Distribuição de Medicamentos

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DISTRIBUIÇÃO DE MEDICAMENTOS
O QUE É DISTRIBUIÇÃO DE MEDICAMENTOS?
É a passagem de substâncias da corrente sanguínea para os tecidos alvos, onde então o fármaco irá atuar e desenvolver o seu efeito farmacológico.
A diferença principal entre o processo de absorção e o de distribuição é o sentido do movimento do soluto (fármaco):
Absorção: o fármaco está caminhando do local de administração para a corrente sanguínea;
Distribuição: o fármaco está saindo da corrente sanguínea para atuar em um determinado tecido.
FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR A DISTRIBUIÇÃO DE MEDICAMENTOS:
Permeabilidade capilar: 
É determinada pela estrutura do capilar e pela natureza química do fármaco. A organização do endotélio do capilar sanguíneo obedece basicamente a 2 conformações:
· Capilares periféricos: passagem de substâncias hidrofílicas e/ou de baixo PM, pelas fenestras. Substâncias lipossolúveis atravessam as membranas.
· Capilares centrais (BHE): passagem de partículas extremamente lipossolúveis e em raros casos, de pequeníssimo PM. Por não possuir fenestras (abertura), as substâncias hidrossolúveis não conseguem passar.
· Fármacos lipossolúveis entram facilmente
· Fármacos ionizáveis ou polares não entram facilmente
· Grandes fendas permitem ampla passagem do fármaco entre o sangue e
o interstício hepático.
· Estrutura capilar é contínua e não existe fendas.
Lipossolubilidade, hidrossolubilidade e grau de ionização:
Lipossolúvel apolar não ionizada (s/ carga) coef. partição O/A difusão passiva
Hidrossolúvel polar ionizada (c/ carga) coef. Partição O/A   peso molecular atravessa poros
Peso molecular
Quanto menor o peso molecular, mais fácil de atravessar as fenestras do capilar.
Fluxo sanguíneo e perfusão do tecido alvo: quanto maior o fluxo sanguíneo e a perfusão do tecido, melhor será a distribuição do fármaco. Para tal devemos contar com uma boa vascularização.
fluxo sanguíneo perfusão
· Vascularização: quantidade de vasos de um determinado tecido.
· Fluxo sanguíneo: quantidade de sangue que passa por uma secção transversal de um vaso, por unidade de tempo.
· Perfusão: é a razão entre a quantidade de sangue que entra e a quantidade de sangue que sai de um determinado órgão, tecido ou local.
Exemplo: 
· Tecidos muito rapidamente perfundidos: rins, coração, cérebro e fígado.
· Tecidos mediamente perfundidos: pele e musculo (durante o repouso)
· Tecido pouco perfundidos: adiposo e conjutivo 
Ligação aos tecidos de reserva:
Tecidos ósseo, adiposo e muscular. Sítios de reserva = sítios de perda, pois enquanto estiverem ligados a estes tecidos, deixam de exercer ação farmacológica.
Importante: considerar a saturabilidade dos tecidos.
Exemplo: 
· Tetraciclina - afinidade com tecido ósseo – hipoplasia dentaria
· DDT (INSENTICIDA) – afinidade por tecido adiposo – saturação – intoxicação – problemas respiratórios, renais e no SNC = morte
Ligação às proteínas plasmáticas: 
Além dos tecidos de reserva, os fármacos também tem afinidade de ligação a estas proteínas.
É uma ligação reversível entre o fármaco e proteínas plasmáticas (principalmente albumina), retardando sua passagem para fora do
compartimento vascular.
Qual a importância da ligação fármaco-proteína plasmática?
Essa ligação serve para estocar o fármaco na corrente sanguínea e retardar a sua distribuição, prolongando a duração do efeito farmacológico.
O que pode acontecer quando dois fármacos são administrados simultaneamente?
Interação Medicamentosa
< 30: é baixo
30 a 60: bom, equilíbrio
> 100: alto
Volume de Distribuição
Vd = Quantidade de fármaco no organismo
 Concentração do fármaco no plasma
· Quantifica a distribuição
· Vd muito baixo – fármaco está com elevada concentração plasmática e baixa concentração nos tecidos.
Exemplo:
Digoxina é muito lipossolúvel - vai para o tecido adiposo - diminui conc. Plasmática - aumenta Vol. dist (Vd)
Atenção ao tempo de meia vida!
· Fígado e rim – órgão voltado para eliminação
· Atenção aos pacientes com problemas hepáticos ou renal!!
· Tempo de maia vida tende a ser maior, precisando de ajuste de dose.
Nível placentário: barreira menos seletiva, formada pela diferença de pressão entre a circulação materna e a fetal. Substâncias lipossolúveis e hidrossolúveis de PM a atravessam. Entre a circulação materna e a fetal existe um tempo mínimo de equilíbrio de substâncias, de 15 a 40 min, dependendo da substância.
Por este motivo, cirurgias de cesariana não devem ultrapassar a duração máxima de 30 minutos.
BIOTRANSFORÇÃO DE MEDICAMENTOS
BIOTRANSFORMAÇÃO (Metabolismo de Fármacos)
É a alteração da estrutura química do medicamento dentro do organismo, através da ação de enzimas
O que são xenobióticos?
São compostos de origem exógena aos quais os seres humanos estão expostos. Podem ser medicamentos, drogas, inseticidas, agrotóxicos, poluentes, fumaça, aditivos químicos, aditivos naturais (flavonóides, terpenos, ... ), fitoterápicos e etc. A biotransformação se destina a aliviar a carga destes xenobióticos.
· Os medicamentos possuem certas características (lipofilicidade, pouca ionização em pH fisiológico, ligação com proteínas plasmáticas) que levam a uma baixa excreção renal e a um longo tempo de ação no organismo, necessitando, portanto serem biotransformados.
· Fármacos lipossolúveis são mais passíveis de sofrer biotransformação por atravessarem mais facilmente a membrana celular.
· Os fármacos mais hidrossolúveis geralmente não necessitam de biotransformação e são excretados normalmente intactos (in natura).
Onde ocorre a Biotransformação?
Ocorre principalmente no fígado por este possuir um complexo enzimático bastante eficiente para tal (REL e microssomas). Outros locais: rim, epitélio gastrintestinal, pulmões e plasma.
Qual é o objetivo da Biotransformação?
Deixar o fármaco mais hidrossolúvel (polar) para poder aumentar a taxa de excreção renal e diminuir o seu volume de distribuição. A biotransformação existe não para deixar o composto menos tóxico, mas para deixá-lo mais fácil de ser eliminado do organismo.
Consequências: 
· Aumento da polaridade
· Redução do efeito
· Ativação (pró-fármaco)
· Inativação de substâncias
· Produção de metabólitos tóxicos
O que esperar como resultados da Biotransformação?
Classificação das Reações de Biotransformação: 
A reações de metabolização envolvem duas etapas: reações de fase I e reações de fase II
Reações de fase I
Reações de funcionalização do xenobiótico. Grupos polares (CO2H, OH, NH2 ) são introduzidos ou expostos através das reações de oxidação, hidroxilação, redução e hidrólise.
Podem utilizar o sistema P450.
Exemplos
· reações de oxidação (principal reação)
· reações de redução
· reações de hidrólise
Oxidação de substâncias pelo sistema Monooxigenase P450
Resultado final: adição de um átomo de oxigênio (do oxigênio molecular) à substância para formar um grupo hidroxila (produto, DOH) enquanto o outro átomo de oxigênio é convertido em água.
	REAÇÕES DE OXIDAÇÃO (PRINCIPAL REAÇÃO)
	EXEMPLO DE MEDICAMENTOS
	Hidroxilação alifática 
	Barbitúricos; digitoxina e ciclospoina
	Hidroxilação aromática 
	Propranolol e fenitoína 
	REAÇÕES DE REDUÇÃO
	EXEMPLO DE MEDICAMENTOS
	Redução nitro
	Nitrofurantoína e cloranfenicol
	REAÇOES DE HIDRÓLISES
	EXEMPLO DE MEDICAMENTOS
	Hidrólise de éster
	Procaína, aspirina e succinilcolina 
· Estes grupos polares servem de âncora para a segunda etapa
· metabólica.
· Na fase I ocorrem reações químicas que darão origem a metabólitos mais polares (hidrossolúveis), mas nem sempre metabólitos inativos.
· Pacientes com problemas hepáticos NÃO devem usar PRÓFÁRMACOS!
+ exemplos:
Reações de fase II
Também denominada de reação de conjugação ou ainda, reações de síntese.
Os grupos polares são ligados a novos grupos (acetil, sulfato, glutationa, ácido glicurônico e alguns aminoácidos) aumentando ainda mais a polaridade do xenobiótico. Essa fase gasta energia!! Pessoas mal nutridas não a realizam!
Exemplos
· reações de glicuronilação (grupamento glicuronil) (principal reação)
· reações deacetilação (grupamento acetil)
· reações de metilação (grupamento metila)
· reações de sulfatação (grupamento sulfato)
	REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO
	EXEMPLO DE MEDICAMENTOS
	Glicuronidação
	Diezepam, digoxina e ezetimibe
	Acetilação 
	Isoniazida e sulfonamidas
Formam novos compostos pela inserção de um grupamento endógeno ao grupamento reativo do medicamento, ocasionando a sua inativação, aumentando a sua hidrossolubilidade e favorecendo a sua eliminação do organismo.
Interação medicamentosa: Fármaco x Fármaco
Indução enzimática: É o aumento da atividade das enzimas e, portanto, aumento da atividade de biotransformação das substâncias. Isto faz com que haja um aumento da depuração plasmática e diminuição do tempo de ação farmacológica do(s) fármaco(s). Esta situação pode ocasionar acúmulo de metabólitos tóxicos no organismo, que ainda não tiveram tempo de ser excretados.
Ex: carbamazepina, fenobarbital, etanol crônico, inseticida DDT, etc.
· A indução enzimática (aumento da síntese proteica -enzimas) ocorre por exposição prolongada á substância.
· Normalmente é reversível.
· A biossíntese de enzimas ocorre através da ação da substância estimulante sobre os fatores de transcrição e tradução.
Inibição enzimática: É a redução da atividade das enzimas e, portanto, diminuição atividade de biotransformação das substâncias. Ocorre o aumento do tempo de ação farmacológica do(s) fármaco(s).
Ex: cimetidina, cloranfenicol, etc.
Interação medicamentosa: Fármaco x Etanol
· Ingestão crônica = faz aumentar o metabolismo de fármacos em aumento ao teor hepático de enzimas como a MAO e a citocromo P- 450, acelerando a depuração plasmática dos fármacos - indução enzimática
· Ingestão aguda = faz inibir o metabolismo dos fármacos, prolongando e intensificando seus efeitos (especialmente no caso de depressores do SNC) - inibição enzimática
Idade:
Indivíduos neonatos (deficientes em realizar a glicuronilação) e idosos têm diminuição de quantidade / atividade de enzimas, diminuindo com isto a velocidade de biotransformação e se tornando mais susceptíveis a efeitos tóxicos.
Ex: síndrome do bebê cinzento, causado pelo uso de cloranfenicol, que pode culminar em depressão respiratória, colapso cardiovascular, cianose e morte.
Fatores Genéticos:
Ocorrência de polimorfismos, onde indivíduos podem ter maior ou menor quantidade de certas enzimas metabolizadoras no organismo, afetando com isto a velocidade de biotransformação.
Sexo:
Existem poucos relatos a respeito.
Ex: a taxa de biotransformação de salicilatos e benzodiazepínicos é bem maior em homens, provavelmente devido à ação de
andrógenos.
Ambiente:
A exposição à fumaça (fumantes) e pesticidas pode causar indução das enzimas.
Fluxo sanguíneo hepático x doenças hepáticas
Uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático pode ocasionar em uma diminuição da velocidade de biotransformação e consequente aumento no tempo de
ação farmacológica. Essa diminuição pode ser ocasionada por doenças como
cirrose, hepatite e esteatose.
 
ELIMINAÇÃO DE MEDICAMENTOS
O QUE É ELIMINAÇÃO DE MEDICAMENTOS ?
É o processo responsável pela remoção de fármacos do organismo para o meio ambiente e tem um papel fundamental no término da atividade biológica de algumas substâncias.
Eliminação (ou excreção) = passagem de drogas do meio interno para o meio externo.
Existem 3 maneiras de se fazer a remoção de fármacos do sítio de ação: por eliminação, por redistribuição e por biotransformação.
Vias de Eliminação:
· Renal (principal)
· Pulmonar
· Intestinal
· Sistema biliar
· Outras: leite, suor, saliva, lágrimas
Excreção de Medicamentos pela Via Renal:
É a principal via de eliminação para a maioria das drogas, e em especial, para aquelas que são hidrossolúveis e não-voláteis. Pela urina são excretados fármacos na sua forma original e fármacos que sofreram alterações metabólicas (metabólitos).A principal via de eliminação, a renal, elimina um volume superior a 1 L/dia, filtra mais de 180 L de plasma/dia, excretando principalmente medicamentos, substâncias polares e hidrossolúveis em pH neutro.
São 3 os mecanismos envolvidos:
· Filtração glomerular (FG)
· Secreção tubular ativa (STA)
· Reabsorção tubular passiva (RTP)
Filtração glomerular:
É dependente da fração de fármaco que está no plasma ligada a proteínas, pois somente moléculas pequenas, não ligadas, são filtradas pelos glomérulos. As macromoléculas, inclusive a maioria das proteínas, não podem atravessar o filtro. Portanto, somente os fármacos na forma livre, não ligados às proteínas plasmáticas, podem ser filtrados. Alguns fatores podem aumentar esta taxa de filtração, tais como a ingestão de álcool ou infusão isotônica I.V. isenta de constituintes de PM.
· Até 20% do fluxo plasmático renal é filtrado através do glomérulo
· Transporte por Difusão
Secreção tubular:
Envolve 2 mecanismos de transporte: um para ácidos (carreador aniônico) e outro para bases (carreador catiônico); a seleção do carreador vai depender, então, da substância ser ácida ou básica. Fármacos que sofrem secreção podem ter passado antes pelo processo de filtração. Porém, a secreção é um processo mais eficiente e rápido, que depura praticamente todo o fármaco do sangue.
O nível de ligação às proteínas plasmáticas não é relevante, pois o mecanismo secretor é capaz de tornar o fármaco ligado em livre, deixando-o disponível para a secreção ativa.
Veja o exemplo da Benzilpenicilina:
80% de uma dose está ligada à proteína Depuração lenta por filtração Mas é quase totalmente removida por secreção tubular proximal
 
BULA: A probenecida aumenta e prolonga os níveis séricos de penicilina. A administração concomitante de probenecida com penicilinas reduz o grau de excreção pela inibição competitiva da secreção tubular renal de penicilina.
A probenecida compete pelo mesmo sistema de transporte que a penicilina. Tem sido administrada junto com a penicilina para prolongar a ação dessa ao retardar sua secreção tubular.
Reabsorção tubular:
As substâncias que se encontram no interior dos túbulos urinários são reabsorvidas para o plasma de acordo com suas as características físico-químicas (pKa, coeficiente de partição O/A, afinidade às ptns plasmáticas) e do pH da urina.
Compostos lipossolúveis são absorvidos passivamente enquanto os hidrossolúveis são excretados.
FATORES QUE PODEM INFLUENC NA ELIMINANAÇÃO DE MEDICAMENTOS
1) Ligação às proteínas plasmáticas
2) Velocidade de biotransformação
3) Solubilidade do fármaco
4) pka do fármaco
5) pH urinário (*)
6) Peso molecular
7) Competição pelo transporte
ELIMINAÇÃO DE MEDICAMENTOS
Alterações no pH urinário podem facilitar a reabsorção de algumas substâncias ou a excreção de outras.
Favorecimento da ionização Inibe reabsorção
· Substância básica Rapidamente excretada na urina ácida
· Substância ácida Rapidamente excretada na urina alcalina
Veja o exemplo da Aspirina
Ácido acetilsalicílico: É um ácido 
O que fazer em casos de superdosagem?
R: Acelerar a eliminação.
Como?
R: Alcalinizando a urina
Efeito do pH urinário na eliminação de fármacos
Exemplo: Como o fenobarbital é ácido, a alcalinização da urina aumenta sua eliminação em cerca de 5 vezes.
Exemplo: A acidificação da urina aumenta a velocidade de eliminação renal da anfetamina, reduzindo sua concentração plasmática e seus efeitos no estado mental do paciente.
ELIMINAÇÃO DE MEDICAMENTOS PELAS GLANDULAS MAMÁRIAS
A maioria dos medicamentos passam para o leite materno, mas em pequenas quantidades; e mesmo quando presentes no leite, as substâncias poderão ser ou não absorvidas pelo trato gastrintestinal do lactente.
O médico tem que ser capaz de avaliar se a mãe que está amamentando e necessita de uma prescrição, pode tomar a medicação e continuar amamentando. Felizmente, a maioria dos medicamentos são compatíveis com a amamentação e poucos são os realmente contra-indicados e passíveis de suspensão do aleitamento ou que possam causar efeitos colaterais ao bebê, caso este venha a absorver.
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
AÇÃO DOS FÁRMACOS
Para produzir um efeito,as moléculas dos fármacos devem se ligar constituintes específicos das células ou tecidos (moléculas alvos).
Alterações bioquímicas e fisiológicas que mudam a função
Fármaco + Alvo FA
Princípio de Erlich – verdadeiro para maioria das substâncias.
Esses alvos são de natureza proteica
Quatro tipos de proteínas reguladoras (moléculas alvos) podem sofrer ligação com o fármaco:· Receptores
· Canais iônicos
· Enzimas
· Moléculas transportadoras
Receptor: refere-se à interações do tipo regulador, em que o ligante pode atuar como agonista ou antagonista.
Alvos para ação dos fármacos
Os principais alvos farmacológicos são proteínas sinalizadoras encontradas na superfície e no interior de células. Estas moléculas proteicas têm funções diversas, no processo de transmissão de informações, em nosso organismo e são chamadas de receptores;
Os receptores apresentam diversas funções orgânicas como transportadores de moléculas e íons, canais iônicos de diversas classes, receptores para moléculas transmissoras, enzimas e bombas orgânicas.
RECEPTORES:
Os receptores induzem muitos tipos diferentes de efeitos celulares.
Receptores ionotrópicos: Canais iônicos regulados por ligantes
São canais proteicos ativados por ligantes externos como neurotransmissores e
neuromoduladores.
Possui subunidades α,β...
Não tem intermediários
Acoplamento receptor/ canal é direto
Resposta rápida
Sistema de comporta
Receptores metabotrópicos: Receptores acoplados à proteína G
São proteínas que quando estimuladas por transmissores ativam uma proteína
G que atua em enzimas produzindo ou degradando segundos mensageiros (efetores) que irão, posteriormente, estimular canais iônicos.
Receptores heptaelicoidais – atravessam sete vezes a membrana
Tem esse nome pois interage com os nucleotídeos de Guanina, GTP e GDP 
É uma cadeia de polipeptídeo
É hepta-helicoidal
Possui as subunidades α,β e y
Esse receptor intervem entre as enzimas ou canais iônicos efetores
A proteína RODOPSINA é responsável pela transdução
Receptores tirosina quinase (catalíticos)
São proteínas de membrana que quando ativadas dimerizam-se e ativam sítios de fosforilação citoplasmáticos, alterando cascatas de enzimas que atuam em
oncogenes ativando ou inibindo expressão gênica.
Única hélice transmembrana
Incluem receptores de insulina, citocinas e hormônios de crescimento.
· Citocina é um termo genérico empregado para designar um extenso
grupo de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células
durante o desencadeamento das respostas imunes.
Receptores esteroides: Receptores nucleares
São proteínas localizadas na membrana nuclear ou no citoplasma que, quando
ativados por esteroides, penetram a membrana nuclear e atuam em genes e
oncogenes. Incluem os receptores dos hormônios esteroides, do hormônio tireóideo, vitamina D
Os receptores desencadeiam uma cascata de quinases (transferência de fosfato)
Quinases – conhecidas como JAK
Atuam em eventos de crecimento e diferenciação celular
Esses receptores estão no núcleo
Os ligantes são lipofílicos
Receptores característicos de hormônios, vitamina D
Ação: A molécula de esteroide se liga ao receptor, muda sua conformação, forma
dímero. Esse dímero se liga a um lugar específico do DNA nuclear – ocorre o aumento da atividade do RNA polimerase e aumento da produção do RNA mensageiro.
Controlam transcrição de gen.
CANAIS IÔNICOS
Formados por proteínas que permitem a passagem de íons e água quando ativados por voltagem, ligantes internos e pressão.
A molécula da substância de anestésico tampa fisicamente o canal, bloqueando a passagem dos íons.
ENZIMAS
São proteínas responsáveis pelo metabolismo degradando e sintetizando moléculas.
Inibidor: (competitivo reversível- neostigmina ou não reversível- aspirina)
Substrato falso: antineoplásico fluorouracil
Pró-fármaco: Prednisona (prednisolona) e enalapril (enalaprilato)
Moléculas transportadoras
Proteínas que carreiam íons e moléculas a favor do gradiente de concentração.
Membrana lipídica
Penetração de moléculas orgânicas polares e íons dificultada
Proteínas transportadoras auxiliam esse transporte
ESPECIFICIDADE FÁRMACO-RECEPTOR
• Fármaco precisa se ligar ao receptor
• Fármaco deve ser seletivo à determinadas células ou tecidos
• Proteína alvo – alto grau de especificidade ao ligante (Obs: especificidade é recíproca)
 Especificidade Efeito colateral
Entretanto, nenhuma droga é totalmente específica nas suas ações.
O aumento da dose gera perda da especificidade - droga afeta outros alvos diferentes do principal, podendo resultar em efeitos colaterais.
Ex: Antidepressivos tricíclicos (imipramina)
Ação: Inibidor da recaptação de noradrenalina e serotonina
Dose: Adultos: 25 a 50mg - 3 ou 4 vezes ao dia
Excesso: Disritmias ventriculares
Bloqueiam as aminas 5-HT (receptores para o neurotransmissor e mediador de sinais periféricos, serotonina, também conhecida como 5-hidroxitriptamina) por competição com a proteína de transporte dos neurotransmissores.
Afinidade: Tendência de um fármaco se ligar ao receptor.
Ativação: Capacidade de uma molécula ligada, desencadear uma resposta tecidual.
Eficácia: Tendência de ativar o receptor.
Interação droga e receptor
A droga sofre influência de possíveis interações químicas que ocorrem a partir do momento que são administradas até encontrar seu alvo farmacológico.
Molécula ionizada é mais solúvel em água. Se ela está ionizada, não vai ter boa absorção. Moléculas lipossolúveis passam melhor pela membrana.
A afinidade e a especificidade são os parâmetros físicos que levam à ligação
droga/receptor;
Afinidade é regida pela lei de ação das massas onde dois corpos se atraem;
Especificidade está relacionada com a forma e carga da molécula, como no
complexo enzima e substrato.
Efeito agonista e antagonista
A interação molecular da droga com o receptor pode ocasionar
um efeito agonista ou antagonista, gerando uma resposta orgânica ou impedindo que essa resposta ocorra respectivamente.
AFINIDADE X EFICÁCIA: 
Ocupação - Afinidade: tendência do fármaco em se ligar ao receptor
Ativação - Eficácia: tendência do fármaco em ativar o receptor, após se ligar a ele
AGONISTA X ANTAGONISTA
· Agonista: Fármaco que ao se ligar com o receptor é capaz de produzir o efeito do ligante endógeno (imita a sustância endógena).
· Antagonista: Fármaco que ao se ligar com o receptor é capaz de impedir a ação do ligante endógeno.
Antagonista
- Competitivo reversível
- Competitivo irreversível
- Não competitivo (alostérico)
Agonista
- Total
- Parcial
- Inverso
Efeito agonista
No exemplo, a noradrenalina se liga ao receptor beta 1, no nodo sinoatrial, gerando taquicardia;
A isoprenalina é um medicamento agonista que imita o efeito da noradrenalina gerando taquicardia.
Agonista parcial, agonista total e antagonista
No exemplo, vemos o composto metônio aplicado sobre músculo
abdominal de rã;
A resposta máxima diminui à medida que a droga é modificada;
Por fim, os compostos não desencadeiam resposta ou seja, são antagonistas.
AGONISTA - CURVA: dose-resposta ou concentração-efeito
Agonista total (a):
Produz resposta máxima na concentração em torno de 0,2μmol/L)
Resposta elevada, em nível baixo de ocupação
Agonista
- Total : ε= 1
- Parcial: 0 < ε < 1
- Inverso
Agonista parcial (b):
Não produz resposta máxima
Resposta baixa, mesmo em nível elevado de ocupação
Agonista
- Total
- Parcial
- Inverso: droga de eficácia a inversa. O ligante reduz o nível de ativação.
Seu efeito vai além do antagonista neutro, que apenas bloqueia o receptor sem gerar efeito.
Inibe a atividade intrínseca (constitutiva), ou eficácia do receptor, produzindo efeito contrário
1° Ex. de situações: mutações dos receptores, em situações patológicas que resulta na ativação mesmo em ausência de qualquer ligante (ativação
constitutiva).
2° Ex. Anti-histamínicos
Efeito antagonista
Molécula exógena que se liga ao receptor inibindo seu efeito orgânico,
impedindo a ligação da molécula agonista endógena;
No exemplo, a administração de atropina ocupa o receptor da acetilcolina
nas fibrasmusculares cardíacas, subtipo M2, impedindo a ocorrência de seus
efeitos orgânicos, assim como o curare faz no receptor nicotínico encontrado na
junção neuro muscular e na sinapse ganglionar do sistema adrenérgico e colinérgico.
Tipos de antagonismo
· O antagonismo farmacológico ocorre por meio de diversos mecanismos como:
· Antagonismo químico — Interação em solução;
· Antagonismo farmacocinético — Um fármaco que afeta a absorção, o metabolismo ou a eliminação de outro;
· Antagonismo competitivo — Ambos os fármacos competem pela ligação ao mesmo receptor podendo ser reversível e irreversível;
· Antagonismo não competitivo — O antagonista interfere na relação receptor/efetor;
· Antagonismo fisiológico — Dois agentes que produzem efeitos fisiológicos opostos.
Antagonista
- Competitivo reversível: é o tipo mais comum e importante
- Competitivo irreversível
- Não competitivo (alostérico)
Antagonista competitivo reversível x irreversível
Avaliação é feita pelas curvas dose-resposta :
· No antagonismo reversível é possível ao agonista em grandes quantidades reverter os efeitos do antagonista.
· Antagonismo reversível o antagonista desvia a curva para a direita, mas o efeito máximo continua a ser possível, entretanto, é necessária uma concentração maior de agonista para alcançá-lo.
· No irreversível, os antagonistas inibem os efeitos dos agonistas independente da quantidade enquanto.
Eficácia x Potência
Conceito de eficácia
É o efeito máximo. Quanto maior o efeito máximo, maior a eficácia
É a dose necessária para produzir um efeito
· Relação entre ocupação e concentração de ligante;
· A constante de equilíbrio KA é uma característica do fármaco e do receptor;
· O efeito é numericamente igual à concentração necessária para a ocupação de 50% dos sítios no equilíbrio;
· Quanto maior a afinidade do fármaco pelos receptores, menor será o valor de KA .
DESSENSIBILIZAÇÃO E TOLERÂNCIA
O efeito de uma droga diminui gradativamente quando administrada de modo contínuo ou repetidamente.
Dessensibilização - surge dentro de poucos minutos
Tolerância – redução mais gradual, semanas
Mecanismos: alterações dos receptores, aumento do metabolismo da substância adaptação fisiológica, etc.
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