S4P2- OSTEOPOROSE

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<p>APG S4P2: “Fratura por Osteoporose: Como prevenir e tratar?”</p><p>OSTEOPOROSE</p><p>.</p><p>.</p><p>Objetivos:</p><p>1- Revisar o metabolismo ósseo (Ca², K);</p><p>2- Estudar a etiologia, fatores de risco, fisiopatologia, manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento da Osteoporose;</p><p>3- Compreender as medidas profiláticas da Osteoporose.</p><p>METABOLISMO ÓSSEO</p><p>→ O tecido ósseo constitui-se de uma variedade de tecido conjuntivo especializado, cuja matriz é formada por uma substância extracelular, a qual se apresenta calcificada, envolvendo as células que a secretam.</p><p>→ A matriz óssea pode ser dividida em orgânica e inorgânica.</p><p>→ A orgânica é a menor porcentagem da sua composição (em torno de 20%) e faz referência ao colágeno do tipo I, proteoglicanos e glicoproteínas, que conferem flexibilidade ao tecido ósseo.</p><p>→ Já o componente inorgânico é responsável por suportar força de compressão, representa 70% do tecido</p><p>ósseo e é composto por conteúdo mineral, cálcio, fósforo, hidroxiapatita.</p><p>→ A mineralização óssea é o processo nos quais minerais, como a hidroxiapatita, se depositam na matriz extracelular.</p><p>→ O tecido celular ósseo é composto por osteoclastos, osteoblastos e osteócitos.</p><p>→Os osteoclastos são de origem hematopoiética e responsáveis pela reabsorção óssea.</p><p>→ Os osteoblastos são de origem mesenquimal e atuam</p><p>na formação óssea.</p><p>→ Os osteócitos são peça fundamental e orquestram todo o processo de remodelamento ósseo.</p><p>→ Os osteoblastos e os osteócitos expressam e secretam duas proteínas:</p><p>· Ligante do RANK (RANKL) – o pré-osteoclasto possui um receptor chamado RANK (do inglês, receptor activator of nuclear fator kappa-B) e é a ligação do RANKL com o RANK que estimula o osteoclasto a diferenciar-se e a começar o processo de reabsorção óssea.</p><p>· Osteoprotegerina (OPG) – quando a OPG se liga ao RANKL, esse não consegue mais ligar-se ao RANK e ativar o pré-osteoclasto. Portanto, “a osteoprotegerina protege o osso”.</p><p>→ O osteócito produz a esclerostina, uma substância que prejudica a diferenciação dos osteoblastos. Essa produção ocorre de maneira tônica (contínua) para manter a formação óssea sob controle, mas, quando forças mecânicas são aplicadas sobre o osso, os osteócitos param de secretar a esclerostina e a formação óssea fica desinibida.</p><p>→ Essa é a principal razão pela qual a atividade física é considerada um fator de proteção contra a perda de massa óssea; pois o exercício gera carga sobre o osso e isso reduz a produção de esclerostina.</p><p>CÁLCIO NO METABOLISMO ÓSSEO:</p><p>→ O PTH regula o cálcio sérico através do osso, sendo que o osso é uma reserva do cálcio, então a gente tem o paratormônio tirando o cálcio do osso e aumentando a absorção intestinal e aumentando a reabsorção renal.</p><p>→ É importante lembrar da mulher na menopausa pode utilizar o fármaco tiazídico, pois ele também aumenta a reabsorção de cálcio. Em relação ao fosfato é um componente do osso, participa da membrana fosfolipídica, componente do ATP por meio do fosfato.</p><p>→ O mecanismo do fosfato é bem similar do cálcio onde eu aumento a reabsorção de cálcio, eu necessito diminuir a reabsorção do fosfato ou aumentar a sua eliminação, pois quando eu aumento o nível de cálcio é necessário diminui o nível de fosfato, e os dois juntam formam o cristal.</p><p>PARATORMÔNIO, CALCITRIOL E CALCITONINA:</p><p>→ Três hormônios regulam o movimento de Ca² entre osso, rim e intestino: hormônio da paratireoide, calcitriol (vitamina D3) e calcitonina.</p><p>→ O hormônio da paratireoide e o calcitriol são os mais importantes em seres humanos adultos.</p><p>1. O PTH mobiliza cálcio dos ossos;</p><p>2. O PTH aumenta a reabsorção renal de cálcio;</p><p>3. O PTH aumenta indiretamente a absorção intestinal de cálcio.</p><p>→ A vitamina D é modificada em dois passos – primeiro no fígado, e então nos rins – para formar a vitamina D3 ou calcitriol.</p><p>→ O calcitriol é o principal hormônio responsável por aumentar</p><p>a absorção de Ca² a partir do intestino delgado. Além disso, o calcitriol facilita a reabsorção renal de Ca² e ajuda a mobilizar Ca² para fora do osso.</p><p>→ A produção de calcitriol é regulada no rim por ação do</p><p>PTH. Concentrações plasmáticas diminuídas de Ca² estimulam a secreção de PTH, que estimula a síntese de calcitriol.</p><p>→ O terceiro hormônio envolvido no metabolismo de cálcio é a calcitonina, um peptídeo produzido pelas células C da tireoide. As suas ações são opostas às do hormônio da paratireoide.</p><p>→ A calcitonina é liberada quando as concentrações</p><p>plasmáticas de Ca² aumentam.</p><p>→ A homeostasia do fosfato é intimamente relacionada à homeostasia do cálcio. O fosfato é o segundo ingrediente principal da hidroxiapatita no osso, Ca10(PO4)6(OH)2, e grande parte do fosfato presente no corpo humano é encontrado no osso.</p><p>→ O fosfato é absorvido no intestino, filtrado e reabsorvido nos rins e distribuído entre o osso, o LEC e os compartimentos intracelulares.</p><p>→ A vitamina D3 facilita a absorção intestinal de fosfato. → A excreção renal é afetada tanto pelo PTH (que promove a excreção de fosfato) como pela vitamina D3 (que promove a reabsorção de fosfato).</p><p>OSTEOPOROSE</p><p>→ A osteoporose é definida como uma redução na resistência do osso que resulta em maior risco de fraturas. A perda de tecido ósseo causa deterioração na microarquitetura esquelética, e, portanto, o processo de perda óssea causa um prejuízo maior à resistência óssea do que pode ser estimada pela simples medida da “densidade” óssea.</p><p>→ A Organização Mundial da Saúde (OMS) oferece uma definição operacional da osteoporose como a densidade óssea que cai em 2,5 desvios-padrão (DPs), ou mais, abaixo da média para adultos jovens saudáveis do mesmo sexo – também denominado como um escore T de –2,5.</p><p>→ As mulheres na pós-menopausa que estão na extremidade inferior da faixa normal dos jovens (um escore T < –1) são definidas como tendo densidade óssea baixa e podem estar em risco aumentado de osteoporose. Embora o risco de fratura seja menor nesse grupo, > 50% das fraturas entre mulheres na pós-menopausa, incluindo fraturas de quadril, ocorrem naquelas com baixa densidade óssea, pois o tamanho numérico dessa população é maior do que o grupo com osteoporose pela densidade óssea.</p><p>→ Osteopenia, quando a per­­da é de 1 a 2,5 desvios-padrão identificados pelo exame, e osteoporose, quando a perda é maior do que 2,5 ­desvios-padrão. A condição pode ser considerada grave quando, além do critério referido, existir fratura.</p><p>CLASSIFICAÇÃO:</p><p>→ A osteoporose pode ser classificada como:</p><p>· Primária (pós-menopausa e senil), quando associada ao envelhecimento natural de homens e mulheres.</p><p>· Secundária, quando associada a doenças sistêmicas ou condições que aceleram a perda de massa óssea. O uso de glicocorticoide é a principal causa de osteoporose secundária.</p><p>→ A osteoporose primária pode ser subdivida em:</p><p>· Tipo I (ou pós-menopausa): mulheres na pós-menopausa, perda óssea acelerada, acomete osso trabecular. Fraturas: vertebrais e de punho (Colles).</p><p>· Tipo II (ou senil): homens e mulheres após 70 anos, perda óssea lenta e progressiva, acomete osso trabecular e cortical. Fraturas: vertebrais e de quadril.</p><p>→ A osteoporose secundária pode ocorrer nas seguintes condições clínicas:</p><p>· Hiperparatireoidismo.</p><p>· Diabetes melito.</p><p>· Ingestão de corticosteroides.</p><p>· Menopausa cirúrgica.</p><p>· Tumores da medula óssea.</p><p>· Mieloma múltiplo.</p><p>EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO:</p><p>→ Estima-se que o Brasil possua 10 milhões de pessoas com osteoporose.</p><p>→ Em 2014, o Ministério da Saúde publicou o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Osteoporose, no qual ressalta que há escassez de dados nacionais precisos sobre a prevalência da doença, ocorrência de fraturas e custos que cercam essa comorbidade. Entretanto, esse mesmo protocolo cita dois estudos que avaliaram pacientes com idade superior a 50 anos e que evidenciaram prevalência de osteoporose de 28,8% no sexo feminino e de 19,5% no sexo masculino.</p><p>→ Anualmente, são registradas cerca de 340.000 fraturas de quadril nos Estados Unidos, sendo que 75% dos casos ocorrem no sexo feminino e 90% na população acima de 65 anos de idade.</p><p>→ Considerando-se o aumento da expectativa</p><p>de vida da</p><p>população mundial, estima-se que a realidade atual do problema tenha uma magnitude subestimada pelos estudos publicados na década de 2010.</p><p>→ São fatores de risco para o desenvolvimento de osteoporose e fraturas por fragilidade:</p><p>· Idade avançada;</p><p>· Sexo feminino;</p><p>· Raça branca;</p><p>· Menarca tardia;</p><p>· Puberdade tardia nos meninos;</p><p>· Menopausa precoce;</p><p>· Hipogonadismo não tratado em homens e mulheres (ooforectomia ou orquiectomia bilateral, anorexia nervosa,</p><p>· Quimioterapia para câncer de mama, hipopituitarismo e terapias antiandrogênicas para homens com câncer de próstata);</p><p>· Baixa DMO;</p><p>· Artrite reumatoide;</p><p>· Outras causas de osteoporose secundária (diabetes mellitus, doença inflamatória intestinal, hipertireoidismo não tratado,</p><p>· Doença pulmonar obstrutiva crônica, infecção pelo vírus da imunodeficiência adquirida e transplante de órgãos);</p><p>· História pessoal de fratura por fragilidade;</p><p>· História parental de fratura por fragilidade;</p><p>· Uso de glicocorticoides (≥ 5mg de prednisona/dia ou outro glicocorticoide em dose equivalente, por pelo menos 3 meses);</p><p>· Baixo índice de massa corporal (IMC);</p><p>· Sedentarismo;</p><p>· Tabagismo ativo;</p><p>· Ingestão excessiva de bebidas alcoólicas;</p><p>· Imobilização prolongada;</p><p>· Sarcopenia;</p><p>· Quedas;</p><p>· Baixa ingestão dietética de cálcio; e</p><p>· Deficiência de vitamina D.</p><p>FISIOPATOLOGIA:</p><p>→ Durante o crescimento, o esqueleto aumenta de tamanho por crescimento linear e por aposição de um novo tecido ósseo sobre as superfícies externas da cortical.</p><p>→ Este último processo é denominado modelagem, um processo que também permite aos ossos longos adaptarem seu formato aos estresses que lhes são impostos. Uma produção maior de hormônios sexuais na puberdade é necessária para a maturação esquelética, que alcança massa e densidade máximas no início da vida adulta.</p><p>→ A expressão do ligante do ativador do receptor do NF-κB (RANKL) é induzida nos osteoblastos, nas células T ativadas, nos fibroblastos sinoviais e nas células estromais da medula óssea. Liga-se ao receptor do ativador do receptor do NF-κB (RANK) ligado à membrana para promover a diferenciação, a ativação e a sobrevida dos osteoclastos.</p><p>→ Em contrapartida, a expressão da osteoprotegerina (OPG) é induzida por fatores que bloqueiam o catabolismo ósseo e que promovem efeitos anabólicos. → A OPG liga-se ao RANKL e o neutraliza, resultando em bloqueio na osteoclastogênese e em diminuição da sobrevida dos osteoclastos preexistentes. BMP, proteína morfogenética do osso (de bone morphogenic proteins); IL, interleucina; LIF, fator inibidor de leucemia (de leukemia inhibitory factor); M-CSF, fator estimulador de colônia de macrófagos (de macrophage colony-stimulating factor); OPG-L, ligante de osteoprotegerina; PDGF, fator de crescimento derivado de plaquetas; PGE2, prostaglandina E2; PTH, paratormônio; PTHrP, peptídeo relacionado com o paratormônio; TGF-β, fator de crescimento transformador β; TNF, fator de necrose tumoral; TPO, trombospondina; UFC-GM, unidades formadoras de colônias, macrófagos granulócitos; 1,25(OH)2D, 1,25-di-hidroxivitamina D.</p><p>MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS/QUADRO CLÍNICO:</p><p>→ A principal manifestação clínica da osteoporose são as fraturas por fragilidade, ou seja, rupturas ósseas decorrentes de traumas de mínima a baixa intensidade (como uma queda da própria altura, por exemplo).</p><p>→ Os sítios propensos a esse tipo de fratura são os seguintes:</p><p>· Coluna vertebral (fraturas compressivas);</p><p>· Quadril;</p><p>· Punho;</p><p>· Úmero proximal;</p><p>· Costelas; e</p><p>· Pelve.</p><p>OBS.: Fraturas em crânio, coluna cervical, mãos, pés, tornozelos e fraturas por estresse não são consideradas fraturas por fragilidade.</p><p>→ Trata-se de uma doença silenciosa, em que os sintomas e os sinais clínicos são decorrentes já do desfecho da doença, que são as fraturas de fragilidade (colo de fêmur, úmero proximal, rádio distal e vertebral). → A fratura vertebral é a manifestação clínica mais comum da osteoporose e, na maioria das vezes, é assintomática, com suspeita na presença de perda progressiva de altura ou cifose importante.</p><p>→ Já as fraturas de colo de fêmur e de rádio distal são sintomáticas e decorrentes de queda.</p><p>RASTREAMENTO E DIAGNÓSTICO DA OSTEOPOROSE:</p><p>→ O diagnóstico de osteoporose pode ser densitométrico, a partir do uso da densitometria óssea, e/ou na existência de fratura de fragilidade (diagnóstico</p><p>clínico).</p><p>→ A fratura por fragilidade óssea é a maior expressão clínica e típica da osteoporose.</p><p>→ Sendo assim, o diagnóstico clínico de osteoporose é feito em indivíduos que têm fraturas tipicamente osteoporóticas de baixo impacto em rádio distal, úmero proximal, colo do fêmur e vertebral.</p><p>→ O rastreamento de osteoporose com densitometria óssea deve ser solicitado, de modo geral, em mulheres acima de 65 anos e homens acima de 70 anos. Repetida de 1 a 2 anos.</p><p>→ Outras indicações para o exame de densitometria óssea:</p><p>→ Pela Organização Mundial de Saúde (OMS), a definição de osteoporose densitométrica é T-score ≤ – 2,5 DP.</p><p>→ Outros valores T-score:</p><p>· >– 1 normal;</p><p>· ≤-1,0 e</p><p>· > – 2,5 osteopenia.</p><p>→ O T-score é utilizado para mulheres na pós-menopausa</p><p>ou homens acima de 50 anos e compara em desvios padrão com uma população jovem saudável.</p><p>→ Já o Z-score é utilizado em mulheres não menopausadas e homens abaixo dos 50 anos, compara em desvios padrão com uma população de mesma idade e sexo.</p><p>→ Nesta população se estabelece o diagnóstico de “baixa massa óssea para idade” quando Z-score < -2,0 DP.</p><p>→ Os sítios avaliados na densitometria óssea são coluna total e fêmur (total e colo). O rádio distal também pode ser avaliado na impossibilidade de um dos dois sítios.</p><p>→ O instrumento que realiza a DXA consiste em um arco em C com uma fonte de raios X abaixo do paciente e um detector acima deste.</p><p>→ A DXA mede o conteúdo mineral ósseo (em gramas) e a área óssea (em centímetros quadrados), para então calcular a DMO.</p><p>→ Os locais avaliados são a coluna (de L1 a L4), o fêmur total e o colo do fêmur.</p><p>→ Resumindo, o diagnóstico de osteoporose obedece os critérios abaixo:</p><p>FERRAMENTA FRAX® BRASIL:</p><p>→ A calculadora FRAX é utilizada para estimar o risco de fratura osteoporótica em 10 anos.</p><p>→ Tem papel especial nos casos em que não há osteoporose densitométrica ou densitometria óssea disponível, porém, existem fatores de risco e devemos decidir se há a necessidade de intervenção farmacológica específica.</p><p>→ Esses fatores de risco incluem fratura por fragilidade prévia, fratura de quadril nos pais, tabagismo, uso de glicocorticoide, artrite reumatoide, etilismo e osteoporose secundária.</p><p>→ A calculadora está disponível no link: http://abrasso.org.br/calculadora/calculadora/.</p><p>INVESTIGAÇÃO RADIOLÓGICA:</p><p>→ Considerando que apenas 30% das fraturas vertebrais são sintomáticas, devemos pesquisar ativamente a existência de fratura vertebral oculta em determinados grupos.</p><p>→ A avaliação imageológica da coluna está indicada quando o T-score é < -1.0 e pelo menos um dos fatores abaixo esteja presente:</p><p>· Mulheres ≥ 70 anos;</p><p>· Homens ≥ 80 anos;</p><p>· Perda histórica de altura > 4 cm;</p><p>· Fratura vertebral anterior autorrelatada, mas não documentada; e</p><p>· Terapia com glicocorticoide com ≥ 5 mg de prednisona (ou equivalente) ao dia por ≥ 3 meses.</p><p>→ Essa pesquisa poderá ser realizada por meio de duas metodologias:</p><p>· Radiografia de coluna convencional; e</p><p>· Avaliação de fratura vertebral (VFA) – técnica que utiliza o próprio exame de DXA para avaliar o formato das vértebras; ou seja, em uma mesma ocasião, o paciente será submetido à DXA para a avaliação da DMO e à VFA para a pesquisa de fratura oculta.</p><p>→ A classificação de Genant ajuda a classificar os tipos de fraturas ósseas osteoporóticas.</p><p>EXAMES COMPLEMENTARES:</p><p>→ A avaliação laboratorial deve ser realizada para afastar causas secundárias de osteoporose e excluir outros diagnósticos.</p><p>→ Existe uma triagem laboratorial mínima indicada para todos os pacientes, que inclui: hemograma, cálcio, fósforo, PTH, vitamina D, fosfatase alcalina, creatinina, função tireoidiana, eletroforese de proteínas séricas, cálcio na urina 24 horas e testosterona</p><p>(homens).</p><p>→ Caso a triagem seja normal e se suspeite fortemente de causa secundária, uma investigação complementar deve ser feita.</p><p>TRATAMENTO:</p><p>→ O tratamento pode ser: medicamentoso, não medicamentoso.</p><p>→ Tratamento Não Medicamentoso: Inclui a prescrição de exercícios físicos com carga, uma vez que estimula o osteócito a promover o aumento da massa óssea, fortalecimento muscular, a fim de proteger contra quedas, assim como exercícios de propriocepção e equilíbrio.</p><p>→ Evitar exercícios de hiperflexão e torção de coluna.</p><p>→ Cessar fatores de risco modificáveis, como etilismo e tabagismo.</p><p>→ Orientar ingesta adequada de cálcio (1.000 a 1.200 mg ao dia).</p><p>→ Diminuir ou suspender, se possível, o uso do glicocorticoide ou outras drogas associadas à perda de massa óssea. Utilização de protetores de quadril.</p><p>→ Tratamento Medicamentoso: Consiste em tratar a osteoporose, em duas opções: diminuir a reabsorção óssea ou estimular a formação óssea.</p><p>· BISFOSFONADOS</p><p>→ Os bisfosfonatos ligam-se aos cristais de hidroxiapatita e impregnam os ossos. Quando o osteoclasto reabsorve esse osso “envenenado” com bisfosfonatos, ele não consegue formar a borda em escova para aderir à superfície óssea e concluir o processo de reabsorção óssea. Além disso, promovem a apoptose dos osteoclastos e inibem o recrutamento dos seus progenitores. Eles diminuem a reabsorção óssea.</p><p>→ Os bisfosfonatos, na ausência de contraindicações, são a primeira opção terapêutica.</p><p>→ Orientar administração dos bisfosfonatos orais com água, em jejum e não deitar ou comer por 30 a 60 minutos.</p><p>→ Contraindicações aos bisfosfonatos: esofagite (via oral), clearence de creatinina < 30 mL/min, hipocalcemia, fratura atípica e osteonecrose de mandíbula.</p><p>· DENOSUMABE</p><p>→ O denosumabe é um anticorpo monoclonal com afinidade pelo RANKL, portanto impede a ligação RANKL- RANK, essencial ao processo de osteoclastogênese. Em outras palavras, o denosumabe imita a osteoprotegerina. Ele diminui a diferenciação e a atividade dos osteoclastos.</p><p>→ O denosumabe está indicado para pacientes que possuem intolerância ou contraindicação ao uso dos bisfosfonatos. Como a medicação não é excretada pelos rins, acaba sendo uma excelente opção nos pacientes com TFG < 35 mL/min/1,73 m².</p><p>· MODULADORES SELETIVOS DOS RECEPTORES DE ESTRÓGENO (SERMS)</p><p>→ Os SERMs possuem estrutura molecular semelhante à dos estrógenos e, dependendo do órgão-alvo, terão ações agonistas ou antagonistas sobre os receptores estrogênicos.</p><p>→ Os SERMs exercem efeitos benéficos nos ossos e no perfil lipídico, sem causar efeitos deletérios sobre mamas e endométrio.</p><p>→ Inicialmente, foram utilizados como profilaxia e tratamento do câncer de mama e, posteriormente, passaram a integrar o arsenal terapêutico da osteoporose.</p><p>→ As duas medicações dessa classe terapêutica disponíveis no Brasil são o raloxifeno e o tamoxifeno. → Entretanto, apenas o raloxifeno é utilizado com vistas à prevenção e ao tratamento da osteoporose.</p><p>· TERIPARATIDA</p><p>→ A teriparatida é uma forma recombinante de PTH e a abaloparatida (ainda não disponível no Brasil) é um análogo sintético do PTHrP (proteína relacionada ao hormônio da paratireoide). A exposição crônica ao PTH ou PTHrP (como observamos no hiperparatireoidismo ou</p><p>na hipercalcemia maligna, respectivamente) resulta em aumento da reabsorção óssea. Entretanto, a administração intermitente de PTH recombinante ou PTHrP sintético faz com que a formação óssea prepondere sobre a reabsorção óssea. São, portanto, drogas anabólicas.</p><p>· ROMOSOZUMABE:</p><p>→ O romosozumabe é um anticorpo monoclonal antiesclerostina. Ou seja, bloqueia um fator que prejudica a diferenciação dos osteoblastos e, dessa forma, estimula a formação óssea.</p><p>→ Resumo do Mecanismo de Ação dos Fármacos utilizados no tratamento da Osteoporose:</p><p>· OSTEOPOROSE INDUZIDA POR GLICOCORTICÓIDES</p><p>→ Quantidades excessivas de glicocorticoides sistêmicos</p><p>levam a efeitos adversos clinicamente significativos no sistema musculoesquelético, induzindo a remodelação óssea inadequada por mecanismos diretos e indiretos e atrofia muscular, que contribui para a osteoporose e fraturas.</p><p>→ A perda óssea precoce é impulsionada por mudanças nos níveis de estrogênio e hormônio da paratireoide que</p><p>estimulam RANK L, indutor da osteoclastogênese.</p><p>→ A apoptose de osteócitos e osteoblastos evita a mecanotransdução eficaz e a nova formação óssea.</p><p>→ O tratamento medicamentoso específico de primeira linha é com bisfosfonatos orais ou intravenosos.</p><p>→ Fisiopatologia da Osteoporose induzida por glicocorticóides:</p><p>→ Em linhas gerais, o tratamento específico é mais consensualmente recomendado se presente um dos fatores abaixo:</p><p>· Idade maior que 70 anos.</p><p>· Presença de fratura de fragilidade atual e/ou prévia.</p><p>· FRAX fratura quadril maior que 1% ou fratura maior acima de 10%.</p><p>· Mulher na pós-menopausa ou homens acima de 50 anos com T-score ≤ -2,5.</p><p>· Prednisona ≥ 7,5 mg/dia com previsão de uso por mais de 3 meses.</p><p>Referências:</p><p>Rang, H.P; Dale, M.M. Editora Elsevier, 8ª edição, 2016. Farmacologia Clínica. Fuchs, F.D.; Wannmacher, L. Editora Guanabara Koogan, 4aedição, 2010</p><p>HEBERT, Sizínio et al. Ortopedia e traumatologia: princípios e prática. . São Paulo: Artmed. . Acesso em: 26 fev. 2024. , 2003.</p><p>KASPER, Dennis L.. Medicina interna de Harrison. 19 1 v. Porto Alegre: AMGH Editora, 2017.</p><p>SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. Porto Alegre: ArtMed, 2016.</p><p>image2.png</p><p>image3.png</p><p>image4.png</p><p>image5.png</p><p>image6.png</p><p>image7.png</p><p>image8.png</p><p>image9.png</p><p>image10.png</p><p>image11.png</p><p>image12.png</p><p>image13.png</p><p>image14.png</p><p>image15.png</p><p>image16.png</p><p>image17.png</p><p>image18.png</p><p>image19.png</p><p>image20.png</p><p>image21.png</p><p>image22.png</p><p>image23.png</p><p>image24.gif</p><p>image25.png</p><p>image26.png</p><p>image27.png</p><p>image28.png</p><p>image29.png</p><p>image30.png</p><p>image31.png</p><p>image1.png</p>