RDC 964_2025

Farmacognosia

Diogo Fragoso

em 04/03/2026

Material

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Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa
2025

Guia para realização dos estudos de degradação forçada em
medicamentos e para a notificação, identificação e
qualificação de produtos de degradação

Guia n° 79/2025 – versão 1

Este Guia expressa o entendimento da Anvisa sobre as melhores práticas com relação a
procedimentos, rotinas e métodos considerados adequados ao cumprimento de requisitos técnicos
ou administrativos exigidos pelos marcos legislativo e regulatório da Agência.1
Trata-se de instrumento regulatório não normativo, de caráter recomendatório e não vinculante,
sendo, portanto, possível o uso de abordagens alternativas às proposições aqui dispostas, desde
que compatíveis com os requisitos relacionados ao caso concreto. A inobservância ao conteúdo
deste documento não caracteriza infração sanitária, nem constitui motivo para indeferimento de
petições, desde que atendidos os requisitos exigidos pela legislação.
As recomendações contidas neste Guia produzem efeitos a partir da data de sua publicação no Portal
da Anvisa e ficam sujeitas ao recebimento de sugestões da sociedade por meio de formulário
eletrônico, disponível em http://pesquisa.anvisa.gov.br/index.php/985463?lang=pt-BR.
As contribuições2 recebidas serão avaliadas e poderão subsidiar a revisão do Guia e a consequente
publicação de uma nova versão do documento. Independentemente da decisão da área, será
publicada análise geral das contribuições e racional que justifique a revisão ou não do Guia.

1Portaria nº 162, de 12 de março de 2021, que dispõe sobre as diretrizes e os procedimentos para melhoria da qualidade
regulatória na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).

2A fim de garantir maior transparência ao processo de elaboração dos instrumentos regulatórios editados pela Anvisa,
esclarecemos que os nomes dos responsáveis pelas contribuições (pessoas físicas e jurídicas) são considerados informações
públicas e serão disponibilizados de forma irrestrita nos relatórios e outros documentos gerados a partir dos resultados deste
Guia. Já o e-mail e o CPF dos participantes, considerados informações sigilosas, terão seu acesso restrito aos agentes
públicos legalmente autorizados e às pessoas a que se referem tais informações, conforme preconiza o artigo 31, §1º, inciso
I da Lei nº 12.527, de 18 de novembro de 2011. Outras informações que venham a ser consideradas sigilosas pelos
participantes poderão ser apensadas em campo específico no formulário eletrônico.

Copyright©2025. Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Anvisa. A reprodução parcial ou total
deste documento por qualquer meio é totalmente livre, desde que citada adequadamente a fonte. A
reprodução para qualquer finalidade comercial está proibida.

Guia para realização dos estudos de degradação forçada em
medicamentos e para a notificação, identificação e
qualificação de produtos de degradação

VIGENTE A PARTIR DE 16/04/2025

Início do período de contribuições: 17/04/2025
Fim do período de contribuições: 13/10/2025

http://portal.anvisa.gov.br/guias#/
http://portal.anvisa.gov.br/guias#/
http://pesquisa.anvisa.gov.br/index.php/985463?lang=pt-BR
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SUMÁRIO
1. ESCOPO .................................................................................................. 5
2. INTRODUÇÃO ......................................................................................... 5
3. BASE LEGAL .......................................................................................... 8
4. ASPECTOS PRÁTICOS RELACIONADOS À REALIZAÇÃO DO
ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA ........................................................ 8
4.1. Quando realizar e quando repetir o estudo de degradação .................................................8
4.2. Quem deve realizar o estudo de degradação forçada ......................................................... 10
4.3. Informações prévias ..................................................................................................................... 10
4.4. Requisitos dos materiais a serem testados ........................................................................... 11
4.5. Condução do estudo de degradação forçada ....................................................................... 13
4.6. Parâmetros de degradação (endpoints) .................................................................................. 15
5. REQUISITOS QUANTO AO MÉTODO DE ANÁLISE ............................ 18
6. REQUISITOS QUANTO ÀS ESPECIFICAÇÕES E REPORTE DE
RESULTADOS ................................................................................................ 19
7. INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS DE
DEGRADAÇÃO FORÇADA ............................................................................ 21
7.1. Avaliação de cromatogramas e obtenção de resultados ................................................... 21
7.2. Balanço de massas ....................................................................................................................... 23
7.3. Análise crítica dos resultados ................................................................................................... 27
8. DOCUMENTAÇÃO A SER ENVIADA PARA A ANVISA SOBRE
ESTUDOS DE DEGRADAÇÃO FORÇADA .................................................... 29
9. PROCEDIMENTOS PARA IDENTIFICAÇÃO E QUALIFICAÇÃO DE
PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO.................................................................... 31
9.1. Procedimentos para identificação de produtos de degradação ....................................... 32
9.2. Procedimentos para qualificação de produtos de degradação ........................................ 32
9.2.1. Uso de compêndios oficiais para qualificação de produtos de degradação ............ 33
9.2.2. Qualificação de produtos de degradação por estudos de comparabilidade ............ 34
9.2.3. Metabólitos, dados de literatura e estudos de toxicidade ............................................. 35
10. RECOMENDAÇÕES PARA PRODUTOS PARA OS QUAIS A NORMA
NÃO É APLICÁVEL ........................................................................................ 35
10.1. Medicamentos em desenvolvimento clínico .......................................................................... 35
10.2. Medicamentos contendo IFA obtidos por fermentação ...................................................... 36
10.3. Medicamentos contendo IFA sintético em associação ....................................................... 37
10.4. Medicamentos contendo IFAs enquadrados no inciso IV do Art. 3º da RESOLUÇÃO
ANVISA nº 964, de 2025 ............................................................................................................................. 37

10.5. Medicamentos contendo IFAV ................................................................................................... 40
11. CONCLUSÃO ........................................................................................ 42
12. LISTA DE ABREVIAÇÕES E SIGLAS ................................................... 43
13. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................... 45
Anexo I - Avaliação de impacto da variabilidade analítica nos cálculos de
balanço de massas via cálculos de propagação de erros .......................... 48

1. ESCOPO
Este Guia tem o objetivo de expor a opinião da Agência e demonstrar o melhor
entendimento para o cumprimento da RESOLUÇÃO ANVISA nº 964, de 20 de fevereiro de
2025 [1], denomina neste guia como “Resolução”, no que se refere à realização de estudos
de degradação forçada em medicamentos e aos procedimentos para a notificação,recomenda-se que as amostras sejam,
inicialmente, submetidas a condições de degradação em concentração e quantidade que
permita uma posterior diluição para preparo conforme cada um dos métodos.

Para cada uma das condições avaliadas, recomenda-se tabelar os resultados de cada
produto de degradação, do total de produtos de degradação encontrados e da
porcentagem de degradação do(s) IFA(s). Os resultados obtidos serão utilizados para fins
de cálculos de balanço de massas, conforme descrito a seguir.

Guia para realização dos estudos de degradação forçada em medicamentos e para a notificação,
identificação e qualificação de produtos de degradação
Guia nº 79/2025 – versão 1, de 28/03/2025
7.2. Balanço de massas
Conforme definido na Resolução, o balanço de massas é o processo de soma do teor e
dos níveis de produtos de degradação em uma amostra estressada para verificar quão
perto estes somam 100% do valor inicial (amostra não estressada), considerando a
margem de variabilidade experimental [25].

Este conceito, que está baseado na lei da conservação da massa, é um guia científico útil
para a avaliação dos dados, mas nem sempre pode ser atingido. Assim, o foco da análise
não deve ser direcionado exclusivamente para a obtenção de resultados próximos de
100%, devendo, também, avaliar a confirmação da seletividade do método, a investigação
completa das vias de degradação e, se necessário, a identificação de produtos de
degradação que possam servir de indicadores para avaliar a extensão da degradação por
meio de uma via específica [26].

Entre outras razões, a avaliação do balanço de massas é útil para: 1) demonstrar que não
são formados produtos de degradação significativos (e potencialmente tóxicos) que não
estão sendo detectados; 2) auxiliar na demonstração do poder indicativo de estabilidade
do método, ao indicar que quedas de teor são acompanhadas de aumento proporcional
dos níveis de produtos de degradação; 3) entender melhor as diferentes vias de
degradação do IFA [26].

O balanço de massas pode ser calculado e expresso de diferentes maneiras. A forma de
cálculo selecionada deve ser documentada e cientificamente justificada [27]. A seguir são
apresentadas algumas formas de cálculo de balanço de massas.

Para fins de exemplo de cálculo, considere o seguinte exemplo hipotético:
• Teor do IFA na amostra não degradada (Ti): 97,2%
• Somatório de produtos de degradação na amostra não degradada (PDi): 0,3%
• Teor do IFA na amostra após degradação (TD): 80,6%
• Somatório de produtos de degradação na amostra após degradação (PDD): 5,7%

1) Balanço de massas simples (não corrigido)

O balanço de massa simples (BM) é calculado pela adição do teor do IFA na amostra após
degradação ao somatório de produtos de degradação na amostra após degradação [27].
Matematicamente, pode ser expresso por:

BM = TD + PDD

No exemplo citado, o valor calculado seria 80,6% + 5,7% = 86,3%.

Embora seja facilmente calculado, por não levar em consideração o teor do IFA na amostra
inicial, o balanço de massas simples pode levar a interpretações errôneas sobre os
resultados obtidos, especialmente nos casos em que o teor do IFA na amostra se distancia
do resultado teórico esperado (100%).

2) Balanço de massas absoluto

O balanço de massa absoluto (BMA) é calculado corrigindo-se o valor de balanço de
massas simples pelo valor de teor do IFA na amostra inicial (não degradada) [27].
Matematicamente, pode ser expresso por:

BMA = (TD + PDD)/ (Ti + PDi)

No exemplo citado, o valor calculado seria (80,6% + 5,7%)/(97,2% + 0,3%) = 88,5%.

Os valores de balanço de massas absolutos são, em geral, mais próximos de 100%.
Embora seja a fórmula mais usualmente utilizada, é necessário cautela na intepretação,
pois o uso de critérios absolutos, tais como “valores acima de X% são aceitáveis” podem
gerar erros de interpretação, especialmente nos casos em que a queda de teor é menor e
os produtos de degradação não são detectados.

3) Deficiência absoluta de balanço de massas

A deficiência absoluta de balanço de massas (DABM) é calculada pela diferença entre o
balanço de massas absoluto e os 100% [27]. Matematicamente, pode ser expressa por:

DABM = 100 - (TD + PDD)/ (Ti+ PDi)

No exemplo citado, o valor calculado seria 100% - (80,6% + 5,7%)/(97,2%+0,3%) = 11,5%.

A deficiência absoluta de balanço de massas permite uma avaliação mais adequada da
distância entre os valores obtidos na prática e o valor de balanço de massas esperado na
teoria (100%). Assim, como no caso do balanço de massas absoluto, é necessário cautela
na intepretação, pois o uso de critérios absolutos, tais como “valores abaixo de X% são
aceitáveis” podem gerar erros de interpretação, especialmente nos casos em que a queda
de teor é menor e os produtos de degradação não são detectados.

4) Balanço de massas relativo

O balanço de massa relativo (BMR) é calculado pela relação percentual entre o aumento
de produtos de degradação e a queda de teor [27]. Matematicamente, pode ser expresso
por:

BMR = 100 x (PDD - PDi)/ (Ti - TD)

No exemplo citado, o valor calculado seria 100 x (5,7 – 0,3)/ (97,2 – 80,6)= 32,5%.

Os valores de balanço de massas relativo são, em geral, mais distantes de 100% e
permitem uma visão mais realista da capacidade do método de detectar os produtos de
degradação.

5) Deficiência relativa de balanço de massas

A deficiência relativa de balanço de massas (DRBM) é calculada pela diferença entre o
balanço de massas relativo e os 100% [27]. Matematicamente, pode ser expressa por:

DRBM = 100 – [100 x (PDD - PDi)/ (Ti - TD)]

No exemplo citado, o valor calculado seria 100% - [100 x (5,7 – 0,3)/ (97,2 – 80,6)] = 67,5%.

Nos casos em que uma degradação mais pronunciada é observada, a deficiência relativa
de balanço de massas permite uma avaliação mais adequada da distância entre os valores

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Guia nº 79/2025 – versão 1, de 28/03/2025
obtidos na prática e o valor do balanço de massas esperado na teoria (100%). Além disso,
permite estimar quantos % dos produtos de degradação esperados não estão sendo
detectados pelo método. No exemplo citado, por exemplo, pode-se dizer que 67,5% do
que o método de produtos de degradação deveria detectar não está sendo detectado,
indicando, inequivocamente, que a situação específica requer uma análise aprofundada.
Nos casos em que a degradação observada é muito pequena (da ordem de 1 ou 2%), os
resultados de balanço de massas relativo e deficiência relativa de balanço de massas
estão sujeitos a maiores distorções e podem não representar adequadamente a situação
real observada no estudo.

Independente da fórmula selecionada pela empresa, espera-se que, para o cálculo do
balanço de massas, os valores de teor e de níveis de produtos de degradação utilizados
no cálculo sejam aqueles obtidos com os métodos que serão efetivamente empregados
nos estudos de estabilidade. Ainda que o método de produtos de degradação seja capaz
de mensurar o teor do IFA, se esse método não for utilizado para a quantificação do IFA
nos estudos de estabilidade, o valor de teor obtido por esse método no estudo de
degradação forçada não deve ser utilizado no cálculo. Caso a empresa utilize métodos
diferentes para quantificação de teor e de produtos de degradação, recomenda-se que as
mesmas amostras sejam avaliadas pelos dois métodos. Neste caso, os valores de teor
utilizados para o cálculo de balanço de massas serão os extraídos do método de teor, e
não os calculados pelo método de produtos de degradação. Nesta situação específica(quando são utilização métodos diferentes), o uso dos dados obtidos no estudo de
degradação forçada para cálculos de teor pode dificultar ou até mesmo impossibilitar
qualquer discussão relacionada à diferença entre resultados de teor e produtos de
degradação. Ainda, resultados obtidos dessa maneira impedem que se obtenha
conclusões assertivas sobre o poder indicativo de estabilidade do conjunto de métodos
utilizados.

A avaliação da necessidade de cálculo de balanço de massas deve ser realizada para
cada condição de degradação estudada. Quando não for observada queda significativa de
teor NEM aumento significativo nos produtos de degradação, o cálculo de balanço de
massas não traz informações relevantes e não é necessário. Quando for observada queda
significativa de teor OU aumento significativo nos produtos de degradação, o cálculo de
balanço de massas deve ser realizado.

As variações significativas descritas anteriormente são entendidas como aquelas que se
sobressaem à variabilidade experimental esperada. Em geral, a variabilidade experimental
esperada é descrita pelo parâmetro de desvio-padrão relativo, que é definido na
elaboração do protocolo de validação analítica. Deve-se ter cuidado para que a
variabilidade experimental não seja avaliada incorretamente (subestimada ou
superestimada), de modo a comprometer a avaliação dos resultados dos estudos de
degradação forçada. Por exemplo, em cenário em que a variabilidade analítica é
subestimada, pequenas variações entre o teor da amostra inicial e da amostra degradada
podem vir a ser contabilizadas como desvios de balanço de massa (em especial, desvio
relativo de balanço de massas), que serão de difícil compressão pela empresa. Por outro
lado, em um cenário onde a variabilidade analítica é superestimada, degradações
importantes podem ser ignoradas e comprovação do poder indicativo de estabilidade do
método pode ser comprometida. Isso ocorre especialmente nos casos em que a empresa
não detecta degradações significativas em nenhuma das condições de degradação
testadas. Neste caso, recomenda-se fortemente que, além da variabilidade experimental
estimada, os parâmetros de degradação e as condições gerais de realização do estudo
sejam revisados.

Quando for observado um balanço de massa positivo ou negativo que se sobressaia à
variação do método, a empresa deverá apresentar racional técnico-científico detalhado
para os resultados obtidos. O racional técnico-científico é construído a partir de um
processo de investigação das possíveis causas do desvio de balanço de massas
observadas. Causas possíveis de desbalanço de massas são apresentadas na Figura 2.

Figura 2 – Causas de desbalanço de massas. As categorias principais são indicadas nas
caixas e os fatores contribuintes para cada categoria são indicados nas linhas de conexão
(Adaptado de [28] por [27]).

A depender das causas identificadas no processo de investigação dos desvios de balanço
de massas observadas, é recomendável que seja realizada uma avaliação crítica sobre a
adequabilidade de se justificar tecnicamente o resultado obtido ou de promover alterações
no método. Por exemplo, é racional que se justifique tecnicamente uma situação em que
o balanço de massas não foi obtido devido a degradações secundárias verificadas para o
IFA, desde que o produto de degradação principal da via de degradação específica possa
ser identificado e quantificado. Por outro lado, se for verificado que nenhum dos produtos
de degradação de uma determinada via pode ser detectado devido a uma perda de
cromóforo, é racional que um método mais adequado para detecção e quantificação dos
produtos de degradação seja selecionado.

Quando disponíveis, os resultados dos estudos de estabilidade podem ser utilizados para
auxiliar nas discussões relacionadas a desvios de balanço de massas. Neste caso, pode-
se avaliar o aumento do(s) produto(s) de degradação quantificado(s) no estudo de
estabilidade frente à redução do teor do IFA observada no mesmo estudo.

Química não
compreendida
Baixa recuperação
do produto de
degradação
Diferença de fator
de resposta
Problemas relacionados
à cromatografia/ ao
método
Outros
artefatos
analíticos
Insolubilidade
Instabilidade ou
perda mecânica
durante a
preparação da
amostra
Extração
incompleta
Volatilidade Resposta do detector ao
produto de degradação é
maior que a do IFA
Resposta do detector ao
produto de degradação é menor
que a do IFA
Produtos de degradação são
quantificados/ integrados de
maneira inadequada por causa de
condições cromatográficas ruins
(ex. alargamento de pico)
Muitos produtos de degradação em baixo
nível (abaixo do limite de detecção)
Produtos de degradação
com eluição tardia/ que
não eluem
Coeluição do IFA com
os produtos de
degradação
Coeluição de picos com
diferentes fatores de resposta
O conhecimento das vias de
degradação ajuda a antecipar
produtos de degradação que
podem não ser observáveis
pelo método
Mudança de massa
não esperada durante a
degradação (ex. reação
com excipientes)
Instabilidade do produto de
degradação em solução
Reações ou
estequiometria
desconhecidas
Desbalanço
de massas
O detector não detecta o
produto de degradação (ex.
perda de grupo cromóforo)
Degradação na coluna
Impurezas estranhas (ex.
impurezas de excipientes e
lixiviáveis)
Variações de teor

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Guia nº 79/2025 – versão 1, de 28/03/2025
No que se refere às considerações sobre os impactos da variabilidade experimental no
cálculo de balanço de massas, entende-se que o principal foco da avaliação dos resultados
deva ser garantir a especificidade do ensaio, a investigação completa das rotas de
degradação e, se necessário, o uso dos produtos de degradação identificados, como
indicadores da extensão de degradação via mecanismos específicos, conforme descrito
anteriormente. Quando as justificativas apresentadas para desvios de balanços de massas
forem exclusivamente baseadas na variabilidade do método, recomenda-se que o racional
utilizado nesta avaliação seja apresentado. Um exemplo de avaliação de impacto da
variabilidade analítica (desvio padrão relativo) nos cálculos de balanço de massas, por
meio de avaliação de propagação de erros, é apresentado no Anexo I. Independente da
abordagem utilizada, deve-se cuidar para que a variabilidade experimental não seja
superestimada e para que a justificativa não seja utilizada inadvertidamente.

Destaca-se que embora estejam disponíveis na literatura diretivas gerais para a
investigação de desvios de balanço de massas, o racional a ser apresentado deve ser
específico para o produto objeto de análise. Neste contexto, os conhecimentos sobre os
mecanismos de degradação do IFA, obtidos na etapa de avaliação teórica prévia, são
ferramentas muito úteis para justificar eventuais desvios de balanço de massas.
Justificativas genéricas, que descrevem as causas gerais de desbalanço de massas, mas
não se aprofundem sobre as causas específicas identificadas para o caso concreto não
são consideradas adequadas.

7.3. Análise crítica dos resultados
A partir da análise dos resultados, espera-se que a empresa:
a. identifique as principais vias de degradação para o(s) IFA(s);
b. defina os principais produtos de degradação que devem ser monitorados nos estudos
de estabilidade;
c. avalie se o método analítico proposto é adequado para a detecção dos possíveis
produtos de degradação do IFA;
d. avalie os fatores que podem interferir de alguma forma na estabilidade do medicamentoe definir as estratégias para mitigação dos riscos de formação de produtos de
degradação durante a fabricação e o armazenamento do produto;
e. compare os resultados encontrados no estudo com resultados dos estudos de
estabilidade do produto disponíveis, a fim se os produtos de degradação reais foram
identificados adequadamente e se o método se mostrou adequado para quantificação
dos principais produtos de degradação observados

A identificação das principais vias de degradação e a definição dos produtos de
degradação que serão monitorados ocorre por meio da definição do perfil de degradação
potencial do medicamento. Para auxiliar na compreensão sobre o perfil de degradação do
medicamento, considerar os exemplos a seguir:

Exemplo 1: considere o produto hipotético X, para o qual todas as condições de
degradação foram testadas no IFA e no produto acabado. Quando exposto à degradação
ácida, o medicamento gera os produtos de degradação A e B (portanto, o perfil de
degradação ácida deste produto é A+B). Quando exposto à degradação térmica, são
gerados os produtos C e D (portanto, o perfil de degradação térmica deste produto é C+D).
Suponha que as demais condições de estresse não geram nenhum produto de
degradação. Então, o perfil de degradação potencial deste produto é A+B+C+D.

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Exemplo 2: considere o produto hipotético Y, na forma farmacêutica sólida, para o qual
todas as condições de degradação foram testadas no IFA e as condições de degradação
em fase sólida foram testadas no produto acabado. Quando exposto à degradação
oxidativa, o IFA gera o produto de degradação 1 (portanto, o perfil de degradação oxidativa
deste IFA é 1). Quando exposto a condição de degradação fotolítica, o medicamento gera
os produtos 2 e 3 (portanto, o perfil de degradação fotolítica deste produto é 2 e 3).
Suponha que as demais condições de estresse não geram nenhum produto de
degradação. Então, o perfil de degradação potencial deste produto é 1 + 2 + 3. Observa-
se que, nos casos em que o estudo de degradação em fase líquida não é realizado para o
produto acabado, os produtos de degradação observados para o IFA devem ser
considerados como parte do perfil de degradação potencial do medicamento.

Além do estabelecimento do perfil de degradação do medicamento, a avaliação crítica
inclui a conclusão sobre o poder indicativo de estabilidade do método. Para tanto, além
das devidas comprovações relacionadas ao balanço de massas (ver item 7.2. Balanço de
massas), é necessário que a seletividade e a capacidade de detecção da metodologia
sejam demonstradas. No exemplo 1, é necessário que o método de análise (ou o conjunto
de métodos utilizados) seja seletivo e capaz de detectar os produtos A, B, C e D. No
exemplo 2, é necessário que o método de análise (ou o conjunto de métodos utilizados)
seja seletivo e capaz de detectar os produtos 1, 2 e 3.

Ainda, ao final da análise crítica, espera-se uma avaliação sobre as condições às quais o
produto é particularmente sensível, considerando, entre outros fatores, o processo de
fabricação proposto e a influência dos excipientes na rota de degradação. No exemplo 1,
o produto é sensível ao aquecimento e a pH ácido. Portanto, o aquecimento do produto e
o uso de pH ácido para a formulação devem ser avaliados com cautela. Já no exemplo 2,
nota-se sensibilidade à oxidação e à fotólise. Neste caso, pode ser necessária uma
reavaliação da formulação (por exemplo, a adição de antioxidantes à formulação pode ser
considerada) e o uso de embalagens com maior potencial fotoprotetor e com menor
permeabilidade ao oxigênio. Também é necessária uma avaliação crítica do processo
produtivo e dos controles necessários durante a fabricação do medicamento. No exemplo
2 é possível avaliar a necessidade de uso de nitrogênio em determinadas etapas do
processo produtivo ou a necessidade manipulação em condições de iluminação específica.

No que se refere à sensibilidade do produto, é importante comparar os resultados obtidos
para o IFA e para o medicamento com os dados prévios de literatura, de modo a verificar
a condução adequada do estudo e discutir os impactos da formulação proposta na
estabilidade do IFA estudado. Por exemplo, quando descrito na pesquisa bibliográfica que
o IFA objeto de avaliação é altamente fotossensível, caso a empresa não identifique essa
fotossensibilidade nos estudos realizados para o IFA e para o produto acabado, é
necessário que haja uma discussão sobre os fatores que podem estar protegendo o IFA
da degradação. Aspectos relacionados às condições nas quais a sensibilidade foi
identificada, às características específicas da matéria-prima utilizada e aos componentes
da formulação, entre outros, podem auxiliar na compreensão dessas diferenças.

Quando os resultados dos estudos de estabilidade já estiverem disponíveis, é possível
revisitar o relatório do estudo de degradação forçada para estabelecer o perfil de
degradação real do medicamento. Para o exemplo 1, considerando que o método
comprovadamente detectava os produtos de degradação A, B, C e D, e supondo que no
estudo de estabilidade apenas os produtos de degradação A e C tenham sido detectados,
é possível estabelecer que o perfil de degradação real do produto é A+C. Observa-se que
o método foi desenvolvido e validado para o pior cenário possível, que seria o possível

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aparecimento de todos os produtos de degradação (o que não necessariamente ocorre na
estabilidade). É importante ressaltar que o correto estabelecimento do perfil de degradação
potencial é fundamental para o desenvolvimento de métodos indicativos de estabilidade, e
passa não somente pela correta realização do estudo de degradação forçada, mas pela
avaliação teórica prévia das possíveis rotas de degradação do IFA e do produto.

Outra avaliação importante que pode ser realizada quando os resultados dos estudos de
estabilidade já estiverem disponíveis é a avaliação do aumento de produto(s) de
degradação nos casos em que ocorre redução do teor do IFA, consideradas as variações
analíticas inerentes. Nos casos em que os métodos foram adequadamente desenvolvidos,
é esperado que, nos estudos de estabilidade, a queda de teor do IFA seja acompanhada
de aumento proporcional de produtos de degradação. Da mesma forma, não se espera
que os produtos de degradação aumentem de maneira significativa sem que ocorra queda
no teor do ativo. Reduções de teor do IFA nos estudos de estabilidade desacompanhadas
de aumento de produtos de degradação podem indicar que alguma via de degradação do
medicamento não está sendo adequadamente monitorada. Neste caso, pode ser
necessário reavaliar o estudo de degradação forçada para verificar os resultados obtidos,
avaliar as condições testadas e identificar possíveis vias de degradação não monitoradas
por meio de estudos mais aprofundados. Nos casos em que há formação de produtos de
degradação sem a queda correspondente do teor, uma análise mais aprofundada sobre
itens como, por exemplo, a seletividade do método de teor e a perda de peso do produto
(no caso de medicamento de base líquida) pode ser necessária.

8. DOCUMENTAÇÃO A SER ENVIADA PARA A ANVISA SOBRE ESTUDOS DE
DEGRADAÇÃO FORÇADA
Para cumprimento integral da Resolução, recomenda-se enviar à Anvisa o relatório do
estudo de degradação forçada ou resumo em formato CTD contemplando, minimamente,
as seguintes informações:
a. resumo das informações prévias;
b. resumo das condições de realização do estudo e indicação do(s) método(s) de análise
aplicável(is);
c. resumo dos resultadosexperimentais obtidos, incluindo cromatogramas
representativos, avaliação de pureza de pico e resultados de balanço de massas;
d. resumo da análise crítica dos resultados, e
e. justificativas aplicáveis.

Ainda que não enviadas à Anvisa, as informações completas relacionadas ao estudo de
degradação forçada devem estar disponíveis na empresa e ser apresentadas à Anvisa nos
casos em que esclarecimentos adicionais forem solicitados.

No que se refere às condições de degradação, recomenda-se indicar os parâmetros de
degradação (agente degradante, concentração, temperatura e tempo), incluindo,
minimamente:
i. os parâmetros que resultaram em degradação satisfatória para cada condição em
que houve degradação significativa;
ii. os parâmetros máximos utilizados quando não foi possível obter degradação
significativa, e
iii. as justificativas técnicas e referências para os parâmetros máximos selecionados;

Para facilitar a visualização, recomenda-se que os resultados sejam apresentados na
forma de tabela em que seja possível comparar a porcentagem de degradação do(s)

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identificação e qualificação de produtos de degradação
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IFA(s), a porcentagem de aumento de produtos de degradação e os resultados dos
cálculos de balanço de massas para cada uma das amostras testadas.

Quanto aos cromatogramas representativos, recomenda-se enviar os cromatogramas
do(s) IFA(s) isolado(s), do produto e do placebo, se aplicável, de cada uma das condições
de degradação que resultaram em uma porcentagem adequada de degradação ou, se não
foi possível obter degradação em alguma(s) condição(ões), da amostra que foi exposta
aos parâmetros máximos utilizados. No caso das associações em dose fixa, recomenda-
se incluir, também, os cromatogramas dos ativos associados e na formulação.
Recomenda-se enviar cada cromatograma em duas escalas. Uma que mostre
completamente o pico principal (sugere-se uma escala fixada em 125% da altura do maior
pico na amostra de referência) e outra que demonstre claramente os picos menores
(sugere-se uma escala fixada em 5% da altura da escala anterior). Recomenda-se, ainda,
que os cromatogramas contenham, pelo menos, os dados de tempo de retenção, área,
resolução, eficiência da coluna (n° de pratos teóricos) e assimetria para cada pico, além
dos dados de pureza de pico do(s) IFA(s) e de outros picos de interesse. Cromatogramas
sobrepostos (overlay) para cada condição de degradação testada podem ser enviados em
substituição aos cromatogramas isolados desde que a sobreposição não prejudique a
visualização das informações relevantes.

Na análise crítica, espera-se que seja apresentada discussão sobre os resultados de
balanço de massas, sobre o perfil de degradação potencial do IFA, sobre o poder indicativo
de estabilidade do método e sobre as condições especificas às quais o medicamento é
sensível, conforme discutido na seção 7.3. Análise crítica dos resultados.

As justificativas aplicáveis irão variar com o delineamento do estudo, conforme previsto na
Resolução. Recomenda-se que todas as justificativas referentes aos estudos de
degradação forçada sejam incluídas em uma mesma seção do relatório do estudo de
degradação forçada ou incluídas em um único documento, em separado, de modo a evitar
que informações importantes se percam e dirimir dúvidas no momento da análise técnica.

Para protocolo da documentação, a empresa deverá enviar a documentação relacionada
aos estudos de degradação forçada no item específico do checklist do assunto de petição,
disponível no site da Anvisa ou na seção específica definida no Guia 24/2019 e suas
atualizações [29]. Independente da forma de protocolo, todas as informações necessárias
devem ser contempladas. Quando informações específicas (por exemplo, informações
prévias) já estiverem apresentadas em outra seção da petição, não é necessário
apresentar as informações novamente. Neste caso, recomenda-se a inclusão de um
documento breve no item correspondente do checklist ou na seção correspondente do
CTD ou, ainda, na seção regional do CTD descrevendo: a) a localização de cada um dos
documentos, e b) as justificativas técnicas aplicáveis compiladas.

Para petições pós-registro, quanto for necessária a adequação do produto em decorrência
de uma mudança pós-registro ou quando um novo estudo de degradação forçada for
necessário, a documentação comprobatória referente ao estudo de degradação forçada
deve ser anexada aos documentos de instrução da petição. A ausência da documentação
na petição inicial, sem justificativa, pode ensejar no indeferimento da petição por
insuficiência de documentação técnica, conforme previsto na RDC 204/2005 [6].

Nos casos em que a Anvisa solicitar a realização do estudo de degradação forçada, a
adequação deverá ser realizada mediante protocolo de petição com assunto específico,
que somente deve ser utilizado se a adequação for realizada por solicitação da Anvisa. Se

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identificação e qualificação de produtos de degradação
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ela for decorrente de uma mudança pós-registro, não é necessário protocolar o assunto.
Para esta petição, os documentos requeridos são:
a. Formulário(s) de petição devidamente preenchido(s);
b. Comprovante de isenção do pagamento da Taxa de Fiscalização de Vigilância
Sanitária - GRU Isenta;
c. Descrição da situação atual do produto e do método de análise, indicando se
alguma alteração pós-registro foi necessária para a adequação e precisa ser
analisada em conjunto;
d. Estudos do perfil de degradação forçada, conforme requisitos da Resolução;
e. Estudos de estabilidade acelerado e de longa duração que demonstrem
cumprimento do Art. 18 da Resolução. Os estudos a serem apresentados
(acelerado, longa duração e/ou acompanhamento) serão discutidos com a empresa
no caso específico, levando em consideração os motivos que levaram a Anvisa a
solicitar a adequação.
f. Dados de identificação dos produtos de degradação que superem os limites
descritos no Anexo 1 da Resolução.
g. Dados de qualificação dos produtos de degradação que superem os limites
descritos no Anexo 1 da Resolução ou que se enquadrem no Art. 18, § 5º da
Resolução.

9. PROCEDIMENTOS PARA IDENTIFICAÇÃO E QUALIFICAÇÃO DE PRODUTOS DE
DEGRADAÇÃO
O aparecimento de determinado produto de degradação no estudo de degradação forçada,
por si só, não enseja a necessidade de identificá-lo ou qualificá-lo. A empresa fica obrigada a
fazê-lo dependendo dos resultados obtidos nos estudos de estabilidade formais e das
especificações propostas para controle do produto na liberação e nos estudos de estabilidade.

As especificações propostas e os resultados dos estudos de estabilidade formais devem ser
avaliados conforme Tabela apresentada no Anexo I da Resolução. As informações contidas
na Tabela são universais para todas as concentrações e formas farmacêuticas.

Uma etapa relevante para determinação da necessidade ou não de identificação e
qualificação dos produtos de degradação é a determinação da dose máxima diária do
medicamento. A avaliação de produtos de degradação está relacionada com a avaliação de
segurança do produto e, conforme pode ser verificada na Tabela, quanto maior a dose máxima
diária estabelecida para o produto, menores os limites de notificação, identificação e
qualificação. Isso porque, quanto maior a quantidade de medicamento administrada, maior
será a quantidade de produtos de degradação administrada concomitantemente.

Neste contexto, para medicamentos novos ou inovadores, é recomendável que a dose
máxima diária do medicamento esteja claramente descrita no texto de bula do produto,
conforme orientações da Resolução que trata da elaboração debula de medicamentos [30] e
suas atualizações. Para medicamentos genéricos e similares, que devem ter seus textos de
bula harmonizados com os textos de bula dos medicamentos de referência [30], nos casos
em que a dose máxima não estiver claramente descrita, recomenda-se avaliação prévia
criteriosa quanto à posologia do medicamento. Quando diversas doses forem recomendadas,
a estratégia de pior caso (maior dose máxima diária) é a recomendada para o cálculo dos
limites de produtos de degradação, a menos que haja um racional técnico-científico robusto
para o uso de outro tipo de abordagem.

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identificação e qualificação de produtos de degradação
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Para medicamento de uso tópico, a dose máxima, embora difícil, não é impossível de ser
estimada (ver, por exemplo, a revisão elaborada por [31]). Procedimentos devidamente
justificados e bem embasados podem ser aceitos. Outra opção, que pode ser utilizada como
modelo do tipo "pior caso" seria considerar como dose máxima diária a utilização de todo o
conteúdo da maior apresentação e maior concentração disponível do produto.

Nos casos em que a dose máxima diária do medicamento é expressa por peso ou superfície
corporal, dados populacionais (por exemplo, dados do IBGE ou tabelas padronizadas da
OMS) são recomendadas para fins de cálculo de dose máxima. A estratégia de uso de peso
médio adulto de 50 kg, utilizada no guia ICH Q3C [32] não é recomendada no cenário de
cálculo de dose máxima para fins de avalição de limites de produtos de degradação. Isso
porque os cálculos propostos nos guias são diferentes. No cenário de avaliação de PDE
(limites máximos permitidos), a avaliação do limite da impureza é realizada de modo direto e
quanto menor o peso proposto, menor o limite permitido. Assim, neste contexto, o uso de um
peso baixo, de 50 kg, é uma abordagem conservadora. Por outro lado, para o cálculo de
limites de produtos de degradação, a avaliação do limite permitido é realizada de modo direto
e inversamente proporcional à dose máxima do IFA. Neste contexto, quanto menor o peso
proposto, maior o limite permitido. Neste segundo cenário, o uso de um peso baixo, de 50 kg,
é uma abordagem permissiva. Considerando a abordagem de uso de dados do IBGE, os
valores recomendados para uso são os maiores valores medianos de altura e peso. Os dados
mais recentes disponíveis para adultos, por exemplo, correspondem a 173 cm de altura e 72,7
kg de peso1 [33].

9.1. Procedimentos para identificação de produtos de degradação
A identificação dos produtos de degradação deve ser realizada nas situações previstas na
Resolução de produtos de degradação.

São métodos de identificação de um produto de degradação considerados aceitáveis:
a. injeção de um padrão caracterizado ou farmacopeico de uma substância que tenha o
mesmo tempo de retenção e o mesmo espectro de UV no método indicativo de
estabilidade;0
b. um mecanismo de degradação proposto que leve a uma estrutura confirmada com uma
técnica espectroscópica de caracterização (espectros de massas, de RMN,
infravermelho);
c. caracterização conclusiva, realizada com pelo menos duas técnicas espectroscópicas
diferentes (espectros de massas, de RMN, infravermelho).

9.2. Procedimentos para qualificação de produtos de degradação
A qualificação de um produto de degradação é uma ferramenta para estabelecer a segurança
biológica e a avaliação de dados que atestam a segurança de uma impureza individual ou de
um determinado perfil de impurezas especificado A qualificação dos produtos de degradação
deve ser realizada nas situações previstas na Resolução.

Quando a empresa optar por adotar abordagens analíticas para a qualificação das impurezas,
previstas nos incisos II e V do Art. 19 da Resolução, recomenda-se seguir as orientações
descritas a seguir, nos subitens 9.2.1 e 9.2.2.

1 Estes dados deverão ser atualizados a partir da divulgação das informações coletadas por meio do Censo
mais recente.

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identificação e qualificação de produtos de degradação
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No caso de avaliação de segurança para qualificação de impurezas é recomendado observar
as orientações do subitem 9.2.3 e do Guia específico sobre o tema, publicado pela GESEF.

9.2.1. Uso de compêndios oficiais para qualificação de produtos de degradação
O inciso II do Art. 19 da Resolução considera qualificados os limites de aceitação propostos
quando presentes em compêndios oficiais. Os compêndios aceitos pela Anvisa estão
definidos na Resolução nº 511/2021 [34].

Conforme previsto na Resolução, este tipo de qualificação se aplica aos casos algum dos
compêndios oficiais listados disponibiliza a monografia do produto objeto de análise (mesmo
produto) na mesma forma farmacêutica, para a mesma via de administração proposta. Para
tanto, o requerente deverá apresentar breve justificativa na petição de registro ou pós-registro
para a utilização de tais limites, considerando as características de uso do produto, incluindo
a forma farmacêutica e a via de administração proposta. As especificações descritas na
monografia do produto acabado devem ser adotadas integralmente pela empresa. Pode ser
aceita a inclusão de testes além dos especificados na monografia e a restrição dos limites
propostos para os testes elencados na monografia. Recomenda-se a apresentação da cópia
da monografia vigente na íntegra. Entende-se que impurezas advindas inicialmente do IFA,
mas que também são esperadas no produto acabado em limites superiores aos limites de
identificação e controle sugeridos pelos guias internacionais, estarão descritas na monografia
do produto acabado.

A qualificação de impurezas, incluindo produtos de degradação, presentes no produto
acabado, com base em dados compendiais, é avaliada em conjunto com a análise de
qualidade, de modo que tais dados devem compor a petição inicial de registro ou pós-registro
do produto, não sendo necessário o envio do aditamento específico de qualificação de
impurezas.

Também conforme previsto na Resolução, a qualificação de produto de degradação que
estiver de acordo com monografia vigente em compêndio oficial, referente ao IFA presente no
medicamento objeto de análise ou referente a medicamento em forma farmacêutica diferente
da proposta para registro ou em via de administração diferente da proposta para uso
dependerá da apresentação de justificativa técnica acompanhada, se necessário, de dados
experimentais adicionais, que demonstrem que os limites de qualificação propostos não
resultam em incremento de risco para o paciente. No que se refere ao IFA, é importante
esclarecer que a monografia do insumo se aplica apenas a ele, dado que outros fatores, que
não só a entidade química em si, podem influenciar na formação de impurezas. A presença
de impurezas, resíduos de catalisadores e solventes, a interação com os excipientes e o
impacto das etapas posteriores da produção, dentre outros fatores, podem afetar a formação
de impurezas no produto acabado. Da mesma forma, diferenças na rota de síntese podem ser
de relevância no perfil de degradação, principalmente no caso de moléculas complexas com
grande número de grupos funcionais. No que se refere a alterações de formas farmacêuticas,
as alterações de processo produtivo e excipientes também podem impactar significativamente
o perfil de degradação do produto. A via de administração é um item de relevância maior
quando da avaliação da segurança do medicamento, uma vez que impurezas administradas
por vias diferentes podem apresentar maior ou menor toxicidade, a depender de fatores
toxicocinéticos tais como absorção, biodisponibilidade e efeito de primeira passagem. Assim,
recomenda-se que essesfatores sejam levados em consideração na justificativa técnica
apresentada.

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identificação e qualificação de produtos de degradação
Guia nº 79/2025 – versão 1, de 28/03/2025
Nos casos em que a qualificação de produtos de degradação com base na monografia do IFA
ou monografia de um medicamento em forma farmacêutica diferente da proposta para registro
ou em via de administração for justificada apenas por dados de qualidade, os dados devem
compor a petição inicial de registro ou pós-registro do produto, não sendo necessário o envio
do aditamento específico de qualificação de impurezas. Quando a justificativa envolver a
apresentação de dados de segurança adicionais (por exemplo, avaliação de fatores
toxicocinéticos, no caso de diferentes vias de administração), o aditamento de qualificação de
impurezas, contendo todos os dados de segurança disponíveis e o racional da empresa
deverá ser protocolado.

9.2.2. Qualificação de produtos de degradação por estudos de comparabilidade
Conforme estabelecido na Resolução, para medicamentos genéricos e similares, é possível
qualificar os limites de produtos de degradação por meio da comparação da quantidade
observada e do limite de aceitação proposto para um produto de degradação com os
observados para um medicamento comparador que tenha sido previamente aprovado se
adequado previamente aos requisitos da Resolução. Essa via de qualificação de produtos de
degradação tem o objetivo de reduzir a necessidade de se realizar estudos em animais. No
entanto, devido à implementação relativamente recente do requerimento de notificação,
identificação e qualificação de produtos de degradação (a partir de 2015 para registro e a
partir de 2017 para pós-registro), nem todos os medicamentos registrados podem ser eleitos
como medicamentos comparadores.

Neste contexto, a primeira etapa para a verificação da possibilidade de uso desta via de
qualificação é a verificação da existência de um medicamento comparador adequado. O
medicamento comparador pode ser o medicamento de referência ou medicamento genérico
ou similar ao produto objeto de análise. Independente do produto escolhido, o medicamento
comparador deve ter sido aprovado previamente pela Anvisa e se adequado previamente aos
requisitos da Resolução ou aos requisitos das normas a que se refere o art. 25 da Resolução,
o que significa dizer que produto deve ter solicitado o registro ou mudança pós-registro que
requeira adequação à RDC 53/2015 ou a RESOLUÇÃO ANVISA 964/2025 após os prazos de
vigência estabelecidos na RDC 53/2015 [35]. A petição em que aconteceu a adequação deve
ter sido analisada pela Agência. As informações sobre as petições protocoladas para cada
produto e deferidas podem ser consultadas no Diário Oficial da União. Caso não haja
medicamento (de referência, genérico ou similar) que se enquadre na situação descrita, esta
via de qualificação de produtos de degradação não pode ser usada para o produto.

Nos casos em que essa via de qualificação for aplicável, a avaliação levará em conta fatores
como a similaridade de perfil de degradação entre os medicamentos comparados, e os limites
e concentrações das impurezas que foram aprovados no registro do medicamento
comparador em relação aos solicitados pelo medicamento comparado. Nesse caso, não é
necessário o envio do aditamento de qualificação de impurezas e produtos de degradação.

Para o estudo analítico comparativo, o perfil analítico do medicamento sob análise deve ser
comparado ao perfil analítico do medicamento comparador usando um mesmo método
analítico validado e comprovadamente indicativo de estabilidade (por exemplo, estudo
comparativo de perfis cromatográficos, via HPLC). É recomendável que as amostras utilizadas
nos estudos comparativos possuam “idade” semelhante para que a comparação seja
significativa. O produto de degradação poderá ser considerado qualificado se a quantidade de
produto de degradação identificada no medicamento sob análise for similar aos níveis
observados no medicamento comparador e não for superior aos limites aprovados pela

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identificação e qualificação de produtos de degradação
Guia nº 79/2025 – versão 1, de 28/03/2025
Anvisa. Os limites do produto de degradação que está sendo qualificado devem ser ajustados
com base nos limites de degradação observados no medicamento comparador [36, 37, 5].

Conforme esclarecido na Resolução, o limite máximo proposto para o produto de degradação
qualificado no medicamento sob análise não poderá ser superior ao limite aprovado para o
medicamento comparador. Considerando que não se espera que a empresa detentora do
registro possua conhecimento da especificação aprovada para o medicamento comparador,
caberá à Anvisa, durante a análise técnica da petição, verificar se as especificações propostas
estão de acordo com os limites previamente aprovados. Caso o limite proposto pela empresa
seja superior ao aprovado, conforme estabelecido na Resolução, será solicitado à empresa
restrição do limite proposto, quando possível, ou qualificação dos produtos de degradação por
meio de outro procedimento previsto na Resolução. A fim de facilitar a análise, recomenda-se
que os resultados dos estudos realizados com o medicamento comparador sejam
apresentados.

9.2.3. Metabólitos, dados de literatura e estudos de toxicidade
Mais informações sobre esses procedimentos para qualificação de impurezas podem ser
encontradas no documento “Perguntas e Respostas: Fluxo de análise de qualificação de
impurezas e produtos de degradação de medicamentos classificados como sintéticos e
semissintéticos” [38].
/10/2017
10. RECOMENDAÇÕES PARA PRODUTOS PARA OS QUAIS A NORMA NÃO É
APLICÁVEL

10.1. Medicamentos em desenvolvimento clínico
A RESOLUÇÃO ANVISA 964/2025 não se aplica para medicamentos em etapas de
desenvolvimento clínico. No entanto, a RDC 9/2015 [39], que dispõe sobre o Regulamento
para a realização de ensaios clínicos com medicamentos no Brasil, menciona a necessidade
de uso de métodos indicativos de estabilidade. Dessa forma, o cumprimento da RESOLUÇÃO
ANVISA 964/2025 pode ser dividido em duas partes:
a. cumprimento das especificações dispostas no Anexo I (limites de notificação,
identificação, qualificação), e
b. cumprimento dos requisitos relacionados ao desenvolvimento de método analítico
indicativo de estabilidade, que envolve a realização dos estudos de degradação
forçada.

Para medicamentos na fase de registro, é indispensável o cumprimento das duas partes, que
estão associadas à demonstração de eficácia, segurança e qualidade, fundamentais ao
registro. Para um produto em investigação, que será submetido a um ensaio clínico, é
desejável que se tenha uma confirmação em grau razoável da eficácia e segurança, para
assegurar a segurança dos sujeitos de pesquisa, porém é plausível considerar que alguns
atributos de qualidade ainda não estejam definidos de maneira conclusiva. Por isso, o
cumprimento da primeira parte da RESOLUÇÃO ANVISA 964/2025 pode não ser totalmente
atendido, desde que seja demonstrado que o produto pode ser administrado com segurança
aos sujeitos.

Entretanto, se o produto sob investigação não for submetido a estudo de estabilidade com
método analítico adequado, haverá dificuldade em determinar, nas etapas seguintes, quais
são, de fato, os atributos de qualidade fundamentais do medicamento. Mais especificamente,
se o método utilizado no estudo de estabilidade do produto sob investigação não for indicativo

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de estabilidade para produtos de degradação, não serápossível definir o perfil de degradação
do medicamento, e disso surgirão dois problemas:
a. a segurança aos sujeitos de pesquisa não poderá ser confirmada, visto que não é
confirmada a identidade, qualidade e pureza do medicamento em investigação, e
b. após o estudo, no momento do registro, poderá não haver dados suficientes para
definição das especificações de produtos de degradação (por exemplo, caso
determinado produto de degradação esteja acima do limite de qualificação, não será
possível saber se o mesmo ocorreu com o produto no ensaio clínico).

Neste contexto, embora o completo cumprimento dos atributos da RESOLUÇÃO ANVISA
964/2025 possa não ser aplicável aos produtos objetos de ensaios clínicos, recomenda-se
que a aplicabilidade de conceitos semelhantes aos desta norma seja avaliada pela área
responsável pela avaliação de ensaios clínicos em cada estágio do desenvolvimento do
medicamento.

10.2. Medicamentos contendo IFA obtidos por fermentação
Os medicamentos contendo IFA obtidos por fermentação e seus derivados semissintéticos
estão isentos de cumprimento do disposto na Resolução. Conforme descrito no item anterior,
a não aplicabilidade da Resolução aos medicamentos contendo os IFA elencados está
associada aos limites determinados no Anexo I. Isso porque o processo de fermentação,
quando comparado com o processo de síntese, é mais variável e menos controlável, de modo
que o perfil de impurezas de um IFA cujo processo de fabricação envolve a fermentação pode
ser mais complexo e menos previsível do que o de um produto obtido puramente por via
sintética.

O entendimento técnico é de que a comprovação do poder indicativo de estabilidade do
método ainda precisa ser comprovada para esses medicamentos, de modo que o estudo de
degradação forçada seja realizado para esses medicamentos, com o objetivo de comprovar a
seletividade e o poder indicativo do método.

Quanto à definição das especificações, para antibióticos obtidos por vias fermentativas,
sugerimos consultar o documento “Guideline on setting specifications for related impurities in
antibiotics” [40]. É importante ressaltar que a obtenção do IFA por via fermentativa não deve
ser usada como justificativa única para o estabelecimento de especificações demasiado
alargadas. Da mesma forma, é importante que haja uma compreensão adequada das etapas
de síntese e purificação após a fermentação, visto que, quanto mais etapas sintéticas/ de
purificação forem realizadas, mais puro será o IFA final. Como exemplo, o Guia da Agência
Europeia de Medicamento (EMA), que foi citado anteriormente e recomenda-se ser seguido,
orienta que limites idênticos aos estabelecidos na Resolução sejam adotados para IFAs
semissintéticos. Conforme mencionado no guia, “etapas de purificação e etapas
subsequentes de síntese tornam possível a obtenção de substâncias ativas com baixos níveis
de impurezas. Em muitos casos, o “material de partida” designado para as etapas de síntese
é um composto bem caracterizado e de boa pureza (por exemplo, 6-APA e 7-ACA)”.

No caso de medicamentos à base de IFAs que podem ser obtidos por vias fermentativas ou
sintéticas, como a amoxicilina, a Resolução se aplicará ao medicamento se o IFA for obtido
pela via sintética. Para o IFA obtido por via fermentativa, recomenda-se seguir a estratégia
descrita anteriormente.

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10.3. Medicamentos contendo IFA sintético em associação
Conforme definido no §2° do Art. 2°, no caso de medicamentos que tem vários ativos, alguns
dos quais são isentos de cumprimento da Resolução, os conceitos da Resolução devem ser
seguidos para todos os IFAs aos quais ela se aplica.

Por exemplo, considere um medicamento à base de diclofenaco sódico associado a vitaminas
e minerais: a Resolução se aplica integralmente ao diclofenaco sódico. Para as vitaminas e
minerais, a Resolução, em especial os limites estabelecidos no Anexo I, não se aplicam. No
entanto, conforme descrito anteriormente, será necessário demonstrar o poder indicativo de
estabilidade do método para esses IFAs, para fins de cumprimento das Resoluções que tratam
de validação analítica e estabilidade.

10.4. Medicamentos contendo IFAs enquadrados no inciso IV do Art. 3º da
RESOLUÇÃO ANVISA nº 964, de 2025
Os medicamentos contendo IFAs enquadrados no inciso IV do Art. 3º da RDC nº XX, de XXX,
são enquadrados, em sua maioria, como medicamentos específicos, conforme estabelecido
na RDC 24/2011 [41] ou medicamentos de baixo risco, notificados conforme a RDC 576/2021
[42]. Para esses medicamentos, a empresa deverá quantificar, nos estudos de estabilidade,
todos os produtos de degradação listados na(s) monografia(s) farmacopeica(s) de produto
acabado e do IFA, ainda que os métodos farmacopeicos não sejam os empregados no
controle de qualidade do medicamento.

Nos casos em que não houver monografia farmacopeica para o medicamento ou para o IFA
e nos casos em que a(s) monografia(s) não incluir(em) o teste de substâncias relacionadas, o
medicamento deve ser exposto a condições de degradação em ampla faixa de pH, de
oxidação, de calor e de luz para comprovação da seletividade, durante a validação de
metodologia analítica (ou verificação da adequabilidade do método farmacopeico) do método
de teor, conforme previsto na RDC 166/2017 [43]. Após comprovação da seletividade do
método e a obtenção dos resultados de estabilidade, a seguinte análise é recomendada:

a. se a variação de teor do IFA nos estudos de estabilidade do medicamento for
inferior às variações obtidas na precisão intermediária do método analítico,
nenhum teste adicional é necessário, e
b. se a variação de teor do IFA na estabilidade for superior à variação da precisão
intermediária, a empresa deverá apresentar dados de literatura com a
identificação das principais vias de degradação e dos principais produtos de
degradação do IFA, sendo que:
i. se o produto de degradação identificado na literatura não possuir
toxicidade relevante, a empresa deverá apresentar justificativa técnica
correlacionando o teor de IFA obtido ao final do estudo de estabilidade e
a eficácia do medicamento e, sendo comprovado que o teor de IFA ao
final do estudo de estabilidade ainda é elevado o suficiente para manter
a eficácia do medicamento, nenhum teste adicional é necessário, e
ii. se nenhum dado sobre a degradação do IFA estiver disponível ou os
dados da literatura indicarem que o(s) produto(s) de degradação é(são)
tóxico(s), a empresa deverá qualificar o(s) produto(s) de degradação,
estabelecer os limites aceitáveis e quantificar o(s) produto(s) de
degradação nos estudos de estabilidade subsequentes.
GERÊNCIA GERAL DE MEDICAMENTOS E PRODUTOS BIOLÓGICOS

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identificação e qualificação de produtos de degradação
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Para o estabelecimento dos limites de produtos de degradação deve-se observar o seguinte:
o dos limites de produtos de degradação deve-se observar o seguinte:
a. quando a monografia farmacopeica se referir ao produto acabado, recomenda-
se que o limite a ser estabelecido seja idêntico ao fixado na monografia
farmacopeica. Se houver limites diferentes fixados em diferentes monografias
de farmacopeias reconhecidas pelas Anvisa, recomenda-se que o valor mais
crítico seja adotado;
b. caso o produto de degradação esteja listado apenas na monografia do IFA, é
recomendável que a especificação de produtos de degradação do medicamento
seja estabelecida pela empresa a partir de um racional que considere a
quantidade de IFA adicionada ao medicamento;
c. nos casos em produtos de degradação tóxicos forem identificados na literatura,
as especificaçõesdevem ser definidas com base nos dados de toxicidade
disponíveis para a substância que está sendo monitorada, e
d. nos casos em que nenhum dado de literatura prévio estiver disponível, as
especificações devem ser estabelecidas com base na qualificação do produto
de degradação.

É importante lembrar que, na mesma linha dos medicamentos aos quais a Resolução se
aplica, para medicamentos abordados nessa seção, as impurezas de síntese do IFA não
precisam ser incluídas na especificação do medicamento.

Para medicamentos da categoria específicos ou notificados de baixo risco que contenham
drogas ou derivados vegetais como IFA, recomenda-se observar, também, as orientações
estabelecidas na seção 10.5 deste guia, que trata dos medicamentos contendo IFA vegetal
(IFAV). Destaca-se que, conforme definição de derivado vegetal constante nas RDC 24/2011
[41] e 26/2014 [44], os fitofármacos não estão compreendidos nessa seção.

As informações descritas acima estão sumarizadas na Figura 3.

Figura 3. Fluxograma para avalição de produtos de degradação em medicamentos
específicos, de baixo risco (sujeitos a e de notificação simplificada) e contendo IFA(s) atípicos
Há monografia farmacopeica
para o medicamento ou IFA?
Há produto de
degradação listado
na monografia?
Monitorar o(s) produto(s) de
degradação listado(s)
conforme especificação
farmacopeica do
medicamento ou definir
específicação conforme o
teor do IFA no medicamento.
Há na literatura algum
produto de degradação
descrito como tóxico?
Monitorar o(s) produto(s) de
degradação descrito(s) na
literatura e alinhar a
especificação com os limites
de segurança estabelecidos
na literatura.
Nenhum teste
adicional é
necessário
A variação de teor do IFA nas amostras
estressadas durante a validação do
método analítico foi inferior aos limites
estabelecidos na precisão intermediária?
Nenhum teste
adicional é
necessário
O teor do IFA ao final do estudo é
inferior ao necessário para
manter a eficácia do
medicamento, ou não há dados
sobre a degradação do IFA ou,
ainda, foi identificado na literatura
produto de degradação descrito
como tóxico?
Monitorar o(s) produto(s) de
degradação descrito(s) na
literatura e alinhar a
especificação com os limites
de segurança estabelecidos
na literatura.
Nenhum teste
adicional é
necessário.
Sim Não
Sim
Sim
Sim
Não
Não
Não
Não
Sim

10.5. Medicamentos contendo IFAV
A necessidade de avaliação de produtos de degradação em fitoterápicos é avaliada caso a
caso, conforme propostas descritas nos fluxogramas das Figuras 4 e 5 e detalhadas a seguir.
Devido à complexidade existente na matriz vegetal, em geral, deve-se avaliar produtos de
degradação que tenham relevância toxicológica, como as agliconas em IFAV contendo
glicosídeos hidroxiantracênicos [45].

Para medicamentos contendo IFAV, quando houver produtos de degradação listados em
monografia farmacopeia para a droga, o derivado ou para o produto acabado, estes devem
ser quantificados nos estudos de estabilidade, ainda que a empresa não adote os métodos da
farmacopeia para fins de controle de qualidade do IFAV ou do medicamento.

Quando a monografia farmacopeica se referir ao produto acabado, o limite a ser estabelecido
deve ser o fixado na monografia farmacopeica. Nos casos em que o produto de degradação
estiver listado na monografia da droga ou do derivado, a especificação para o produto acabado
deve ser estabelecida pela empresa e o racional para definição da especificação deve ser
apresentado, considerando-se a quantidade de IFAV adicionada ao medicamento. Se houver
limites diferentes fixados em monografias diferentes, o valor mais crítico deve ser adotado.

Para as espécies vegetais que não possuem monografia farmacopeica, nem para o produto
acabado, nem para a droga ou para o derivado vegetal, a empresa deverá verificar na
literatura se há relatos de produtos de degradação descritos para a espécie que coloquem em
risco a segurança de uso do produto utilizado. Neste caso, quando houver documentos
recentes contendo revisões abrangentes sobre a espécie e seus constituintes, por exemplo,
os “Assessment report” publicados pela EMA/HMPC, essas revisões podem ser apresentadas
para cumprimento desse requisito.

Nos casos em que não houver nenhum dado de literatura sobre a espécie, a empresa deverá
realizar investigação sobre os principais constituintes fitoquímicos presentes e verificar a
presença de compostos de relevância toxicológica, conforme dados prévios de literatura
técnico-científica.

No caso da existência de produtos descritos como de relevância toxicológica, suas
especificações devem ser definidas com base nos dados de toxicidade disponíveis para a
substância ou classe de substâncias descritas e devem ser monitorados nos estudos de
estabilidade.

As informações descritas acima estão sumarizadas nas Figuras 4 e 5.

Figura 4. Proposta para avaliação da necessidade de quantificação de produtos de
degradação nos casos em que há monografia farmacopeica (produtos contendo IFAV)

Há monografia farmacopeica
para o medicamento?
Há produtos de
degradação listado
na monografia?
Monitorar o produto de
degradação listado. O limite
do produto de degradação no
medicamento deve estar de
acordo com a especificação
farmacopeica
Há na literatura algum
produto de degradação
descrito como tóxico e
identificado para a espécie?
Monitorar o produto de
degradação descrito. O limite do
produto de degradação no
medicamento deve estar de
acordo com o limite de
segurança do produto de
degradação descrito na literatura
Nenhuma ação é
necessária
Sim
Sim Não
Sim
Não

Figura 5. Proposta para avaliação da necessidade de quantificação de produtos de
degradação nos casos em que é realizada busca na literatura (produtos contendo IFAV)

Para medicamentos dinamizados contendo tintura-mãe em concentração igual ou superior a
1/10000, é recomendável adotar o mesmo procedimento descrito anteriormente para o IFAV.
Para os medicamentos dinamizados de concentração inferior a 1/10000, não é necessária
avaliação de produtos de degradação. OS
RÊNCIA GERAL DE MEDICAMENTOS E PRODUTOS BIOLÓGICOS
Assunto: RDC 53/2015 e Guia 4/2015 Edio 2.1 de 04/10/2017
11. CONCLUSÃO

O controle adequado dos produtos de degradação em medicamentos é fundamental para
garantia da qualidade, da segurança e, em alguma medida, da eficácia desses produtos.
Assim sendo, espera-se que as orientações dispostas nesse guia sejam úteis para garantir o
adequado cumprimento da RESOLUÇÃO ANVISA 964/2025 e, em última análise, do disposto
na Lei 6.360/1976, que determina que o medicamento deve possuir a pureza e inocuidade
necessárias (Art. 16, inciso II, [4])

Há monografia
farmacopeica para o
medicamento?
Há monografia
farmacopeica para a
droga ou derivado?
Monitorar o produto de
degradação listado. O limite do
produto de degradação no
medicamento deve ser
estabelecido de acordo com o
teor do IFAV no medicamento
Há na literatura algum
produto de degradação
descrito como tóxico e
identificado para a
espécie?
Monitorar a substância ou classe
descrita na literatura. O limite do
produto de degradação no
medicamento deve estar de
acordo com o limite de segurança
do produto de degradação
descrito na literaturaHá dado de literatura
sobre produto de
degradação com
potencial tóxico?
Monitorar o produto de
degradação descrito. O limite do
produto de degradação no
medicamento deve estar de
acordo com o limite de segurança
do produto de degradação
descrito na literatura
Nenhuma ação é
necessária
Não
Sim Não
Não Sim
Sim
Não

Guia para realização dos estudos de degradação forçada em medicamentos e para a notificação,
identificação e qualificação de produtos de degradação
Guia nº 79/2025 – versão 1, de 28/03/2025
12. LISTA DE ABREVIAÇÕES E SIGLAS
6-APA Ácido 6-aminopenicilânico
7-ACA Ácido 7-aminocefalosporínico
Anvisa Agência Nacional de Vigilância Sanitária
AIBN Azobisisobutironitrila
ACVA Ácido 4,4'-Azobis(4-cianovalérico)
Art. Artigo
BM Balanço de massas simples
BMA Balanço de massas absoluto
BMR Balanço de massas relativo
CNLD Chemiluminescent nitrogen detector (Detector quimioluminescente de
nitrogênio)
CTD Common technical document (Documento técnico comum)
GRU Guia de recolhimento da união
DABM Deficiência absoluta de balanço de massas
DAD Diiode Array Detector (detector de arranjo de diodos)
DIFA Dossiê de insumo farmacêutico ativo
DOU Diário Oficial da União
DRBM Deficiência relativa de balanço de massas
EMA European Medicines Agency
ELSD Evaporative light scattering detector (Detector de dispersão evaporativa de luz)
FDA U.S. Food and Drug Administration
GESEF Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia
HPLC High performance liquid chromatography (Cromatografia líquida de alta
eficiência)
HPMC Committee on Herbal Medicinal Products (European Medicines Agency)
IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatistica
ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements For
Pharmaceuticals for Human Use (Conselho Internacional para Harmonização
de Requisitos Técnicos para Medicamentos de Uso Humano
IFA Insumo farmacêutico ativo
IFAV Insumo farmacêutico ativo vegetal
IFDC International Forced Degradation Community
MS Mass spectrometry (espectrometria de massas)
NMP N-metil-pirrolidona
OMS Organização Mundial da Saúde
RDC Resolução de Diretoria Colegiada

13. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

[1] Anvisa, “Estabelece os critérios para a realização dos Estudos de Degradação Forçada
em medicamentos contendo insumos farmacêuticos ativos sintéticos e semissintéticos
e define os parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos
de...,” RESOLUÇÃO ANVISA n° 964, de 20 de fevereiro de 2025, 2025.
[2] ICH, “Impurities in New Drug Products,” Q3B(R2), 2006.
[3] J. M. Campbell, C. Foti, C. Wang, N. Adams, L. R. Allain, G. Araujo, R. Azevedo, J. R.
Franca, S. R. Hicks, S. Hostyn, Jansen, P. J, D. Kotoni, A. Kuemmell, S. Marden, G.
Rullo, A. C. O. Santos, G. W. Sluggett, T. Zelesky e S. W. Baertschi, “Assessing the
relevance of solution phase stress testing of solid dosage form drug products: a cross-
industry benchmarking study,” Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 111 , nº 2, pp.
298-305, 2022.
[4] BRASIL, “Dispõe sobre a Vigilância Sanitária a que ficam sujeitos os Medicamentos, as
Drogas, os Insumos Farmacêuticos e Correlatos, Cosméticos, Saneantes e Outros
Produtos, e dá outras Providências,” Lei n° 6.360, de 23 de setembro de 1976, 1976.
[5] EMA, “Recommendation on the Assessment of the quality of medicinal products
containing existing/ known active substances,” EMA/CHMP/CVMP/QWP/450653/2006,
2009.
[6] Anvisa, “Regulamenta o procedimento de petições submetidas à análise pelos setores
técnicos da ANVISA e revoga a RDC nº 349, de 3 de dezembro de 2003,” RDC n° 204,
de 6 de julho de 2005, 2005.
[7] ICH, “Stability testing: photostability testing of new drug substances and products,”
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[8] Anvisa, “Estabelece os critérios para a realização de Estudos de Estabilidade de
insumos farmacêuticos ativos e medicamentos, exceto biológicos, e dá outras
providências.,” Resolução - RDC nº 318, de 6 de novembro de 2019, 2019.
[9] P. Harmon e G. Boccardi, “Oxidative susceptibility testing,” em Pharmaceutical Stress
Testing, Informa Health Care, 2011.
[10] OMS, “WHO Expert Commitee on Specifications for Pharmaceutical Preparations –
Thirty-ninth Report,” WHO Technical Report Series 929, 2005.
[11] S. Klick, P. J. Muijselaar, J. Waterval, T. Eichinger, C. Korn, T. K. Gerding, A. J. Debets,
C. Sänger-van de Griend, C. van den Beld, S. G. W e G. J. De Jong, “Toward a Generic
Approach for Stress Testing of Drug Substances and Drug Products,” Pharmaceutical
Technology, 2005.
[12] T. Zelesky, S. W. Baertschi, C. Foti, L. R. Allain, S. Hostyn, J. R. Franca, Y. Li, S.
Marden, S. Mohan, U. M, Z. Huang, N. Adams, J. M. Campbell, P. J. Jansen, D. Kotoni
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Rationale and Industry Perspective,” Journal of pharmaceutical sciences, vol. 112, nº
12, pp. 2948-2964, 2023.
[13] P. Harmon e G. Boccardi, “Oxidative susceptibility testing,” em Pharmaceutical Stress
Testing: Predicting, 2ª ed., CRC Press, 2011, pp. 168-191.
[14] D. W. Reynolds, M. Galvani, S. R. Hicks, B. J. Joshi, S. A. Kennedy-Gabb, M. H.
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2012.

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[15] S. Betigeri, A. Thakur e K. Raghavan, “Use of 2, 2′-azobis (2-amidinopropane)
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Pharmaceutical research, vol. 22, pp. 310-317, 2005.
[16] M. Dion, W. Y. J. D. Bregante, W. Chan, N. Andersen, A. Hilderbrand, D. Leiske e C. M.
Salisbury, “he Use of a 2, 2'-Azobis (2-Amidinopropane) dihydrochloride stress model
as an indicator of oxidation susceptibility for monoclonal antibodies,” Journal of
pharmaceutical sciences, vol. 107, nº 2, pp. 550-558, 2018.
[17] E. D. Nelson, P. A. Harmon, R. C. Szymanik, M. G. Teresk, L. Li, R. A. Seburg e R. R.
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forced degradation studies of pharmaceutical compounds,” Journal of pharmaceutical
sciences, vol. 95, nº 7, pp. 1527-1539, 2006.
[18] E. D. Nelson, G. M. Thompson, Y. Yao, H. M. Flanagan e P. A. Harmon, “Solvent
effects on the AIBN forced degradation of cumene: Implications for forced degradation
practices,” Journal of pharmaceutical sciences, vol. 98, nº 3, pp. 959-969, 2009.
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radical activity during aibn-based oxidative stress testing in acetonitrile–water solvent
systems,” Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 102, nº 5, pp. 1554-1568, 2013.
[20] J. Werber, Y. J. Wang, M. Milligan, X. Li e J. A. Ji, “Analysis of 2, 2’-azobis (2-
amidinopropane) dihydrochloride degradation and hydrolysis in aqueous solutions,”
Journal of pharmaceutical sciences, vol. 100, nº 8, pp. 3307-3315, 2011.
[21] I. C. S. B. Y. B. J. D. A. R. Dioumaeva, “Understanding Orthogonality in Reversed-
Phase Liquid Chromatography for Easier Column Selection and Method Development,”
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[22] P. Marillier, N. Adams, S. W. Baertschi, J. M. Campbell, C. Foti, J. R. Franca, S. Hicks,
D. Kotoni, C. Laue, S. Marden, L. Meng, A. C. O. Santos, M. Ultramari, A. V. Cleempoe,
C. Wang, T. Zelesky e Z. Huang, “Liquid Chromatographic Peak Purity Assessments in
Forced Degradation Studies: An Industry Perspective,” LCGC International, pp. 22-31,
2024.
[23] FDA, “Establishing Impurity Acceptance Criteria as Part of Specifications for NDAs,
ANDAs, and BLAs Based on Clinical Relevance,” MAPP 5017.2, nº Rev. 1, 2020.
[24] Anvisa, “Guia de Estudos de Estabilidade,” Guia n°28/2019, versão 1, 2019.
[25] ICH, “Stability testing of new druf substances and products,” Q1A(R2), 2003.
[26] M. A. Nussbaum, P. J. Jansen e S. W. Baertschi, “Role of "Mass Balance" in
Pharmaceutical Stress Testing,” em Pharmaceutical Stress Testing, Informa Health
Care, 2011.
[27] S. Marden, J. M. Campbell, N. Adams, R. Coelho, C. Foti, J. R. Franca, S. Hostyn, Z.
Huang, M. Ultramari, T. Zelesky e S. W. Baertschi, “Mass Balance in Pharmaceutical
Stress Testing: A Review of Principles and Practical Applications,” The AAPS Journal,
vol. 26, nº 5, 2024.
[28] S. W. Baertschi, P. B. W. C. S. H. Hyzer e M. A. Nussbaum, “Assessing mass balance
in pharmaceutical drug products: New insights into an old topic.,” Trends in Analytical
Chemistry, vol. 49, 2013.
[29] Anvisa, “Guia para organização do documento técnico comum (CTD) para o registro e
pós-registro de medicamentos,” Guia 24/2019, versão 1, 2019.
[30] Anvisa, “Estabelece regras para elaboração, harmonização, atualização, publicação e
disponibilização de bulas de medicamentos para pacientes e para profissionais de
saúde,” RDC nº 47, de 08 de setembro de 2009 , 2009.

Guia para realização dos estudos de degradação forçada em medicamentos e para a notificação,
identificação e qualificação de produtos de degradação
Guia nº 79/2025 – versão 1, de 28/03/2025
[31] R. K. Chang, A. Raw, R. Lionberger e L. Yu, “Generic development of topical
dermatologic products: formulation development, process development, and testing of
topical dermatologic products.,” The AAPS journal, vol. 15, nº 1, pp. 41-52, 2013.
[32] ICH, “Impurities: guideline for residual solvents,” Q3C(R9), 2024.
[33] IBGE, “Estimativas populacionais das medianas de altura e peso de crianças,
adolescentes e adultos, por sexo, situação do domicílio e idade,” 2008.
[34] Anvisa, “Dispõe sobre a admissibilidade de códigos farmacêuticos estrangeiros,” RDC
nº 511, de 27 de maio de 2021, 2021.
[35] Anvisa, “Estabelece parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de
produtos de degradação em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e
semissintéticas, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras
providências.,” Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 53, de 4 de dezembro de
2015, 2015.
[36] OMS, “Annex 6 - Guidelines on submission of documentation for a multisource (generic)
finished pharmaceutical product: quality part,” WHO Technical Report Series No. 986,
2014.
[37] FDA, “Guidance for Industry - ANDAs: Impurities in Drug,” 2010.
[38] Anvisa, “Perguntas e Respostas: Fluxo de análise de qualificação de impurezas e
produtos de degradação de medicamentos classificados como sintéticos e
semissintéticos,” 1ª Edição, 2019.
[39] Anvisa, “Dispõe sobre o Regulamento para a realização de ensaios clínicos com
medicamentos no Brasil,” Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 9, de 20 de
fevereiro de 2015, 2015.
[40] EMA, “Guideline on setting specifications for related impurities in antibiotics,” 2012.
[41] Anvisa, “Dispõe sobre o registro de medicamentos específicos,” Resolução da Diretoria
Colegiada - RDC nº 24, de 14 de junho de 2011, 2011.
[42] Anvisa, “Dispõe sobre a notificação de medicamentos de baixo risco,” Resolução RDC
nº 576, de 11 de novembro de 2021, 2021.
[43] Anvisa, “Dispõe sobre a validação de métodos analíticose dá outras providências,”
Resolulção RDC nº 166, de 24 de julho de 2017, 2017.
[44] Anvisa, “Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos e o registro e a
notificação de produtos tradicionais fitoterápicos,” Resolulção - RDC nº 26, de 13 de
maio de 2014, 2014.
[45] EMA, “Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal
substances, herbal preparations and herbal medicinal products/traditional herbal
medicinal products,” EMA/CPMP/QWP/2820/00 Rev. 2/ EMA/CVMP/815/00 Rev. 2/
EMA/HMPC/162241/2005 Rev. 2, 2011.
[46] D. O. Toginho Filho e A. C. Andrello, Catálogo de Experimentos do Laboratório
Integrado de Física Geral, Londrina: Universidade Estadual de Londrina, 2009.
[47] IFDC, “Evaluating Mass Balance,” ANVISA Workshop, 16 May 2022, 2022.
[48] E. D. Nelson, P. A. S. R. C. Harmon, M. G. Teresk, L. Li, R. A. Seburg e R. A. Reed,
“Evaluation of solution oxygenation requirements for azonitrile-based oxidative forced
degradation studies of pharmaceutical compounds,” Journal of pharmaceutical
sciences, pp. 1527-1539., 2006.

Para a avaliação do impacto da variabilidade analítica nos cálculos de balanço de massas,
recomenda-se que os valores de precisão intermediária sejam utilizados como referência. A
avaliação apresentada a seguir considera que:

• Para as somas e subtrações (𝑅 = 𝑎 ± 𝑏), a variança da resposta (𝜎𝑅) pode ser
calculada pela seguinte equação [46]:

(𝜎𝑅)
2
= (𝜎𝑎)2 + (𝜎𝑏)
2

Onde, (𝜎𝑎)2 e (𝜎𝑏)
2
são as varianças de cada um dos parâmetros da equação.

• Para as multiplicações e divisões (𝑅 = 𝑎 × 𝑏 ou 𝑅 = 𝑎 𝑏⁄ , a variança da resposta (𝜎𝑅)
pode ser calculada pela seguinte equação [46]:

(
𝜎𝑅
𝑅
)
2
= (
𝜎𝑎
𝑎
)
2
+ (
𝜎𝑏
𝑏
)
2

• Onde, 𝜎𝑎 e 𝜎𝑏 são os desvios padrão-relativos de cada termo da equação.

Para aplicação das equações descritas acima, é necessário que os valores de desvio padrão
relativo sejam convertidos em desvio-padrão. Tomando o exemplo descrito no item 7.2 deste
guia, se considerarmos um desvio padrão relativo de ±2% para o método de teor e de ±10%
para o método de determinação de produtos de degradação, as medidas podem descritas da
seguinte forma:

• Teor do IFA na amostra não degradada (Ti): 97,2% ± 1,9%
• Somatório de produtos de degradação na amostra não degradada (PDi): 0,30% ± 0,03%
• Teor do IFA na amostra após degradação (TD): 80,6% ± 1,6%
• Somatório de produtos de degradação na amostra após degradação (PDD): 5,7%±
0,6%

Aplicado as equações descritas anteriormente, os valores de balanço de massas corrigidos
pela variação analítica serão:

• BM: 86,3% ± 2,2%
• BMA: 88,5% ± 2,9%
• DAMB: 11,5% ± 2,9%
• BMR: 32,5% ± 3,3%
• DRBM: 67,5% ± 3,3%

Intervalos de confiança, com 95,4% de certeza (α=0,954) são obtidos quando a média se
encontra no intervalo de ±2σ [46]:

Assim, os intervalos de confiança (IC) calculados para os balanços de massas indicados
acima serão:

É esperado que o intervalo de confiança do valor de balanço de massa (absoluto ou relativo)
passe pelo 100%. Por outro lado, espera-se que os intervalos de confiança dos desvios de
balanço de massas (absoluto ou relativo) passem pelo zero.

É importante observaridentificação e qualificação de produtos de degradação.

Este Guia abrange os seguintes temas:

• Aspectos práticos relacionados à realização do estudo de degradação forçada;
• Requisitos quanto aos métodos de análise;
• Requisitos quanto às especificações e reporte de resultados;
• Interpretação dos resultados dos estudos de degradação forçada;
• Documentação a ser enviada para a Anvisa sobre perfil de degradação;
• Procedimentos para identificação de produtos de degradação;
• Procedimentos para qualificação de produtos de degradação, e
• Recomendações para tratamento de produtos para os quais a Resolução não se
aplica ou se aplica parcialmente.

As definições adotadas neste guia são as mesmas utilizada no Art. 4° da RESOLUÇÃO
ANVISA 964/2025 [1].

Cabe destacar que o Capítulo III da RESOLUÇÃO ANVISA 964/2025 [1] é o instrumento
regulatório de internalização das informações de caráter mandatório estabelecidas no Guia
ICH Q3B [2]. As recomendações adicionais estabelecidas na referência citadas estão
incorporadas neste Guia, em especial nas seções 6 e 9.

Os demais capítulos da RESOLUÇÃO ANVISA 964/2025 [1], em especial o capítulo II,
trazem informações estabelecidas em outros Guias ICH ou em outras fontes bibliográficas
sobre o desenvolvimento de métodos analíticos indicativos de estabilidade e sobre a
melhores práticas para a condução dos estudos de degradação forçada. Da mesma forma,
as informações de caráter mandatórios estão incorporadas no texto normativo, ao passo
que as recomendações acerca do tema são apresentadas neste Guia.

2. INTRODUÇÃO
Conforme definido na RESOLUÇÃO ANVISA 964/2025 [1], o perfil de degradação é a
descrição dos produtos de degradação observados no insumo farmacêutico ativo (IFA) ou
no produto acabado [1, 2]. Os produtos de degradação, por sua vez, são definidos como
impurezas resultantes de alterações químicas do IFA que surgem durante a fabricação
e/ou armazenamento do medicamento pelo efeito de fatores como luz, temperatura, pH e
água, ou pela reação com um excipiente e/ou com a embalagem primária [1, 2].

O perfil de degradação de um medicamento contempla os produtos de degradação
observados no produto acabado [1, 2]. O perfil de degradação de maior interesse sanitário
é aquele que inclui os produtos de degradação gerados nas condições às quais o
medicamento é exposto ao longo da sua vida útil e corresponde ao obtido após a exposição
do medicamento às condições de estabilidade de longa duração propostas para o produto,
pelo tempo equivalente ao prazo de validade proposto. Para efeito deste guia, este perfil
de degradação, de interesse sanitário, será definido como “perfil de degradação real” e
contempla os produtos de degradação relevantes.

Conforme definição da Resolução, produtos de degradação relevantes são aqueles
observados nos testes realizados no controle de qualidade ou nos estudos de estabilidade

Guia para realização dos estudos de degradação forçada em medicamentos e para a notificação,
identificação e qualificação de produtos de degradação
Guia nº 79/2025 – versão 1, de 28/03/2025
em concentrações superiores ao limite de notificação definido no Anexo I da Resolução.
Também são produtos de degradação relevante os produtos de degradação incluído nas
especificações do medicamento, mesmo que, nos estudos de estabilidade, sejam
formados em níveis inferiores aos limites de notificação definidos no Anexo I da Resolução
[1, 3].

Em estudos bem desenvolvidos, o perfil de degradação real está contido no perfil de
degradação obtido no estudo de estabilidade acelerado. O perfil de degradação obtido a
partir deste estudo, que é, primariamente, preditivo da estabilidade do medicamento, pode
ser relevante em situações especiais, como nos casos de concessão de prazo de validade
provisório.

A validade dos resultados obtidos nos estudos de estabilidade acelerado e de longa
duração e, em consequência, dos perfis de degradação obtidos nesses estudos, é
diretamente dependente da qualidade dos métodos analíticos utilizados. Um método
analítico indicativo de estabilidade para produtos de degradação é aquele capaz de
detectar e quantificar todos os produtos de degradação relevantes do perfil de degradação
real. Porém, na prática laboratorial, o desenvolvimento do método analítico ocorre antes
da realização dos estudos de estabilidade, de modo que não é possível utilizar as amostras
do tempo final do estudo de estabilidade de longa duração para desenvolver o método do
estudo. Da mesma forma, o uso de amostras nas quais a degradação foi pouco significativa
pode dificultar a identificação de produtos de degradação que, ainda que estejam em níveis
baixos, sejam produtos de degradação relevantes para a segurança do paciente.

A ausência de comprovação de que o método utilizado no estudo de estabilidade é
indicativo de estabilidade pode resultar nos seguintes problemas durante a avaliação dos
resultados dos estudos:
a. caso seja observada uma ligeira redução no resultado de teor sem observação de
produtos de degradação, não é possível saber se a ligeira redução se deve a uma
variação intrínseca da análise ou se houve, de fato, degradação do IFA, com a geração
de um produto de degradação que não está sendo detectado, e
b. caso não seja observada variação de teor, não é possível saber se realmente não
houve degradação do IFA ou se não há separação efetiva entre o pico do IFA e de seus
produtos de degradação.

Por estes motivos, é necessário que haja evidências de que o método é indicativo de
estabilidade antes do início do estudo de estabilidade, a fim de garantir que o método
analítico é adequado e assegurar a confiabilidade dos resultados dos estudos de
estabilidade. Assim, o estudo de degradação forçada é realizado, com o objetivo de causar
deliberadamente a degradação em maior escala do IFA ou medicamento, por meio da
exposição da amostra, por um curto período, a condições de estresse mais vigorosas que
aquela praticada no estudo de estabilidade de longa duração. O estudo de degradação
forçada é, portanto, a ferramenta utilizada para o desenvolvimento de método indicativo
de estabilidade.

No entanto, é importante observar que, uma vez que o perfil de degradação depende das
condições de estresse às quais se expõe o produto, o perfil obtido na degradação forçada
não será igual aos obtidos nos estudos de estabilidade. Daí a necessidade da realização
de degradação forçada em diversas condições, a fim de gerar, na medida do possível,
todos os eventuais produtos de degradação relevantes, que poderão aparecer nos estudos
de estabilidade de longa duração. Na prática, percebe-se que geralmente aparecem mais
produtos de degradação no estudo de degradação forçada do que nos estudos de

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identificação e qualificação de produtos de degradação
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estabilidade. Portanto, o perfil do estudo de degradação forçada (denominado “perfil de
degradação potencial”) é, em geral, maior que o perfil de degradação real.

O perfil de degradação potencial pode ser diferente do real tanto qualitativamente
(compostos diferentes) quanto quantitativamente (concentrações diferentes). Do ponto de
vista qualitativo, para estudos de degradação forçada bem desenhados, espera-se que o
perfil de degradação real esteja contido no perfil de degradação potencial, conforme
demonstrado na Figura 1. Os perfis de degradação obtidos nos estudos de estabilidade
acelerado e de longa duração também podem ser qualitativa e quantitativamente
diferentes.

Figura 1. Relação entre perfil de degradação potencial, obtido no estudo de degradação
forçada, o perfil de degradação obtido no estudo de estabilidade acelerado e o perfil de
degradação real, obtido no estudo de estabilidade de longa duração.

Além da comprovação doque a contribuição relativa da variabilidade do teor para o cálculo de
balanço de massas é maior quando o nível de degradação é baixo. Neste contexto, ainda que
limites de degradação não sejam obrigatórios, o uso de amostras mais degradadas (por
exemplo, na faixa de 5 a 20%), é considerado mais adequado para as investigações de
desvios de balanço de massas [28], desde que, para atingir esses níveis de degradação não
se faça necessário lançar mão de condições de degradação demasiadamente intensas.

Guia para realização dos estudos de degradação forçada em medicamentos e para a notificação,
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Guia nº 79/2025 – versão 1, de 28/03/2025poder indicativo de estabilidade do método analítico, o estudo
de degradação forçada possui objetivos adicionais, que não devem ser desconsiderados
quando da sua realização. O primeiro desses objetivos é a detecção de condições às quais
o IFA ou o medicamento são particularmente sensíveis. A identificação dessas condições
visa auxiliar o desenvolvimento farmacotécnico de produtos mais estáveis, visto que
suscetibilidades relevantes podem ser tratadas por meio de uso de excipientes (por
exemplo, antioxidantes) e embalagens mais adequados (por exemplo, embalagens
primárias fotoprotetoras). Da mesma forma, essas informações são úteis na definição de
cuidados específicos que devem ser tomados durante a manipulação e a conservação do
medicamento (por exemplo, não expor o medicamento à luz, a altas temperaturas ou,
ainda, à umidade excessiva), a fim de evitar a degradação do produto. Neste contexto,
pode-se dizer que as informações obtidas dos estudos de degradação são fundamentais
para o desenvolvimento de produtos seguros e com qualidade.

Outro objetivo do estudo é a determinação, quando possível, dos principais produtos de
degradação para uma determinada rota de degradação (por exemplo, de produtos que são
típicos da degradação por calor, luz ou oxidação) para facilitar investigações de possíveis
desvios da qualidade de produtos que venham a ocorrer ao longo do ciclo de vida do
medicamento.
Perfil de degradação
potencial (degradação
forçada)
Perfil de degradação
da estabilidade
acelerada
Perfil de degradação
real (estabilidade de
longa duração)

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Para atendimento da Resolução, é solicitada a apresentação do estudo de degradação
forçada. Os estudos de degradação forçada são aplicáveis aos métodos de quantificação
do teor do IFA e de quantificação de produtos de degradação no medicamento, utilizados
nos estudos de estabilidade.

A seguir são apresentadas discussões detalhadas que abrangem desde aspectos práticos
relacionados à realização do estudo de degradação forçada até sugestões de formas de
envio da documentação à Anvisa. Exemplos de justificativas já pacificadas pela área
técnica como aceitáveis ou não aceitáveis também são incluídas no texto. Destaca-se que,
embora expresse as opiniões técnicas da Agência sobre a melhor forma de cumprimento
da Resolução, este documento possui caráter sugestivo. Outras abordagens podem ser
aceitas, desde que possuam embasamento científico e que cumpram os requisitos
preconizados na Resolução.

Além de determinar a realização dos estudos de degradação forçada, a Resolução
estabelece os limites para notificação, identificação e qualificação de produtos de
degradação. Os limites, descritos no Anexo I da Resolução, estão harmonizados com a
principal referência internacional que versa sobre o tema [2] e têm por principal objetivo
garantir a segurança e a qualidade dos medicamentos. Embora presentes em quantidades
pequenas, os produtos de degradação podem possuir toxicidade relevante e resultar em
efeitos indesejados para o paciente. Neste contexto, o objetivo primário do cumprimento
dos requisitos estabelecidos na Resolução é garantir que o medicamento seja seguro,
conforme estabelecido no inciso II, Art. 16 da Lei 6.360/1976 [4]. É preciso relembrar que
as impurezas, incluindo os produtos de degradação, quando presentes no medicamento,
representam um risco adicional desnecessário para o paciente. Neste contexto, o
desenvolvimento do produto (incluindo, entre outros fatores, aspectos de formulação,
processo e material de embalagem) deve visar à manutenção dos níveis mais baixos
possíveis de impurezas [5].

3. BASE LEGAL
RESOLUÇÃO ANVISA nº 964, de 20 de fevereiro de 2025, publicada no DOU de 24 de
fevereiro de 2025 [1].

4. ASPECTOS PRÁTICOS RELACIONADOS À REALIZAÇÃO DO ESTUDO DE
DEGRADAÇÃO FORÇADA

4.1. Quando realizar e quando repetir o estudo de degradação
Conforme previsto no Art. 2° da Resolução, o estudo de degradação forçada é aplicável a
medicamentos contendo IFA sintético e/ou semissintético em sua composição, inclusive
quando associado a outros IFAs

Para os casos em que o estudo é aplicável, o estudo de degradação forçada deve ser
realizado para:
a. registro de medicamentos;
b. inclusões de novas concentrações;
c. alterações pós-registro em que é necessária a adequação do produto (Art. 23 da
Resolução, e
d. casos em que a Anvisa solicitar a adequação do produto (Art. 23, §3° da Resolução).

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O estudo de degradação forçada deve ser repetido:
a. nas alterações pós-registro previstas nos incisos II e III do Art.22 da Resolução, e
b. nos casos em que houver mudança do método analítico utilizado para realização
dos estudos de estabilidade (Parágrafo único do Art. 22 da Resolução);

É importante diferenciar claramente os casos que há necessidade de adequar os produtos
que ainda não apresentaram o estudo de degradação forçada dos casos em que o estudo
precisa ser repetido. Para os produtos em que o estudo de degradação forçada adequado
aos termos desta Resolução (ou da RDC 53/2015) já foi apresentado previamente, seja no
registro, seja em pós-registro de adequação, o estudo precisa ser repetido nos casos em
que houver probabilidade de: a) alteração significativa do perfil de degradação do
medicamento (casos previstos nos incisos II e III do Art. 22 da Resolução), ou b) mudança
na capacidade de detecção do método (casos previsto no Parágrafo único do Art. 22 da
Resolução). Quando o estudo de degradação forçada ainda não foi apresentado, a
adequação do produto é necessária (casos previstos no Art. 23).

Em alguns casos, a depender do conhecimento científico disponível, é possível justificar a
ausência do estudo de degradação forçada (por exemplo, inclusão de nova concentração),
da avaliação de amostras específicas (por exemplo, avaliação dos IFAs associados, para
associação em dose fixa) ou de condições de degradação específicas (por exemplo, tipos
de reação de oxidação que devem ser realizados). Independente do caso, a possibilidade
de apresentar justificativas depende da qualidade das informações prévias disponíveis
sobre o perfil de degradação e sobre o método, como também sobre a possibilidade de
alteração do perfil de degradação potencial conhecido.

Ressalta-se, portanto, que, se já existir um perfil de degradação potencial adequado, a
empresa não precisa realizar novos estudos experimentais. Nesses casos, a empresa
deverá apresentar justificativa técnica para a não execução dos testes, incluindo os
motivos pelos quais considera que o perfil de degradação potencial é adequado. Estes
motivos devem ser baseados em critérios técnico-científicos. A omissão completa do
relatório de degradação forçada nas petições em que esse documento é requerido ou,
ainda, a apresentação parcial do documento, sem a apresentação das justificativas
técnicas, não é recomendada e pode ensejar no indeferimento da petição objeto de
análise, nos termos do parágrafo único do Art. 2º da RDC 204/2005 [6].

Observe-se que o fato de um método estar descrito em monografia oficial, mesmo que em
farmacopeia aceita pela Anvisa, não é considerada comprovação suficiente de que ele é
indicativo de estabilidade e que o poder indicativo de estabilidade do método deve ser
avaliado para o produto específico.

Quanto à realização do estudo por risco sanitário, prevista no Art. 23, §3° da Resolução,
esta poderá ser solicitada mesmo que não haja nenhuma mudança pós-registro em aberto
para o produto. Exemplos de situações em que a solicitação pode ocorrer incluem:a. relatos de eventos adversos associados a um medicamento significativamente maiores
que outros medicamentos de igual IFA, forma farmacêutica e concentração, que
possam de alguma forma estar ligados à formação de produtos de degradação ou à
redução no teor do IFA, e
b. identificação, com critérios técnicos e científicos, de alta probabilidade de formação de
um produto de degradação de toxicidade potencial mais elevada que o IFA, estando ou
não associada a uma formulação específica, que possa colocar em dúvida a relação
benefício/risco do medicamento.

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Em qualquer caso, os motivos que levaram a Anvisa a solicitar a adequação serão
apresentados e debatidos com a(s) empresa(s), e será estabelecido um prazo razoável e
factível para a adequação do produto.

4.2. Quem deve realizar o estudo de degradação forçada
De um modo geral, o estudo de degradação forçada é realizado pelo fabricante do
medicamento, porém, não há impedimento legal para terceirização do estudo.

Quando ocorrer terceirização, é responsabilidade da empresa fabricante do medicamento
obter o conhecimento e discutir acerca do produto que está sendo desenvolvido ou que
faz parte do seu portfólio. Além disso, as normas vigentes quanto à terceirização, incluindo
análises de controle de qualidade, se aplicável, devem ser cumpridas. Adicionalmente, o
fabricante do medicamento deve se certificar de que: a) os estudos realizados pelo terceiro
cumprem a Resolução; b) o mesmo método de análise é usado pelo fabricante do
medicamento (ou pela empresa responsável pelos estudos de estabilidade, se aplicável)
e pelo terceiro, e c) os dados de validação do método e/ou adequação do sistema do
terceiro e do fabricante demonstrem que o método apresenta o mesmo desempenho,
evidenciando tecnicamente, por exemplo, por meio da demonstração de que não há
grandes diferenças no tempo de retenção, na eficiência da coluna e em outros parâmetros
que podem impactar a seletividade, o potencial indicativo de estabilidade do método e
capacidade de detecção e quantificação.

Para medicamentos importados, não se considera necessário que o importador repita o
estudo de degradação forçada desde que: a) os estudos realizados pelo fabricante do
medicamento cumpram a Resolução; b) nos casos em que o estudo de estabilidade de
acompanhamento seja realizado pelo importador, o mesmo método de análise seja usado
pelo fabricante do medicamento e pelo importador, e c) os dados de validação do método
e/ou adequação do sistema do importador e do fabricante do medicamento demonstrem
que não há grandes diferenças no tempo de retenção, nas intensidades dos sinais, na
eficiência da coluna e em outros parâmetros que podem impactar a seletividade e o
potencial indicativo de estabilidade do método.

O cumprimento do item “c” descrito nos parágrafos anteriores está condicionado à correta
definição de testes necessário para avaliação de adequação do sistema. Por exemplo,
para métodos em que a sensibilidade é crítica, é recomendável incluir soluções de
verificação da relação sinal/ruído. Já para métodos em que a resolução é crítica ou que
tem como característica uma variação muito grande dos tempos de retenção, é importante
incluir soluções de verificação da resolução entre o ativo e o produto de degradação mais
próximo, ou entre dois produtos de degradação muito próximos.

4.3. Informações prévias
Antes de iniciar a parte prática do estudo de degradação forçada, deve-se realizar uma
pesquisa sobre o(s) IFA(s) e os excipientes utilizados na formulação.

São fontes bibliográficas recomendadas para a pesquisa:
a. Dossiê do Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA), em especial as partes referentes ao perfil
de impurezas e ao estudo de degradação forçada, realizado pelo fabricante do IFA;
b. Literatura científica, em especial artigos que mencionem o desenvolvimento de
métodos indicativos de estabilidade para o(s) IFA(s) envolvido(s), impurezas
clinicamente relevantes e incompatibilidade com determinados excipientes, e

Também podem ser utilizadas para a pesquisa informações técnicas de propriedade da
empresa, resultados de estudos anteriores nos quais a degradação do IFA já tenha sido
estudada, conhecimentos aprofundados de química orgânica e análises preditivas
realizadas em softwares (análises in silico) que auxiliem na avaliação das prováveis rotas
de degradação do IFA.

No levantamento de informações, recomenda-se:
a. identificar grupos funcionais do(s) IFA(s) mais suscetíveis a degradação ou interação
com excipientes (por exemplo, ésteres ou aminas);
b. identificar vias de degradação mais prováveis para o(s) IFA(s);
c. avaliar se existem excipientes que devem ser evitados por potencial de interação
química com o IFA;
d. identificar se já há produtos de degradação do IFA descritos em literatura;
e. avaliar quais seriam os produtos de degradação teoricamente possíveis, considerando
as reações mais comuns dos grupos funcionais do(s) IFA(s);
f. discutir se é provável que o grupo cromóforo ou outro grupo funcional responsável pela
detecção do IFA seja degradado, formando impurezas que possam não ser
eficientemente detectadas pelo método proposto;
g. discutir se é provável que os produtos de degradação formados sejam detectados em
comprimento de onda diverso do comprimento de onda de detecção do IFA ou possuam
propriedades químicas que requeiram a detecção por metodologia específica.
h. avaliar a possibilidade de formação de produtos de degradação com alerta estrutural
para toxicidade e/ou mutagenicidade;
i. identificar se há impurezas de síntese, que não precisam ser quantificadas no método,
mas devem ser separadas de maneira eficiente de produtos de degradação;
j. avaliar a adequabilidade do método analítico proposto para a detecção dos possíveis
produtos de degradação do IFA, e
k. avaliar os excipientes da formulação quanto a potenciais interações químicas com o(s)
IFA(s).

Nos casos em que a avaliação já tenha sido realizada (por exemplo, no caso de
desenvolvimento de medicamentos novos em que o IFA foi desenvolvido pelo fabricante
do medicamento ou nos casos em que foi realizada pesquisa extensa sobre o IFA para
desenvolvimento do medicamento), o levantamento das informações prévias não precisa
ser repetido. Nessas situações, recomenda-se que a empresa informe claramente, na
petição objeto de análise, onde as informações prévias estão localizadas (por exemplo, na
seção de impurezas do IFA, na seção de desenvolvimento do medicamento etc.).

4.4. Requisitos dos materiais a serem testados
Conforme determina a Resolução, o estudo de degradação forçada deve ser realizado em
ao menos um lote do produto (que pode ser em escala laboratorial, piloto ou industrial). O
estudo deve ser feito no medicamento, no IFA isolado e, se aplicável, nos IFAs associados.

O(s) lote(s) do medicamento deve(m) ser representativo(s) do produto que se pretende
registrar quanto ao perfil de degradação. Se houver qualquer diferença em relação ao
produto que se pretende registrar, especialmente no que se refere a alterações
quantitativas da formulação, essa deve ser discutida, de modo a demonstrar que a
alteração não impacta no perfil de degradação do medicamento. Diferenças qualitativas e
quantitativas significativas entre a formulação objeto de avaliação e a formulação utilizada

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no estudo não são recomendadas. No entanto, quando for possível demonstrar que as
alterações qualitativas e quantitativas não impactam no perfil de degradação do
medicamento, poderá ser apresentada justificativa técnica para a execução do estudo em
formulação quali e quantitativamente diferente da formulação objeto de análise. Este
mesmo racional se aplica a alterações de excipientes. Mudanças de formulação que
envolvem alterações qualitativas de excipientes ou alterações nas quais as proporções
IFA/excipientes sejam significativamente alteradas, em geral, requerem realização de novo
estudo de degradação forçada, a menos que seja tecnicamente comprovado que as
alterações realizadas não impactam no perfil de degradação potencial. Embora não seja
usualmente esperado, alterações quantitativas mais significativas (por exemplo, reduções
drásticas no conteúdo de antioxidante da formulação) podem resultar em mudanças nas
conclusões sobre o perfil de degradação potencial do medicamento e devem ser
investigadas. Especificamente no que se refere às alterações de excipiente, quando a
empresa optar não realizar um novo estudo, é recomendável que seja apresenta uma
justificativa técnico-científica, na qual a empresa explique por que não considera que as
alterações não impactarão de modo significativo no perfil de degradação potencial do
produto.

Um racional semelhante ao descrito no parágrafo anterior pode ser usado para avaliação
da necessidade de realização do estudo de degradação forçada em diferentes
concentrações de um mesmo produto, conforme descrito no § 1º do Art. 8° da Resolução.
Exemplos de situações em que não se espera a realização de um perfil de degradação
para cada concentração do medicamento incluem os casos de formulações
completamente proporcionais (por exemplo, comprimidos e cápsulas, para os quais as
diferentes concentrações resultam de compressão ou encapsulamento de diferentes
quantidades de um mesmo bulk) ou formulações que se diferenciem exclusivamente pelo
corante utilizado. Quando as concentrações não forem completamente proporcionais, é
esperado que seja apresentado um racional para justificar a concentração selecionada
para realização do estudo, conforme previsto no § 2º do Art. 8° da Resolução. Em alguns
casos, essa justificativa pode estar relacionada à maior presença de IFA na formulação.
Em outros, a presença de um excipiente com potencial impacto na degradação do IFA (por
exemplo, excipiente higroscópico ou com alta concentração de peróxidos) pode justificar a
realização do estudo na condição em que a concentração do excipiente seja maior. Nas
situações em que não for possível determinar qual é o caso mais crítico a ser avaliado,
recomenda-se que sejam avaliadas ao menos a maior a menor proporção IFA/excipiente.

Na mesma, espera-se que a empresa avalie a necessidade de realizar novo estudo de
degradação forçada quando diferentes rotas de síntese e/ou diferentes fabricantes de IFA
são utilizados. Conforme previsto no parágrafo único do Art. 7° da Resolução, a justificativa
deve ser sustentada por análise de risco tecnicamente embasada. Nestes casos, é
importante avaliar o impacto da mudança de rota de síntese ou de fabricante de IFA no
perfil de impurezas do IFA e o consequente impacto da alteração do perfil de impurezas
no perfil de degradação potencial do medicamento. Por exemplo, deve-se avaliar o impacto
de catalizadores usados na rota de síntese e não eliminados durante as etapas de
purificação na formação de diferentes produtos de degradação. Recomenda-se que o
estudo de degradação forçada seja realizado com os diferentes fabricantes de
IFA/diferentes rotas de síntese do IFA sempre que a empresa evidenciar que há risco
significativo de mudança do perfil de degradação do medicamento, em decorrência da
mudança no IFA.

Embora seja recomendado que o estudo no IFA e no medicamento sejam realizados em
paralelo (ao mesmo tempo), esse não é um requisito obrigatório. Destaca-se, no entanto,

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que a realização dos estudos em separado não exime a empresa de realizar uma avaliação
crítica comparando os perfis de degradação forçada do IFA e do produto. É possível avaliar
criticamente testes feitos em momentos diferentes e até mesmo por empresas diferentes
(por exemplo, comparar o perfil de degradação do IFA feito antes com o do medicamento
feito depois), desde que sejam utilizados os mesmos métodos e que as condições de
degradação estejam muito bem definidas. A avaliação se torna mais fácil quando é feita
com testes realizados em paralelo. É importante destacar que a avaliação descrita aqui se
refere aos testes realizados para a avaliação do medicamento.

Como regra geral, o aproveitamento de um estudo de degradação forçada do IFA isolado
enviado em um DIFA não é recomendado. Em situações específicas, os dados gerados
pelo fabricante do IFA podem ser utilizados quando:
a) os mesmos métodos analíticos (ou métodos analíticos muito semelhantes) de teor do
IFA e de quantificação produtos de degradação sejam empregados para o IFA e para
o produto acabado, ou
b) a empresa demonstre que as condições de realização do estudo de degradação
forçada pela fabricante do IFA, a qualidade dos resultados obtidos e o nível de
comparabilidade entre os métodos propostos para análise do IFA e do medicamento
não impactam na avaliação do poder indicativo de estabilidade do(s) método(s) de
análise do medicamento.

Em ambos os casos descritos, de modo geral, não se espera que os estudos de
degradação forçada do IFA sejam considerados suficientes para eximir a empresa de
realizar os estudos de degradação forçada no medicamento.

Quando o estudo de degradação forçada não está vinculado diretamente à comprovação
da seletividade do método, na validação de metodologia analítica, não é obrigatória a
utilização de padrões de referência (Substância Química de Referência Farmacopeica ou
Substância Química de Referência Caracterizada) para a realização do estudo. Em
contrapartida, se o estudo de degradação forçada também for utilizado para cumprimento
da norma vigente de validação, isto é, se o estudo for utilizado como parte da avaliação de
seletividade do método, deve ser cumprido o disposto na norma de validação analítica
vigente quanto à utilização de substâncias químicas de referência.

4.5. Condução do estudo de degradação forçada
Para medicamentos contendo IFA isolado, é requerido que o estudo seja realizado no IFA
e no medicamento, nas mesmas condições experimentais (com mesmos parâmetros de
degradação, mesmo tratamento de amostras, mesmos métodos analíticos etc.). Embora
não seja requerido pela Resolução, o estudo do placebo, nas mesmas condições
experimentais, também é recomendado porque permite à empresa excluir da avaliação
eventuais produtos de degradação que sejam originários da matriz (ver item “7.
INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS DE DEGRADAÇÃO FORÇADA”
para mais informações).

Para medicamentos contendo IFAs associados, é requerido que o estudo seja realizado
nos IFAs isolados, nos IFAs associados e no medicamento, nas mesmas condições
experimentais. Quando houver dados que evidenciem que os IFAs associados não
interagem entre si por via química ou física ou, ainda, quando a formulação proposta para
registro promover separação física completa entre os IFAs, o estudo de degradação dos
IFAs em associação poderá ser dispensado. Nesses casos, recomenda-se que sejam
apresentados os dados disponíveis (por exemplo, estudos prévios, dados robustos de

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literatura) que demonstram a ausência de interação físico-química entre os IFAs ou
justificativa técnica capaz de demonstrar que a forma farmacêutica do produto não permite
o contato entre os IFAs (por exemplo, grânulos separados em cápsulas).

O delineamento do estudo de degradação forçada depende do IFA e da forma
farmacêutica que estão sendo utilizados. Da mesma forma, as concentrações dos agentes
degradantes, o tempo de exposição e as demais condições experimentais do estudo
podem variar, a depender do material que está sendo testado.

De modo geral, o estudo de degradação forçada deverá contemplar, minimamente, as
seguintes condições experimentais no IFA e no produto acabado:

I. Estudos em fase líquida:
a. Degradação ácida, utilizando-se uma solução tampão em pH abaixo de 7,0 ou um ácido
mineral (por exemplo, ácido clorídrico (HCl));
b. Degradação alcalina, utilizando-se uma solução tampão em pH acima de 7,0 ou um
hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio (NaOH)), e
c. Oxidação, incluindo a auto-oxidação (por exemplo, usando iniciadores radicalares
como azobisisobutironitrila (AIBN) e ácido 4,4'-azobis(4-cianovalérico) (ACVA)), a
peroxidação (por exemplo, usando peróxido de hidrogênio (H2O2)) e oxidação
catalisada por metais de transição (por exemplo, Fe+2 e Cu+2);

II. Estudos em fase original
a. Degradação térmica (seca), por aquecimento moderado sem aumento de umidade no
ambiente, sem dissolver o produto;
b. Degradação térmica úmida; por aquecimento moderado com aumento de umidade no
ambiente, sem dissolver o produto, e
c. Degradação fotolítica, por exposição das amostras à luz nas regiões do ultravioleta e
do visível (conforme parâmetros estabelecidos no Guia ICH Q1B e na RDC 318/2019
[7, 8]), variando a quantidade de lux hora e/ou watt hora por metro quadrado.

Conforme estabelecido na Resolução, os estudos em fase líquida do produto acabado
podem ser dispensados para medicamentos de forma farmacêutica sólida desde que os
estudos realizados com o IFA, em fase líquida e em fase original, e o com o medicamento,
em fase original, sejam adequados para comprovar o poder indicativo de estabilidade do
método. Essa justificativa se aplica tanto para medicamentos que são administrados em
fase sólida (por exemplo, comprimidos, cápsulas duras etc.), como para medicamentos
que são acondicionados em fase sólida, mas administrados em fase líquida antes do uso
(por exemplo, pós liofilizados para solução injetável, comprimidos efervescentes etc.).

A aceitação da justificativa descrita no parágrafo anterior está baseada em dados de
literatura que demonstraram que, para medicamentos sólidos, os produtos de degradação
relevantes podem ser obtidos adequadamente por meio da avaliação conjunta dos dados
de degradação forçada do IFA (em fase líquida e original) e do medicamento (em fase
original) [3].Como os dados de literatura disponíveis se restringem a formas farmacêuticas
sólidas, não se considera adequado extrapolar a justificativa técnica para outras formas
farmacêuticas (por exemplo, semissólidos e líquidos), a menos que dados adicionais sejam
apresentados.

Além das justificativas gerais sobre a não aplicabilidade dos estudos em fase líquida para
medicamentos em formas farmacêuticas sólidas, é possível justificar a não realização de
alguma das condições de degradação forçada, em razão das características inerentes à

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amostra, das propriedades físico-químicas do medicamento, do tipo de medicamento, dos
resultados de estudos anteriores ou de outras considerações científicas.

Considera-se que não é possível aplicar uma condição de degradação quando esta causa
na amostra uma alteração que resulta em total inviabilidade técnica de realização da
análise que não pode ser contornada. Em geral, a argumentação de que em condição de
armazenamento e/ou de uso do produto não ocorre o referido estresse não é aceita como
justificativa técnica para a não execução de determinada condição de degradação. Por
exemplo, não se considera adequado justificar a não realização do estudo de degradação
fotolítica com base na justificativa de que o produto será armazenado em embalagem
fotoprotetora.

Também se considera que não é aplicável a realização de uma condição de degradação
quando:
a. o produto exposto a esta condição não gera produtos de degradação relevantes ou
outras informações importantes, visto que a exposição à condição resulta em mudança
de estado físico e altera completamente os mecanismos de reação da mistura. Em
geral, essa opção de não aplicabilidade pode ser usada para justificar a não realização
de algumas condições no produto e no placebo, mas não deve ser generalizada;
b. no caso de já haver sido realizado estudo de degradação forçada e ser necessário
realizar um novo estudo, conforme Seção “3.1 Quando realizar e quanto repetir o
estudo de degradação”, algumas condições podem não ser aplicáveis mediante
justificativa e com o devido embasamento teórico de que não será gerado novo perfil
de degradação.

Outras justificativas técnicas podem ser aceitas, desde que possuam o devido
embasamento científico.

Quanto aos estudos de oxidação, é esperado que o estudo seja realizado em condições
que permitam simular diferentes mecanismos de degradação oxidativa, de modo gerar o
um perfil de degradação potencial adequado. Uma estratégia considerada adequada é a
que prevê a realização dos estudos em três condições: peróxido de hidrogênio
(simulações de reações nucleofílicas) + iniciador radicalar (simulação de reações
radicalares) + metais de transição (simulação de reações que ocorrem por transferência
de elétrons) [9].

Conforme previsto no § 4º do Art. 10, nos casos em que as três condições de oxidação
não forem testadas, a empresa poderá apresentar justificativas técnicas para as condições
de oxidação selecionadas para avaliação. Essas justificativas podem incluir informações
prévias (dados de literatura, informações obtidas de ferramentas in silico, racional teórico
fundamentado etc.) que demonstrem que a oxidação do IFA por determinado mecanismo
de reação não é esperada ou, ainda, dados de estudos prévios, realizados em fase de
desenvolvimento, que demonstrem em quais condições de degradação oxidativa o IFA é
susceptível à degradação.

4.6. Parâmetros de degradação (endpoints)
As condições específicas utilizadas para degradação da amostra (parâmetros) deverão ser
ajustadas com base no IFA específico e no tipo de forma farmacêutica a ser estudada.
Esses parâmetros devem ser variados para que se atinja uma redução significativa da
intensidade do pico principal (queda de teor do IFA), idealmente sem ocorrer geração de

De um modo geral, espera-se que parâmetros de degradação moderados e cientificamente
justificados sejam testados. Os parâmetros selecionados devem ser intensos o suficiente
para promover degradações efetivas do IFA que seriam possíveis de acontecer ao longo
do prazo de validade do medicamento. No entanto, parâmetros demasiadamente intensos,
que promovem degradações não realísticas do IFA, devem ser evitados. Quando não for
observada degradação significativa do IFA após sua avaliação em condições de
degradação com parâmetros moderados, a amostra testada pode ser considerada estável
para a via de degradação que está sendo estudada e essa conclusão deve ser descrita na
documentação enviada à Anvisa.

Embora não haja umapadronização específica sobre os parâmetros (endpoints) a serem
usados nos estudos de degradação forçada, dados de literatura (ex: [10, 11, 12]) podem
ser utilizados para justificar os endpoints propostos.

Não se espera que determinado endpoint seja considerado “melhor”, visto que diferentes
conjuntos de parâmetros selecionados podem gerar resultados adequados [12]. Por outro
lado, por se tratar de uma avaliação científica, é sempre recomendado ajustar o
delineamento experimental de acordo com o material que está sendo testado. A
experiência adquirida pelas indústrias e pela academia são essenciais para refinar as
condições experimentais caso a caso.

Como descrito anteriormente, os parâmetros do estudo devem ser variados para que a
degradação aceitável seja atingida em cada condição ou até que se verifique a estabilidade
do IFA isolado ou na formulação. Para estudos em fase líquida, os seguintes parâmetros
podem ser variados, a critério da empresa e com base no racional por ela estabelecido:
a. Tempo de exposição;
b. Temperatura, e
c. Concentração do agente degradante.

Nas reações de oxidação iniciadas por peróxidos, não se recomenda que sejam realizadas
variações de temperatura, visto que o aumento de temperatura resulta em clivagem do
agente degradante, com formação de radicais livres e degradação do IFA por mecanismos
de reação diferentes dos propostos para esse tipo de estudo, com frequente formação de
produtos de degradação não relevantes [13].

Para a avaliação da auto-oxidação, os compostos azo (AIBN, ACVA e outros)
frequentemente são utilizados como iniciadores radicalares. Nestas reações, os seguintes
cuidados são recomendados:
a. as concentrações do iniciador radicalar e do IFA devem ser adequadamente
balanceadas e os solventes devem ser adequadamente selecionados. Isso porque, a
geração do radical alcóxi pode levar a uma degradação excessiva do IFA e gerar um
perfil de degradação irreal para o produto;
b. a pressurização da reação pode ser avaliada, mas nem sempre é necessária;
c. a necessidade de controle do pH da reação deve avaliada, em especial se o IFA possuir
grupo amina, e
d. a temperatura da reação deve ser controlada em um faixa que seja suficiente para gerar
radicais metila (C·), mas evitar a geração de radicais peróxidos (geralmente
temperaturas em torno de 40°C são recomendadas) [9, 12]

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Como alternativa ao uso de peróxidos e iniciadores radicalares, a literatura descreve o
sistema N-metil-pirrolidona (NMP) – água – ar – calor. Embora seja menos estudado, as
informações disponíveis indicam se tratar de um sistema com boa capacidade de predição
e com potencial para superar dificuldades práticas encontradas durante a execução de
outras técnicas de degradação forçada por oxidação, incluindo o uso de peróxidos e
iniciadores radicalares [14]. Outras referências que podem ser consultadas quanto à
realização dos estudos de auto-oxidação incluem os trabalhos de Betigeri, Thakur e
Raghavan [15], Dion et al. [16], Nelson et. al [17, 18], Watkins, Pitzenberger e Harmon [19],
Werber et al. [20] e Zelesky et al. [12].

Quanto à oxidação iniciada por metais de transição, devido à característica catalisadora
ou promotora desses íons metálicos, não se considera relevante a variação em sua
concentração ou na temperatura da amostra. É recomendável que o teste seja feito apenas
em uma condição padronizada. Caso não haja degradação após um curto período (em
geral 1 a 3 dias), o IFA ou produto pode ser considerado estável para essa via de
degradação [12, 13].

Caso a amostra não seja solúvel em água, se a empresa optar por utilizar solventes
orgânicos para a diluição da amostra antes da degradação, recomenda-se uma avaliação
criteriosa sobre a possibilidade de o solvente selecionado reagir com o produto, gerando
produtos não compatíveis com condições reais.

No que se refere ao uso de solventes orgânicos após a exposição ao agente degradante,
na preparação da amostra que será submetida a análise, recomenda-se verificar sua
miscibilidade na solução resultante do processo de exposição/neutralização. Deve-se
notar que alguns solventes miscíveis em água, como acetonitrila, podem não o ser em
soluções alcalinas ou salinas concentradas.

Quanto às condições de preparo da amostra, recomenda-se que estudo de degradação
do IFA, realizado paralelamente ao estudo do medicamento, seja usado para verificar se,
ao final da preparação das amostras, não há precipitação do IFA ou de algum produto de
degradação. Caso a amostra do IFA resulte em uma solução límpida em todas as
condições de degradação, pode-se inferir que as condições de preparação da amostra
estão adequadas.

Para os estudos em solução, também é importante que seja observada a concentração
final do agente degradante, após diluição, antes da degradação. A adição de quantidade
muito pequena do agente degradante, ainda que concentrado, a uma quantidade muito
grande da amostra pode resultar em solução muito diluída, que não promoverá
degradação adequada da amostra. Por exemplo, a adição de 1 mL de uma solução de
NaOH 1N a 9 mL de amostra resulta em uma solução cuja concentração do agente
degradante é 0,1 N. Se a quantidade da amostra é aumentada para 99 mL, a concentração
do agente degradante é reduzida para 0,01N. Problemas semelhantes podem ocorrer se
a solução do IFA ou do medicamento foi muito diluída antes da adição do agente
degradante.

Para estudos de degradação térmica, recomenda-se que sejam utilizados temperaturas e
tempos de exposição que possuam equivalência cinética com os estudos de estabilidade
acelerados e de longa duração. Uma discussão detalhada sobre tempos e temperaturas
com equivalência cinética aos estudos de estabilidade de longa duração, incluindo a zona
IVb pode ser encontrada no trabalho de Zelesky et al. [12]. Destaca-se que a sugestão de
aplicação da equivalência cinética nos estudos de degradação forçada não tem o objetivo

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de prever o prazo de validade em um curto período. Ao contrário, a proposta é garantir
condições de degradação térmica adequadas para a avaliação dos produtos de
degradação significativos sem expor o produto a condições excessivas de degradação. No
que se refere à umidade, em razão da zona climática brasileira, estudos com umidade
igual ou superior a 75% são recomendados.

Quanto aos estudos de fotólise, condições de degradação minimamente equivalentes a
duas vezes as condições dos estudos de fotoestabilidade previstas pelo Guia ICH Q1B e
pela RDC 318/2019 [7, 8] são recomendadas. Os estudos devem contemplar exposição à
luz ultravioleta e à luz visível, conforme orientações do guia ICH Q1B e da RDC 318/2019
[7, 8]. Nos casos em que a exposição às duas fontes de luz não for simultânea, a mesma
amostra deve ser submetida às duas fontes de luz.

5. REQUISITOS QUANTO AO MÉTODO DE ANÁLISE
A técnica de análise recomendada para desenvolvimento de métodos de avaliação de
produtos de degradação é Cromatografia Líquida de Alta Eficiência com Detector de
Arranjo de Fotodiodo (HPLC-DAD). Depois de desenvolvido e validado em DAD, o método
pode ser utilizado em equipamento com detector UV de comprimento de onda fixo ou de
comprimento de onda variável. Outros detectores (como MS, RID, ELSD e CLND) e
técnicas (como termogravimetria e eletroforese capilar) podem desempenhar um papel
auxiliar importante, particularmente na investigação de grandes diferenças no fator
resposta.

Para avaliação da qualidade e eficiência da separação cromatográfica do método,
recomendam-seos seguintes parâmetros:
a. Resolução;
b. Pureza do pico;
c. Assimetria;
d. Eficiência da coluna (n° de pratos teóricos), e
e. Intensidade do sinal.

É relevante que seja avaliada a pureza de pico do(s) IFA(s) e de outros picos de interesse,
tais como picos atribuídos a impurezas e produtos de degradação utilizados no cálculo do
teor do IFA e os picos atribuídos a metabólitos ativos.

Não é recomendado avaliar a pureza de pico (teste de peak purity) em amostras
degradadas nas quais a intensidade do pico estiver acima do limite máximo de
quantificação. A diluição da amostra estressada pode ser utilizada como alternativa, desde
que seja verificado que a razão de diluição proposta não resultará em diluição significativa
dos produtos de degradação observados e que as informações obtidas são, de fato,
adequadas para avaliação da ausência de coeluição.

Nos casos em que a diluição descrita anteriormente não for possível e em outros casos
nos quais não for possível demonstrar a pureza cromatográfica por meio do teste de pureza
de pico (por exemplo, outros tipos de detecção forem utilizados), a empresa deverá
assegurar que não há coeluição, por meio do uso de técnicas analíticas adequadas. Por
exemplo, um método cromatográfico ortogonal (com seletividade completamente
diferente) que avalie o número e a intensidade dos picos nos dois métodos pode ser
utilizado. Para análises por HPLC, a alteração completa da seletividade para o
desenvolvimento de métodos ortogonais costuma ser realizada por meio de alteração do
modificador orgânico ou da fase estacionária [21, 22]. Não é esperado pela Agência que o

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uso dessas técnicas seja frequentemente necessário. A avaliação de pureza
cromatográfica por outros meios pode ser necessária particularmente quando forem
usados detectores que não dispõem da ferramenta peak purity.

O objetivo do teste de pureza de pico é assegurar que não há coeluição de algum produto
de degradação com o IFA, o que acarretaria a não-detecção deste produto de degradação.
A justificativa de balanço de massas dentro dos limites esperados, de modo isolado, não
é considerada adequada para excluir a necessidade de se realizar o teste de pureza de
pico. Isso porque um balanço de massas dentro de uma faixa aceitável pode ser obtido em
situações nas quais ocorre coeluição, principalmente considerando a provável semelhança
estrutural entre o produto de degradação e o IFA. Essa situação é mais relevante ainda
para os métodos que preveem a utilização de método de quantificação por normalização
de área, que consideram também o pico do IFA para quantificação dos produtos de
degradação. O entendimento é de que as duas avaliações (pureza de pico e balanço de
massas) são complementares.

Ainda sobre a pureza de pico, é recomendável que a empresa faça uma avaliação crítica
dos resultados obtidos, a fim de identificar eventuais resultados falsos positivos ou falsos
negativos. Uma discussão aprofundada sobre a avaliação dos testes de pureza nos
estudos de degradação forçada, incluindo a intepretação dos resultados, pode ser
encontrada no trabalho publicado por Mariller et al. [22]

Quando a empresa optar por utilizar métodos diferentes para quantificação de teor e
produtos de degradação, o estudo de degradação forçada deverá ser conduzido para
ambos os métodos. Nesses casos, recomenda-se que as mesmas amostras sejam
testadas em ambos os métodos (ver o item 7. INTERPRETAÇÃO DOS
RESULTADOS DOS ESTUDOS DE DEGRADAÇÃO FORÇADA). Destaca-se que o teste
de teor não está isento da comprovação da seletividade do método, conforme requisitos
da normativa de validação analítica vigente. Da mesma forma, quando esse método é
utilizado para fins de estabilidade, é requisitada comprovação de que se trata de um
método indicativo de estabilidade, conforme requisitos da normativa de estabilidade
vigente. Portanto, será necessário comprovar que o método é capaz de detectar mudanças
na concentração do ativo (seletividade), exigindo, em geral, a condução do estudo de
degradação forçada.

6. REQUISITOS QUANTO ÀS ESPECIFICAÇÕES E REPORTE DE RESULTADOS
Para determinação inicial das especificações, sugere-se seguir o Art. 18 da RESOLUÇÃO
ANVISA 964/2025 como base, conforme segue:
a. definir a especificação para produtos de degradação desconhecidos como menor
que o limite de identificação;
b. definir a especificação para produtos de degradação identificados (isto é, para os
quais foi determinada uma estrutura química) sem alertas estruturais como menor
que o limite de qualificação, e
c. definir a especificação para produtos de degradação identificados com alertas
estruturais como menor que o limite determinado após estudo de toxicidade.

Quando não houver preocupações de segurança quanto aos produtos de degradação
gerados, a orientação é de que o critério de aceitação para os produtos de degradação
totais seja baseado nos dados gerados nos lotes de desenvolvimento nos quais foi utilizado
o processo de fabricação proposto ou nos lotes piloto, sendo aceitável uma variação que
permita lidar com as variações de fabricação e analíticas convencionais e com as

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identificação e qualificação de produtos de degradação
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características de estabilidade do medicamento. No que se refere ao processo de
fabricação, embora variações sejam esperadas, variações lote a lote significativas nos
níveis de produtos de degradação podem indicar que o processo de fabricação do
medicamento não está adequadamente controlado e validado [2].

Uma abordagem aceitável para definição de produtos de degradação totais, excluindo
metabólitos ativos, é que o total não exceda a soma dos critérios de aceitação individuais
de produtos de degradação especificados (identificados e não identificados). É
recomendável que o critério de aceitação para metabólito ativo seja considerado
separadamente. É recomendável, também, que seja verificado se a especificação de
produtos de degradação totais proposta, incluindo os metabólitos ativos, não excede os
limites que podem comprometer o teor/potência do medicamento ao longo do prazo de
validade [23].

Sempre que necessário, especificações de liberação mais restritivas que as especificações
de estabilidade podem ser estabelecidas para o medicamento [8]. Quando esse
procedimento for adotado, é importante observar que as especificações de estabilidade
(geralmente menos restritivas) não devem superar os limites estabelecidos no Anexo I da
Resolução, a menos que dados de qualificação dos produtos de degradação sejam
utilizados para justificar os limites propostos. Para mais informações sobre esse tema,
recomendamos a leitura da Resolução e do Guia que tratam sobre estudos de estabilidade
[8, 24].

Para os produtos para os quais a Resolução é aplicável, não se recomenda a adoção de
especificação para produtos de degradação desconhecidos acima dos limites de
identificação estabelecidos na Resolução, ainda que limites maiores estejam estabelecidos
em compêndios oficiais reconhecidos pela Anvisa. Caso o desenvolvimento de uma
especificação desse tipo seja essencial para o produto, recomenda-se o envio de
justificativa técnica completa, incluindo referências adicionais, além do compêndio oficial,
que demonstrem a manutenção da segurança do produto.

Como regra, a adoção de limites superiores aos estabelecidos na Resolução não é
recomendada e limites de produtos de degradação acima dos limites de qualificação
previstos na norma devem ser justificados com base em estudos de segurança, conforme
previsto no Art. 18 da Resolução. No entanto, situações específicas excepcionaispodem
ser discutidas, com base no caso concreto e na relação benefício/risco do medicamento.
Para esses casos, recomenda-se que a discussão seja realizada com a área técnica
previamente à submissão da petição objeto de análise. Ressalta-se que qualquer
justificativa técnica a ser proposta deve apresentar embasamento técnico-científico
robusto.

Além do disposto anteriormente, a definição das especificações deve levar em
consideração a possível existência de produtos de degradação potencialmente tóxicos,
conforme estabelecido no §5° do Art. 18 da Resolução. Estão incluídas aqui as substâncias
com alertas para mutagenicidade/genotoxicidade e os compostos para os quais existam
preocupações toxicológicas particulares, tais como os potenciais disruptores endócrinos e
imunogênicos, que possuem essa ação mesmo em níveis considerados baixos. Tais
potenciais podem ser inferidos, por exemplo, a partir de dados de estudos exploratórios (in
vitro, in vivo) disponíveis na literatura técnico-científica. Quando estes produtos de
degradação estiverem presentes, seus limites (e, consequentemente, as especificações
de liberação e estabilidade) deverão ser estabelecidos com base na avaliação da
segurança biológica.

Em casos específicos, é possível solicitar que o teste de produtos de degradação não faça
parte da especificação de liberação do produto. Para este caso, recomenda-se enviar
justificativa baseada não apenas em dados teóricos, mas, também, com dados históricos
que demonstrem que não são formados produtos de degradação durante o processo de
produção, contemplando a avaliação de vários lotes de produção. Em geral, os resultados
dos três lotes submetidos ao registro não são considerados suficientes para esse tipo de
solicitação. Além deve incluir a avaliação de vários lotes de produção é recomendável que
os dados sejam subsidiados por uma validação robusta de processo produtivo.

É recomendado que a especificação de produtos de degradação do medicamento inclua:
a. cada produto de degradação identificado, se aplicável;
b. cada produto de degradação não identificado, se aplicável;
c. qualquer produto de degradação não especificado, com critério de aceitação igual
ao limite de identificação, e
d. produtos de degradação totais [2].

No que se refere ao reporte dos resultados, produtos de degradação acima do limite de
notificação devem ter seus resultados declarados. Na especificação, estes produtos
podem ser referidos como “desconhecidos” (unidentified). No entanto, nos resultados,
recomenda-se que os produtos sejam designados de forma que possam ser reconhecidos
e acompanhados durante o estudo de estabilidade e na liberação do produto. Quando sua
estrutura não for conhecida, sugere-se designá-los pelos tempos de retenção relativos.

Sempre que possível, sugere-se registrar todos os produtos de degradação encontrados,
com seus resultados individuais. É obrigatória a especificação individual dos produtos de
degradação cujos resultados estejam acima do limite de identificação. Alternativamente,
quando houver muitos produtos de degradação, pode ser descrito o maior resultado,
porém todos os produtos de degradação acima do limite de notificação devem fazer parte
do cálculo total de produtos de degradação. Impurezas que não são produtos de
degradação (por exemplo, impurezas de síntese do IFA, impurezas de excipientes), podem
ser excluídas do cálculo de produtos de degradação totais do medicamento, desde que
justificado [2].

Orienta-se que os resultados quantitativos dos produtos de degradação sejam
apresentados numericamente e não em termos gerais, tais como “conforme”, “de acordo
com o limite”, etc. Para valores abaixo de 1,0%, o recomendável é que os resultados sejam
reportados até o número de casas aplicável ao limite de notificação (por exemplo, 0,06%).
Para valores acima de 1,0% recomenda-se que sejam reportados com uma casa decimal
(por exemplo, 1,3%). É recomendável que os resultados sejam de acordo com as regras
de arredondamento convencionais [2].

7. INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS DE DEGRADAÇÃO
FORÇADA

7.1. Avaliação de cromatogramas e obtenção de resultados
Os dados dos estudos de degradação forçada do medicamento devem ser avaliados em
conjunto com os dados dos estudos de degradação forçada do IFA e, quando aplicável,
do placebo. Os cromatogramas de cada condição de degradação do medicamento, do IFA
e do placebo, se aplicável, devem ser comparados. No caso das associações em dose

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identificação e qualificação de produtos de degradação
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fixa, recomenda-se que sejam também incluídos na comparação o(s) cromatograma(s) dos
IFAs associados e da formulação completa.

Quando o estudo do placebo for realizado, os picos presentes no cromatograma do
placebo podem ser desconsiderados no cromatograma do produto, desde que não
apareçam picos no mesmo tempo de retenção no(s) cromatograma(s) do(s) IFA) e os
tamanhos dos picos nas amostras do placebo e do produto sejam de tamanhos
equivalentes. Variações na ordem de ±20% em geral, são consideradas aceitáveis.
Recomenda-se a apresentação de justificativa técnica para descartar picos com variação
muito elevada entre o placebo e o medicamento. Nos casos nos quais o estudo do placebo
não for realizado, não é aceita a justificativa de exclusão de picos sob a alegação de que
se trata de picos de placebo. É importante esclarecer que a ausência de apresentação dos
dados de degradação forçada do placebo pode dificultar a avaliação do estudo,
principalmente se (1) existem picos do placebo e/ou se (2) aparecem produtos de
degradação na formulação que não aparecem no fármaco.

Além dos picos presentes no placebo, podem ser desconsiderados picos que resultem em
uma porcentagem do total de área que não seja relevante para o resultado. Recomenda-
se que seja usado como limite de integração o limite de notificação, conforme no Anexo I
da Resolução. A empresa pode utilizar outro limite, desde que devidamente justificado.

Cada um dos picos não desconsiderados no cromatograma da condição de degradação
que está sendo avaliada deve ter sua área quantificada. Inicialmente, cada pico pode ser
quantificado pela porcentagem que sua área representa em relação à soma de todas as
áreas, ou por comparação da área deste pico com a de um padrão do IFA injetado em
concentração menor que na amostra.

Caso seja necessário trabalhar com uma amostra na qual o IFA esteja em concentração
acima do seu limite superior de quantificação, é possível utilizar um volume de injeção
menor ou diluir a amostra a fim de avaliar a porcentagem de degradação do IFA. Neste
caso, a amostra não diluída deve ser injetada nas condições do método para avaliar a
porcentagem de impurezas. Uma alternativa à diluição, neste caso, seria utilizar outro
método que seja comprovadamente indicativo de estabilidade para teor para analisar a
mesma amostra degradada e, assim, avaliar a porcentagem de degradação do IFA.

A determinação da porcentagem de degradação do(s) IFA(s) na(s) matéria-prima(s) ou no
medicamento é calculada por meio da comparação com as amostras não degradadas do
IFA ou do medicamento, respectivamente. Nos casos em que forem utilizados dois
métodos diferentes para quantificação de teor e produtos de degradação, a orientação é
que as mesmas amostras estressadas sejam avaliadas por meio dos dois métodos. Isso
porque, quando o estudo é realizado em separado, a variável “amostra” pode dificultar ou
até mesmo impossibilitar qualquer discussão relacionada à diferença entre resultados de
teor e produtos de degradação. Nestas situações,

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