DOENÇA DE VON WILLEBRAND

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DOENÇA DE VON WILLEBRAND (DvW)
RESUMO: A Doença de von Willebrand (DvW) é um distúrbio hemostático hereditário que ocorre em homens e também em cães (em mais de 50 raças). É uma característica autossômica que resulta em uma deficiência ou anormalidade no fator de von Willebrand (FvW), uma glicoproteína plasmática necessária para a adesão plaquetária ao colágeno subendotelial e também muito importante na estabilização do fator VIII. O fenótipo da DvW é classificado com base na concentração e na estrutura multimérica do FvW. O tipo 1, o mais comum, é caracterizado por uma baixa concentração de FvW, porém com estrutura normal, já no tipo 2 existe uma baixa concentração e estrutura multimérica anormal do FvW. E o tipo 3 se caracteriza pela ausência do FvW. Os sinais clínicos é variável e depende da extensão da deficiência e do tipo da doença. Mas, geralmente, quanto menor a concentração de FvW, maior a probabilidade de hemorragia.
INTRODUÇÃO: A doença de von Willebrand (DvW) é hereditária autossômica, causada por uma deficiência numa proteína plasmática denominada de fator de von Willeband (FvW). É uma desordem de hemóstase hereditária mais comum em cães sendo raramente verificada em gatos. Ela tem uma prevalência bastante elevada em determinadas raças como Dobermann, Shetland Sheepdog e Terrier Escoces (Dalmolin, 2015).
O FvW é produzido por células de vasos sanguíneos (células endoteliais) e pelos megacariócitos, e tem como função a hemóstase primária, isto é, funciona como agregante de plaquetas prevenindo hemorragias. Os sinais clínicos relacionam-se com hemorragias como sangue na urina (hematúria), nas fezes (melena) e corrimento nasal sanguinolento (epistaxis).
Esta doença pode ter diferentes graus de severidade proporcional ao nível de diminuição do FvW. O tipo 1 de DvW caracteriza-se pela deficiência parcial do FvW, o 2 é a deficiência qualitativa do fator e o 3 é a ausência, sendo o tipo 1 o mais comum. O diagnóstico da DvW é feita através de testes de doseamento do FvW, como o ELISA, e testes genéticos. O tratamento consiste em aumentar a quantidade circulante de FvW através de transfusões de plasma ou de medicação com desmopressina.
REVISÃO DE LITERATURA: O primeiro relato da DvW foi feito em 1926, pelo professor Erik von Willebrand, que observou alterações hemorrágicas em muitos membros de uma mesma família. Os sinais mais frequentes foram sangramento nasal e quando havia troca dentária. O tempo de sangria se mostrava aumentado, porém com concentração de plaquetas normal, sendo este, segundo o professor, a característica mais importante da enfermidade. Acreditava-se que a herança da doença era autossômica dominante, com vários graus de penetrância ou mesmo recessiva. A doença de von Willebrand (DvW) é um distúrbio hemorrágico resultante de defeito qualitativo e/ou quantitativo do fator von Willebrand (FvW). O gene que codifica o FvW está localizado no braço curto do cromossomo 12, porção 12p12. É um gene extenso com aproximadamente 178kb. O FVW é uma glicoproteína multimérica de alto peso molecular, produzida pelas células endoteliais e megacariócitos e das plaquetas. É armazenado nos grânulos alfa dos megacariócitos e das plaquetas, e nos corpos de Weibel-Palade das células endoteliais de onde é secretado no plasma. O FVW tem duas funções principais: (1) ligar-se ao colágeno presente no subendotélio e nas plaquetas, promovendo a formação do tampão plaquetário no local da lesão endotelial; e (2) ligar e transportar o fator VIII (FVIII), protegendo-o da degradação proteolítica no plasma (Ministério da Saúde, 2008). A classificação atualmente utilizada consiste em três diferentes tipo (1,2,3). Os tipos 1 e 3 são defeitos antigênicos ou quantitativo (redução da produção de um FVW normal) sendo que o 1 apresenta um defeito quantitativo parcial e o 3 um defeito quantitativo total (deficiência grave). O tipo 2 tem quatro diferentes subtipos (2A,2B,2M e 2N) e é funcional ou qualitativo (síntese de FVW anormal) (Ministério da Saúde, 2008). O modo de transmissão da DvW ainda não foi completamente elucidado. Alguns pesquisadores sugerem que a doença é transmitida em um padrão autossômico dominante com penetrância variável e que cães tipo I são heterozigotos, pois a homozigose seria letal, enquanto outros propõem que a doença é recessiva, pois os heterozigotos não são clinicamente afetados. Em ambos os casos, o fato de ser autossômica a diferencia das hemofilias, já que acometem igualmente machos e fêmeas. O antígeno do fator de von Willebrand (FvW:Ag) pode ser mensurado no plasma por muito métodos imunológicos (imunoeletroforese, ELISA e radioimunoensaio), sendo que estes métodos irão quantificar a concentração total plasmática do FvW. Outro teste que pode ser realizado como estimativa da hemostasia primária é o tempo de sangramento (TS), mas há dificuldade da padronização da técnica. Outra técnica que pode ser utilizada é o tempo de sangria da mucosa oral (TSMO), que irá avaliar somente a hemostasia primária, pelo fato de envolver somente a microcirculação e a melhor maneira de se testar a função da hemostasia primária. A prevalência da DvW em cães é de 1,43% (Mattoso, 2010), não sendo encontrados outros dados na literatura mundial. A DvW já foi diagnosticada em mais de 54 raças de cães nos EUA, sendo encontrada com alta prevalência em Dobermanns (maior que 50%), Airedale Terrier e Scottish Terrier. Os sinais clínicos em cães são similares aos encontrados nos humanos, como as hemorragia em mucosa, sangramento prolongado em ferimentos cirúrgicos e em erupções dentárias, sendo também sinais típicos de alteração na hemostasia primária. A classificação da DvW em cães se dá com base na gravidade clínica, na concentração plasmática do FvW e nas estruturas multiméricas do FvW. 
EPIDEMIOLOGIA EM HUMANOS: A prevalência da DvW varia de 0,8% a 2%, a depender da população observada. Estudos populacionais incluem indivíduos assintomáticos ou oligossintomáticos com baixos níveis quantitativos ou funcionais do VWF. A prevalência da DvW nesses estudos é mais elevada que nos estudos realizados em centros de referência para investigação de coagulopatias, pois via de regra são encaminhados aos centros os pacientes sintomáticos. A falta de um dado definitivo acerca da prevalência deve-se em parte à dificuldade de estabelecer o diagnóstico de DvW, devido à apresentação clínica variável e a limitações nos testes laboratoriais, principalmente para a DvW tipo 1, caracterizada por discreto déficit quantitativo. A Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia definiu critérios para facilitar o diagnóstico de DvW tipo 1, que são: história de sangramento convincente, testes laboratoriais compatíveis com DvW tipo 1 e história familiar positiva, com ou sem determinação de mutações no VWF. Quando todos os itens estão presentes, o diagnóstico é firmado. Caso o paciente apresente dois itens apenas, o diagnóstico torna-se provável. Uma classificação simplificada da DvW, proposta em 1994, enfatiza as diferenças nos mecanismos fisiopatológicos que levam a um determinado fenótipo da doença. Os defeitos quantitativos do VWF são divididos em deficiência parcial (DvW tipo 1) e total ( DvW tipo 3). Os defeitos qualitativos (DvW tipo 2) são divididos em: 2A (diminuição da função dependente de plaqueta na ausência de multímeros de alto peso molecular), 2B (aumento da afinidade pela GPlb plaquetária) e 2N (diminuição da afinidade do VMF pelo FVIII). Entre os tipos de DvW, observa-se a seguinte distribuição em: 60-80% tipo 1, 7-30% tipo 2 e 5-20% tipo 3. Os subtipos da DvW tipo 2 se distribuem em 30% do tipo 2A, 28% do tipo 2B, 8% do tipo 2M e 24% do tipo 2N, embora as prevalência de cada subtipo possam variar em diferentes populações e regiões geográficas. O modo de transmissão genética é autossômico dominante (DvW tipo 1, 2A e 2B) ou recessivo (DvW tipo 2N e 3), podendo apresentar penetrância variável e casos de heterozigose composta. Para diagnóstico e classificação da DvW, são relevantes os dados da história pessoal e familiar desangramento, além da análise laboratorial completa. A DvW é uma entidade clínica heterogênea, com gravidade variável no que se refere às manifestações hemorrágicas. Apresenta diferentes fenótipos clínicos, sendo o sangramento mucocutâneo o mais comum, principalmente epistaxe e menorragia. Sangramentos em outros sítios, tais como trato gênito urinário e tubo digestivo, também são relatados, embora menos frequentemente. Quando clínico semelhante ao da hemofilia A, caracterizado por hematomas, hemartroses e sangramentos em outros sítios profundos, pode ser visto em pacientes com DvW tipo 3 e tipo 2N. A detecção de lesões moleculares subjacentes aos casos de DvW é complicada por pelo menos dois fatores importantes. Primeiro, o grande tamanho e complexidade do gene dificultam o encontro de mutações causadoras da doença. Segundo a existência de um pseudogene parcial implica cuidado adicional no desenho de primers e interpretação de resultados de sequências correspondentes aos éxons 23 e 24. Apesar disso, a análise gênica pode ser utilizada para caracterização dos defeitos genéticos presentes na DvW e de fato resultou em melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos da doença ao desvendar a correlação entre defeitos moleculares e fenótipos específicos da doença. Além disso, a correlação entre uma determinada alteração gênica e os parâmetros hemostáticos observados em indivíduos heterozigotos para essa alteração auxiliam na determinação da forma de transmissão da DvW. O espectro de alterações genéticas no VWF é amplo. Estão descritas, atualmente (outubro/2002), 243 diferentes defeitos moleculares na DvW, os quais incluem mutações missense, nonsense, deleções e inserções. Nos defeitos quantitativos do VWF (DvW tipos 1 e 3), as alterações gênicas mais comuns são deleções e mutações nonsense e missense. Regiões distintas do gene estão envolvidas com esses fenótipos. A detecção de mutação nos déficits qualitativos (DvW tipos 2A, 2B, 2M e 2N) torna-se mais fácil, uma vez que essas alterações se concentram em regiões que codificam domínios específicos do VWF, envolvidos com a função deficiente. A DvW tipo 2A  está relacionada com dois grupos de alterações genéticas que resultam na diminuição da quantidade de multímeros de alto peso molecular. Um grupo de mutações interfere no armazenamento e secreção de multímeros de alto peso molecular, sendo o outro grupo responsável pela produção de multímeros do VWF mais sensíveis a proteólise no plasma. A maior parte das mutações relacionadas ao tipo 2A está localizada no éxon 28 do gene do VWF. Na DvW tipo 2B também há concentração de mutações no éxon 28, no qual foram descritas, até o momento, 48 mutações missense. Tais defeitos moleculares ocorrem em regiões codificantes do domínio A1 do VWF, onde se localiza o sítio de ligação com a GPIb plaquetária. A DvW tipo 2M é geralmente resultante de mutações missense localizadas nos domínios A1 e D3 do VWF, diminuindo sua afinidade com plaquetas, sem alterar a quantidade de multímeros de alto peso molecular. Na DvW tipo 2N, as mutações missense, envolvendo os domínios D’ e D3 do VWF, geralmente localizam-se entre os éxons 18 e 22, e resultam em diminuição de afinidade do FvW pelo FVIII. A principal técnica de biologia molecular utilizadas para a análise gênica na DvW é a PCR (polymerase chain reaction). Na maior parte dos protocolos, uma estratégia direta de amplificação é adotada, focada em seqüências de DNA codificando regiões específicas da proteína. Nessa estratégia, o DNA genômico é extraído de leucócitos do sangue periférico e a região de interesse do gene (promotora, éxon, íntron, etc) é amplificada utilizando-se pares de primers apropriados. As condições da reação de amplificação devem ser modificadas, em cada caso, para a obtenção de especificidade e rendimento máximos. A seguir, a região de interesse é seqüenciada, preferencialmente por método automatizado. O conhecimento da seqüência do pseudogene do VWF é essencial para a realização da amplificação adequada de regiões entre os éxons 23 e 34 do VWF. Técnicas alternativas, envolvendo isolamento de RNA total a partir de leucócitos periféricos, são também disponíveis. Nessa abordagem, o RNA é submetido a transcrição reversa (RT-PCR) sob ação da enzima transcriptase reversa e utilizando primers específicos. Os produtos de amplificação são então purificados e a análise é feita por método de clivagem química (CCMA, chemical cleavage mismatch analysis).
DOENÇA DE VON WILLEBRAND (DvW)
 
RESUMO:
 
A Doença de von Willebrand (DvW) é um dist
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rbio hemostático hereditário que 
ocorre em ho
mens e também em cães (em mais de 50 raças). É uma característica autossômica 
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brand (FvW
), um
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glicoproteína plasmática necessária para a adesão
 
plaquetária ao colágeno 
subendotelial
 
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também muito
 
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tor VIII. O fenótipo da DvW é classificado com 
base na concentração 
e na estrutura multiméric
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do FvW. O tipo 1, o mais comum, é 
caracterizado por uma baixa concentração de FvW, porém com estrutura normal, já no tipo 2 
existe uma baixa concentração e estrutura m
ultimérica anormal do FvW. E o tipo 3 se 
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ência do FvW. Os 
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INTRODUÇÃO:
 
A doença de von Willebrand (
DvW) é hereditária autossômica, causada por 
uma deficiência numa p
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fator
 
de von Willeband (
FvW). É 
uma desordem de 
hemóstase
 
hereditária mais comum em cães sendo raramente verificada em 
gatos. Ela te
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uma prevalência
 
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tante elevada em determinadas raças como Dobermann, 
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O FvW é produzido por células de vasos sanguíneos (células endotel
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primária, isto é, funciona co
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sangue na urina (hematúria), nas fezes (melena) e corrimento nasal sanguinolento (epistaxis).
 
Esta doença pode ter 
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FvW
. O tipo 1 de DvW caracteriza
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pela deficiência parcial do FvW, o 
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REVISÃO DE 
LITERATURA:
 
O primeiro relato da
 
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to em 1926, pelo professor 
Erik von Willeb
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família. Os sin
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ia troca dentária. O 
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12, porção 12p12. É um gene extenso com 
aproximadamente 178kb. 
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FVW 
é 
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produzida pelas células endote
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8). A classificação 
atualmente utilizada consiste em tr
ês diferentes tipo (1,2,3). Os tipos 1 e 3 são
 
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DOENÇA DE VON WILLEBRAND (DvW) 
RESUMO: A Doença de von Willebrand (DvW) é um distúrbio hemostático hereditário que 
ocorre em homens e também em cães (em mais de 50 raças). É uma característica autossômica 
que resulta em uma deficiência ou anormalidade no fator de von Willebrand (FvW), uma 
glicoproteína plasmática necessária para a adesão plaquetária ao colágeno subendotelial e 
também muito importante na estabilização do fator VIII. O fenótipo da DvW é classificado com 
base na concentração e na estrutura multimérica do FvW. O tipo 1, o mais comum, é 
caracterizado por uma baixa concentração de FvW, porém com estrutura normal, já no tipo 2 
existe uma baixa concentração e estrutura multimérica anormal do FvW. E o tipo 3 se 
caracteriza pela ausência do FvW. Os sinais clínicos é variável e depende da extensão da 
deficiência e do tipo da doença. Mas, geralmente, quanto menor a concentração de FvW, maior 
a probabilidade de hemorragia. 
 
INTRODUÇÃO: A doença de von Willebrand (DvW) é hereditária autossômica, causada por 
uma deficiência numa proteína plasmática denominada de fator de von Willeband (FvW). É 
uma desordem de hemóstase hereditária mais comum em cães sendo raramente verificada em 
gatos. Ela tem uma prevalência bastante elevada em determinadas raças como Dobermann, 
Shetland Sheepdog e Terrier Escoces (Dalmolin, 2015). 
O FvW é produzido por células de vasos sanguíneos (células endoteliais) e pelos 
megacariócitos, e tem como função a hemóstase primária, isto é, funciona como agregante de 
plaquetas prevenindo hemorragias. Os sinais clínicos relacionam-se com hemorragias como 
sangue na urina (hematúria), nas fezes (melena) e corrimento nasal sanguinolento (epistaxis). 
Esta doença pode ter diferentes graus de severidade proporcional ao nível de diminuição do 
FvW. O tipo 1 de DvW caracteriza-se pela deficiência parcial do FvW, o 2 é a deficiência 
qualitativa do fator e o 3 é a ausência, sendo o tipo 1 o mais comum. O diagnóstico da DvW é 
feita através de testes de doseamento do FvW, como o ELISA, e testes genéticos. O tratamento 
consiste em aumentar a quantidade circulante de FvW através de transfusões de plasma ou de 
medicação com desmopressina. 
 
REVISÃO DE LITERATURA: O primeiro relato da DvW foi feito em 1926, pelo professor 
Erik von Willebrand, que observou alterações hemorrágicas em muitos membros de uma mesma 
família. Os sinais mais frequentes foram sangramento nasal e quando havia troca dentária. O 
tempo de sangria se mostrava aumentado, porém com concentração de plaquetas normal, sendo 
este, segundo o professor, a característica mais importante da enfermidade. Acreditava-se que a 
herança da doença era autossômica dominante, com vários graus de penetrância ou mesmo 
recessiva. A doença de von Willebrand (DvW) é um distúrbio hemorrágico resultante de defeito 
qualitativo e/ou quantitativo do fator von Willebrand (FvW). O gene que codifica o FvW está 
localizado no braço curto do cromossomo 12, porção 12p12. É um gene extenso com 
aproximadamente 178kb. O FVW é uma glicoproteína multimérica de alto peso molecular, 
produzida pelas células endoteliais e megacariócitos e das plaquetas. É armazenado nos 
grânulos alfa dos megacariócitos e das plaquetas, e nos corpos de Weibel-Palade das células 
endoteliais de onde é secretado no plasma. O FVW tem duas funções principais: (1) ligar-se ao 
colágeno presente no subendotélio e nas plaquetas, promovendo a formação do tampão 
plaquetário no local da lesão endotelial; e (2) ligar e transportar o fator VIII (FVIII), 
protegendo-o da degradação proteolítica no plasma (Ministério da Saúde, 2008). A classificação 
atualmente utilizada consiste em três diferentes tipo (1,2,3). Os tipos 1 e 3 são defeitos 
antigênicos ou quantitativo (redução da produção de um FVW normal) sendo que o 1 apresenta