultar em
hipertermia, coma e morte.
A tolerância aos efeitos comportamentais da cocaína parece ocorrer em usuários crônicos, após
consumo de altas doses, e consiste na diminuição dos efeitos eufóricos e fisiológicos. 
Além disso, em alguns usuários, há o desenvolvimento de taquifilaxia, e da tolerância reversa. Os indivíduos
podem se tornar dependentes após algumas exposições à cocaína, considerada uma das substâncias com
maior potencial de abuso, devido à sua capacidade de produzir reforço positivo. Os efeitos mais frequentes da
síndrome de abstinência são irritabilidade, perda do desejo sexual, tremores, bradicardia, sonolência e fadiga,
além de disforia e anedonia (incapacidade de sentir prazer), que se opõem à euforia expressa imediatamente
após a administração da droga. 
Anfetamina
As anfetaminas e seus derivados são drogas de abuso frequentemente encontradas no Brasil, como, por
exemplo:
Metanfetamina.• 
Metanfetamina
Estrutura química da Metanfetamina. 
3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA).
3,4 metilenodioximetanfetamina (MDMA)
Estrutura química da MDMA.
São muito difundidas entre os caminhoneiros que fazem uso dos chamados “rebites” para enfrentar a jornada
exaustiva, e combater a fadiga e melhorar o estado de alerta.
 
Atualmente, em sua grande maioria, são produzidas em laboratórios clandestinos, sem controle de qualidade,
o que dificulta a sua identificação química exata com o risco de haver presença de contaminantes, solventes e
subprodutos originados durante a sua síntese.
Veja de que modo ocorre sua produção, as formas de utilização mais frequentes e de que maneira a droga é
expelida: 
• 
Produção
A metanfetamina é preparada a partir da
solução saturada e alcalinizada de cloridrato de
metanfetamina que, depois de aquecida e
resfriada, forma cristais denominados ice drops,
que são fumados, de forma semelhante ao
crack. Também é popularmente conhecida
como cristal, chalk, speed, meth e glass.
Vias de administração
Podem ser utilizadas por via oral (rapidamente
absorvida pelo TGI), injeção intravenosa e por
aspiração nasal, na forma de sal. Após serem
distribuídos no organismo e sofrerem
metabolismo hepático, os derivados
anfetamínicos, somados a 30% da anfetamina
inalterada, são excretados.
Eliminação
Sua excreção ocorre através da urina. Por ser
uma base fraca, a droga é excretada mais
rapidamente em uma urina com pH ácido.
Durante a intoxicação aguda, a acidificação da
urina com a administração de cloreto de amônio
pode ser realizada para aumentar a velocidade
de eliminação da droga.
As anfetaminas apresentam efeitos e mecanismos de ação muito semelhantes à cocaína, potencializando
indiretamente a neurotransmissão dopaminérgica, adrenérgica e serotoninérgica, como podemos observar na
imagem: 
Mecanismo de ação das Anfetaminas.
Sua ação estimulante do SNC é acentuada e mais persistente que a da cocaína, o que a torna atrativa como
droga de abuso e consequentemente, induz dependência. Aumenta o estado de vigília e reduz o sono, ao
mesmo tempo em que os efeitos sobre o sistema dopaminérgico medeiam a euforia, e podem causar
movimentos anormais (comportamento estereotipado) e precipitar episódios psicóticos semelhantes aos da
esquizofrenia. 
Os mecanismos envolvidos nas propriedades de reforço e no desenvolvimento da dependência parecem estar
associados com a liberação de dopamina no núcleo accumbens. O quadro de abstinência, provoca sintomas
como fadiga, fissura intensa, cefaleia, ansiedade, agitação, pesadelo, anedonia, humor depressivo, letargia e
hiperfagia. No entanto, os sintomas também podem ser relativos ao modo de utilização, como podemos
acompanhar no exemplo. 
Fissura
Comportamento relacionado ao forte desejo de usar a droga. 
Exemplo
Quadros mais intensos como paranoia e prejuízo cognitivo, por exemplo, são observados em indivíduos
que a utilizam por via injetável. De forma preocupante, as anfetaminas são neurotóxicas e, do mesmo
modo que a cocaína, podem induzir efeitos tóxicos no coração, inclusive morte de células do músculo
cardíaco, além de induzir quadros graves de hipertermia, como pelouso de altas doses do MDMA. 
No Brasil, o MDMA, principal composto do ecstasy, é sintetizado e comercializado ilegalmente, sobretudo na
forma de comprimidos ou pó. 
Ecstasy
Comprimidos de Ecstasy. 
O seu consumo é quase exclusivo pela via oral. Designada como “club drugs”, por sua popularidade em
danceterias, em aumentar a comunicabilidade e empatia, apresenta o mecanismo comum aos derivados
anfetamínicos, mas é um potente estimulante da liberação de serotonina (5-HT). Euforia, sudorese, sede,
hipertermia e as alucinações visuais são efeitos comuns da utilização do MDMA. 
Club drugs
Drogas de abuso sintéticas, produzidas por síntese química a partir de substâncias precursoras,
encontradas ou não na natureza.
Alguns derivados anfetamínicos estão aprovados para o tratamento do transtorno de déficit de atenção-
hiperatividade (TDAH), e no tratamento da obesidade devido ao seu efeito anorexígeno. No entanto, diversos
indivíduos saudáveis utilizam esses fármacos com a finalidade de melhorar o desempenho cognitivo, prática
conhecida como “doping intelectual”. Além disso, devido às propriedades estimulantes da atividade motora, as
anfetaminas são muito utilizadas por atletas de forma ilegal para melhorar o desempenho físico. 
Depressores do SNC
Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos são fármacos prescritos, como ansiolíticos, anticonvulsivantes, relaxantes musculares e 
hipnóticos, usados no tratamento de transtornos de ansiedade e insônia. O uso abusivo deles é frequente e,
em geral, associado a outras drogas, como álcool, opioides, barbitúricos e cocaína. Historicamente, o seu uso
abusivo está relacionado com a prática de violência sexual, como o conhecido golpe “Boa Noite, Cinderela”,
com o intuito de dificultar o controle físico e emocional da vítima. Outros efeitos induzidos pelos
benzodiazepínicos são a redução da ansiedade e agressão, a sedação e indução do sono e a redução da
tensão muscular. 
Hipnóticos
Fármacos capazes de induzir o sono.
Entre eles, destacamos o Diazepam, Lorazepam, Clonazepam, Alprazolam, Midazolam e outros, que
apresentam uma estrutura química semelhante, com pequenas variações. Repare as diferenças: 
Diazepan Lorazepam
Clonazepam Alprazolam 
Midazolam
Os benzodiazepínicos são bem absorvidos pelo TGI, mas também podem ser administrados pela via
intramuscular e intravenosa. Sofrem boa distribuição pelos tecidos, são capazes de atingir o cérebro e são
biotransformados pelas enzimas hepáticas, cujos produtos podem ainda apresentar atividade. Os produtos do
metabolismo são preferencialmente eliminados pela via renal, e em menor concentração, nas fezes. 
Os benzodiazepínicos potencializam a ação inibitória do neurotransmissor Ácido Gama
Aminobutírico (GABA), com aumento da frequência de abertura do canal de cloreto, que resulta na
hiperpolarização da membrana e na inibição da excitação celular. 
De forma geral, induz à desinibição dos neurônios dopaminérgicos. Os efeitos de recompensa dos
benzodiazepínicos são mediados por receptores GABA, expressos nos neurônios da ATV. A tolerância
(principalmente aos efeitos sedativos) é muito comum após o seu uso crônico, e o diagnóstico de
dependência com frequência é omitido. 
Saiba mais
Pacientes tratados em longo prazo, com o uso de doses maiores do que as terapêuticas, correm maior
risco de desenvolvimento da dependência, além de os idosos serem mais vulneráveis. A redução súbita
ou a interrupção da medicação pode causar sintomas de abstinência, que consistem em irritabilidade,
disforia, ansiedade, agitação, insônia, vertigem, hiperreflexia, e até mesmo convulsões, sintomas que
desaparecem no decorrer de uma a duas semanas. A orientação é que pacientes dependentes dos
benzodiazepínicos realizem uma redução gradativa da dose. 
Em casos de superdosagem ou intoxicação, capazes de induzir depressão respiratória e cardiovascular, pode-
se utilizar no tratamento clínico o Flumazenil, antagonista específico dos receptores benzodiazepínicos,
bloqueando os seus efeitos. 
Barbitúricos
Os barbitúricos, que antecederam os benzodiazepínicos como os hipnóticos de uso abusivo mais comum, são,
hoje em dia, raramente prescritos devido aos problemas de superdose, à sua estreita janela terapêutica e ao
seu potencial de abuso. Atualmente, o Pentobarbital e o Tiopental são utilizados pela via IV em uso restrito aos
hospitais como anestésicos e hipnóticos, além do fenobarbital, utilizado como anticonvulsivante oral.
Pentobarbital
Estrutura química do Pentobarbital.
Tiopental
Estrutura química do Tiopental.
São bem distribuídos no sistema nervoso central (SNC) e são capazes de atravessar a barreira placentária.
Estudos associam seu uso a efeitos teratogênicos, depressão respiratória, sedação, defeitos de coagulação e
outros impactos no neonato, além de estarem presentes no leite materno. São biotransformados
principalmente no fígado, sob ação enzimática do sistema do citocromo P450, e de forma interessante, atuam
como indutores enzimáticos, e podem ser responsáveis pelo desenvolvimento da tolerância metabólica. A sua
eliminação ocorre principalmente pela via renal, e podem acumular em idosos.
Sistema do citocromo P450
Atenção aos outros fármacos e substâncias metabolizados por esse sistema, há a possibilidade de
interações.
Ainda sobre os barbitúricos, é possível destacar que:
 
Os efeitos sedativos e a sensação de tranquilidade e relaxamento, e ocasionalmente euforia,
contribuem para as ações reforçadoras e o potencial de uso abusivo, e constituem os principais
motivos para a sua autoadministração. São frequentemente utilizados na tentativa de suicídio.
 
As ações depressoras dos barbitúricos sobre o SNC são mais disseminadas que as dos
benzodiazepínicos, embora ambos potencializem a ação de GABA. O seu uso contínuo, em curtos
intervalos de tempo, acarreta tolerância.
 
A dependência de barbitúricos está associada a uma síndrome de abstinência mais grave e
potencialmente perigosa, seguida de ansiedade, alucinações, delírios e convulsões.
 
A alta incidência dos efeitos tóxicos estão relacionados com a dose, e incluem depressão
cardiorrespiratória, hipocalcemia, disfunção hepática e renal.
 
Não existe antídoto disponível para os barbitúricos, somente terapias de suporte, descontaminação do
TGI e esquemas para aumento da sua eliminação.
Álcool
O álcool é uma das substâncias mais consumidas no mundo, e embora apenas uma minoria se torne
dependente, o abuso constitui um problema de saúde pública grave, devido aos custos sociais, como
acidentes de trânsito e às numerosas doenças associadas ao alcoolismo, reconhecida como uma doença
psiquiátrica pela Associação Psiquiátrica Americana. 
• 
• 
• 
• 
• 
O metabolismo do etanol. ADH: Álcool desidrogenase;
ALDH: Aldeído desidrogenase.
O etanol está disponível em inúmeras bebidas alcoólicas em
diferentes concentrações.
Trata-se de uma substância de baixo peso molecular,
hidrossolúvel,rapidamente absorvida pelo TGI, que é
seguida da sua distribuição aos tecidos. Sua concentração
plasmática máxima é atingida em até 90 minutos após a
ingestão. É capaz de atravessar a barreira hematoencefálica
e atingir o SNC. Praticamente todo o etanol ingerido é
metabolizado hepaticamente por meio da oxidação,
envolvendo as enzimas álcool desidrogenase e acetaldeído
desidrogenase, convertendo-o para acetaldeído e acetato,
conforme apresenta a imagem.
Atenção
Já foram descritos na literatura polimorfismos na aldeído desidrogenase, ou seja, variação na expressão
gênica entre indivíduos, que podem culminar em variações nas taxas de biotransformação. A deficiência
dessa enzima está associada ao acúmulo progressivo de acetaldeído, e assim, o indivíduo apresenta os
sintomas adversos após a ingestão do álcool. 
O álcool não oxidado é excretado pelos rins e pulmões, sendo uma pequena fração encontrada em secreções
como suor e saliva. No ar expirado, a concentração de etanol equivale a 0,05% daquela presente no sangue,
relação que é muito utilizada pelos etilômetros ou bafômetros no Brasil.Inicialmente, tem ativação noradrenérgica causando efeitos estimulantes centrais. Com a exposição contínua,
ele potencializa os Receptores inibitórios (GABA).
Receptores inibitórios (GABA)
Mesmo receptor dos benzodiazepínicos. Atenção ao uso associado, pois há um alto risco de sedação. 
O álcool também pode atuar em outros neurotransmissores, como serotonina, dopamina, acetilcolina, opioide
e glutamato. Por fim, há a indução da sedação, diminuição da ansiedade, fala lenta, Ataxia, prejuízo da
capacidade de julgamento e desinibição do comportamento.
Ataxia
Equilíbrio ou coordenação motora prejudicados.
Pode produzir amnésia da memória de curta duração, e à medida que os níveis plasmáticos aumentam, os
efeitos sedativos são acentuados e, quando os níveis de álcool estão muito altos, o indivíduo pode entrar em
coma, comumente chamado de “coma alcoólico”, e ir a óbito. O uso crônico do etanol pode provocar várias
complicações, como doença hepática, hematológica, neuronais, gastrointestinal e cardiovascular, como pode
ser observado na imagem seguinte: 
Os efeitos do uso abusivo e contínuo do etanol.
O etanol atravessa facilmente a barreira placentária e pode causar a síndrome alcoólica fetal. Essa condição
pode causar danos cerebrais e retardos no crescimento, que não podem ser revertidos. 
O álcool é capaz de fluidificar as membranas, dissolvendo o componente lipídico e diminui a viscosidade, mas,
com o tempo, a membrana celular torna-se rígida e menos sensível ao efeito fluidificante, alterações que
estariam associadas ao desenvolvimento da tolerância. Já a tolerância inata ao álcool é amplamente variável
entre os indivíduos. Na ausência do álcool, o desarranjo da membrana pode contribuir para o aparecimento
dos sintomas de abstinência, que pode consistir em tremor (principalmente das mãos), náuseas, vômitos,
sudorese excessiva, agitação e ansiedade. 
Veja algumas reações causadas pela suspensão do consumo de álcool: 
Período de 12 a 24 horas
Em alguns indivíduos, a síndrome de abstinência é acompanhada de alucinações visuais, táteis e
auditivas.
Período de 24 a 48 horas
Convulsões generalizadas podem manifestar-se durante esse período.
Período de 48 a 72 horas
O indivíduo pode apresentar delírio por abstinência de álcool (delirium tremens), que está associado à
alta da mortalidade, e é caracterizado por alucinações, desorientação e evidências de instabilidade
autônoma.
O tratamento da abstinência de etanol é de suporte e baseia-se no uso de benzodiazepínicos, além das
abordagens psicossociais. O Dissulfiram tem sido útil no tratamento da dependência, ao bloquear a aldeído-
desidrogenase e resultar no acúmulo do acetaldeído, que provoca náusea e uma reação de ruborização
desagradável quando o indivíduo ingere álcool. Saber que essa reação desagradável irá ocorrer, pode ajudar o
dependente a resistir ao desejo incontrolável de voltar a consumir o álcool. A Naltrexona, antagonista dos
receptores opioides, representa uma alternativa que também pode ser utilizada, pois bloqueia as propriedades
de ativação endorfínica do álcool. 
Efeitos tóxicos decorrente da interação do álcool com outras substâncias
O especialista Pedro Azevedo apresentará estudos de caso para sintetizar as substâncias que levam a efeitos
tóxicos por interação com álcool, descrevendo seus efeitos.
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Inalantes
Os inalantes são compostos orgânicos voláteis inalados intencionalmente pelos seus efeitos psicoativos,
como euforia, aumento da sensação de bem-estar, alívio do estresse e outros. Representado pelos solventes
orgânicos como colas, tíner, tintas, esmaltes, propelentes contidos em aerossóis e fluidos de isqueiro,
gasolina, tolueno, éter etílico, clorofórmio, lança-perfume (cloreto de etila), óxido nitroso, cheirinho da loló
(mistura de éter etílico, etanol e clorofórmio), gás de buzina e outros. 
Mostrou-se como o terceiro grupo de droga de abuso mais consumida no Brasil, atrás somente do álcool e
tabaco, principalmente entre a população mais jovem e crianças carentes, uma vez que são encontradas com
facilidade, estão presentes em uma variedade de produtos domésticos e serem produtos comerciais
relativamente baratos. 
Os vapores das substâncias podem ser
inalados pelo nariz ou pela boca, a partir de um
recipiente aberto, de um pedaço de tecido
molhado na substância volátil, ou da inspiração
e expiração de dentro de um saco de papel ou
de plástico cheio de vapores. Em algumas
situações, a concentração de vapor é alta o
suficiente para produzir inconsciência, delírios e
sedação, assim como alucinações visuais e
auditivas. 
Os mecanismos de ação dos inalantes ainda
não estão totalmente estabelecidos. Acredita-
se que os solventes orgânicos aumentem a função dos receptores GABA. A tolerância pode ocorrer, mas é
difícil de ser estimada, e a dependência manifesta-se pela compulsão em inalar essas substâncias. Os
sintomas da abstinência incluem:
 
• Inquietação
• Insônia
• Cefaleia
• Náusea
• Vômitos e outros
O uso prolongado dos inalantes afeta órgãos como cérebro, coração, pulmão, fígado, rins e medula
óssea, e pode causar sufocação, arritmias cardíacas e morte súbita. 
Curiosidade
Solventes como o hexano e o tolueno têm sido associados a danos neuronais, os nitratos são capazes
de produzir hipertensão e metemoglobinemia, os hidrocarbonetos aromáticos podem induzir lesões na
substância branca no SNC, hepatomegalia e cirrose. Os inalantes são capazes de atravessar a placenta
e podem afetar o desenvolvimento fetal, aumentar o risco de aborto espontâneo e de malformações. 
Canabinoides
A Cannabis, popularmente conhecida como a planta da maconha, refere-se a várias drogas derivad1s da
planta Cannabis sativa, que tem sido cultivada há séculos por suas supostas propriedades psicoativas e
medicinais. Seus efeitos medicinais estão associados ao Canabidiol (CBD), que apresenta propriedades
antieméticas que atenuam os efeitos colaterais dos quimioterápicos antineoplásicos, efeitos relaxantes
musculares, alívio da dor crônica, anticonvulsivantes e na redução da pressão intraocular elevada.
Estrutura química do \(\Delta^9\)-tetra-hidrocanabinol ( \(\left.\Delta^9- THC \right)
\).
Em 2013, foi considerada a droga de uso ilícito mais consumida no mundo. A fumaça exalada da queima da
erva contém várias substâncias químicas, incluindo 61 canabinoides diferentes identificados até agora. Entre
eles, o alcaloide -tetra-hidrocanabinol ( -THC), poderosa substância psicoativa, responsável pela
maioria dos efeitos característicos da maconha fumada por meio de cigarros conhecidos como "fininho" ou
"baseado"
Maconha
Refere-se às folhas secas das plantas Cannabis. Algumas preparações que podem ser obtidas: ela pode
ser fumada por meio de cachimbos, ou consumidas por via oral, adicionando-a a alimentos como bolos,
biscoitos, doces e bebidas.
Saiba como ocorre sua absorção, de que maneira ocorre a distribuição da droga no organismo e de que modo
ela é excretada: 
Absorção
A absorção pulmonar do -THC é muito
rápida, atinge níveis plasmáticos máximos entre
3 e 10 minutos.
Quando administrada por via oral, apresenta
absorção lenta e irregular, com início dos
efeitos mais demorado e com maior
variabilidade de respostas, reflexo do extenso
metabolismo hepático de primeira passagem.
Distribuição
Após absorvido, é rapidamente distribuído para
os tecidos altamente vascularizados, e em
seguida, há uma redistribuição, principalmente
ao tecido adiposo. É capaz de cruzar a barreira
placentária e ser secretado no leite materno.
Excreção
o -THC sofre biotransformação,
principalmente pelo sistema do citocromo P450,
envolvendo a síntese de mais de 20 compostos
identificados. Quando identificados na urina, o
TCH - COOH (Ácido 11-nor-delta9-
tetrahidrocanabinol-9-carboxilico) pode ser
utilizado como biomarcador de exposição à
Cannabis. No caso das fezes, são identificados
por sofrer recirculação êntero-hepática,
apresentando lenta eliminação.
Agonista parcialdo receptor canabinoide tipo 1 (CB1) acoplado à proteína G, o provoca ativação
dos neurônios dopaminérgicos, principalmente por meio da inibição dos neurônios GABA na ATV. Os efeitos
imediatos do THC consistem em euforia e relaxamento, diminuição da ansiedade e sedação. Os
usuários também relatam sensações de:
 
• Bem-estar
• Aumento do desejo sexual
• Aumento da autoconfiança
• Grandiosidade
• Aumento da sociabilidade
• Percepção alterada da passagem do tempo
• Aumento da percepção de sensações
Há relatos de perda da memória recente, déficits cognitivos e perda da discriminação de tempo e de espaço.
Além de alguns efeitos físicos como taquicardia, variação na pressão sanguínea, hiperemia das conjuntivas ,
hipossalivação, boca seca, e aumento do apetite. 
Hiperemia das conjuntivas
Olhos vermelhos. 
Em doses mais altas também podem ocorrer reações desagradáveis, como pânico, alucinações e,
até mesmo, psicose aguda.
A tolerância aos efeitos da maconha pode desenvolver-se após exposição crônica, resultando na diminuição
da expressão do receptor CB1. Isso se manifesta como redução da locomoção, catalepsia (incapacidade de
mover os membros, a cabeça ou até falar), antinocicepção (redução na percepção da dor) e hipotermia (queda
significativa e potencialmente perigosa na temperatura corporal). A exposição crônica à maconha também
pode levar à dependência, que se revela por meio de uma síndrome de abstinência discreta e de curta
duração, caracterizada por disforia, inquietação, irritabilidade, agitação leve, insônia, tremores, náuseas e
cãibras.
Catalepsia, Antinocicepção, Hipotermia
CatalepsiaIncapacidade para mover os membros, a cabeça ou até falar. AntinocicepçãoRedução na
capacidade de perceber a dor. HipotermiaQueda significativa e potencialmente perigosa na temperatura
do corpo. 
Psicodélicos (alucinógenos)
Os psicodélicos são um grupo de substâncias com efeitos alucinógenos, privando o indivíduo de razão,
entendimento e da realidade (despersonalização). Seus efeitos são de distorção do funcionamento cerebral,
deixando percepções alteradas, como visões deformadas e distorção de cor e de forma. São também
denominados como psicomiméticos, pois suas manifestações são semelhantes à psicose. Também produzem
sintomas somáticos (tontura, náuseas, parestesias e visão turva). Inicialmente, foram isolados de plantas, e os
principais representantes são:
Despersonalização
Sensação persistente de observar a si mesmo de fora do corpo ou ter a sensação de que seus arredores
não são reais. 
Atenção
Alucinógenos são substâncias que, por definição, provocam alucinações, ou seja, um conjunto de
percepções visuais, auditivas, olfativas, gustativas e táteis criadas pela mente e projetadas nos sentidos,
como se fossem causadas por estímulos reais. 
A mescalina A psilocibina
O LSD
O LSD (dietilamina do ácido lisérgico) é um alcaloide derivado do esporão do centeio (ergot). Apresenta
estrutura química semelhante a 5-HT, e acredita-se que atue como agonista serotoninérgico. Sobre sua
utilização, sabe-se que:
Ergot (gênero Claviceps).
Quando consumido por via sublingual, utilizando um pedaço de papel de filtro impregnado com o LSD,
os seus efeitos aparecem normalmente entre 35 e 45 minutos, durando aproximadamente de 6 a 12
horas.
 
Durante esse período, ocorrem oscilações entre alucinações e os sentidos normais, e os indivíduos têm
a sua capacidade prejudicada para fazer qualquer julgamento racional e entender perigos comuns, de
modo que passam a correr risco de acidentes e dano pessoal.
 
No estágio final, são verificados efeitos de tensão e de fadiga, que podem durar vários dias. Além
disso, o consumo do LSD em grávidas pode provocar fortes contrações do útero e induzir o aborto.
Atualmente, esses alucinógenos são comercializados ilegalmente, com natureza química distinta, grande
quantidade de impurezas e a possível contaminação com produtos secundários. Os alucinógenos:
Vale ressaltar que muitos usuários utilizam as drogas de abuso discutidas, de forma associada ou sequencial,
prática perigosa, pois pode estar associada a inúmeras interações e geração de substâncias mais tóxicas.
Vem que eu te explico!
Os vídeos a seguir abordam os assuntos mais relevantes do conteúdo que você acabou de estudar.
Estimuladores do SNC ou Psicoestimuladores
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Depressores do SNC
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Verificando o aprendizado
Questão 1
As drogas de abuso depressoras da atividade do Sistema Nervoso Central (SNC) são substâncias capazes de
produzir sonolência, depressão respiratória e até coma. Assinale a alternativa em que todas as substâncias
são depressoras do SNC.
A
• 
• 
• 
De um lado 
Não induzem dependência, pois são
incapazes de estimular a liberação de
dopamina no sistema dopaminérgico
mesolímbico.
Por outro lado 
Entretanto, o indivíduo pode iniciar um
consumo frequente como forma de
fugir da realidade, e a sua exposição
repetitiva leva ao rápido
desenvolvimento de tolerância.
Barbitúricos; álcool etílico; benzodiazepínicos.
B
Etanol; MDMA (3,4-Metilenodioximetanfetamina); maconha.
C
MDMA (3,4-Metilenodioximetanfetamina); maconha; barbitúricos.
D
Álcool etílico; cocaína; benzodiazepínicos.
E
Anfetamina; LSD (Dietilamina do Ácido Lisérgico); barbitúricos.
A alternativa A está correta.
O álcool, os benzodiazepínicos e os barbitúricos são considerados depressores do SNC, e ambos
potencializam a ação inibitória do neurotransmissor GABA, com aumento da frequência de abertura do
canal de cloreto, que resulta na hiperpolarização da membrana e inibição da excitação celular. De forma
geral, induzem à desinibição dos neurônios dopaminérgicos. Se utilizados juntos, aumentam o efeito de
sedação de forma grave e podem levar à depressão respiratória.
Questão 2
Drogas estimulantes do sistema nervoso central (SNC) são substâncias que aumentam a atividade do cérebro
e geralmente inibem as sensações de fome, cansaço e sono, podendo produzir estados de excitação e
aumento da ansiedade. Assinale a alternativa em que todas as substâncias se classificam como drogas
estimulantes do SNC.
A
MDMA (3,4-Metilenodioximetanfetamina); cocaína; benzodiazepínicos.
B
Heroína; cocaína; barbitúricos.
C
Anfetamina; MDMA (3,4-Metilenodioximetanfetamina); cocaína.
D
Cocaína; LSD (Dietilamina do Ácido Lisérgico); barbitúricos.
E
LSD (Dietilamina do Ácido Lisérgico); etanol; anfetamina.
A alternativa C está correta.
A anfetamina, o MDMA e a cocaína são drogas de abuso estimulantes do SNC, e potencializam
indiretamente a neurotransmissão dopaminérgica, adrenérgica e serotoninérgica.
3. Opioides e suas propriedades toxicológicas 
Características gerais dos opioides
Neste módulo, abordaremos os principais aspectos
relacionados à toxicologia dos opioides. Inicialmente,
precisamos diferenciar os opiáceos dos opioides. Os
opiáceos são alcaloides naturais contidos no ópio (Extrato
do suco da papoula Papaver somniferum), que incluem a
morfina e a codeína, e alguns derivados semissintéticos,
como a heroína.
O termo opioide é mais amplo e se refere a qualquer
substância relacionada ao ópio, natural ou sintética, que
produza efeitos semelhantes ao da morfina, como a
metadona e o propoxifeno.
Entenda como os opiodes podem ser administrados, de que forma ocorre sua utilização e quais os possíveis
efeitos: 
Administração
Os opioides podem ser administrados por via
oral, parenteral ou intratecal.
Utilização
Sua utilização ocorre de forma terapêutica
como analgésico, antidiarreico,
antiespasmódico e antitussígeno.
Efeitos
Os efeitos euforizantes que apresentam e
popularizaram a sua utilização, principalmente
como goma de mascar, solução ou até mesmo
fumado em cachimbos especiais.
Comentário
Nas últimas décadas, foi observado um aumento da sua utilização não controlada e de indivíduos
dependentes a essas substâncias, associado à maior incidência de mortes e internações em diversospaíses, incluindo o Brasil. 
O desenvolvimento da dependência desses compostos pode estar associado ao uso deles em pacientes em
tratamento da dor, mas que continuam a usá-los mesmo após a cura da dor que motivou a prescrição,
convencendo o médico de que ainda necessitam da medicação, ou mais frequentemente, quando há a
influência de amigos ou por usuários ilegais, principalmente relacionada à administração intravenosa da
heroína.
Pupila puntiforme característica associada ao uso de
morfina.
Efeitos dos opioides associados aos seus receptores
Já está estabelecido que os opioides exógenos produzem seus efeitos por meio das interações com os
receptores opioides endógenos, de forma semelhante à ligação das endorfinas e encefalinas. 
As três principais classes de receptores opioides descritos são: (mi), (kappa) e (delta), embora o
cérebro possa conter tipos adicionais como o . Todos esses receptores são metabotrópicos, acoplados
à proteína G inibitória e, portanto, abrem os canais de potássio (causando hiperpolarização) e inibem a
abertura dos canais de cálcio e a liberação do neurotransmissor. Além disso, eles inibem a Adenilil ciclase e
ativam a via das MAP quinases (EKR). Esses receptores apresentam distribuição anatomicamente heterogênea
no SNC, responsáveis por dar origem a diferentes efeitos e respostas.
Veja a seguir a contribuição de cada uma das principais classes de receptores opioides: 
µ (mi)
Os receptores μ são responsáveis pela maioria dos efeitos analgésicos, e pelos principais efeitos
adversos, como a indução da depressão respiratória, euforia, sedação e dependência. A depressão
respiratória, associada à diminuição da sensibilidade do centro respiratório, à pressão parcial CO2
arterial e à inibição da geração do ritmo respiratório, é a causa mais comum de óbito na intoxicação
por opioides. Além disso, eles reduzem o componente afetivo da dor, provavelmente relacionado ao
sistema límbico, envolvido na sensação de contentamento e bem-estar.
κ (kappa)
Os receptores κ também contribuem para a analgesia, e podem causar sedação, disforia e
alucinações.
δ (delta)
A ativação dos receptores δ resulta em analgesia, mas também podem ser pró-convulsivantes.
Vale ressaltar que os opioides podem variar em relação à sua eficácia nos diferentes tipos de receptor, e atuar
como agonistas puros, parciais, ou antagonistas (bloqueiam os efeitos dos opioides). A metadona, por
exemplo, apresenta alta afinidade pelos receptores μ, mas afinidade mais baixa pelos receptores δ e κ.
De forma interessante, alguns opioides, como a
codeína, deprimem o reflexo da tosse em doses
subanalgésicas, porém, causam constipação
como efeito adverso. Náuseas e vômitos
ocorrem em até 40% dos pacientes em uso da
morfina, por atuarem na zona quimiorreceptora
do gatilho (região do bulbo em que muitos tipos
de estímulos químicos podem iniciar vômitos),
embora esses efeitos sejam transitórios e
desapareçam com o uso repetido.
 
A contrição pupilar (pupilas puntiformes) é
induzida por estímulos no nervo oculomotor
mediada pelos receptores μ e κ, característica
importante do diagnóstico da intoxicação por
opioides.
Tolerância aos opioides
O desenvolvimento da tolerância está associado ao uso prolongado dos opioides, e doses cada vez maiores
são necessárias para manter a intensidade de efeitos, como euforia e bem-estar. No entanto, a tolerância é
seletiva, efeitos como miose e constipação se alteram pouco durante o uso prolongado, enquanto outros
apresentam elevada tolerância, como efeitos analgésicos, euforizantes, e depressores respiratórios. 
Miose
Constrição pupilar. 
Exemplo
Usuários dependentes que administram doses elevadas de opioides, e já se encontram em tolerância,
podem apresentar uma ausência ou reduzida depressão respiratória, mas acentuada constipação e
constrição pupilar. Os opioides aumentam o tônus e reduzem a motilidade em muitas partes do sistema
gastrointestinal, resultando em constipação, que pode ser grave e problemática para o paciente. 
A tolerância é resultado da dessensibilização dos receptores opioides μ, e em parte devido a outras
alterações adaptativas em nível celular e sináptico. Por atuarem no mesmo receptor, os opioides apresentam
como característica a tolerância cruzada, ou seja, indivíduos tolerantes à morfina são também tolerantes à
heroína, metadona e a outros. Na clínica, a rotatividade entre os opioides é frequente para superar a perda da
eficácia, por exemplo, em casos de pacientes em cuidados paliativos, com dor grave causada por câncer. 
Dependência dos opioides
O grupo dos opioides provoca forte dependência caracterizada por desejo, compulsão ou necessidade
incontrolável de continuar administrando o fármaco e obtê-lo, sejam quais forem os meios. A morfina, por
exemplo, apresenta a capacidade de produzir uma intensa sensação de bem-estar e tranquilidade, efeito
procurado pelos usuários, que relatam uma sensação de prazer intenso comparável a um orgasmo, porém,
localizado no abdômen. 
No entanto, a dependência é rara em pacientes que recebem opioides para controlar a dor sob
acompanhamento médico. Uma intensa neuroadaptação é induzida pelos opioides em poucos meses, e a
interrupção do seu uso está associada à síndrome de abstinência. 
Acredita-se que: 
Primeiro
Essa neuroadaptação possa estar associada a outros eventos moleculares. Entre eles, a alteração na
fosforilação dos receptores opioides, modificando sua habilidade em interagir com seus ligantes ou
com a proteína G, que pode culminar em uma diminuição da sensibilidade funcional dos receptores e
ser responsável por causar a tolerância.
Segundo
A menor excitabilidade dos neurônios do locus coeruleus (LC) induzida pelos opioides pode contribuir
para o desenvolvimento da dependência e da síndrome de abstinência.
Terceiro
Os opioides também inibem os neurônios GABA na ATV, que expressam receptores opioides μ que,
por sua vez, desinibem os neurônios dopaminérgicos na ATV, e assim, aumentam indiretamente a
liberação de DA no NAc.
Esses e outros aspectos podem ser observados na imagem a seguir: 
Mecanismo dos opioides na via de recompensa encefálica na ATV e no NAc
Acredita-se que a atuação dos opioides nessas regiões esteja associada ao desenvolvimento da sua
dependência, uma vez que essas regiões são essenciais para a indução do reforço positivo e associadas a
propriedades reforçadoras do abuso de drogas. 
Vale ressaltar que alguns analgésicos opioides, como a Codeína, Pentazocina e Tramadol, têm muito
menos probabilidade de causar dependência.
Síndrome de abstinência dos opioides
A síndrome de abstinência dos opioides está relacionada com os sinais e sintomas característicos, que
incluem lacrimejamento, rinorreia, bocejos excessivos, transpiração e desejo intenso de consumir a droga.
Outros efeitos podem surgir após as 24 horas de abstinência da morfina, como, por exemplo:
 
Irritação
Inquietude
Midríase (dilatação da pupila)
Anorexia (perda de peso)
Tremor (fibrilações musculares)
Arrepio (piloereção)
Casos graves estão associados à insônia, ao espasmo intestinal, à diarreia, elevação da pressão arterial e da
frequência cardíaca. 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Estrutura química da morfina.
Atenção
A síndrome pode variar entre 5 e 10 dias, e, em alguns casos, o paciente pode ir a óbito em decorrência
de distúrbios cardíacos e/ou intestinais. Após esse período, todos os efeitos começam a diminuir de
intensidade, mas a irritabilidade e a agressividade persistem por muitas semanas. Os sinais e sintomas
são muito menos intensos se a retirada do opioide for gradual. 
Como já conhecemos as características toxicológicas gerais do grupo dos opioides, vamos agora resumir as
propriedades específicas dos principais opioides.
Morfina
Considerada o protótipo dos opiáceos, é o principal
constituinte do ópio. Tem sido utilizada na prática clínica no
combate à dor visceral e à dor intensa. Sua estrutura foi
determinada em 1902, e, desde então, muitos compostos
semissintéticos e inteiramente sintéticosforam
desenvolvidos, compostos que serão abordados ao longo
deste módulo.
Saiba mais
Protótipo é o termo usado para se referir ao que foi criado pela primeira vez, servindo de modelo ou
molde para futuras produções. 
Conheça detalhadamente as vias de administração da morfina e suas características farmacocinéticas:
Administração e absorção
Pode ser administrada de forma parenteral, por
meio de injeções intramusculares (I.M.) e
subcutâneas, seguidas de rápida absorção. A
absorção por via oral é lenta e variável, utilizada
para tratar dor crônica.
Distribuição
Após absorvida, é rapidamente distribuída aos
tecidos e órgãos, mas devido à barreira
hematoencefálica, a sua concentração no
cérebro é reduzida.
Metabolismo e eliminação
Após esse processo, sofre metabolismo
hepático e o principal conjugado 3-
glicuronídeo, bem como a morfina livre, é
principalmente eliminado pela urina, além das
fezes e pelo ar expirado.
De forma interessante, outro conjugado formado na biotransformação, a morfina-6-glicuronídeo é
um potente agonista do receptor μ, produzindo efeito analgésico 13 a 200 vezes mais potente que a
morfina.
A administração de altas doses da morfina, intencionalmente ou de forma acidental em farmacodependentes,
ou por tentativas de suicídio, está associada a quadros de intoxicação aguda e à presença da tríade de
sintomas: pupilas puntiformes, depressão respiratória e coma. Além disso, pode causar a constipação e, por
estimular a liberação histamínica pelos mastócitos, causar broncoconstrição e hipotensão, reação de urticária,
e aumento do hormônio antidiurético (ADH). 
Por fim, se não tratados com a Naloxona (discutida adiante) esses pacientes podem evoluir para insuficiência
respiratória e irem a óbito. Em longo prazo, o seu uso está associado a irregularidades no ciclo menstrual,
decréscimo do apetite sexual e diminuição da fertilidade, frequência respiratória abaixo do normal, além dos
fenômenos de tolerância e dependência. Ela também parece exercer um efeito imunossupressor, levando ao
aumento da suscetibilidade às infecções, embora ainda não esteja claro o exato mecanismo. 
É capaz de atravessar a barreira placentária, e devido à baixa capacidade de conjugação dos recém-nascidos,
apresentam maior duração de ação e pode causar depressão respiratória, miose e síndrome de abstinência,
quadro que pode ser letal. Assim, o uso da morfina não é recomendado no período neonatal, nem como
analgésico durante o parto. Discutiremos no vídeo outras repercussões do uso dos opioides na gravidez e no
recém-nascido. 
Repercussões do uso de opioides na gravidez e no recém-nascido
Conforme mencionado, o especialista Pedro Azevedo destacará os riscos e consequências do uso de opioides
na gravidez e no recém-nascido, a partir de alguns estudos de caso.
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Codeína (3-metoximorfina)
Estrutura química da codeína.
Estrutura química do tramadol.
Apresenta aproximadamente 10% da potência
analgésica da morfina, e é utilizada, absorvida e
eliminada da seguinte maneira:
Utilizada
Como droga analgésica, no tratamento de dor
leve, e como antitussígena.
Absorvida
É bem absorvida pela via oral.
Eliminada
Os produtos do metabolismo podem ser
eliminados na urina, bile e nas fezes.
Diferentemente da morfina, causa pouca ou nenhuma euforia, mas quando combinada com outras drogas,
como a Glutetimida (sedativo hipnótico), resulta em euforia comparável ao efeito da heroína. 
Em quadros de intoxicações por codeína, os sintomas são semelhantes à típica tríade de sintomas observada
com a morfina, uma vez que a codeína se converte em morfina por meio do metabolismo, além de poder
resultar em ataxia (equilíbrio ou a coordenação motora prejudicados), discurso incompreensível e nistagmo. A
codeína possui menor propensão em causar dependência, frente aos demais analgésicos opioides, mas isso
não a exclui do risco.
Nistagmo
Movimento involuntário dos olhos que pode fazer o olho mover-se rapidamente de um lado para outro,
para cima e para baixo, ou em um círculo, podendo borrar ligeiramente a visão.
Tramadol
Análogo sintético da codeína, agonista fraco nos receptores
opioides μ. Pode ser administrado por via oral, intravenosa
(I.V.) e I.M., e é útil no tratamento da dor leve à moderada.
Também pode ser uma opção na obstetrícia, uma vez que
causa menos depressão respiratória neonatal. 
Os efeitos colaterais comuns incluem:
Náusea
Vômitos
Tontura
Boca seca
Sedação
Dor de cabeça
Convulsões
Têm sido relatados casos de abuso e dependência associados ao seu uso. 
Heroína
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Estrutura química da heroína.
A heroína, também denominada por diamorfina
ou 3,6-diacetilmorfina, foi introduzida em 1898
como um medicamento, com o intuito de que a
forma diacetilada da morfina continuasse
efetiva contra a tosse, mas com a ausência dos
seus efeitos colaterais. Na prática, isso não
ocorreu, mas acabou tornando-se uma das
drogas de escolha dos usuários dependentes, e
talvez seja a droga mais perigosa devido à sua
capacidade de provocar dependência, que
pode ocorrer em poucos dias de uso.
Apresenta alta lipossolubilidade, e é bem
absorvida pela via nasal, retal, pulmonar e pelas
mucosas, sendo rapidamente distribuída, alcançando o SNC. Os dependentes de heroína a utilizam pela via
I.V. para obter o efeito da droga de forma mais rápida e intensa, alcançando as concentrações referentes ao
período de “onda”, conforme apresenta a imagem seguinte: 
Farmacocinética e farmacodinâmica da heroína e metadona.
Note que: 
Comentário
Mais recentemente tem sido descrita uma mudança gradual na preferência para a via intranasal e
inalatória, ou seja, fumada. É vendida como pó branco ou marrom, ou como substância negra pegajosa,
conhecida nas ruas como “heroína alcatrão negro”. 
A heroína inalada oferece vantagens pela rápida liberação da droga (aproximadamente 11 segundos), além de
evitar frequentes superdoses como nas injeções I.V., evitar as sequelas pelo uso de agulhas, e por atualmente
estar disponível com maior grau de pureza. Desse modo, o processo de fumar resulta em efeito reforçador
De um lado 
A concentração plasmática da heroína
aumenta rapidamente após a administração
I.V., provocando uma “onda”; todavia,
também declina rapidamente, causando
sintomas de abstinência.
Por outro lado 
A concentração plasmática da
metadona, permanece na faixa
assintomática por um período de mais
de 24 horas, de modo que o paciente
não sente a “onda”, nem os sintomas de
abstinência.
Estrutura química do fentanil.
Estrutura química da pentazocina.
imediato que pode durar vários minutos. Possui meia-vida plasmática curta, de aproximadamente 3 minutos.
Seu metabolismo se inicia com a geração da 6-monoacetilmorfina (meia-vida de 5 minutos), que é
biotransformada em morfina (meia-vida de 18 minutos), e sofre eliminação, principalmente renal. 
Nas intoxicações por superdose, o edema pulmonar é a complicação mais frequente, resultado da depressão
respiratória e quadro de hipóxia, que em alguns casos pode levar ao óbito. A heroína ultrapassa a placenta e
os bebês podem nascer dependentes, e poucas horas após o parto apresentar sintomas como vômito,
diarreia, convulsão e espasmo muscular. 
Fentanil
Apresenta efeito analgésico semelhante à morfina e de
outros opioides, mas é 200 vezes mais potente que a
morfina com ação mais curta. No entanto, desde 1979, o
Fentanil e seus derivados, como o alfa-metilfentanil e o 3-
metilfentanil, têm sido sintetizados em laboratórios
clandestinos e vendidos de forma ilícita nas ruas como
substitutos da heroína.
A inalação abusiva de fentanil está associada com
grande número de vítimas fatais e, desse modo, é
considerada uma droga muito perigosa para ser
autoadministrada. 
Vejamos de que modo ocorre sua administração e excreção, e quais os efeitos mais comuns: 
Administração
Ele também pode ser administrado pela via IV,
com efeito quase imediato com curta duração.
Excreção
Sua excreção ocorre parcialmente