PDF Aula 1 - 08-05-2024

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<p>CONTROLE DE QUALIDADE</p><p>MICROBIOLÓGICO</p><p>Profa. Luiza Carolina França Opretzka</p><p>Unidade 1 - Aspectos gerais do controle de</p><p>qualidade de produtos farmacêuticos</p><p>• Controle biológico: conceitos gerais e objetivos</p><p>• Animais de laboratório</p><p>• Controle de qualidade de material de</p><p>acondicionamento e embalagem</p><p>• Controle microbiológico de ambientes</p><p>Unidade 2 - Análise microbiana de produtos</p><p>farmacêuticos</p><p>• Análise de produtos não estéreis</p><p>• Análise de produtos estéreis</p><p>• Análise de agentes antimicrobianos</p><p>• Análise de vitaminas</p><p>Unidade 3 - Pirogênios e toxicidade de</p><p>microrganismos</p><p>• Pirogênios in vitro</p><p>• Pirogênios in vivo</p><p>• Toxicidade</p><p>Unidade 4 - Métodos de irritação ocular e</p><p>dérmica</p><p>• Método de irritação ocular</p><p>• Método de irritação dérmica</p><p>Ementa</p><p>e conteúdo</p><p>COMPETÊNCIAS ESPECÍFICAS:</p><p>▪ Obter conhecimentos necessários para o</p><p>planejamento, organização e funcionamento de</p><p>um laboratório de controle de qualidade na</p><p>indústria farmacêutica;</p><p>▪ Conhecer a aplicação dos principais métodos de</p><p>análise de medicamentos.</p><p>CONTROLE DE QUALIDADE MICROBIOLÓGICO</p><p>BIBLIOGRAFIA E REFERÊNCIAS</p><p>▪ Emery, Flavio da Silva; Gaitani, Cristiane Masetto de; Marchetti, Juliana Maldonado; Oliveira,</p><p>Anderson Rodrigo Moraes de. 2019. Controle de Qualidade. v. 11. Rio de Janeiro: EDITORA</p><p>ATHENEU. <https://plataforma.bvirtual.com.br/Acervo/Publicacao/179985></p><p>▪ PINTO, Terezinha de Jesus Andreoli; KANEKO, Telma Mary; PINTO, Antonio F. Controle biológico de</p><p>qualidade de produtos farmacêuticos, correlatos e cosméticos. 4.ed. São Paulo: Atheneu, 2015.</p><p>▪ FARMACOPEIA BRASILEIRA. 6ed. Brasília, ANVISA, 2019.</p><p><https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/farmacopeia/farmacopeia-brasileira></p><p>▪ Hirata, Mario Hiroyuki; Hirata, Rosario Dominguez Crespo; Filho, Jorge Mancini. Manual de</p><p>biossegurança. 3.ed. Barueri, Manole, 2017.</p><p>▪ Material Didático Interativo – página da disciplina.</p><p>▪ Artigos a serem disponibilizados.</p><p>https://plataforma.bvirtual.com.br/Acervo/Publicacao/179985</p><p>https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/farmacopeia/farmacopeia-brasileira</p><p>UNIDADE 1</p><p>Controle Biológico - conceitos gerais e objetivos</p><p>Controle da Qualidade</p><p>• O que é Qualidade?</p><p>• Sistema da Qualidade: Gestão x Garantia x Controle</p><p>• Sistema da Qualidade: Boas Práticas</p><p>Legislação</p><p>• Agências</p><p>• Leis e Normas Técnicas</p><p>Controle Biológico</p><p>• Divisões e conceitos</p><p>▪O QUE É QUALIDADE???</p><p>CONTROLE DE QUALIDADE</p><p>▪O QUE É QUALIDADE???</p><p>▪O QUE É CONTROLE??</p><p>CONTROLE DE QUALIDADE</p><p>Conjunto de operações com o objetivo de verificar a</p><p>conformidade das matérias-primas, materiais de</p><p>embalagem e produto acabado com as</p><p>especificações estabelecidas</p><p>(RDC Nº 13/2013)</p><p>“O serviço que satisfaz o cliente”</p><p>Conformidade com especificações</p><p>(Phillip B. Crosby, 1979)</p><p>▪O QUE É QUALIDADE???</p><p>▪O QUE É CONTROLE??</p><p>▪Monitorar: medir e</p><p>comparar</p><p>▪Controle: medir, comparar</p><p>e atuar sobre as</p><p>discrepâncias</p><p>CONTROLE DE QUALIDADE</p><p>Conjunto de operações com o objetivo de verificar a</p><p>conformidade das matérias-primas, materiais de</p><p>embalagem e produto acabado com as</p><p>especificações estabelecidas</p><p>(RDC Nº 13/2013)</p><p>“O serviço que satisfaz o cliente”</p><p>Conformidade com especificações</p><p>(Phillip B. Crosby, 1979)</p><p>▪O QUE É CONTROLE DE QUALIDADE???</p><p>▪Segundo a Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA –</p><p>(2019), o controle de qualidade é o conjunto de medidas destinadas</p><p>a garantir, a qualquer momento, a produção de lotes de</p><p>medicamentos e demais produtos que satisfaçam às normas de</p><p>identidade, atividade, teor, pureza, eficácia e inocuidade.</p><p>Conformidade com especificações</p><p>CONTROLE DE QUALIDADE</p><p>▪Por que realizamos o controle da qualidade?</p><p>▪ Garantir: Estabilidade, Segurança e Eficácia</p><p>▪ Atender expectativas: Farmacológicas, Éticas, Sociais, Econômicas e Comerciais</p><p>▪A qualidade é construída durante todo o processo de fabricação</p><p>MULTIDISCIPLINAR SISTEMAS DA QUALIDADE</p><p>CONTROLE DE QUALIDADE</p><p>▪ Sistema da Qualidade: Gestão x Garantia x Controle</p><p>▪ Gestão da Qualidade: conjunto de estratégias e ações</p><p>que as empresas adotam de forma coordenada e</p><p>sistematizada com o objetivo de melhorar de forma</p><p>contínua seus produtos e processos.</p><p>▪ Garantia da qualidade: parte da gestão da qualidade</p><p>focada em prover confiança de que os requisitos da</p><p>qualidade serão atendidos (ISO 9000:2015).</p><p>▪ Controle de qualidade: parte da gestão da qualidade</p><p>focada no atendimento dos requisitos da qualidade (ISO</p><p>9000:2015).</p><p>CONTROLE DE QUALIDADE</p><p>Gestão da</p><p>Qualidade</p><p>Garantia da</p><p>Qualidade</p><p>Boas Práticas de</p><p>Fabricação</p><p>Controle da</p><p>Qualidade</p><p>Boas</p><p>Práticas de</p><p>Laboratório</p><p>▪Sistema da Qualidade: BOAS PRÁTICAS</p><p>▪ Boas Práticas de Fabricação (BPF) é a parte do</p><p>Gerenciamento da Qualidade que assegura que os produtos</p><p>são consistentemente produzidos e controlados, de acordo</p><p>com os padrões de qualidade apropriados para o uso</p><p>pretendido e requerido pelo registro sanitário, autorização</p><p>para uso em ensaio clínico ou especificações do produto</p><p>(RDC 301/2019).</p><p>▪ Boas Práticas de Laboratório (BPL) – é o conjunto de normas</p><p>que dizem respeito à organização e às condições sob as quais</p><p>estudos em laboratórios e/ou campo são planejados,</p><p>realizados, monitorados, registrados e relatados.</p><p>BPL x Biossegurança</p><p>CONTROLE DE QUALIDADE</p><p>Gestão da</p><p>Qualidade</p><p>Garantia da</p><p>Qualidade</p><p>Boas Práticas de</p><p>Fabricação</p><p>Controle da</p><p>Qualidade</p><p>Boas</p><p>Práticas de</p><p>Laboratório</p><p>▪Sistema da Qualidade: BOAS PRÁTICAS</p><p>BPL x Biossegurança</p><p>▪A Biossegurança faz parte das BPF e BPL</p><p>▪Manual de biossegurança</p><p>▪Níveis de biossegurança: I a IV</p><p>▪Laboratórios para controle de qualidade de produtos farmacêuticos</p><p>geralmente se enquadram na classe de risco 2.</p><p>CONTROLE DE QUALIDADE</p><p>CONTROLE DE QUALIDADE</p><p>Requisitos básicos</p><p>Adequação</p><p>▪ Instalações</p><p>▪ Pessoal treinado</p><p>▪ Procedimentos</p><p>Métodos</p><p>Analíticos</p><p>▪ Reagentes</p><p>▪ Padrões</p><p>▪ Calibração</p><p>▪ Validação</p><p>Características consideradas na</p><p>validação de métodos analíticos</p><p>são: exatidão, precisão,</p><p>especificidade e limite de detecção.</p><p>A validação é um estudo</p><p>experimental e documentado que</p><p>visa demonstrar que o método é</p><p>adequado para o seu propósito.</p><p>▪Como realizamos o controle da qualidade?</p><p>▪Ações</p><p>▪ Realizar análises laboratoriais de acordo com um compêndio farmacopeico ou na</p><p>ausência de monografia descrita por este, validar a metodologia analítica;</p><p>▪ Avaliar e testar as características físico-químicas e microbiológicas das matérias-primas</p><p>▪ Controlar a qualidade do processo produtivo;</p><p>▪ Inspecionar a realização de amostragem de acordo com os procedimentos padrões;</p><p>CONTROLE DE QUALIDADE</p><p>▪Como realizamos o controle da qualidade?</p><p>▪Ações</p><p>▪ Registrar todos os testes analíticos, processos e métodos;</p><p>▪ Verificar se cada lote de medicamento produzido atende aos critérios pré-estabelecidos;</p><p>▪ Investigar em equipe as reclamações registradas por consumidores para entender o que</p><p>está acontecendo com esse produto no mercado e quais impactos negativos;</p><p>▪ Monitorar matérias-primas, embalagens e produtos acabados;</p><p>▪ Aprovar ou reprovar o produto para a comercialização;</p><p>CONTROLE DE QUALIDADE</p><p>▪Como realizamos o controle da qualidade?</p><p>▪Legislação/Normas Técnicas</p><p>▪Nacionais e Internacionais</p><p>▪Anvisa/Farmacopeias Brasileira/ Leis e Resoluções da Diretoria</p><p>Colegiada</p><p>▪ ISO/Farmacopeias e Agências Reguladoras Estrangeiras</p><p>LEGISLAÇÃO</p><p>CONCEITOS</p><p>e</p><p>REGRAS</p><p>▪Como realizamos o controle da qualidade?</p><p>▪Legislação/Normas Técnicas</p><p>LEGISLAÇÃO</p><p>RESOLUÇÃO - RDC Nº 301, DE 21 DE AGOSTO DE 2019 Dispõe sobre as Diretrizes Gerais de Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos.</p><p>INSTRUÇÃO NORMATIVA - IN Nº 35, DE 21 DE AGOSTO DE 2019 Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação complementares a Medicamentos Estéreis.</p><p>INSTRUÇÃO NORMATIVA - IN Nº 36, DE 21 DE AGOSTO DE 2019 Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação complementares a Insumos e Medicamentos Biológicos.</p><p>RESOLUÇÃO RDC Nº 512, DE 27 DE MAIO DE 2021 Dispõe sobre as Boas Práticas para Laboratórios de Controle de Qualidade.</p><p>RESOLUÇÃO DE DIRETORIA COLEGIADA - RDC Nº 390, DE</p><p>26 DE MAIO DE 2020</p><p>Estabelece critérios, requisitos e procedimentos para o funcionamento, a habilitação na Reblas e o</p><p>credenciamento de laboratórios analíticos que realizam análises em produtos sujeitos ao regime de vigilância</p><p>sanitária e dá outras providências.</p><p>RESOLUÇÃO - RDC N° 11, DE 16 DE FEVEREIRO DE 2012</p><p>Dispõe sobre o funcionamento de laboratórios analíticos que realizam análises em produtos sujeitos à Vigilância</p><p>Sanitária e dá outras providências.</p><p>RESOLUÇÃO - RDC Nº 234, DE 20 DE JUNHO DE 2018</p><p>Dispõe sobre a terceirização de etapas de produção, de análises de controle de qualidade, de transporte e de</p><p>armazenamento de medicamentos e produtos biológicos, e dá outras providências.</p><p>CONCEITOS</p><p>e</p><p>REGRAS</p><p>▪Físico-Químico</p><p>▪ amostrar e executar as análises físico-químicas dos</p><p>materiais, produtos, validações de limpeza e</p><p>processos para assegurar a qualidade e controlar</p><p>todas as etapas do processo desde o</p><p>recebimento de materiais até a liberação do</p><p>produto final.</p><p>▪Microbiológico</p><p>▪ análise ambiental, dos meios de cultura e de</p><p>produtos por meio de ensaios de esterilidade</p><p>bacteriana e fúngica, detecção de endotoxinas</p><p>bacterianas (Gel-Clot, Cinético Turbidimético,</p><p>Cinético Cromogênico)…</p><p>CONTROLE BIOLÓGICO</p><p>Controle de Qualidade</p><p>Físico-</p><p>Químico</p><p>Microbi</p><p>ológico</p><p>Biológico</p><p>in vivo in vitro</p><p>▪Biológico in vivo</p><p>▪ análise por meio de ensaios de segurança</p><p>biológica (testes de toxicidade específica e</p><p>pirogênio), identidade e potência.</p><p>▪Biológico in vitro</p><p>▪ análise dos produtos por meio de ensaios de</p><p>identidade e potência e/ou atividade de</p><p>antígenos por técnicas de imunodifusão radial,</p><p>ELISA, eletroforese, inibição de hemaglutinação,</p><p>entre outros ensaios enzimáticos.</p><p>CONTROLE BIOLÓGICO</p><p>Controle de Qualidade</p><p>Físico-</p><p>Químico</p><p>Microbi</p><p>ológico</p><p>Biológico</p><p>in vivo in vitro</p><p>UNIDADE 1</p><p>Animais de laboratório. Princípios dos 3Rs. Métodos alternativos.</p><p>Animais de Laboratório</p><p>• Histórico x Atualidade</p><p>• Tipos de animais</p><p>• Bem estar animal</p><p>• Biotérios</p><p>O princípio dos 3Rs em experimentação animal</p><p>Métodos Alternativos</p><p>• Conceitos</p><p>• Tipos de métodos alternativos</p><p>• Agências reguladoras/Fomentadoras</p><p>• Métodos alternativos validados no Brasil</p><p>▪Por que e para que usamos animais de laboratório?</p><p>ANIMAIS DE LABOTARÓRIO</p><p>▪Por que e para que usamos animais de laboratório?</p><p>▪Promover saúde e bem estar humano</p><p>▪Desenvolvimento de novos</p><p>medicamentos e tratamentos</p><p>ANIMAIS DE LABOTARÓRIO</p><p>https://www.youtube.com/watch?v=zmMHZxi-1-k</p><p>https://www.youtube.com/watch?v=zmMHZxi-1-k</p><p>▪História x atualidade</p><p>▪ Antes: pouca ou nenhuma preocupação com o bem estar animal</p><p>▪ Hoje: Leis e Diretrizes que visam proteger os animais de laboratório</p><p>ANIMAIS DE LABOTARÓRIO</p><p>▪Tipos de animais de laboratório</p><p>ANIMAIS DE LABOTARÓRIO</p><p>Animal de laboratório: qualquer vertebrado vivo não humano, das espécies classificadas no filo Chordata,</p><p>subfilo Vertebrata (têm como características exclusivas um encéfalo grande encerrado em uma caixa craniana e uma coluna vertebral), como</p><p>disposto na Lei nº 11.794, de 2008, que estabelece os procedimentos para o uso científico de animais.</p><p>▪Legislação envolvendo o uso de animais de laboratório no Brasil</p><p>ANIMAIS DE LABOTARÓRIO</p><p>Lei Federal nº 11.794/08</p><p>(Lei Arouca)</p><p>Regulamenta o uso de animais em</p><p>ensino e pesquisa</p><p>• Normas relativas à utilização humanitária de animais com finalidade</p><p>de ensino e pesquisa cientifica;</p><p>• Credencia instituições brasileiras para criação ou utilização de animais</p><p>em ensino e pesquisa científica;</p><p>• Monitora e avalia a introdução de técnicas alternativas que substituam</p><p>o uso de animais em ensino e pesquisa.</p><p>• Avaliam as pesquisa com animais das instituições vinculadas</p><p>• Compostas por veterinários, biólogos, docentes, pesquisadores e um</p><p>representante de sociedade protetora de animais legalmente estabelecida.</p><p>▪Legislação envolvendo o uso de animais de laboratório no Brasil</p><p>ANIMAIS DE LABOTARÓRIO</p><p>Lei Federal nº 11.794/08</p><p>(Lei Arouca)</p><p>Bioética e bem estar animal</p><p>Uso de animais no ensino e na pesquisa</p><p>científica deve seguir normas éticas!!</p><p>▪Bem estar animal</p><p>▪Ética x Variabilidade experimental</p><p>▪Fatores que afetam o bem estar animal</p><p>▪Alojamento</p><p>▪Manipulação</p><p>▪Alimentação</p><p>▪Procedimentos experimentais</p><p>ANIMAIS DE LABOTARÓRIO</p><p>Biotério</p><p>Pessoal qualificado</p><p>• Sem privação</p><p>• Garantia das necessidade nutricionais</p><p>• Evitar estresse, dor, sofrimento desnecessários</p><p>• Eutanásia: sem dor e com mínimo estresse</p><p>Ideal: rápida e irreversível perda de consciência no animal</p><p>▪Bem estar animal</p><p>▪Ética x Variabilidade experimental</p><p>▪Fatores que afetam o bem estar animal</p><p>▪Alojamento</p><p>▪Manipulação</p><p>▪Alimentação</p><p>▪Procedimentos experimentais</p><p>ANIMAIS DE LABOTARÓRIO</p><p>Biotério</p><p>Pessoal qualificado</p><p>• Sem privação</p><p>• Garantia das necessidade nutricionais</p><p>• Evitar estresse, dor, sofrimento desnecessários</p><p>• Eutanásia: sem dor e com mínimo estresse</p><p>Ideal: rápida e irreversível perda de consciência no animal</p><p>▪ É a instalação na qual são produzidos, mantidos ou utilizados animais para atividades</p><p>de ensino ou pesquisa científica.</p><p>▪ Resolução Normativa nº 15, de 16 de dezembro de 2013.</p><p>▪ Controle das variáveis ambientais</p><p>▪ Ruídos, fontes de vibração, iluminação, temperatura,</p><p>umidade, ventilação, exaustão e qualidade do ar.</p><p>▪ Espaço mínimo disponível para os animais.</p><p>▪Biotério</p><p>▪É a instalação na qual são produzidos, mantidos ou utilizados animais</p><p>para atividades de ensino ou pesquisa científica.</p><p>▪Resolução Normativa nº 15, de 16 de dezembro de 2013.</p><p>▪Controle das variáveis ambientais</p><p>▪ Ruídos, fontes de vibração, iluminação, temperatura,</p><p>umidade, ventilação, exaustão e qualidade do ar.</p><p>▪ Espaço mínimo disponível para os animais.</p><p>ANIMAIS DE LABOTARÓRIO</p><p>▪Ainda visando o bem estar animal e a bioética...</p><p>CONCEITOS – 3Rs</p><p>SUBSTITUIR:</p><p>O uso de animais sempre</p><p>que possível</p><p>REDUZIR:</p><p>O número de animais para</p><p>o mínimo possível</p><p>REFINAR:</p><p>Os testes para causar o</p><p>mínimo de estresse possível</p><p>▪ Decreto 6.899/09, que regulamenta a Lei 11.794/2008:</p><p>“procedimentos validados e internacionalmente aceitos que garantam</p><p>resultados semelhantes e com reprodutibilidade para atingir, sempre</p><p>que possível, a mesma meta dos procedimentos substituídos por</p><p>metodologias que: não utilizem animais; usem espécies de ordens</p><p>inferiores; empreguem menor número de animais; utilizem sistemas</p><p>orgânicos ex vivo; ou diminuam ou eliminem o desconforto”</p><p>MÉTODOS ALTERNATIVOS</p><p>Os métodos alternativos podem ser definidos como qualquer método que visa reduzir, refinar ou substituir</p><p>(parcial ou totalmente) o emprego de animais vivos na pesquisa biomédica, ensaios ou ensino.</p><p>VANTAGENS</p><p>▪ Diminuição do número de animais</p><p>▪ Melhor controle e execução das</p><p>técnicas → Potencial preditivo</p><p>▪ Redução de custos e tempo</p><p>▪ Contribuem para a formação</p><p>científica, ética e moral</p><p>MÉTODOS ALTERNATIVOS</p><p>Os métodos alternativos podem ser definidos como qualquer método que visa reduzir, refinar ou substituir</p><p>(parcial ou totalmente) o emprego de animais vivos na pesquisa biomédica, ensaios ou ensino.</p><p>DESVANTAGENS</p><p>▪ Baixa complexidade (organismo)</p><p>▪ Substituem um procedimento ou etapa da</p><p>pesquisa e não a metodologia como um todo.</p><p>▪ Bateria de testes complementares → resultado</p><p>com os mesmos níveis científicos e de</p><p>informação em relação aos obtidos com os</p><p>modelos em animais.</p><p>▪ Devem ser validados.</p><p>MÉTODOS ALTERNATIVOS</p><p>Os métodos alternativos podem ser definidos como qualquer método que visa reduzir, refinar ou substituir</p><p>(parcial ou totalmente) o emprego de animais vivos na pesquisa biomédica, ensaios ou ensino.</p><p>MÉTODOS ALTERNATIVOS</p><p>Os métodos alternativos podem ser definidos como qualquer método que visa reduzir, refinar ou substituir</p><p>(parcial ou totalmente) o emprego de animais vivos na pesquisa biomédica, ensaios ou ensino.</p><p>Validade dos resultados e poder translacional</p><p>MÉTODOS ALTERNATIVOS</p><p>▪Modelos in sílico</p><p>▪ Utilizados nas fases iniciais</p><p>▪ SAR/QSAR</p><p>▪ Redes neurais e árvores de decisão</p><p>▪ Modelos matemáticos/Métodos</p><p>de</p><p>extrapolação e interpolação</p><p>SAR (Structure-activity Relationship)</p><p>Associação entre determinado fragmento</p><p>molecular ou (sub)estrutura com a atividade</p><p>biológica (neste caso, toxicidade)</p><p>Alertas estruturais</p><p></p><p>Triagens e seleção de moléculas</p><p>com menor perfil de preocupação</p><p>MÉTODOS ALTERNATIVOS</p><p>▪Modelos in vitro</p><p>▪ Cultura de células</p><p>▪ Tecidos/Órgãos reconstituídos</p><p>▪ Organóides in vitro</p><p>▪ Órgãos em chip (organ-in-a-chip)</p><p>Sensíveis</p><p>Reprodutíveis</p><p>Baixa complexidade/ organismo</p><p>Custo (?)</p><p>Triagem de novas formulações</p><p>Ensaios Citotóxicos</p><p>Ensaios pré-clinicos</p><p>Ex: avaliação do potencial de irritação e corrosão</p><p>da pele</p><p>MÉTODOS ALTERNATIVOS</p><p>▪Modelos in vitro</p><p>▪ Cultura de células</p><p>▪ Tecidos/Órgãos reconstituídos</p><p>▪ Organóides in vitro</p><p>▪ Órgãos em chip (organ-in-a-chip)</p><p>Sensíveis</p><p>Reprodutíveis</p><p>Baixa complexidade/ organismo</p><p>Custo (?)</p><p>Mini-cérebro</p><p>MÉTODOS ALTERNATIVOS</p><p>▪Modelos in vitro</p><p>▪ Cultura de células</p><p>▪ Tecidos/Órgãos reconstituídos</p><p>▪ Organoides in vitro</p><p>▪ Órgãos em chip (organ-in-a-chip)</p><p>MÉTODOS ALTERNATIVOS</p><p>▪Modelos ex vivo</p><p>▪ Tecidos/órgãos isolados</p><p>▪Métodos in chemico</p><p>▪ Baseados em reações químicas</p><p>Ensaio da membrana cório-alantoide (HET-CAM)</p><p>Método de teste ocular isolado da galinha</p><p>Ensaio direto de</p><p>reatividade do</p><p>peptídeo (DPRA)</p><p>MÉTODOS ALTERNATIVOS</p><p>▪Os métodos alternativos podem ser divididos em:</p><p>▪Métodos alternativos válidos:</p><p>▪Dados suficientes demonstrando relevância e confiabilidade.</p><p>▪Métodos alternativos validados:</p><p>▪Todo o procedimento de validação foi realizado. Normativo!</p><p>▪Relevância e confiabilidade estabelecidas para um propósito</p><p>particular.</p><p>MÉTODOS ALTERNATIVOS</p><p>▪Agências reguladoras e/ou fomentadoras dos Métodos alternativos</p><p>MÉTODOS ALTERNATIVOS</p><p>▪CONCEA → RESOLUÇÃO NORMATIVA Nº 17, DE 3 DE JULHO DE 2014</p><p>▪estabeleceu o prazo de até cinco anos como limite para a</p><p>substituição obrigatória do método original pelo método alternativo</p><p>disponível e reconhecido pelo Concea.</p><p>▪24 métodos reconhecidos pelo Concea.</p><p>▪Resolução Normativa N18 de 24 de outubro de 2014</p><p>▪Resolução Normativa Nº 31 de 18 de agosto de 2016</p><p>MÉTODOS ALTERNATIVOS</p><p>▪MÉTODOS VALIDADOS PELO CONCEA:</p><p>▪ I - Para avaliação do potencial de irritação e corrosão da pele:</p><p>▪ Método OECD TG 430 - Corrosão dérmica in vitro: Teste de Resistência Elétrica Transcutânea;</p><p>▪ Método OECD TG 431 - Corrosão dérmica in vitro: Teste da Epiderme Humana Reconstituída;</p><p>▪ Método OECD TG 435 - Teste de Barreira de Membrana in vitro; e</p><p>▪ Método OECD TG 439 - Teste de irritação Cutânea in vitro.</p><p>▪ II - Para avaliação do potencial de irritação e corrosão ocular:</p><p>▪ Método OECD TG 437 - Teste de Permeabilidade e Opacidade de Córnea Bovina;</p><p>▪ Método OECD TG 438 - Teste de Olho Isolado de Galinha;</p><p>▪ Método OECD TG 460 - Teste de Permeação de Fluoresceína.</p><p>▪ Método OECD TG 491 - Teste in vitro de curta duração para danos oculares;</p><p>▪ Método OECD TG 492 - Epitélio corneal humano reconstruído;</p><p>MÉTODOS ALTERNATIVOS</p><p>▪MÉTODOS VALIDADOS PELO CONCEA:</p><p>▪ III - Para avaliação do potencial de fototoxicidade:</p><p>▪ Método OECD TG 432 - Teste de Fototoxicidade in vitro 3T3 NRU.</p><p>▪ IV - Para avaliação da absorção cutânea:</p><p>▪ Método OECD TG 428 - Absorção Cutânea método in vitro.</p><p>▪ V - Para avaliação do potencial de sensibilização cutânea:</p><p>▪ Método OECD TG 429 - Sensibilização Cutânea: Ensaio do Linfonodo Local; e</p><p>▪ Método OECD TG 442A e 442B - Versões não radioativas do Ensaio do Linfonodo Local.</p><p>▪ Método OECD TG 442C - Sensibilização cutânea in chemico;</p><p>▪ Método OECD TG 442D - Sensibilização cutânea in vitro;</p><p>MÉTODOS ALTERNATIVOS</p><p>▪MÉTODOS VALIDADOS PELO CONCEA:</p><p>▪ VI - Para avaliação de toxicidade aguda:</p><p>▪ Método OECD TG 420 - Toxicidade Aguda Oral – Procedimento de Doses Fixas;</p><p>▪ Método OECD TG 423 - Toxicidade Aguda Oral – Classe Tóxica Aguda;</p><p>▪ Método OECD TG 425 - Toxicidade Aguda Oral – procedimento "Up and Down"; e</p><p>▪ Método OECD TG 129 - estimativa da dose inicial para teste de toxicidade aguda oral sistêmica.</p><p>▪ VII - Para avaliação de genotoxicidade:</p><p>▪ Método OECD TG 487 - Teste do Micronúcleo em Célula de Mamífero in vitro.</p><p>▪ VIII - Para avaliação de toxicidade reprodutiva:</p><p>▪ Método OECD TG 421 - Teste de triagem para toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento;</p><p>▪ Método OECD TG 422 - Estudo de toxicidade repetida combinado com teste de toxicidade reprodutiva;</p><p>▪ IX - Avaliação da contaminação pirogênica em produtos injetáveis:</p><p>▪ Teste de Endotoxina Bacteriana (Farmacopeia Brasileira).</p><p>MÉTODOS ALTERNATIVOS</p><p>UNIDADE 1</p><p>Controle de qualidade de material de acondicionamento e embalagem</p><p>Materiais de Acondicionamento e Embalagens</p><p>• Tipos de embalagens: conceitos e legislação</p><p>• Objetivo do uso de embalagens</p><p>Tipos de materiais utilizados em embalagens</p><p>• Vidro</p><p>• Plástico</p><p>Testes</p><p>• Testes em vidros</p><p>• Testes em plásticos</p><p>• Testes microbiológicos</p><p>▪O que é um material de acondicionamento/de embalagem?</p><p>▪Qual a finalidade? Quais os tipos?</p><p>▪Por que fazer o controle de qualidade?</p><p>CONTROLE DE QUALIDADE DE MATERIAL</p><p>DE ACONDICIONAMENTO E EMBALAGEM</p><p>▪Material de acondicionamento</p><p>▪Material de Embalagem</p><p>MATERIAIS DE ACONDICIONAMENTO E</p><p>EMBALAGEM</p><p>Material que está em contato direto</p><p>com o medicamento ou com a matéria-</p><p>prima, durante o seu tempo de uso</p><p>EMBALAGEM PRIMÁRIA.</p><p>Material que se destina à total proteção do</p><p>material de acondicionamento nas condições</p><p>usuais de transporte, armazenamento e</p><p>distribuição</p><p>EMBALAGEM SECUNDÁRIA.</p><p>▪Resolução ANVISA RDC nº 71/2009</p><p>▪ Embalagem primária: embalagem que mantém</p><p>contato direto com o medicamento;</p><p>▪ Embalagem secundária: embalagem externa do</p><p>produto, que está em contato com a embalagem</p><p>primária ou envoltório intermediário, podendo conter</p><p>uma ou mais embalagens primárias;</p><p>▪ Embalagem de transporte: embalagem utilizada</p><p>para transporte de medicamentos acondicionados</p><p>em suas embalagens primárias ou secundárias;</p><p>MATERIAIS DE ACONDICIONAMENTO E</p><p>EMBALAGEM</p><p>▪Por que usamos as embalagens?</p><p>▪Acondicionamento</p><p>▪Proteção</p><p>▪Garantir a estabilidade do produto</p><p>Materiais específicos</p><p>MATERIAIS DE ACONDICIONAMENTO E</p><p>EMBALAGEM</p><p>Fatores</p><p>físico-</p><p>químicos</p><p>• Luz</p><p>• Temperatura</p><p>• Umidade</p><p>• Microrganismos</p><p>• Partículas</p><p>• Gases</p><p>Fatores</p><p>Mecânicos</p><p>• Compressão</p><p>• Vibração</p><p>• Abrasão</p><p>• perfuração</p><p>• Choque</p><p>▪ Tipos de materiais de acondicionamento e</p><p>embalagem</p><p>▪ Segurança do material escolhido</p><p>▪ Adequação ao processo e ao produto</p><p>▪ Estabilidade das embalagens e possíveis interações</p><p>▪ Não tóxicos e não irritantes</p><p>MATERIAIS DE ACONDICIONAMENTO E</p><p>EMBALAGEM</p><p>Estudo dos constituintes dos</p><p>materiais</p><p>Avaliação dos dados toxicológicos</p><p>dos componentes</p><p>Desenvolvimento de métodos</p><p>analitos para detectar a migração</p><p>ou a remoção de superfície</p><p>Vidro</p><p>• Tipo I</p><p>• Tipo II</p><p>• Tipo III</p><p>• Tipo NP</p><p>Plástico</p><p>• Polietileno</p><p>• Polipropileno</p><p>• PET (Politereftalato de</p><p>etileno)</p><p>• PETG ( “ etilenoglicol)</p><p>• Cloreto de polivinila (PVC)</p><p>▪ Tipos de materiais de acondicionamento e embalagem</p><p>TIPOS DE MATERIAIS UTILIZADOS EM</p><p>EMBALAGENS</p><p>▪Vidros</p><p>TIPOS DE MATERIAIS UTILIZADOS EM</p><p>EMBALAGENS</p><p>Tipo de</p><p>vidro Constituição Resistência Tratamento de</p><p>superfície Usos</p><p>I Vidro borossilicato</p><p>(neutro)</p><p>Alta resistência</p><p>térmica, mecânica e</p><p>hidrolítica.</p><p>Não Produtos parenterais e sangue</p><p>II</p><p>Vidro</p><p>sódico-cálcico</p><p>(alcalino)</p><p>Alta resistência</p><p>hidrolítica. Sim (-SO2) Soluções parenterais neutras e ácidas</p><p>III</p><p>Vidro</p><p>sódico-cálcico</p><p>(alcalino)</p><p>Média resistência</p><p>hidrolítica, porém com</p><p>boa resistência</p><p>mecânica.</p><p>Não</p><p>Produtos injetáveis não aquosos e em</p><p>pó, preparações não parenterais</p><p>NP</p><p>Vidro</p><p>sódico-cálcico</p><p>(alcalino)</p><p>Baixa resistência</p><p>hidrolítica. Não Produtos de uso não parenteral como</p><p>produtos de uso oral e tópico</p><p>▪Plásticos</p><p>▪ CONSTITUIÇÃO: polímeros e aditivos.</p><p>▪ NÃO DEVEM APRESENTAR: substâncias que possam ser extraídas pelos líquidos</p><p>acondicionados.</p><p>▪ Os plásticos podem conter RESÍDUOS do processo de polimerização dos aditivos</p><p>TIPOS DE MATERIAIS UTILIZADOS</p><p>EM</p><p>EMBALAGENS</p><p>▪Plásticos</p><p>▪ Estabilidade (calor) e resistência mecânica (envase).</p><p>▪ Impermeabilidade ao vapor, gases, microrganismos.</p><p>▪ Compatibilidade química → inertes em relação aos veículos e substâncias ativas que</p><p>acondicionem (farmacopeia especifica quais os aditivos permitidos).</p><p>TIPOS DE MATERIAIS UTILIZADOS EM</p><p>EMBALAGENS</p><p>Incompatibilidades</p><p>Química das Bolsas de</p><p>PVC</p><p>▪ ACICLOVIR</p><p>▪ AMIODARONA</p><p>▪ CLORPROMAZINA</p><p>▪ CICLOSPORINA</p><p>▪ CLONAZEPAM</p><p>▪ CIPROFLOXACINA</p><p>▪ DIAZEPAM</p><p>▪ DILTIAZEM</p><p>▪ FLUCONAZOL</p><p>▪ INSULINA</p><p>▪ HEPARINA</p><p>▪ LORAZEPAM</p><p>▪ METRONIDAZOL</p><p>▪ PROPOFOL</p><p>▪ SUFENTANILA</p><p>▪ TIOPENTAL</p><p>▪Vidros</p><p>▪ Avaliação visual: avaliação dos defeitos críticos, maiores e</p><p>menores.</p><p>▪ Avaliação física e química: avaliação das dimensões, volume,</p><p>peso, resistência a choques térmicos, resistência química ou</p><p>hidrolítica.</p><p>TESTES EM MATERIAIS UTILIZADOS EM</p><p>EMBALAGENS</p><p>1. Teste no vidro pulverizado</p><p>2. Teste no extrato aquoso</p><p>3. Teste de arsênio</p><p>4. Teste de capacidade de volume total</p><p>Avalia a Resistência</p><p>Hidrolítica</p><p>https://www.scielo.br/j/rba/a/rCCBzdXKYPKqprCpLy8rqxJ/?format=pdf</p><p>https://www.scielo.br/j/rba/a/rCCBzdXKYPKqprCpLy8rqxJ/?format=pdf</p><p>▪Plásticos</p><p>▪ Testes de identificação e caracterização do plástico:</p><p>▪ Espectroscopia de Infravermelho</p><p>▪ Análise Térmica</p><p>▪ Testes Físico-químicos:</p><p>▪ Metais Pesados</p><p>▪ Resíduo Não Volátil</p><p>▪ Capacidade Tamponante</p><p>▪ Testes de Desempenho:</p><p>▪ Permeabilidade à Umidade</p><p>▪ Transmissão da Luz</p><p>TESTES EM MATERIAIS UTILIZADOS EM</p><p>EMBALAGENS</p><p>▪Plásticos</p><p>▪ Testes Biológicos ou de Biocompatibilidade</p><p>▪ Teste de Reatividade Biológica in vitro</p><p>▪ Teste de Difusão em Ágar</p><p>▪ Teste de Contato Direto</p><p>▪ Teste de Eluição</p><p>▪ Teste de Reatividade Biológica in vivo</p><p>▪ Teste de Injeção Sistêmica</p><p>▪ Teste Intracutâneo</p><p>▪ Teste de Implante</p><p>TESTES EM MATERIAIS UTILIZADOS EM</p><p>EMBALAGENS</p><p>Avaliar se os produtos</p><p>permanecem</p><p>biologicamente inertes</p><p>Componentes plásticos de</p><p>acondicionamento de produtos de</p><p>alto risco como: produtos inalatórios,</p><p>preparações parenterais e oftálmicos.</p><p>▪Plásticos</p><p>▪ Testes Biológicos ou de Biocompatibilidade</p><p>▪ Teste de Reatividade Biológica in vitro</p><p>▪ Teste de Difusão em Ágar</p><p>▪ Teste de Contato Direto</p><p>▪ Teste de Eluição</p><p>▪ Teste de Reatividade Biológica in vivo</p><p>▪ Teste de Injeção Sistêmica</p><p>▪ Teste Intracutâneo</p><p>▪ Teste de Implante</p><p>TESTES EM MATERIAIS UTILIZADOS EM</p><p>EMBALAGENS</p><p>Avalia a reatividade biológica de</p><p>culturas de células após o contato</p><p>com plásticos ou extratos.</p><p>▪Plásticos</p><p>▪ Testes Biológicos ou de Biocompatibilidade</p><p>▪ Teste de Reatividade Biológica in vitro</p><p>▪ Teste de Difusão em Ágar</p><p>▪ Teste de Contato Direto</p><p>▪ Teste de Eluição</p><p>▪ Teste de Reatividade Biológica in vivo</p><p>▪ Teste de Injeção Sistêmica</p><p>▪ Teste Intracutâneo</p><p>▪ Teste de Implante</p><p>TESTES EM MATERIAIS UTILIZADOS EM</p><p>EMBALAGENS</p><p>Avalia a resposta biológica de</p><p>animais a materiais que entram em</p><p>contato direto ou indireto com o</p><p>paciente, ou a resposta à inoculação</p><p>de extratos.</p><p>▪Os testes microbiológicos devem ser feitos pelo menos nas embalagens primárias.</p><p>▪Ausência de Escherichia coli, Salmonella spp., Staphylococcus aureus,</p><p>Pseudomonas aeruginosa e Enterobacteriaceae.</p><p>TESTES EM MATERIAIS UTILIZADOS EM</p><p>EMBALAGENS</p><p>Exemplo: Media Fill</p><p>▪O que é um material de acondicionamento/de embalagem?</p><p>▪Qual a finalidade? Quais os tipos?</p><p>▪Por que fazer o controle de qualidade?</p><p>CONTROLE DE QUALIDADE DE MATERIAL</p><p>DE ACONDICIONAMENTO E EMBALAGEM</p><p>Grau e extensão dos testes</p><p>depende da finalidade de</p><p>uso da embalagem.</p><p>UNIDADE 2</p><p>Análise de produtos estéreis</p><p>Produção de Estéreis</p><p>• Manipulação Asséptica</p><p>• Esterilização Terminal</p><p>Testes de Esterilidade</p><p>• Operação</p><p>• Meios de Cultura e Materiais</p><p>• Controles Positivos/Negativos</p><p>▪O que são produtos estéreis?</p><p>▪Para quais produtos é exigido um caráter estéril?</p><p>PRODUÇÃO DE ESTÉREIS</p><p>▪ Solução injetável.</p><p>▪ Pó para solução injetável.</p><p>▪ Emulsão injetável.</p><p>▪ Suspensão injetável.</p><p>▪ Pó para suspensão injetável.</p><p>▪ Cremes, géis, pomadas e colírios oftálmicos.</p><p>▪ Seringas pré-carregadas.</p><p>▪ Algodão, bandagem.</p><p>▪ Gaze, gaze com vaselina.</p><p>▪ Materiais parenterais (fios cirúrgicos)</p><p>RDC 301/2019 - BPF</p><p>IN Nº 35/2019 - BPF Estéreis</p><p>Farmacopéia Brasileira - 2019</p><p>Esterilidade: é a ausência de organismos vivos</p><p>(RDC Nº 301/2019)</p><p>▪PROCESSO ASSÉPTICO</p><p>▪ Ênfase no Processo</p><p>▪ESTERILIZAÇÃO TERMINAL</p><p>▪ Ênfase no Produto</p><p>TIPOS DE MANIPULAÇÃO/ESTERILIZAÇÃO</p><p>Inativação</p><p>• Calor</p><p>• Radiação Ionizante</p><p>• Agentes Químicos</p><p>Remoção</p><p>• Filtração em membrana</p><p>▪PROCESSO ASSÉPTICO - Ênfase no Processo</p><p>▪ Quando o produto não pode ser esterilizado por filtração nem por esterilização final</p><p>▪ Tem que ser produzido a partir de matérias-primas estéreis e envasado, de forma asséptica,</p><p>em recipientes previamente esterilizados.</p><p>▪ ENCHIMENTO SIMULADO (MEDIA FILL)</p><p>▪ Feito após qualificação do equipamento e validação do processo de esterilização,</p><p>treinamento do pessoal e após monitoração ambiental</p><p>▪ Pior cenário (Worst case)</p><p>▪ Materiais e componentes expostos por períodos extensos;</p><p>▪ Alterar o tempo de enchimento das unidades;</p><p>▪ Meio com capacidade promotora de crescimento (ao invés de conservantes).</p><p>TIPOS DE MANIPULAÇÃO/ESTERILIZAÇÃO</p><p>▪PROCESSO ASSÉPTICO - Ênfase no Processo</p><p>▪ ENCHIMENTO SIMULADO (MEDIA FILL)</p><p>TIPOS DE MANIPULAÇÃO/ESTERILIZAÇÃO</p><p>▪ESTERILIZAÇÃO TERMINAL</p><p>▪ Inativação</p><p>▪ Calor</p><p>▪ Radiação Ionizante</p><p>▪ Agentes Químicos</p><p>▪ Remoção</p><p>▪ Filtração em membrana</p><p>TIPOS DE MANIPULAÇÃO/ESTERILIZAÇÃO</p><p>Destruição de TODOS os microrganismos, incluindo as FORMAS</p><p>MAIS RESISTENTES (esporos bacterianos as micobactérias, os</p><p>vírus não-envelopados e os fungos).</p><p>▪ESTERILIZAÇÃO TERMINAL</p><p>▪ Inativação</p><p>▪ Calor</p><p>▪ Radiação</p><p>▪ Agentes Químicos</p><p>▪ Remoção</p><p>▪ Filtração em membrana</p><p>TIPOS DE MANIPULAÇÃO/ESTERILIZAÇÃO</p><p>Calor seco – estufa de esterilização</p><p>Calor úmido – autoclave</p><p>Radiação não-ionizante – luz UV</p><p>▪ESTERILIZAÇÃO TERMINAL – Inativação</p><p>TIPOS DE MANIPULAÇÃO/ESTERILIZAÇÃO</p><p>ESTERILIZAÇÃO POR CALOR ÚMIDO</p><p>• Desnaturação e coagulação das proteínas e</p><p>fluidificação dos lipídeos.</p><p>• Maior poder de penetração e eliminação das formas</p><p>vegetativas dos procarióticos, vírus e fungos e seus</p><p>esporos.</p><p>• Materiais termossensíveis e que oxidam com água</p><p>não devem passar por esses processos.</p><p>• 121˚C por 15 minutos ou 134 ˚C por 3 minutos</p><p>Controle de Qualidade:</p><p>• Indicadores biológicos</p><p>(esporos altamente resistentes)</p><p>• Indicadores químicos</p><p>(papéis ou fitas que sofrem mudança de cor).</p><p>▪ESTERILIZAÇÃO TERMINAL – Inativação</p><p>TIPOS DE MANIPULAÇÃO/ESTERILIZAÇÃO</p><p>ESTERILIZAÇÃO POR CALOR SECO</p><p>• Oxidação dos constituintes celulares orgânicos,</p><p>penetrando nas substâncias de uma forma mais</p><p>lenta que o calor úmido.</p><p>• Exige temperaturas mais elevadas e tempos mais</p><p>longos.</p><p>• Por interferir na estabilidade de alguns materiais.</p><p>• Só deve ser utilizado quando o contato com vapor é</p><p>inadequado.</p><p>• 160- 180°C por 1 a 2 horas</p><p>Preferencialmente: instrumentos de ponta ou</p><p>de corte, vidrarias, óleos e pós.</p><p>▪ESTERILIZAÇÃO TERMINAL – Inativação</p><p>▪ Radiação</p><p>▪ Não-ionizante</p><p>▪ UV, IV</p><p>▪ Microondas</p><p>▪ Ionizante</p><p>▪ Particulada: β (elétrons)</p><p>▪ Raios eletromagnéticos (γ)</p><p>TIPOS DE MANIPULAÇÃO/ESTERILIZAÇÃO</p><p>Mecanismo de ação:</p><p>Radiação → DNA/RNA</p><p>▪ESTERILIZAÇÃO TERMINAL – Inativação</p><p>▪ Radiação</p><p>▪ Não-ionizante</p><p>▪ UV, IV</p><p>▪ Microondas</p><p>▪ Ionizante</p><p>▪ Particulada: β (elétrons)</p><p>▪ Raios eletromagnéticos (γ)</p><p>TIPOS DE MANIPULAÇÃO/ESTERILIZAÇÃO</p><p>Mecanismo de ação:</p><p>Ionização/excitação dos átomos → Radicais livres</p><p>→ DNA/RNA</p><p>Mecanismo de ação:</p><p>Excitação dos elétrons de lig. = dos anéis de timina</p><p>→ Dímeros de Timina → bloqueia replicação de</p><p>DNA/RNA</p><p>▪ESTERILIZAÇÃO TERMINAL – Inativação</p><p>▪ Radiação</p><p>▪ Não-ionizante</p><p>▪ UV, IV</p><p>▪ Microondas</p><p>▪ Ionizante</p><p>▪ Particulada: β (elétrons)</p><p>▪ Raios eletromagnéticos (γ)</p><p>TIPOS DE MANIPULAÇÃO/ESTERILIZAÇÃO</p><p>• Alto poder de penetração</p><p>• Esteriliza o produto na embalagem final;</p><p>• Artigos descartáveis produzidos em larga escala</p><p>(fios de sutura, luvas e outros)</p><p>• Custo elevado.</p><p>• Necessidade de pessoal especializado.</p><p>• Necessidade de controle médico constante.</p><p>Mecanismo de ação:</p><p>Radiação → Radicais livres → DNA/RNA</p><p>▪ESTERILIZAÇÃO TERMINAL – Remoção</p><p>▪ Bactérias → partículas → Filtração</p><p>▪ Filtros esterilizantes → diâmetro de poro de 0,2 ou 0,22 µm.</p><p>TIPOS DE MANIPULAÇÃO/ESTERILIZAÇÃO</p><p>Um filtro com poros</p><p>suficientemente finos poderia ser</p><p>capaz de esterilizar uma</p><p>solução?</p><p>1. Interceptação direta (peneiramento): Mecanismo mais importante na filtração</p><p>esterilizante.</p><p>2. Impactação Inercial: Responsável pela retenção de partículas menores que o tamanho</p><p>efetivo dos poros.</p><p>3. Retenção Eletrostática: Responsável pela retenção de moléculas carregadas como</p><p>pirogênios, polipeptídeos e conservantes.</p><p>▪ESTERILIZAÇÃO TERMINAL – Remoção</p><p>▪Um produto que foi filtrado à 0,2 ou 0,22 µm está necessariamente</p><p>estéril? NÃO.</p><p>▪Diversos fatores influem na esterilidade do produto final:</p><p>TIPOS DE MANIPULAÇÃO/ESTERILIZAÇÃO</p><p>Relacionados com a filtração em si:</p><p>▪ Integridade do meio filtrante;</p><p>▪ Integridade da vedação filtro-carcaça;</p><p>▪ Tipo e carga de microrganismos no</p><p>produto (“BIOCARGA”)</p><p>Relacionados com o processo:</p><p>▪ Esterilidade da tubulação de envase;</p><p>▪ Recontaminação do filtrado pelo ambiente;</p><p>▪ Recontaminação do filtrado pelo pessoal;</p><p>▪ Recontaminação do filtrado pela embalagem.</p><p>UNIDADE 1</p><p>Controle microbiológico de ambientes</p><p>Controle Microbiológico de Ambientes</p><p>Monitoramento ambiental</p><p>Legislação</p><p>OBRIGADA!!</p><p>NOME DO</p><p>APRESENTADOR</p><p>CONTATOSCARGO</p><p>Slide 1</p><p>Slide 2</p><p>Slide 3</p><p>Slide 4</p><p>Slide 5</p><p>Slide 6</p><p>Slide 7</p><p>Slide 8</p><p>Slide 9</p><p>Slide 10</p><p>Slide 11</p><p>Slide 12</p><p>Slide 13</p><p>Slide 14</p><p>Slide 15</p><p>Slide 16</p><p>Slide 17</p><p>Slide 18</p><p>Slide 19</p><p>Slide 20</p><p>Slide 21</p><p>Slide 22</p><p>Slide 23</p><p>Slide 24</p><p>Slide 25</p><p>Slide 26</p><p>Slide 27</p><p>Slide 28</p><p>Slide 29</p><p>Slide 30</p><p>Slide 31</p><p>Slide 32</p><p>Slide 33</p><p>Slide 34</p><p>Slide 35</p><p>Slide 36</p><p>Slide 37</p><p>Slide 38</p><p>Slide 39</p><p>Slide 40</p><p>Slide 41</p><p>Slide 42</p><p>Slide 43</p><p>Slide 44</p><p>Slide 45</p><p>Slide 46</p><p>Slide 47</p><p>Slide 48</p><p>Slide 49</p><p>Slide 50</p><p>Slide 51</p><p>Slide 52</p><p>Slide 53</p><p>Slide 54</p><p>Slide 55</p><p>Slide 56</p><p>Slide 57</p><p>Slide 58</p><p>Slide 59</p><p>Slide 60</p><p>Slide 61</p><p>Slide 62</p><p>Slide 63</p><p>Slide 64</p><p>Slide 65</p><p>Slide 66</p><p>Slide 67</p><p>Slide 68</p><p>Slide 69</p><p>Slide 70</p><p>Slide 71</p><p>Slide 72</p><p>Slide 73</p><p>Slide 74</p><p>Slide 75</p><p>Slide 76</p><p>Slide 77</p><p>Slide 78</p><p>Slide 79</p><p>Slide 80</p>