RESUMO farmaco 2

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2024/2	UNIC	JULIA CAROLINA – MED XLI - INFECTO
RESUMO
Farmacologia 
PRINCIPIOS BASICOS DA FARMACOLOGIA APLICADA:
→ FARMACOLOGIA CLÍNICA
▹ Objetiva caracterizar eficácia e segurança de fármacos, e não somente seus efeitos no homem.
· Eficácia: benefício sobre a condição específica que se quer tratar.
· Segurança: condição indispensável para autorizar o emprego clínico.
▹ Farmacologia Clínica + Epidemiologia Clínica: métodos quantitativos de investigação de eficácia de medicamentos ou outros tratamentos; 
▹ Predominantemente demonstradas por meio de ensaio clínico randomizado.
→ FARMACOGENÉTICA
▹ A ciência que estuda a relação entre as disposições genéticas de uma pessoa e cada resposta individual do corpo a um medicamento. 
▹ Estudo das variações interindividuais na sequência de DNA, relacionadas com a resposta a fármacos, eficácia e segurança dos mesmos. 
→ FARMACOGENÔMICA
▹ Definida como o estudo da expressão de genes individuais relevantes na susceptibilidade a doenças, bem como resposta a fármacos em nível celular, tecidual, individual ou populacional.
→ Fases de Desenvolvimento de um Novo Medicamento
Farmacocinética x farmacodinâmica
→ FARMACODINÂMICA: 
▹ Estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação e a relação entre a concentração do fármaco e os efeitos desejáveis ou colaterais.
▹ ou seja, a farmacodinâmica estuda a correlação existente entre o fármaco e o organismo, observando quais processos fisiológicos são afetados pelos fármacos, através dos seguintes fatores:
· Local e mecanismo de ação dos fármacos;
· Relação entre concentração e proporção do efeito;
· Variação dos efeitos;
· Respostas do organismo;
▹ O fármaco, para exercer suas ações e produzir efeitos, precisa atingir seu local ou alvo específico.
▹ Esses locais de ação são principalmente de natureza protéica e representados por enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos e receptores.
▹ Para produzir seus efeitos, a droga deve apresentar elevado grau de especificidade de ligação com seu local de ação.
▹ Nenhuma droga, entretanto, é completamente específica nas suas ações. Ela pode afetar outros alvos celulares, e provocar efeitos colaterais.
▹ Alvos moleculares: componente do organismo que vão interagir com o fármaco. EX: proteínas.
Fármaco x Alvo molecular (receptor), F+R = FR
▹ Ligantes: 
• Agonistas: ativam o alvo molecular; possui uma resposta, tem eficácia molecular. 
• Antagonistas: ligam no alvo molecular e inibem a ação dos agonistas; não possui eficácia molecular. 
→ FARMACOCINÉTICA:
▹ A farmacocinética avalia os efeitos que o corpo faz com o fármaco.
▹ é o estudo da velocidade com que os fármacos atingem o sítio de ação e são eliminados do organismo, bem como dos diferentes fatores que influenciam na quantidade de fármaco a atingir o seu sítio. 
▹ estuda os processos metabólicos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação das drogas.
→ Importância:
▹ Determinação adequada da posologia de acordo com a forma farmacêutica, via de administração, intervalo entre as doses etc. 
▹ Interpretação de respostas inadequadas 
▹ Melhor compreensão da ação da droga. 
▹ Posologias em situações especiais.
· Absorção
· Distribuição
· metabolismo (biotransformação)
· excreção
▹ Absorção - é a passagem do fármaco do local em que foi administrado para a circulação sistêmica. Constitui-se do transporte da substância através das membranas biológicas. 
▹ via de administração intavenosa, não se deve considerar a absorção, uma vez que, neste caso, o fármaco é administrado diretamente na corrente sanguínea. 
• Alguns fatores influenciam a absorção, como: características físico-químicas da droga, perfusão sanguínea no local de absorção, área de absorção à qual o fármaco é exposto, via de administração, forma farmacêutica. 
▹ Distribuição - é a passagem de um fármaco da corrente sanguínea para os tecidos. A distribuição é afetada por fatores fisiológicos e pelas propriedades físico-químicas da substância. 
• Os fármacos pouco lipossolúveis, possuem baixa capacidade de permear membranas biológicas, sofrendo restrições em sua distribuição. Já substâncias muito lipossolúveis podem se acumular em regiões de tecido adiposo, prolongando a permanência do fármaco no organismo.
▹ Biotransformação ou metabolismo - é a transformação do fármaco em outra(s) substância(s), por meio de alterações químicas, geralmente sob ação de enzimas inespecíficas. A biotransformação ocorre principalmente no fígado, nos rins, nos pulmões e no tecido nervoso. 
▹ Excreção - é a retirada do fármaco do organismo, seja na forma inalterada ou na de metabólitos ativos e/ou inativos. A eliminação ocorre por diferentes vias.
▹ Por que não podemos tomar Antibiótico com Leite? Não vale para todos os antibióticos; no leite tem presença de cálcio e com a Tetraciclina (classe de antibiótico) ele forma uma molécula (Telato) com peso molecular maior e de menor solubilidade = ele manda o antibiótico embora sem que ele seja absorvido. EX de alimentos que ajudam na absorção: vitamina C (ácidos).
▹ Por que medicamentos administrados por via transdérmica não sofrem metabolismo de 1ª passagem? Porque cai na segunda circulação do fígado antes. A maioria dos fármacos administrados pela via oral e em menor proporção pela via retal sofre o efeito de primeira passagem. Isso significa que parte do fármaco é metabolizado, principalmente pelo fígado, antes de chegar à circulação sistêmica.
▹ Por que alguns antibióticos só existem na forma injetável? Porque não tem estabilidade ao longo do trato intestinal (mudança do Ph).
▹ Por que devemos orientar para ingestão de AINE com alimento? Porque a própria droga pode provocar irritação gástrica; é orientado ingerir com alimento para evitar essa irritação.
▹ Por que a ingestão de Metronizadol com alimentos gordurosos aumenta sua absorção? Molécula Lipociclica 
▹ Por que anestesia local não “pega” em tecido inflamado? No local inflamado tem alteração do pH do meio, causando a dissociação do fármaco de maneira prejudicada → não tem absorção do medicamento no local 
▹ Por que preferencial- mente a ingestão de AIE deve ocorrer pela manhã? Devido ao ciclo circadiano; da produção endógena, evitando efeitos colaterais.
▹ Forma farmacêutica:
· Solução 
· Suspensão
· Emulsão/pomada/gel
· Aerossol
· Pó
· Comprimido
· Comprimido Revestido
· Cápsula
· Drágea
▹ Vias de administração:
· Oral x Sublingual
· Nasal x Inalatória
· Tópica x Transdérmica
· Injetál SC x IM x IV
▹ Absorção – passagem dos fármacos através das membranas. Afetado por: lifofilicidade do fármaco, pH do meio, condições fisiológicas, etc. 
▹ Forma farmacêutica → Fármaco em solução (Desintegração da FF e dissolução do fármaco nos fluídos corporais: a dissolução depende do pH do meio e a velocidade varia em função do pKa (constante de dissociação) → fármaco no sangue (Distribuição do fármaco para os tecidos.
Influência do pH na Dissolução e Absorção
▹ Para obter melhora na biodisponibilidade, um fármaco deve ser suficientemente lipofílico para poder atravessar as membranas biológicas e, simultaneamente hidrofílico para permitir sua dissolução nos líquidos gastrintestinais.
· Ácidos: dissolvem bem em meio alcalino e absorvem bem em meio ácido.
· Bases: dissolvem bem em meio ácido e absorvem bem em meio alcalino.
• Bioequivalência - é a equivalência farmacêutica entre dois produtos, ou seja, dois produtos são bioequivalentes quando possuem os mesmos princípios ativos, dose e via de administração, e apresentam estatisticamente a mesma potência.
• Biodisponibilidade - indica a quantidade de drogas que atinge seu local de ação ou um fluido biológico de onde tem acesso ao local de ação. É uma fração da droga que chega à circulação sistêmica. 
▹ Características do fármaco que interferem na biodisponibilidade: 
▹ Tamanho das partículas: Tendência no uso de micro e nanopartículas.
▹ Estrutura Molecular: Polimorfismo, Cristalinidade, Amorfos.
▹ Solubilidade: 
· Classificação Biofarmacêutica dos fármacos
· Características de hidro e lipossolubilidadee hidro e lipofilicidade
▹ Estado de hidratação da molécula: Formas anidras ou hidratadas
▹ Grau de solubilidade, entre outro
▹ Um determinado fármaco pode apresentar diferenças quanto à sua biodisponibilidade se forem administrados:
· No mesmo tipo de forma farmacêutica, mas por diferentes vias de administração (sol. aquosa VO e IM).
· Pelas mesmas vias de administração, mas utilizando formas farmacêuticas diferentes (comprimido, cápsula ou suspensão pela VO).
· No mesmo tipo de forma farmacêutica, pela mesma via de administração, mas em diferentes formulações da forma farmacêutica.
▹ Por que adultos e crianças recebem doses diferentes do mesmo medicamento? E idosos também merecem atenção? Doses devido a desfalecia altera 
▹ Por que determinadas raças apresentam efeitos adversos mais intensos ou mesmo toxicidade frente a determinadas drogas? Farmacogenética apresenta diferença na concentração de receptores; capacidade hepática 
▹ Por que determinados indivíduos apresentam maior tolerância em receptores benzodiazepínicos? Comprovado a identificação de alteração nos receptores do GABA para o benzodiazepínico 
▹ Por que deve ocorrer ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal ou hepatopatias? Por conta da metabolização e excreção pois se forem modificadas vão modificar a curva CS X Tempo.
▹ Em caso de esquecimento, as consequências são as mesmas para todas as classes de medicamentos? Anti-inflamatórios x Antibióticos = A consequência dos dois não é a mesma; do anti-inflamatório é resposta imediata (percepção da dor); no antibiótico melhora o estado geral depois de 48h (acaba suspendendo o antibiótico antes do fim do tratamento→ podendo causar reinfeção) 
▹ O tempo de meia-vida influencia na perda da eficácia em caso de esquecimento de tomada do medicamento? Depende do medicamento. Em casos de metabolitos ativos não tem a perda da eficiência do medicamento; Se for antibiótico tempo dependente pode perder a eficácia.
Anti-inflamatóriosANTI-INFLAMATÓRIOS
→ INFLAMAÇÃO: 
▹ A inflamação consiste em uma complexa rede de respostas à lesão tecidual e/ou infecção.
▹ Sinais clínicos: 
· Rubor (vermelhidão)
· Calor
· Tumor (edema)
· Dolor (dor)
· Functio laesa (perda da função).
▹ A resposta inflamatória normal é um processo agudo, que sofre resolução após a remoção do estímulo desencadeante.
▹ Doenças inflamatórias ocorrem quando a resposta inflamatória normal progride para a inflamação crônica, devido a uma resposta a longo prazo inapropriada, por: 
· determinado estímulo (p. ex., alergias)
· devido à permanência do agente agressor, que não é removido (p. ex., infecção crônica, transplante e autoimunidade).
▹ A resposta inflamatória é caracterizada mecanicamente por: 
· vasodilatação local transitória - Fase aguda
· aumento da permeabilidade capilar - Fase aguda 
· infiltração de leucócitos e células fagocíticas - Fase subaguda
· degeneração tecidual e fibrose - Fase crônica
A inflamação crônica é um estado patológico caracterizado pela resposta contínua e inapropriada do sistema imune a um estímulo inflamatório.
▹ MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO 
• Mediadores inflamatórios são substâncias liberadas em uma área tecidual lesada ou por células adequadamente ativadas que coordenam o processo da resposta inflamatória.
▹ Essas substancias vão contribuir para os sinais cardinais.
▹ Os mediadores específicos devem ser ativos na situação em que deseja atuar, por exemplo, na febre, atuam diminuindo a produção das substâncias que causam a febre, diminuindo a.
▹ Autacoides - Eicosanoides
• Os EICOSANOIDES são metabólitos do ácido araquidônico, ácido graxo componente de fosfolipídios encontrados no folheto interno da membrana plasmática de muitos tipos de células.
• Os autacoides são substancias naturais do organismo com estruturas químicas e atividades fisiológicos e farmacológicas variadas que são produzidas rapidamente pelo organismo em resposta a estímulos. 
PG – Prostaglandinas
LT – Leucotrienos 
LX – Lipoxinas
Tx – Troboxanos
HETE - ácidos hidroxieicosatetraenóicos
Seletivos – atuam preferencialmente sobre a COX2ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES (AINEs)
• Os anti-inflamatórios não esteroides, também conhecidos como AINEs, são aplicados no tratamento de dores crônicas e agudas advindas de processo inflamatório.
• (AINEs) são medicamentos analgésicos simples, que, junto com o paracetamol, compõem o 1º degrau da escada de dor da OMS. 
• Também são usados por seus efeitos anti-inflamatórios e antipiréticos.
• Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da dor, inflamação e febre (PGs).
▹ As indicações para AINEs incluem as seguintes: 
· Condições inflamatórias 
· Doença crônica das articulações 
· Dor musculoesquelética 
· Cefaleia 
· Dor menstrual 
· Dor de dente 
· Dor pós-operatória leve a moderada
→ MECANISMO DE AÇÃO – ação anti-inflamatória: 
• Os AINEs funcionam por meio da inibição da função da enzima ciclo-oxigenase (COX) e, assim, reduzem a produção de prostaglandinas. 
• A aspirina é um inibidor irreversível da COX; os AINEs restantes funcionam de maneira reversível.
▹ COX 1: constitutiva
· presente em tecidos normais e é responsável pela produção de prostaglandinas, que são vitais para processos fisiológicos normais, como a manutenção do fluxo sanguíneo renal, a proteção da mucosa gástrica e a adesividade das plaquetas. 
· A ação dos AI sobre a COX1 responde em grande parte (não exclusivamente), sobre os efeitos adversos no TGI. 
▹ COX 2: Induzida 
· está ausente na maioria dos tecidos, exceto por no cérebro, útero, rins e próstata. É induzível e os níveis são supra regulados por dano e lesão tecidual.
· Presente em macrófagos, monócitos, endotélio vascular, músculo liso, epitélio e neurônios.
▹ Inibição das Cicloxigenases (COX-1 e COX-2) - inibir a geração de eicosanoides pró inflamatórios mediada pela COX e em limitar a extensão da inflamação, febre e dor.
▹ A inibição da COX pode ocorrer de três formas: 
· Inativação Irreversível
· Inativação Reversível competitiva
· Inativação Reversível não competitiva
▹ Fosfolipídios de membrana são convertidos em ácido araquidônico pela fosfolipase A2, como resultado de inflamação e dano tecidual. O ácido araquidônico é então convertido em prostaglandinas através da via da COX ou alternativamente convertido em leucotrienos pela enzima lipoxigenase.
▹ O tipo de prostaglandina produzida depende do tecido específico. Os efeitos das prostaglandinas em diferentes tecidos estão resumidos na Tabela 1. 
• A produção da prostaglandina E2 e prostaglandina F2 a resulta em sensibilização de fibras nervosas nociceptivas a estímulos dolorosos após lesão tecidual. Os AINEs causam uma redução em sua síntese e, portanto, promovem analgesia.
→ Ação Analgésica AINES - Mecanismo de Ação
• Inibição da produção de prostanóides, que promovem a sensibilização central e periférica de nociceptores.
• Os mediadores inflamatórios liberados a partir de células não neuronais durante a lesão tecidual aumentam a sensibilidade dos nociceptores e potencializam a percepção da dor.
→ Ação Antitérmica AINES - Mecanismo de Ação
• A formação de citocinas como IL-1β, IL-6, TNF-α e interferonas, que funcionam como pirógenos endógenos; 
• PGE2 pode atravessar a barreira hemato-encefálica e atua sobre receptores EP3 e talvez receptores EP1 em neurônios termossensíveis. 
• Os AINEs suprimem esta resposta inibindo a síntese de PGE2.
▹ Importante conhecer a origem da febre: 
▹ Classificação do AINES 
• Os anti-inflamatórios não-esteroidais podem ser classificados: 
· Quanto a sua estrutura química 
· Quanto ao mecanismo de ação (COX seletivo ou Não-seletivo)
→ FARMACOCINÉTICA
▹ ABSORÇÃO:
• A maioria dos AINEs é rapidamente absorvida após ingestão oral e as concentrações plasmáticas de pico geralmente são atingidas em 2-3 h.
• A ingestão de alimentos pode retardar a absorção e às vezes diminuir a disponibilidade sistêmica (fenoprofeno, sulindaco), mas reduzem efeitos indesejáveisGI.
• Antiácidos, comumente prescritos para pacientes em terapia com AINEs atrasam, mas raramente reduzem a absorção. 
• Alguns compostos (p. ex., diclofenaco, nabumetona) sofrem primeira passagem ou a eliminação pré-sistêmica.
▹ DISTRIBUIÇÃO 
• A maioria dos AINEs está extensamente ligada às proteínas plasmáticas (95-99%), geralmente a albumina. 
• As condições que alteram a concentração da proteína plasmática podem resultar em uma fração livre do fármaco com potenciais efeitos tóxicos. 
• Os AINEs altamente ligados à proteína têm o potencial de deslocar outros fármacos, se eles competirem pelos mesmos locais de ligação (INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS!!). 
• Ação tópica x transdérmica de AINES (tecidos sinovial).
▹ EXCREÇÃO:
• A meia-vida plasmática varia consideravelmente entre os AINEs. 
• A biotransformação hepática e a excreção renal são as principais vias de eliminação da maioria dos AINEs. 
• Cuidado: Os AINEs geralmente não são removidos por hemodiálise, devido à sua extensa ligação às proteínas plasmáticas; 
• Em geral, os AINEs não são recomendados em caso de doença renal ou hepática avançada, devido a seus efeitos farmacodinâmicos adversos.
→ Reações Adversas dos AINES
• Gastrointestinais: TODOS os AINEs podem causar efeitos adversos gastrointestinais, a intensidade dos efeitos varia conforme a dose e o tempo de uso. 
• Renal: Os AINEs podem induzir insuficiência renal aguda (IRA) de duas diferentes maneiras: hemodinamicamente mediada (PG vasodilatadoras) ou por nefrite intersticial (frequentemente acompanhada de síndrome nefrótica). 
• Hepático: Elevações de transaminases são comumente associadas com o uso de AINEs; entretanto, insuficiência hepática é muito rara (Obs. Paracetamol). 
• Pulmonar: principais reações pulmonares incluem: broncoespasmo (em indivíduos sensíveis ao AAS) e infiltrados pulmonares com eosinofilia.
• Cardiovascular: PGI2 tem efeito antitrombótico, vasodilatador e redução da agregação plaquetária. Inibidores da COX-2 (seletivos), podem afetar o equilíbrio entre alguns eicosanoides (TXA2 e PGI2), levando ao aumento de eventos trombóticos e cardiovasculares. 
• Hematológico: A neutropenia é uma complicação infrequente com o uso de AINEs (Obs. Dipirona). Devem ser suspensos no período pré-operatório por um tempo equivalente a quatro a cinco vezes o tempo de meia-vida. 
• Pele: reações de pele podem ocorrer com o uso de AINEs. Reação severa como a síndrome de Steven-Johnson é incomum. Rash mobiliforme e urticária.
→ AINES - RENAME 
· Ácido acetilsalicílico 
· Dipirona 
· Paracetamol 
· Ibuprofeno 
· Naproxeno
→ TÓPICOS PARA ESTUDO 
▹ Por que os anti-inflamatórios não podem ser utilizados em doenças como dengue, zika e chikungunya? E ainda, por que fármacos como o Paracetamol e a Dipirona podem ser utilizados nestas mesmas patologias? 
R= Medicamentos que contêm ácido acetilsalicílico (AAS), ibuprofeno e outros anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) devem ser evitados, pois inibem elementos essenciais para a coagulação sanguínea, que já é prejudicada pela redução de plaquetas causada por esses vírus, favorecendo e agravando a ocorrência de hemorragias. O Paracetamol e a Dipirona são destinados ao tratamento dos sintomas dessas doenças, ao contrário da dipirona, o paracetamol não atua como anti-inflamatório, sendo utilizado exclusivamente para o controle da dor e para a redução da febre. 
▹ Qual o mecanismo de ação que justifica o uso do AAS como antiplaquetário? 
R= O ácido acetilsalicílico inibe a agregação plaquetária bloqueando a síntese do tromboxano A2 nas plaquetas. Seu mecanismo de ação baseia-se na inibição irreversível da ciclooxigenase (COX-1). 
▹ O uso de AINES deve respeitar posologia e tempo de administração, da mesma maneira que os antibióticos? 
▹ Os AINES COX-seletivos, excluem o risco de irritação gástrica por atuarem apenas na COX-2? 
R= acredita-se que os efeitos gastrointestinais são menores, mas ainda segue em estudo. 
▹ O que é a Síndrome de Reye e qual a relação com o uso do AAS? 
R= A síndrome de Reye é uma doença muito rara, mas potencialmente fatal, que causa inflamação e inchaço do cérebro e degeneração e perda da função hepática. A causa da síndrome de Reye é desconhecida, mas ela pode ser desencadeada por uma infecção viral e pelo uso de aspirina.
→ AINES – ASPECTOS INDIVIDUAIS
▹ DERIVADOS DO P-AMINOFENOLPARACETAMOL
• PARACETAMOL:
- Acetofen® Dôrico® Tylidol® Tylenol®
• Mecanismo de Ação 
· Inibição reversível não-competitiva 
· Aprisionamento de radicais livres
• Propriedades Farmacológicas → Analgésico e antipirético.
• Usos Terapêuticos → Cefaléia moderada, dismenorréia, mialgia, artralgia, dor crônica do câncer, dor pós-operatória e febre.
• Efeitos Tóxicos → poucos e raros
· Intoxicação Aguda → Necrose hepática fatal e nefrotoxicidade
· Intoxicação Crônica →Metemoglobinemia e anemia hemolítica.
▹ DERIVADOS DO ÁCIDO FENILACÉTICODICLOFENACO
• DICLOFENACO:
- Biofenac® Cataflam® Voltarem®
• Mecanismo de Ação 
· Inibição reversível competitiva
· Reduz as concentrações intracelulares do araquidônico livre nos leucócitos, talvez por alterar a liberação ou captação dos ácido graxos, efeito prolongado devido acumular-se no liq. Sinovial.
• Propriedades farmacológicas 
→ Anti-inflamatório, analgésico e antipirético
• Usos Terapêuticos → Artrite reumatóide, osteoartrite grave, espondilite anquilosante, dor pós-operatória, dismenorréia.
• Efeitos Tóxicos →Sangramento gastrintestinal, arritmias cardíacas, retenção hídrica, depressão reversível dos órgãos hematopoéticos.
· Sal sódico – Ação Sustentada 
· Sal Potássio – Atuação Rápida
• Diclofenaco + Colesteramina: Melhora absorção, Facilidade na administração (140mg/dia 2 tomadas).
▹ DERIVADOS DO ÁCIDO INDOLACÉTICOINDOMETACINA
• INDOMETACINA
- Indocid®
• Mecanismo de Ação 
· Inibição irreversível 
· Inibe diretamente a PL A2 em polimorfonucleares e nos tecidos inflamados
• Propriedades Farmacológicas →Anti-inflamatório, analgésico e antipirético.
• Usos Terapêuticos →Artrite reumatóide, gota aguda e em casos em que a febre não foi reduzida com os outros AINEs – DOR origem neoplásica.
• Efeitos Tóxicos →são graves, semelhantes aos dos salicilatos.
• Contraindicações →Epilepsia, parkinsonismo, pólipos nasais, angioedema.
▹ CETOROLACO DE TROMENTAMINACETOROLACO DE TROMENTAMINA
- Toragesic®
• Mecanismo de Ação: Inibição reversível competitiva.
• Propriedades Farmacológicas: É derivado de ácidos heteroarilacéticos, quimicamente relacionado com a indometacina. Disponível na forma sublingual e oftálmica. Maior ação analgésica do que anti-inflamatório e antipirética.
• Absorção rápida e completa. Inicio e ação entre 30 minutos e uma hora. Duração de ação de 4 – 6 horas. Metabolizado no fígado na forma de glicuronideo e excreção renal. 
• Usos Terapêuticos: Dor aguda de moderada a grave. Duração no máximo 5 dias. Dose inicial de 20mg e manutenção de 10mg de 6/6 horas.
• Podendo associar-se AINES com maior ação periférica. 
• Efeitos Tóxicos: = AINES 
• Contra-indicações: = AINES
▹ DERIVADOS DO ÁCIDO N-FENIL ANTRANÍLICO (Fenamatos)ÁCIDO MEFENÂMICO
• ÁCIDO MEFENÂMICO
- Ponstan®
• Mecanismo de Ação 
· Inibição reversível não-competitiva 
· Antagonismo direto sobre os receptores das PG E2 e PG F2
• Propriedades Farmacológica →Anti-inflamatório, analgésico e antipirético.
• Usos Terapêuticos→ Dor por dismenorréia e DIU, dor leve a moderada por neoplasias metastáticas, enxaqueca menstrual.
• Efeitos Tóxicos →Dispepsia, diarréia, esteatorréia, anemia hemolítica.
• CLONIXINATO DE LISINACLONIXINATO DE LISINA
- Dolamin®
• Mecanismo de Ação: Inibição reversível competitiva.
• Propriedades Farmacológicas: Ação anti-inflamatório, analgésica e antipirética moderada.. Exerce ainda certa ação farmacológica a nível de medula a e tálamo.
• Rápida absorção oral em torno de 10 minutos. Meia vida 5-6 horas. Dose 125mg 4 vezes ao dia podendo ajustar a posologia ate a dose máxima de 750mg. Podendo associar-se AINES com maior ação periférica.
• Usos Terapêuticos: Tratamento da dor de diversas etiologias, cefaléia, odontalgia,dismenorréia, mialgia, dor articular, dor traumática, dor pós cirurgia.
•Efeitos Tóxicos: = AINES
▹ DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS
• DIPIRONADIPIRONA
- Novalgina®, Conmel®, Baralgin®
• Mecanismo de Ação
· Inibição reversível competitiva (COX-3) 
· Inibe a IL-8 na via pirogênica independente de PGs
• Propriedades Farmacológicas→ Antipirético, analgésico, antiespasmódico.
• Usos Terapêuticos: Febre, dores severas (cólicas, infarto do miocárdio), relaxante da musculatura lisa do trato urinário inferior e das vias biliares.
• Efeitos Tóxicos: Agranulocitose, anemia aplástica, trombocitopenia, hipotensão, choque anafilático, câncer, perda da consciência e coma.
FENILBUTAZONA
• FENILBUTAZONAFENILBUTAZONA
- Butazolidina® Butazonil®
• Mecanismo de Ação: Inibição reversível competitiva.
• Propriedades Farmacológicas →Potente anti-inflamatório, analgésico e antipirético.
• Efeito Uricosúrico →600 mg/dia reduz a reabsorção tubular do ácido úrico.
→ doses menores inibe a secreção tubular e retém urato.
• Efeitos Hidroeletrolíticos →retém Na e Cl →aumento do volume plasmático em até 50% →descompensação cardíaca e edema pulmonar agudo.
→ a excreção do K não é alterada.
• Efeitos Tóxicos →Úlcera péptica com hemorragia ou perfuração, choque anafilático, trombocitopenia, agranulocitose e anemia aplástica fatais.
• Contraindicações →Insuficiência cardíaca, depressão da medula óssea, hipertensão arterial grave, doença renal ou hepática graves, úlcera péptica ativa.
• Interações Medicamentosas →Fenitoína, valproato de sódio, sulfas.
→ É um indutor enzimático
▹ DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO
• IBUPROFENOIBUPROFENO
- Advil® Algiflex® Danilon®
• Mecanismo de Ação 
· Inibição reversível competitiva 
· Atua no sistema de cininas e histamina, diminuindo sua produção 
· Leve efeito estabilizador de membranas lisossômicas, impedindo a liberação de enzimas lisossômicas amplificadoras do PI
• Propriedades Farmacológicas → Anti-inflamatório e analgésico.
• Usos Terapêuticos →AR, OA, espondilite anquilosante, artrite gotosa aguda, tendinite, dismenorréia.
• Efeitos Tóxicos →Pirose, exantemas, prurido, zumbido, cefaléia, ansiedade, meningite asséptica e retenção hídrica.
• NAPROXENONAPROXENO
- Flanax® Naprosyn®
• Mecanismo de Ação: Inibição reversível competitiva.
• Propriedades farmacológicas → Anti-inflamatório, antipirético e analgésico, comparável à Indometacina; aprovado para uso pediátrico.
• Usos Terapêuticos 
· Alivio de dor leve ou moderada 
· Tratamento de disminorréia primaria 
· Inflamação leve a moderadamente grave do músculo esquelético e de tecido mole
· Artrite reumatóide e osteortrite
• Efeitos Tóxicos →Dispepsia, desconforto gástrico, pirose, sangramento gástrico, sonolência, cefaléia, vertigem, depressão, ototoxicidade, icterícia, agranulocitose.
1. NAPROXENO 
2. NAPROXENO SÓDICO
· rápida absorção 
· rápida ação
CETOPROFENO
- Algiprofen® Profenid®
• Mecanismo de Ação 
· Inibição reversível competitiva da COX 
· Inibe a 5-lipoxigenase 
· Estabiliza membranas lisossômicas 
· Antagoniza as ações da bradicinina 
· Age sobre receptores MNDA, diminuindo a substância P
• Usos Terapêuticos →Alivio de dor leve ou moderada e crônica/Tratamento de disminorréia primaria/Artrite reumatóide e artrite gotosa.
• Efeitos Adversos →dispepsia, náusea, dor abdominal, diarréia, constipação, flatulência, cefaléia, excitação, diminuição da agregação plaquetária, retenção de líquido.
ATUALIDADE 
LOXOPROFENO SÓDICO
• Farmacodinâmica: O loxoprofeno sódico é um anti-inflamatório não esteroide do grupo do ácido fenilpropiônico, com potente ação analgésica periférica, ação anti-inflamatória e antitérmica.
• Diferente de outros anti-inflamatórios não esteroidais o loxoprofeno sódico é uma pró-droga (substâncias químicas que entram no corpo de forma inativa e se ativam ao interagir com o organismo) e com isso possui uma menor atividade ulcerogênica gastrintestinal, resultando numa maior segurança.
• Seu efeito analgésico, anti-inflamatório e antitérmico é mais potente do que outros AINEs, como: cetoprofeno, naproxeno e indometacina.
• O mecanismo de ação anti-inflamatória foi demonstrado pela redução da biossíntese das prostaglandinas por inibição da cicloxigenase. Após administração oral, o loxoprofeno sódico é absorvido pelo trato gastrintestinal na sua forma não modificada e rapidamente convertido a seu metabólito ativo, um derivado alcoólico na forma “trans” que inibe a biossíntese das prostaglandinas.
• Indicações 
• como anti-inflamatório e analgésico no tratamento de artrite reumatoide, osteoartrite, periartrite escápulo-umeral, processo inflamatórios osteomusculares do pescoço, ombro, braço e lombalgias;
• Como analgésico e anti-inflamatório em pós-cirurgia, pós traumatismo e pós-exodontia;
• Como analgésico, anti-inflamatório e antitérmico em processos inflamatórios agudos do trato respiratório superior (acompanhados ou não de bronquite aguda).
▹ Farmacocinética: 
• Absorção e metabolismo: O nível sangüíneo de loxoprofeno (forma inalterada) e seus metabólitos atingem os níveis máximos em 30 e 50 minutos após administração, respectivamente, e o tempo de meia-vida de eliminação de ambos é de aproximadamente 1 hora e 15 minutos.
• Distribuição: As velocidades de distribuição e eliminação são constantes.
• Excreção: LOXONIN® é rapidamente excretado na urina. Cerca de 50% da dose é excretada como conjugado glicuronato de loxoprofeno e como composto trans-OH, oito horas após a administração.
▹ DERIVADOS DO OXICAM
PIROXICAM
- Feldene® Flamaman® Piroxene®
• Mecanismo de Ação: Inibição reversível competitiva.
• Propriedades Farmacológicas →Anti-inflamatório, analgésico e antipirético.
• Tempo de meia-vida prolongado
• Usos Terapêuticos →AR, OA, condrocalcinose, espondilite anquilosante, artrite gotosa aguda.
• Tratamento de disminorréia primaria
• Efeitos Tóxicos →TGI dor e desconforto abdominais, constipação, diarréia, sangramento, perfuração e úlcera.
• Piroxicam + Beta-ciclodextrina (Brexin ®, Cicladol® ,Flogene ®) 
•Solubilidade maior e ínicio de ação maior.
TENOXICAM
- Tenotec® Tenoxem® Tilatil®
• Propriedades Farmacológicas→ Anti-inflamatório 
• Usos terapêuticos →Tratamento de doenças reumáticas 
• Efeitos Tóxicos →semelhantes aos do piroxicam
MELOXICAM
- Leutrol® Melotec® Movatec®
• Mecanismo de Ação: Inibe seletivamente a COX-2.
• Propriedades Farmacológicas →Anti-inflamatório, analgésico e antipirético.
• Usos terapêuticos →Artrite reumatóide e osteoartrites dolorosas.
• Efeitos Adversos →dispepsia, náusea, vômito, dor abdominal, diarréia, constipação, flatulência, anemia, erupção cutânea, tontura, cefaléia 
• Interações Medicamentosas →pode reduzir a eficácia do DIU.
LORNOXICAM
- Xefo®
• Mecanismo de Ação: O mecanismo do Lornoxicam de produzir efeitos baseia-se da mesma maneira como o dos outros AINEs numa inibição da ciclo-oxigenase (COX), a inibição da COX-1 estando em equilíbrio com a da COX-2.
• Propriedades Farmacológicas → Anti-inflamatório, analgésico e antipirético.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas ao fim de cerca de duas horas; a semivida de eliminação é no plasma – no caso de uma função hepática e renal normais – de quatro horas.
• Usos terapêuticos: A eficácia do Lornoxicam foi comprovada em doentes sofrendo de artrite reumatóide, de espondilite anquilosante, osteoartrite, lombalgias crónicas, hérnias discais 
• e outros problemas ortopédicos bem como em terapêutica analgésica geral e perioperatória. 
• Efeitos Adversos: reações adversas do trato gastrintestinal, cuidado no caso de uma insuficiência renal ou hepática. 
• Interações Medicamentosas: metabolizadores lentos dos metabolizadores lentos.
▹DERIVADOS DA FENOSUMETAMOSSULFANILIDA
NIMESULIDA
- Nisulid®
• Mecanismo de Ação; Inibição reversível não-competitiva (seletiva COX2?) 
•Diminui a liberação de histamina dos mastócitos, inibe a formação de PAF de basófilos e inibe a liberação de reativos de neutrófilos (facilidade na administração) – IRA
•Inibe a resposta oxidativa dos leucócitos e a liberação de mediadores inflamatórios 
•Bloqueiaa atividade da metaloproteinase dos condrócitos articulares.
• Propriedades Farmacológicas →Ação antipirética comparável à do Paracetamol, analgésica e anti-inflamatória.
• Usos Terapêuticos →Tratamento de estados inflamatórios do trato respiratório alto e baixo (bronquite, sinusite), nas patologias otológicas (otite média) e do aparelho locomotor (mialgias, tendinites, lombalgia, torcicolo) 
• Efeitos Tóxicos →Febre, náuseas, gastralgias, cefaléia, sonolência, vertigem, úlcera péptica, sangramento gastrintestinal, erupções cutâneas.
•Interações Medicamentosas →efeitos lesivos do álcool sobre a mucosa gástrica são potencializados.
▹ INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
CELECOXIB
- Celebra®
• Propriedades Farmacológicas →Anti-inflamatório e analgésico 
• Usos Terapêuticos →OA, AR e estados pós-operatórios de cirurgias ortopédica e oral 
• Efeitos Tóxicos →úlcera, sangramento e perfuração gastrintestinais 
• Interações Medicamentosas →Outras drogas metabolizadas pelo Citocromo P450 (Anti-depressivos, neurolépticos)
ROFECOXIB
- Vioxx® 
•Propriedades Farmacológicas →Anti-inflamatório e analgésico 
•Usos Terapêuticos →Tratamento de sinais e sintomas de distúrbios reumatóides e dismenorréia 
•Interações Medicamentosas →Rifampicina diminui suas concentrações plasmáticas
→ Associação: AINES + IBP
AIES – ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS
• Os anti-inflamatórios esteroidais (AIEs) são drogas que mimetizam os efeitos do hormônio cortisol. Além de possuir efeitos metabólicos próprios, também, age amplificando o efeito de outros hormônios no organismo humano.
→ Corticoides:
• Produção hormonal endógena ocorre na glândula suprarrenal e regulada pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA): 
▹ Mineralocorticoides (aldosterona): ação sobre o equilíbrio hidroeletrolítico – responsável pela maioria dos efeitos adversos. 
▹ Glicocorticoides (cortisol): exercem ação sobre o metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos. Tem efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores. 
▹ Androgênica: (testosterona).
• Os anti-inflamatórios esteroides (AIE) ou corticosteroides exercem potente efeito anti-inflamatório (glicocorticoide).
• Ações: Anti-inflamatórias e Imunossupressoras.
→ Mecanismo de Ação anti-inflamatória:
• induzem uma família de proteínas secretadas, dependentes de cálcio e de fosfolipídio, denominadas lipocortinas. 
• As lipocortinas interferem na ação da fosfolipase A2, portanto, limitam a liberação do ácido araquidônico. 
• As anexinas, atuam em receptores acoplados à proteína G presente nos leucócitos, bloqueando as respostas pró-inflamatórias e intensificando os mecanismos anti-inflamatórios endógenos;
• A inibição da fosfolipase A2 mediada pelos corticóides (ou AIEs) diminui a concentração do ácido araquidônico para ser processado pelas COXs e LOXs e, assim, ao mesmo tempo, inibe ambas as vias. É através da restrição de substratos para estas duas enzimas que tanto o cortisol (natural e endógeno) como os seus análogos sintéticos, os corticosteróides (exógenos) exercem sua atividade anti-inflamatória.
▹ Mecanismo de Imuno-modulação
• Os AIEs são a inibem a transcrição de citocinas iniciadoras da inflamação, como o interleucinas (IL) 1,2,3 6; interferon-y; fator de necrose tumoral (TNF); algumas quimiocinas e; a expressão das enzimas cicloxigenases. 
• Consequentemente, ocorrem a diminuição do acúmulo e função de células que participam das reações inflamatórias e imunes, como linfócitos, células natural killers, monócitos, macrófagos, eosinófilos, neutrófilos, mastócitos e basófilos.
• Devido a estes efeitos, alguns AIEs estão, também, incluídos na classificação de drogas imunossupressoras.
→ INDICAÇÕES DE USO: 
• como terapia de reposição nos casos de insuficiência suprarrenal. 
• administrados em doses farmacológicas para suprimir a inflamação e as respostas imunes associadas a certos distúrbios, como asma, atrite reumatoide e rejeição de órgãos após transplante.
• O tratamento deve ser de curta duração, quando necessário tempos prolongados, utilizar vias de administração alternativas a oral, para evitar os efeitos adversos sistêmicos.
▹ Orientações para administração e posologia:
• Ritmo circadiano: A hipófise aumenta produção de ACTH a partir das 23 horas, estimulando as suprarrenais a liberarem mais cortisol no início da manhã. 
Preferencialmente administrado em dose única pela manhã
• Doses em dias alternados sempre que possível.
• Administrar as menores doses eficazes pelo menor tempo possível, em esquemas que propiciam resultados desejados (redução de sintomas e não remissão da doença). 
• Quando forem utilizadas doses maiores, é conveniente escolher esteroide de ação mais rápida.
• Quando utilizado por períodos prolongados (2–4 semanas) 
Glicocorticoides exógenos deprimem a secreção de CRH e de ACTH, inibindo secreção dos glicocorticoides endógenos, com consequente atrofia do córtex suprarrenal.
 • A descontinuação do tratamento prolongado deve ser lenta e gradual a fim permitir a reativação do HPA. 
• Quando o tratamento for breve (1 semana), a suspensão pode ser abrupta. 
→ Toxicidade do Corticosteroides
▹ O uso terapêutico de corticosteroides resulta em duas categorias de efeitos tóxicos:
1) Os que resultam da interrupção da terapia com esteroides:
· exacerbação da doença subjacente para a qual foram prescritos. 
· insuficiência suprarrenal aguda ― resulta da interrupção muito rápida dos corticosteroides após a supressão do eixo HHSR por terapia prolongada.
2) Aqueles que decorrem do uso contínuo em doses supra fisiológicas: 
· Alterações de metabolismo 
· Alterações do equilíbrio eletrolítico 
· Alterações do SCV e SNC 
· Crescimento, alterações musculares, entre outras.
· Anormalidades hidroeletrolíticas
· Hipertensão
· Hiperglicemia (levando a diabetes)
· Aumento da suscetibilidade à infecção (imunossupressão)
· Osteoporose, Osteonecrose
· Miopatia
· Transtornos do comportamento
· Cataratas
· Parada do crescimento
· Compleição característica da overdose de esteroides, que consiste em redistribuição da gordura, estrias e equimoses.
· Síndrome de Cushing
ANTIBIOTICOTERAPIA
• O objetivo do uso de um antimicrobiano é o de prevenir ou tratar uma infecção, diminuindo ou eliminando os organismos patogênicos e, se possível, preservando os germes da microbiota normal. 
• Podem ser produzidos por bactérias ou por fungos ou podem ser total ou parcialmente sintéticos.
▹ PRESCRIÇÃO RACIONAL
• REGRAS DE OURO PARA PRESCRIÇÃO DE ANTIMICROBIANOS: 
1. Guiada por resultados microbiológicos, sempre que possível; 
2. Indicação de uso baseada em evidência científica; 
3. Espectro restrito, se possível; 
4. Dose apropriada, de acordo com sítio e tipo de infecção; 
5. Quando possível, priorizar a via oral; 
6. Minimizar a duração da terapia antimicrobiana; 
7. Monoterapia, sempre que possível; 
8. Reavaliação do paciente 48 horas após o início da terapia antimicrobiano. 
▹ Antimicrobianos são considerados eficazes quando? Atingem, em esquemas de administração viáveis, concentrações pelo menos equivalentes à CIM (Concentração Inibitória Mínima) no sítio da infecção.
▹ E quando houver mais de um antimicrobiano indicado para o tratamento da infecção? 
· Escolher o fármaco de menor toxicidade 
· Menor incidência de resistência bacteriana 
· Via de administração mais adequada e de melhor posologia 
· Capacidade de penetração e atingir concentração efetiva no sítio da infecção 
• Espectro de ação: vírus, bactérias, fungos, protozoários, algas e helmintos.
→ BACTÉRIAS:
▹ Forma:
▹ Parede celular
• Diferenças estruturais e de composição química da parede celular permitem dividir as bactérias em dois grandes grupos: GRAM POSITIVA/ GRAM NEGATIVA.
▹ GRAM POSITIVA:
• As bactérias gram + possuem uma parede celular composta de 90% de peptidoglicano sem presença de uma membrana externa fazendo com que os antibióticos administrados atuem direto sobre a parede de peptidoglicano o que facilita o mecanismo de ação.
• Stafilococcus aureus, Lactobacillus spp, Streptococcus pyogenes, Streptococcuspneumoniae, Clostridium tetani e Enterococcus faecalis.
▹ GRAM NEGATIVA:
• Possuem uma parede celular mais fina, portanto os gram-negativos possuem 2 membranas, a membrana externa - constituída por uma dupla camada lipídica que contém lipoproteínas nos seus interiores ligados ao peptidoglicano, membrana lipossolúvel, possuem canais aquosos transmembrana - porinas, mais difíceis de serem tratadas.
• Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Helicobacter pylori, Vibrio cholerae, Treponema pallidum, Salmonella, Shigella.
▹ Os antimicrobianos podem ser classificados a partir de diversas variáveis:
→ RESISTÊNCIA BACTERIANA:
• A resistência bacteriana aos antibióticos é determinada pela expressão de genes de resistência, que individualmente ou em conjunto, determinam o funcionamento dos mecanismos de resistência, maquinarias bioquímicas e/ou estruturais que promovem falha no mecanismo de ação do antibiótico.
▹ Mecanismos de resistência:
· Alteração da permeabilidade
· Alteração do Sítio de Ação 
· Bomba de Efluxo 
· Mecanismos Enzimáticos
▹1. PRODUÇÃO DE ENZIMAS QUE DEGRADAM OU MODIFICAM ANTIBIÓTICOS:
1.1. Enzimas que degradam antibióticos:
• Enzimas que degradam antibióticos inativam esses antimicrobianos pela catálise hidrolítica das moléculas dessas drogas.
→ BETA – LACTÂMICOS:
▹ Betalactamases: atuam catalisando a hidrólise do anel betalactâmico, levando à perda da ação do antimicrobiano sobre a bactéria que continua fazendo a biossíntese de sua parede celular.
• são divididas em dois grandes grupos, as serina beta-lactamases (com um aminoácido serina no sítio catalítico das enzimas) e as metalo-beta-lactamases ou MBL (que necessitam de um metal como co-fator para a atividade catalítica).
• Penicilinases, cefalosporinases, cefamicinases, beta-lactamases de espectro estendido (ESBL) e carbapenemases são as principais representantes e, têm espectro/potencial de degradação crescente e associado a cada classe ou subclasse de beta-lactâmico.
• As penicilinases são produzidas por uma variedade de bactérias como S. aureus (cocos gram-positivos), H. influenzae (coco-bacilo gram-negativo) e bacilos gram-negativos em geral. Essas beta-lactamases tem atividade restrita de degradação, geralmente, direcionada para as penicilinas lábeis (ex.: penicilina, amoxicilina).
• Existem penicilinas estáveis (ex.: oxacilina) à ação das penicilinases, ou seja, não são degradadas. Por isto a oxacilina é a droga de escolha na suspeita de infecções causadas por S. aureus originadas na comunidade.
• As ESBLs são enzimas que possuem potencial para degradar todas as penicilinas, todas as cefalosporinas (3ª e 4ª geração, drogas de amplo espectro de ação antimicrobiana) e monobactâmico (aztreonam), porém a sensibilidade às cefamicinas (ex.: cefoxitina) e carbapenêmicos geralmente é preservada.
• Carbapenemases são as beta-lactamases com o maior espectro/potencial de degradação, e o termo deve-se à capacidade de degradar carbapenêmicos.
• As carbapenemases adquiridas por plasmídeos possuem destaque na disseminação da resistência aos carbapenêmicos e são divididas em dois grupos:
· Metalo-carbapenemases (MBL): tem potencial para degradar todos os betalactâmicos, exceto monobactâmico (aztreonam).
· Serina-carbapenemases: tem potencial para degradar todos os betalactâmicos, cujo principal exemplo é a: KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase)
• Cefalosporinases, cefamicinases, ESBLs e carbapenemases são produzidas por bacilos gram-negativos tais como enterobactérias (Klebsiella, E. coli, Enterobacter, etc) e bactérias não-fermentadoras (principalmente Pseudomona aeruginosa e Acinetobacter baumannii).
1.2 Enzimas que alteram antibióticos
• As principais enzimas que modificam antibióticos são as enzimas modificadoras de aminoglicosídeos (AME), que alteram a estrutura química destes antibióticos, inativando a sua ligação com as subunidades do ribossomo, que são o alvo deste antimicrobiano na bactéria. Existem diferentes AMES que conferem resistência aos principais aminoglicosídeos: amicacina, gentamicina, tobramicina e kanamicina.
▹ 2. REDUÇÃO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA EXTERNA:
• As bactérias gram - são menos permeáveis a muitos antibióticos por possuírem membrana externa na sua parede celular. A redução da permeabilidade da ME é um mecanismo de resistência exclusivo de bactérias gram-negativas.
• Para atingir o alvo e agir no meio intracelular, os antibióticos devem ultrapassar a membrana externa ou toda a parede celular. Antibióticos hidrofílicos devem atravessar a ME através de proteínas de ME denominadas porinas ou Omps.
• A redução da permeabilidade da ME pode ocorre por alterações na estrutura das porinas ou pela perda da porina, respectivamente, resultando em permeabilidade mais seletiva ou até mesmo impermeabilidade às drogas.
• Este mecanismo pode afetar principalmente a entrada de antibióticos beta-lactâmicos e de fluoroquinolonas.
• Estes mecanismos ocorrem em bactérias como E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter e P. aeruginosa.
3. ALTERAÇÃO DO SÍTIO ALVO (de ligação) DO ANTIBIÓTICO: 
• A maioria dos antibióticos liga-se especificamente a um ou mais alvos na célula bacteriana. Alterações na estrutura do alvo do antibiótico impedem a eficiente ligação ou diminuem a afinidade dessa interação, desse modo o antibiótico não reconhece mais o alvo na célula bacteriana. 
• Essas alterações impedem a ligação dos antimicrobianos, mas não interferem na função do alvo (ex.: proteína) alterado. Assim, a bactéria mantém suas funções e escapa da ação dos antibióticos.
• alteração nas proteínas ligadoras de penicilina (PBPs), enzimas bacterianas que atuam no processo de biossíntese da parede celular bacteriana. Essas alterações podem ter em S. aureus, S. pneumoniae, S. mitis e N. gonorrhoeae e conferem resistência variada aos antibióticos beta-lactâmicos.
• S. aureus resistente à meticilina (MRSA). No Brasil, a penicilina anti-estafilocócica utilizada clinicamente é a oxacilina, assim o termo similar a MRSA seria S. aureus resistente à oxacilina (ORSA).
BETA LACTÂMICOS – principais representantes:
▹PENICILINASPENICILINAS
• Espectro de ação: Ainda é primeira escolha para muitas infecções, como faringoamigdalites, escarlatinerisipela (causadas por Streptococcus sp.), meningite por Neisseria meningitidis (100% delas são sensíveis às penicilinas), pneumonia de aspiração (dose elevadas de penicilinas), sífilis, tétano, leptospirose, gangrena gasosa e actinomicose.
• Classificação: 
· PENICILINAS 
· PENICILINAS ANTIESTAFILOCÓCICAS 
· PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIADO
• PENICILINA G CRISTALINA OU AQUOSA: 
· Única para uso IV (o uso IM é inviável devido a meia -vida curta).
· Meia-vida curta (30 a 40 minutos) 
· Eliminação rápida (cerca de 4 horas). 
· Distribui-se amplamente pelo organismo, alcançando concentrações terapêuticas em praticamente todos os tecidos. 
· É a única benzilpenicilina que ultrapassa a barreira hematocefálica em concentrações terapêuticas, e mesmo assim, somente quando há inflamação.
• PENICILINA G PROCAÍNA: 
· Apenas uso IM. 
· A associação com procaína retarda o pico máximo e aumenta os níveis séricos e teciduais por um período de mais de 12 horas.
• PENICILINA G BENZATINA: 
· Penicilina de depósito (pouco hidrossolúvel) uso exclusivo IM. 
· Os níveis séricos permanecem por 3, 7, 15 ou 30 dias, dependentes da dose utilizada – meia vida longa. 
· Assim como a Penicilina G procaína, pode ser utilizada para tratamento de sífilis congênita.
• PENICILINA V (Fenoximetilpenicilina potássica):
· Apenas para uso oral, estável em meio ácido mas tem a absorção diminuída na presença de alimentos. posologia de 6/6 horas, tratamento prolongado. 
· Pode ser utilizada como terapêutica sequencial oral na substituição das penicilinas parenterais, exceto contra Neisseria spp e Haemophilus spp.
Associação penicilinas + inibidores betalactamases (ác. Clavulônico, sulbactam, tazobactam) → tratamento infecções não complicadas e não invasivas por S. aureus e H. influenza. 
▹ AMINOPENICILINAS:
• AMPICILINAE AMOXICILINA
· As aminopenicilinas são também chamadas de penicilinas da 2ª geração.
· Pela comodidade do uso oral, substituem a benzilpenicilinano manejo de muitas infecções.
· Disponíveis no Brasil a ampicilina e a amoxicilina, isolada ou associadas a substâncias inibidoras de beta-lactamases lactamases (ác. Clavulânico, Sulbactam e Tazobactan).
· Seu espectro abrange algumas bactérias aeróbias gram-negativas como, Enterobacteriaceas, além daquelas sensíveis à benzilpenicilina.
· Helicobacter pylori faz parte do espectro de amoxicilina, motivo de seu emprego em doença ulcerosa péptica causada por esse microrganismo.
▹ PENICILINAS – Farmacocinética
· A absorção por via oral depende da estabilidade ácida (no estômago) e da ligação às proteínas plasmáticas. 
· A PENICILINA G e a METICILINA são sensíveis ao HCl, por isso não podem ser administradas por via oral.
· A DICLOXACILINA, AMPICILINA e a AMOXICILINA são resistentes ao HCl, e relativamente bem absorvidas via oral. 
· Distribuem-se amplamente nos líquidos corporais e tecidos (exceto próstata e humor aquoso).
· As penicilinas benzatinas e procaína - IM - retardam a absorção e prolongando meia-vida.
· Rapidamente excretada na urina – ajustar a dose na presença de insuficiência renal. 
TODAS AS PENICILINAS (*EXCETO A AMOXICILINA) DEVEM SER ADMINISTRADAS 1h ANTES OU 2h APÓS A ALIMENTAÇÃO.
▹ Efeitos adversos da penicilina: 
▹ CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS
· Mais estáveis que as penicilinas a muitas beta-lactamases. 
· Podem ser classificadas em 4 gerações, dependendo do espectro.
• CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO 
· CEFAZOLINA, CEFALOTINA E CEFALEXINA 
· Apesar de mais antigas, são ainda as mais ativas contra cocos aeróbios gram + incluindo pneumococos, estreptococos e estafilococos (exceto enterococo).
· Atuam contra Staphylococcus aureus produtores de penicilinase, mas não contra os resistentes à oxacilina (MRSA) 
· Não podem ser usadas em meningites, pois não penetram a barreira hematoencefálica. 
· Podem ser usadas em gestantes. 
· Apresentam reação de hipersensibilidade cruzada às penicilinas
• CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO
· CEFOXITINA (CEFAMICINA), CEFUROXIMA, CEFUROXIMA AXETIL E CEFACLOR
· Em relação às de primeira geração, apresentam maior atividade contra H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae.
• CEFALOSPORINAS DE 3ª GERAÇÃO 
· CEFTRIAXONA, CEFOTAXIMA E CEFTAZIDIMA
· São mais potentes contra bacilos gram - facultativos, e têm atividade antimicrobiana superior contra S. pneumoniae (incluindo aqueles com sensibilidade intermediária às penicilinas), S. pyogenes e outros estreptococos. 
· Com exceção da Ceftazidima apresentam atividade moderada contra os S. aureus sensível à oxacilina. 
• CEFALOSPORINAS DE 4ª GERAÇÃO 
· Mantém atividade contra gram + e gram -, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus sensível a meticilina e Haemophilus influenzae.
· Atravessam as meninges quando inflamadas. 
· Também são resistentes às ß-lactamases e pouco indutoras da sua produção.
• CEFALOSPORINAS 5ª GERAÇÃO 
· Caracterizam-se principalmente por ter atividade anti-MRSA, mantendo a cobertura de agentes mais antigos. Seu espectro ainda inclui Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina.
· CEFTOBIPROL
· CEFTAROLINA: uso aprovado para tratamento de pneumonia da comunidade e infecções de pele e partes moles.
▹ Farmacocinética 
· São absorvidas em grau variável pelo intestino. 
· São bem distribuídas, mas na maioria os tecidos as concentrações são inferiores as do soro.
· A excreção é efetuada principalmente por filtração glomerular e secreção tubular
CARBAPENEMAS
· MEROPENEM, IMIPENEM, ERTAPENEM 
· Apresentam atividade contra muitas bactérias gram +, gram – e anaeróbias, devido à resistência contra muitas beta-lactamases.
· Pelo fato de não ser degradado pelas peptidases renais, o meropenem não apresenta nefrotoxicidade.
▹ Monobactâmico 
· AZTREONAM 
· Tem espectro de ação que abrange exclusivamente bacilos gram negativos aeróbios, inclusive bactérias nosocomiais como Pseudomonas aeruginosa.
· Tem limitada utilização por espectro restrito e rápido desenvolvimento de resistência bacteriana.
· É uma alternativa útil aos aminoglicosídeos por não ser nefro ou ototóxico, assim como às penicilinas e cefalosporinas, nos pacientes alérgicos. BETA-LACTÂMICOS – resistentes a PENICILINASES
· METICILINA, OXACILINA E CONGÊNERES
· O protótipo inicial era a meticilina, não mais disponível comercialmente.
· Também chamadas de penicilinas-resistentes, propriedade que justifica sua indicação exclusiva em infecções por Staphylococcus aureus produtor de penicilinase (MRSA)
QUINOLONAS (FLUOROQUINOLONAS)
• Primeira quinolonas espectro restrito e elevada toxicidade, restrito uso a infecções urinárias. 
• Quinolonas de segunda geração têm maior atividade contra MO gram- e menor atividade contra gram +, especificamente Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus.
• ciprofloxacino e levofloxacino têm atividade contra Pseudomonas aeruginosa, no entanto as novas quinolonas têm espectro de ação contra a maioria dos bacilos gram-negativos, superior ao das fluoroquinolonas (ex. ciprofloxacino).
▹ Farmacocinética 
 A maioria das quinolonas terapia ambulatorial e troca precoce para via oral em pacientes internados. 
 Os alimentos não reduzem significativamente a absorção, mas retardam o pico da concentração sérica. 
 Possui meia-vida de 7 a 8 horas, podendo ser administrada tanto por via IV ou oral, uma única vez ao dia. 
• Devido ao risco potencial destes medicamentos causarem lesões articulares e interferirem no crescimento ósseo, não são recomendadas para a crianças e adolescentes (menores de 18 anos) ou em mulheres grávidas.
• As fluoroquinolonas, especialmente (mas não unicamente) podem causar tendinite e ruptura de tendões.
• Fototoxicidade, com o escurecimento da pele e o surgimento de eritemas à exposição à luz solar, é ocorrência frequente com o uso prolongado das fluoroquinolonas.
MACROLÍDEOS
▹ ERITROMICINA 
· Eficaz contra microorganismos G+, especialmente pneumococos, estreptococos, estafilococos e corinebatérias.
· A ação antibacteriana pode ser inibitória ou bactericida, particularmente em concentrações mais altas.
· É também útil como substituto da penicilina em indivíduos alérgicos com infecções causadas por estafilococos.
▹ CLARITROMICINA 
· Derivada da eritromicina. Possui melhor estabilidade em ácidos e absorção oral em comparação com a eritromicina.
· Possui atividade contra Mycobacterium leprae e Toxoplasma gondii, H. pylori. 
· Altamente ativa contra bactérias gram +, mais ativa do que a eritromicina contra a maioria dos estreptococos e estafilococos sensíveis à oxacilina.
▹ AZITROMICINA
· Difere da eritromicina e da claritromicina por ter maior atividade contra bactérias gram-negativas, em particular H. influenzae. Entretanto, a maioria das enterobactérias são intrinsecamente resistentes, porque não conseguem penetrar na membrana externa efetivamente.
· Meia-vida tecidual prolongada que permite diminuição da dose durante o tratamento. 
SULFONAMIDAS
• sulfas foram os primeiros quimioterápicos sistêmicos a terem uso clínico eficaz em infecções bacterianas de seres humanos.
• Exercem ação bacteriostática sobre bactérias gram + e -. Escherichia coli Escherichia coli – causadora de infecções adquiridas na comunidade, especialmente urinárias – é ainda suscetível. 
• Sulfassalazina, de ação limitada praticamente ao lúmen intestinal, é usada em casos leves e moderados de colite ulcerativa aguda, colite granulomatosa e enterite regional. 
• Sulfadiazina de prata tem sido considerada como padrão ouro no tratamento tópico de infecções em queimados.
• Sulfacetamida, sob forma de preparações oftálmicas, é usada em conjuntivites determinadas por germes sensíveis e como coadjuvante no tratamento de tracoma.
• pirimetamina + sulfadiazina é considerada tratamento de escolha de toxoplasmose cerebral, uma das infecções oportunistas de maior morbidade em pacientes com AIDS.
• Sulfametoxazol pode ser agentealternativo em infecções urinárias agudas não complicadas, adquiridas na comunidade. 
• Trimetoprima + sulfametoxazol (Cotrimoxazol). Trimetoprima potencializa a atividade antimicrobiana da sulfa, amplia seu espectro de ação e diminui a resistência adquirida, o que se traduz em maior eficácia clínica.
▹ CONCEITOS 
• CBM -> CONCENTRAÇÃO BACTERICIDA MÍNIMA: menor concentração de antimicrobiano que mata 99,9% das bactérias.
• CIM-> CONCENTRAÇÃO INIBITÓRIA MÍNIMA: menor quantidade de antibiótico capaz de inibir o crescimento bacteriano.
• Teste de Sensibilidade aos Antimicrobianos - resultados:
• DOSE = quantidade da antimicrobiana administração ao paciente. 
• EXPOSIÇÃO= inclui dose, modo de administração, e tanto a farmacocinética geral quanto a farmacocinética no local de infecção.
• Classificações dos Antibacterianos: 
▹ CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DOS ANTIBIÓTICOS:
• Para que o antimicrobiano exerça sua atividade deverá: 
· ser capaz de atravessar, de forma passiva ou ativa, a parede celular do MO; 
· apresentar afinidade pelo sítio de ligação no MO; 
· atingir concentração ideal no local da infecção (CIM ou CBM);
· e permanecer tempo suficiente para exercer seu efeito inibitório (conceito de tempo e dose dependente).
→ Vias de administração:
• Preferir sempre a via oral, mais segura e cômoda para o paciente. 
· Ex.: Quinolonas, atingem concentrações de equilíbrio até superiores às obtidas com vias parenterais. 
• Vias injetáveis: a via IV deve ser utilizada quando outras vias não são apropriadas (ex. via IM para pacientes com perfusão sanguínea diminuída, sepses, limitação do fármaco).
· Pacientes diabéticos apresentam alterações vasculares que dificultam absorção IM. Assim como pacientes com pouca massa muscular caquéticos.
• Cutânea: não garante permeabilidade do fármaco para camadas mais profundas da pele, provoca hipersensibilidade e induz resistência.
→ Doses e intervalos de administração: 
• Determinados por parâmetros farmacocinéticos/farmacodinâmicos, toxicidade e comodidade posológica.
→ Distribuição: 
• Fármacos hidrofílicos, ligam-se pouco a proteínas plasmáticas, tem dificuldade de acesso a certos sítios (não atravessam barreira hematoencefálica) e depuração predominantemente renal.
• Fármacos lipofílicos como cloranfenicol, metronidazol, ceftriaxona, sulfametoxazol e trimetoprima, tem maior facilidade de atravessar barreiras.
• A ligação às proteínas plasmáticas pode dificultar o fármaco em atingir concentrações efetivas nos seus sítios de ação.
→ Biotransformação / Metabolização: 
• Biotransformação ocorre principalmente no fígado, pacientes com disfunção ou insuficiência hepática, devem ter as doses ajustadas.
→ Eliminação / Excreção: 
• Eliminação dos antimicrobianos ocorre principalmente por via renal e também biliar.
→ Situações especiais: 
 Crianças e idosos: constituição corporal, metabolização e eliminação alteradas, doses devem ser ajustadas. 
 Gestantes: classificação e risco do antibiótico para o feto, e necessidade de atravessar barreira placentária. Preferir: penicilinas e cefalosporinas.
 Hepatopatias: evitar uso de antibióticos hepatotóxicos, e restringir o uso de drogas que sofram metabolização hepática. 
 Nefropatias: é necessária a diminuição das doses e/ou alargamento do intervalo entre as doses de antibióticos eliminados por via renal, a fim de ser evitado dos tóxica.
→ TRATAMENTO DAS INFECÇÕES:
ANTIFÚNGICOS
→ MECANISMO DE AÇÃO
▹ ALTERAÇÃO DA FUNÇÃO DA MEMBRANA
• Mecanismo de ação: 
→Poliênicos: 
• Anfotericina B e Nistatina: Liga-se ao esterol presente na membrana, aumentando a permeabilidade, levando a lise e morte celular.
• Representantes e uso clínico:
· Anfotericina B: •amplo espectro de ação; • Micoses profundas; • Uso tópico e IV. 
· Nistatina → candidíase (vaginal e oral). • Uso tópico
• Reações adversas: Febre, calafrios, azotemia (aumento dos produtos nitrogenados – ureia, creatinina, ácido úrico), nefro e hepatotoxicidade.
▹ INIBIDORES DA SÍNTESE DE ERGOSTEROL
• Mecanismo de ação: 
→Azóis: Inibem a 14 alfa desmetilase da via de síntese do ergosterol, prejudicando o crescimento das células fúngicas. 
→Alilaminas: Inibem enzima esqualeno epoxidase, diminuindo a síntese de ergosterol, levando a lise da célula fúngica. 
•Não se recomenda o uso em pacientes com azotemia pronunciada ou insuficiência hepática
• Representantes e uso clínico:
❖ Azóis: 
→ Imidazóis: • Econazol, Miconazol e Clotrimazol (uso tópico); • Cetoconazol (tópico e sistêmico). 
▹ Uso clínico: Dermatofitoses, candidíasis cutânea/mucocutânea; 
→Triazóis: • Fluconazol e Itraconazol (1ª geração); Voriconazol e Posaconazol (2ª geração); Albaconazol, Isavuconazol e Ravuconazol (3ª geração). 
▹ Uso clínico: infecções por Candida; infecções sistêmicas; micose de unha (6 meses/1 ano). 
• Itraconazol, Voriconazol e Fluconazol: Espectro de ação ampliado - dermatófitos, fungos filamentosos, leveduras e fungos dimórficos. 
• Fluconazol e Cetoconazol: + usados em micoses superficiais e subcutâneas. 
❖ Alilaminas: 
→Terbinafina e Naftifina: • Onicomicoses causadas por dermatófitos; • Uso tópico (1% em creme) e oral; • acumula na pele, unha e tecido adiposo.
• Reações adversas:
• Imidazóis: São hepatotóxicos, altera níveis de testosterona e cortisol 
• Triazóis: principal efeito colateral – hepatotoxicidade. 
• Uso por mais de 7 dias: náuseas, cefaleia, exantema, vômitos, dor abdominal e diarreia. 
• Alilaminas: Diarreia, náuseas, erupções cutâneas, urticária e fotos sensibilidade; raramente pode ocorrer: hepatotoxicidade, neutropenia grave, síndrome de Stevens-Johnson (descamação) ou necrólise epidérmica tóxica.
▹ INIBIDORES DA SÍNTESE DE PAREDE CELULAR
• Mecanismo de ação: 
▹ Inibem a síntese da parede celular por inibição não competitiva da sintetase do 1,3- β-D glucano.
• Representantes e uso clínico:
▹ Caspofungina; Micafungina; Anidulafungina. 
• Ativos contra: Candida spp. - fungicida e Aspergillus spp. – fungistático. 
• Uso clínico: Candidíase esofágica, candidemia, candidíase invasiva, Aspergilose invasiva refratária a outros antifúngicos
• Reações adversas: Efeitos gastrointestinais; pouca interação com outras drogas; Não apresenta resistência cruzada com os agentes azólicos.
▹ INIBIDOR SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLEÍCOS
• Mecanismo de ação: 
• Age na síntese de RNA, substituindo uracila por 5- fluor-uracil. Inibe também a duplicação do DNA. 
• Seu uso é indicado em situações específica e em conjunto com outros antifúngicos, como anfotericina B.
• Representantes e uso clínico:
▹ Flucitosina 
• Uso clínico: candidíase e Criptococcose.
• Reações adversas: Intolerância gastrointestinal e depressão da medula óssea.
▹ INIBIDOR MULTIPLICAÇÃO CELULAR (Uso prolongado)
• Mecanismo de ação: 
- Age inibindo o fuso mitótico, a droga interage com os microtúbulos do fuso mitótico impedindo a correta multiplicação celular do fungo.
• Representantes e uso clínico:
- Griseofulvina – Uso oral 
• Uso clínico: contra dermatófitos – fungos dos gêneros Epidermophyton, Trichophyton e Microsporum. Infecções micóticas da pele, pelos e unhas. tinea capitis (couro cabeludo), tinea pedis (pés), tinea corporis (corpo), tinea cruris (região inguinal) e tinea unguium (unhas)
• Reações adversas:
▹ Por ter uso prolongado, apresenta hepato e nefrotoxicidade. Não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que pretendem engravidar.
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