Fármacos e Fisiologia Renal

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Capítulo 
25 
Fármacos que afetam a 
função excretora renal 
Edwin K. Jackson 
PARTE 1: FISIOLOGIA RENAL E AÇÃO DOS FÁRMACOS 
DIURÉTICOS 
Anatomia e fisiologia renal 
Princípios da ação dos diuréticos 
Inibidores da anidrase carbônica 
Diuréticos osmóticos 
Inibidores do simporte de Na+-K+-2e1-: diuréticos de alça, 
diuréticos de alta potência 
Inibidores do sim porte de Na+ -CI-: diuréticos tiazídicos e 
diuréticos semelhantes às tiazidas 
Inibidores dos canais de Na+ do epitélio renal: diuréticos 
poupadores de K+ 
Antagonistas dos receptores de mineralocorticoides: 
antagonistas da aldosterona, diuréticos poupadores de K+ 
O rim filtra o volume de líquido extracelular (VLEC) por meio dos 
glomérulos renais em média 12 vezes por dia, enquanto os néfrons 
renais regulam com precisão o volume de líquido do corpo e sua 
quantidade de eletrólitos por meio dos processos de secreção e re­
absorção. Doenças como hipertensão, insuficiência cardíaca, insu­
ficiência renal, síndrome nefrótica e cirrose podem atrapalhar esse 
equibbrio. Os diuréticos aumentam a taxa do fluxo de urina e a ex­
creção de Na+ e são usados para corrigir o volume ou a composi­
ção dos líquidos corporais nessas doenças. Também é essencial a 
regulação precisa da osmolalidade do líquido corporal, que é con­
trolada por meio de um mecanismo homeostático devidamente re­
gulado que opera ao ajustar o equilíbrio de água, ou seja, a taxa de 
captação de água e a taxa de excreção de água sem soluto pelos rins. 
Anormalidades nesse sistema homeostático podem surgir a par­
tir de doenças genéticas, doenças adquiridas ou fármacos e causar 
desvios graves e potencialmente fatais na osmolalidade plasmática. 
A Parte I deste capítulo descreve inicialmente a fisiologia re­
nal e, em seguida, introduz os diuréticos, descrevendo seu me­
canismo e local de ação, efeitos na composição da urina e efeitos 
sobre a hemodinâmica renal, para finalmente combinar a farma­
cologia dos diuréticos a uma discussão sobre os mecanismos en­
volvidos na formação do edema e o papel dos diuréticos na clí­
nica médica. As aplicações terapêuticas especificas dos diuréticos 
são apresentadas nos Capítulos 28 (hipertensão) e 29 (insuficiên­
cia cardíaca). A Parte II deste capítulo descreve o sistema de vaso­
pressina que regula a homeostasia da água e a osmolalidade plas­
mática, bem como os fatores que perturbam esses mecanismos, 
e examina, por fim, as abordagens farmacológicas para o trata­
mento de distúrbios do equilíbrio hídrico. 
Parte 1: Fisiologia renal e ação dos 
fármacos diuréticos 
Anatomia e fisiologia renal 
A unidade básica do rim para a formação de urina é o néfron. A par­
te inicial do néfron, o corpúsculo renal (de Malpighi), consiste 
Inibidores dos canais de cátions não específicos: peptídeos 
natriuréticos 
Antagonistas dos receptores de adenosina 
Uso clínico dos diuréticos 
PARTE li: HOMEOSTASIA DA ÁGUA E SISTEMA DA 
VASOPRESSINA 
Fisiologia da vasopressina 
Agonistas do receptor da vasopressina 
Doenças que afetam o sistema da vasopressina 
Uso clínico de agonistas da vasopressina 
Uso clínico de antagonistas da vasopressina 
em uma cápsula (cápsula de Bowman) e em um tufo de capilares 
(o glomérulo) localizado dentro da cápsula. O glomérulo recebe 
o sangue de uma arteríola aferente, e o sangue sai do glomérulo 
por uma arteríola eferente. O ultrafiltrado produzido pelo glo­
mérulo se acumula no espaço entre o glomérulo e a cápsula (es­
paço de Bowman) e entra em uma porção tubular longa do né­
fron, onde é reabsorvido e condicionado. Cada rim humano é 
composto de cerca de 1 milhão de néfrons. A Figura 25-1 ilustra 
as subdivisões do néfron. 
Filtração glomerular 
Uma parte da água do plasma é forçada através de um filtro nos 
capilares glomerulares que possui três componentes básicos: as 
células endoteliais fenestradas do capilar, uma membrana ba­
sal situada logo abaixo das células endoteliais e os diafragmas de 
filtração em fenda formados por células epiteliais que cobrem a 
membrana basal virada para o espaço urinário. Os solutos de me­
nor tamanho fluem com a água fütrada (dragagem do solvente) 
para o espaço de Bowman, enquanto os elementos figurados e as 
macromoléculas são retidos pela barreira de fütração. 
Visão geral da função do néfron 
O rim fütra grandes quantidades de plasma, reabsorve substân­
cias que o corpo precisa conservar e retira ou secreta substâncias 
que precisam ser eliminadas. A arquitetura variável e a diferen ­
ciação celular em toda a extensão do néfron são cruciais para o 
desempenho dessas funções (ver Fig. 25-1). Nos seres humanos, 
os dois rins juntos produzem cerca de 120 mL de ultrafiltrado/ 
min, porém apenas 1 mL de urina/min; mais de 99% do ultrafü­
trado glomerular é reabsorvido a um incrível custo de energia. Os 
rins consomem 7% do aporte de 0 2 total do corpo, apesar de re­
presentar apenas 0,5% da massa corporal. 
O túbulo proximal está próximo à cápsula de Bowman e faz 
um caminho tortuoso até finalmente formar uma porção reta que 
termina na medula renal. Normalmente, cerca de 65% do Na+ 
fütrado é reabsorvido no túbulo proximal e, como essa parte do 
550 
a: 
da leve natriurese induzida pelos inibidores dos ca­
nais de Na+, esses fármacos raramente são usados como agentes 
isolados no tratamento de edema ou hipertensão. Sua principal 
utilidade é na combinação com outros diuréticos. A coadmi­
nistração de um inibidor dos canais de Na+ aumenta a resposta 
diurética e anti-hipertensiva dos diuréticos tiazídicos e de alça. 
Mais importante, a capacidade dos inibidores dos canais de Na+ 
de reduzir a excreção de K+ tende a contrabalançar os efeitos 
caliuréticos dos diuréticos tiazídicos e de alça e resultar em valo­
res plasmáticos normais de K+. 
A síndrome de Liddle (descrita mais adiante neste capítulo) 
pode ser tratada efetivamente com inibidores dos canais de Na+. 
Foi demonstrado que a amilorida aerossolizada melhora a de­
puração mucociliar em pacientes com fibrose cística. Ao inibir 
a absorção de Na+ da superfície das células epiteliais das vias res­
piratórias, a amilorida aumenta a hidratação das secreções respi­
ratórias, melhorando, assim, a depuração mucociliar. A amilori­
da também é útil no tratamento do DI nefrogênico induzido por 
lítio, visto que ela bloqueia o transporte de u + para dentro das 
células do túbulo coletor (Kortenoeven et ai., 2009). 
Toxicidade, efeitos adversos, contraindicações, 
interações medicamentosas 
O efeito adverso mais perigoso dos inibidores dos canais de Na+ 
renais é a hiperpotassernia, que pode pôr a vida do paciente em ris­
co. Consequentemente, a amilorida e o triantereno são contraindi­
cados para pacientes com hiperpotassernia, assim como para pa­
cientes com maior risco de desenvolver hiperpotassemia (p. ex., 
pacientes com insuficiência renal, pacientes recebendo outros diu­
réticos poupadores de K+, pacientes usando inibidores da enzima 
conversora de angiotensina ou pacientes usando suplementos de 
K+). Até mesmo os AINE podem aun1entar a probabilidade de hi­
perpotassemia em pacientes que recebem inibidores dos canais de 
Na•. Dessa forma, o monitoramento rotineiro do nível sérico de K+ 
é essencial em pacientes que recebem diuréticos poupadores de K+. 
Pacientes com cirrose são propensos a desenvolver megaloblasto­
se, por causa da deficiência de ácido fálico, e o triantereno, um an­
tagonista fraco do ácido fólico, pode aumentar a probabilidade 
desse evento adverso. O triantereno tan1bém pode reduzir atole­
rância à glicose e induzir fotossensibilidade e está associado a nefri­
te intersticial e cálculos renais. Os dois fármacos podem produzir 
efeitos adversos GI, musculoesqueléticos, dermatológicos, hema­
tológicos e no SNC. Os efeitos adversos mais comuns da amilori­
da são náuseas, vômitos, diarreia e cefaleia e os do triantereno são 
náuseas, vômitos, cãibras nas pernas e tontura. 
Antagonistas dos receptores de 
mineralocorticoides: antagonistas da 
aldosterona, diuréticos poupadores de K+ 
Os mineralocorticoides causam retenção de sal e água e aumen­
tam a excreção de K+ e H+ por meio de sua ligação a MR específi­
cos. Nos Estados Unidos, dispõe-se de dois MRA: a espironolac­
tona e a eplerenona (Tab. 25-7). 
Mecanismo e local de ação 
As células epiteliais na porção final do túbulo distal e no due­
to coletor (particularmente no túbulo coletor cortical) contêm 
MR citosólicos com alta afinidade pela aldosterona. Quando a 
aldosterona se liga aos MR, o complexo MR-aldosterona sofre 
translocação para o núcleo, onde regula a expressão de diversos 
produtos gênicos, denominados AIP (Fig. 25-6). As AIP afetam 
TABELA 25-6 • INIBIDORES DOS CANAIS DE Na• DO EPITÉLIO RENAL (DIURÉTICOS POUPADORES DE K+) 
FARMACO POTtNCIA RELATIVA BIODISPONIBILIDADE ORAL t112 (h) VIA DE ELIMINAÇÃO 
Amilorida 
Triantereno 0,1 
15-25% 
- 50% 
-21 
- 4 
M, metabolismo; R, excreção renal do fármaco intacto; porém, o triantereno é transformado em um metabólito ativo que é excretado na urina. 
R 
M 
TABELA 25-7 • ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE MINERALOCORTICOIDES (ANTAGONISTAS DA 
ALDOSTERONA, DIURÉTICOS POUPADORES DE K+) 
FÁRMACO DISPONIBILIDADE ORAL t112 (h) VIA DE ELIMINAÇÃO 
Espironolactona 
Canrenonaª 
Canrenoato de potássioª 
Eplerenona 
M, metabolismo. 
'Não disponível nos Estados Unidos. 
A TÚBULO DISTAL FINAL 
E DUCTO COLETOR 
Lúmen 
Espaço 
..-----------'intersticial 
Antagonistas 
da aldosterona ~ 
- ""J' MR 
MR-Aldo ..4 Aldo +-+ Aldo 
Cortisol 
LM BL 
-65% 
80% 
100% 
69% 
B 
LM 
- 1,6 
3,7-22 
3,7-22 
-5 
M 
M 
M 
M 
{ 
Ub1qu1tinação/degradação do CENa 
CENa menos ativo na membrana 
{ 
+ Ubiquitinação do CENa 
.,,....-- Nedd4-2 + + Degradação do CE Na 
~~ •e,.,"~"'=••= 
(menos ativa) 
... .. .......................... 
t Expressão 
de GILZ { 
Estabilização da SGK1 
+ Sinalização de ERK 
+ Fosforilação do CENa 
' {
+ Suscetibilidade à Nedd4-2 
+ Degradação 
+ CENa ativo na membrana 
BL 
Figura 25-6 Efeitos da aldosterona na porção final do túbulo distal e no dueto coletor e mecanismo diurético dos antagonistas da aldosterona. 
A. Visão geral das influências da aldosterona sobre a retenção de Na+. Por meio de sua interação com o MR, a aldosterona afeta várias vias 
renais que processam Na+. Legenda para os itens numerados que são influenciados pela Aldo: 
1. Ativação dos canais de Na+ ligados à membrana 
2. Remoção do canal de Na+ (CENa) da membrana é inibida 
3. Síntese de novo dos canais de Na+ 
4. Ativação da Na•-K+·ATPase ligada a membrana 
5. Redistribuição da Na•-K·-ATPase do citosol para a membrana 
6. Síntese de novo de Na•-K· -ATPase 
7. Mudanças na permeabilidade das junções compactas 
8. Produção mitocondrial de ATP aumentada 
O cortisol também tem afinidade pelo MR, mas é inativado na célula pela HSD tipo li. 
B. Detalhes das influências da aldosterona sobre o CENa da membrana. A sinalização da ERK fosforila componentes do CENa, tornando-os 
suscetíveis à interação com Nedd4-2, uma ubiquitina-proteína-ligase responsável pela ubiquitinação do CENa, levando à sua degradação. 
A interação da Nedd4-2 com o CENa ocorre por meio de vários motivos de prolina-t irosina-prolina (PY) do CENa. A A Ido aumenta a expressão da 
SGK1 e da proteína zíper leucina induzida por glicocorticoides (GILZ; T5C22D3). A SGK1 fosforila e inativa a Nedd4-2. Os dímeros 14-3-3 ligam-se 
aos sítios fosforilados na Nedd4-2 e a estabilizam. A Nedd4-2 fosforilada não interage mais com os motivos PY do CENa. Consequentemente, o 
CENa não sofre ubiquitinação e permanece na membrana, com consequente aumento da entrada de Na+ na célula. A GILZ estabiliza a SGK1 , 
potencializando seus efeitos, e diminui a sinalização da ERK e a fosforilação do CENa, eventos que preparam o CENa para a degradação. Todos 
esses efeitos levam a uma menor ubiquitinação e a um CENa mais ativo nas membranas celulares do túbulo distal e do dueto coletor. Para mais 
detalhes, ver Ronzaud e Staub (2014) e Ronchetti e colaboradores (2015). 
Siglas: AIP, proteínas induzidas pela aldosterona; Aldo, aldosterona; CH, canal iônico; BL, membrana basolateral; LM, membrana luminal; MR, 
receptor de mineralocorticoides; ERK, proteínas-cinase reguladas por sinal extracelular (o mesmo que MAPK, proteínas-cinase ativadas por 
mitógenos). 
563 
564 
a: 
eplerenona blo­
queian1 os efeitos biológicos da aldosterona, esses agentes tam­
bém são designados como antagonistas da aldosterona. Os MRA 
são os únicos diuréticos que não exigem acesso ao lúmen tubular 
para induzir a diurese. 
Ambas as subunidades ~ e y do CENa possuem uma região es­
pecifica em sua extremidade C-terminal denominada motivo PY. 
O motivo PY interage com a ubiquitina-ligase Nedd4-2 (Fig. 25-6B), 
uma proteína que ubiquitina o CENa e é direcionada para a sua 
destruição pelo proteassoma. A aldosterona aumenta a expressão 
da SGKl, que, por sua vez, fosforila e inativa a Nedd4-2. Portanto, 
a aldosterona resulta em internal.ização atenuada e degradação do 
CENa mediada por proteassoma, com consequente aumento da ex­
pressão do CENa na LM. A síndrome de Liddle, uma doença mo­
nogênica autossômica dominante, caracterizada por retenção de 
sódio e hipertensão grave, é causada por mutações do motivo PY 
ou da subunidade~ ou da subunidade y do CENa, levando à hipe­
rexpressão do CENa independente do MR. Portanto, a síndrome de 
Liddle responde a inibidores do CENa, mas não a MRA. 
Efeitos na excreção urinária 
Os efeitos dos MRA sobre a excreção urinária se assemelham aos 
induzidos por inibidores do CENa renal. Entretanto, diferente 
dos inibidores dos canais de Na+, a eficácia clínica dos MRA está 
em função dos níveis endógenos de aldosterona. Quando maior 
o nível endógeno de aldosterona, maiores os efeitos dos MRA 
sobre a excreção urinária. Os MRA possuem pouco ou nenhum 
efeito sobre a hemodinâmica renal e não alteram a TGF. 
Outras ações 
A espironolactona tem alguma afmidade pelos receptores de pro­
gesterona e de androgênio e, portanto, induz efeitos colaterais 
como ginecomastia, impotência e irregularidades menstruais. 
Devido a seu grupo 9,11-epóxido, a eplerenona tem afinidade 
muito baixa pelos receptores de progesterona e de androgênio 
(dos NP. Os vários NP exercem efeitos ligeiramente superpostos, 
causando natriurese, inibição da produção de renina e aldostero­
na e vasodilatação (resultado da elevação do GMPc no músculo 
liso vascular). A nesiritida, um BNP recombinante humano que 
possui a mesma estrutura de 32 aminoácidos do peptídeo endó­
geno produzido pelo miocárdio ventricular, está disponível para 
uso clínico. 
Mecanismo e local de ação 
O DCMI é o último local ao longo do néfron onde o Na+ é re­
absorvido - até 5% da carga filtrada de Na+ pode ser reabsor­
vida aqui. Os efeitos da nesiritida e de outros NP são mediados 
por meio dos efeitos do GMPc sobre os transportadores de Na+ 
Espaço 
.----------~ intersticial 
~ 
NP - ~ C GMPc - PKG ---f - ~ ::;_-
2 
K+ 
GTP 
Na+. ··> 
e 
LM BL 
Figura 25-7 Transporte de Na+ do DCMI e sua regulação. O Na+ entra 
na célula do DCMI por uma de duas maneiras: por meio do CENa ou 
por meio de um CNGCc que transporta Na+, K+ e NHt e é controlado 
pelo GMPc. O Na+ então deixa a célula por meio da Na+1K· -ATPase. O 
CNGCc é a principal via para a entrada de Na+ e é inibido pelos NP. 
Os NP se ligam ao NPR-A, ao NPR-B e ao NPR-C da superfície celular. 
Os receptores A e B são isoformas da guanililciclase particulada que 
sintetiza o GMPc. O CNGCc é inibido diretamente pelo GMPc e indire­
tamente pela PKG. A ativação da PKG também inibe a saída de Na+ por 
meio da Na+-K•-ATPase. O CENa é um canal de Na+ altamente seletivo 
e de baixa condutância, 4-pS, que desempenha um papel menor no 
transporte de Na+ do DCMI (ver Fig. 25-6). 
(Fig. 25-7). Dois tipos de canais de Na• são expressos no DCMI. 
O primeiro é wn CNGCc, não seletivo de alta condutância, 28-pS. 
Esse canal é inibido pelo GMPc intracelular e pelos NP em vir­
tude de sua capacidade de estimular a atividade da guanililciclase 
ligada à membrana e de elevar o GMPc. O segundo tipo de canal 
de Na+ expresso no DCMI é o CENa, um canal de Na+ altamente 
seletivo de baixa condutância, 4-pS. A maior parte da reabsorção 
de Na+ no DCMI é mediada pelo CNGCc. 
Efeitos sobre a excreção urinária e a hemodinâmica 
renal 
A nesiritida inibe o transporte de Na+ na porção proximal e distal 
do néfron, mas seu principal efeito é no DCMJ. A excreção uri­
nária de Na+ aumenta com a nesiritida, mas o efeito pode ser ate­
nuado pela suprarregulação da reabsorção de Na+ nos segmentos 
superiores do néfron. A TFG aumenta em resposta à nesiritida 
em indivíduos normais, porém, em pacientes com ICC tratados, 
a TFG pode aumentar, diminuir ou permanecer inalterada. 
Outras ações 
A administração de nesiritida reduz as resistências sistêmica e 
pulmonar e a pressão de enchimento do ventrículo esquerdo, ao 
mesmo tempo em que induz um aumento secundário no débi­
to cardíaco. 
ADME 
Os peptídeos natriuréticos são administrados por via intraveno­
sa. A nesiritida tem uma t112 de distribuição de 2 minutos e uma 
t112 terminal média de 18 minutos. A depuração ocorre por meio 
de pelo menos dois mecanismos: internalização com subsequen­
te degradação mediada pelo NPR-C e metabolismo por proteases 
extracelulares (Potter, 201 1). Não é necessário ajustar a dose em 
caso de insuficiência renal. 
Usos terapêuticos 
O ANP (carperitida, disponível apenas no Japão) e o BNP (nesi­
ritida) recombinantes humanos são os agentes terapêuticos dis­
poníveis dessa classe de fármacos. A urodilatina (ularitida) está 
em fase de desenvolvimento. A nesiritida está indicada para o 
tratamento da ICC agudamente descompensada. Em pacientes 
que apresentam dispneia com atividade mínima ou em repouso, 
a nesiritida reduz a pressão capilar pulmonar em cunha e melho­
ra os sintomas da dispneia em curto prazo. Entretanto, no ensaio 
clínico ASCEND-HF, foi constatado que a nesiritida não modi­
ficou a mortalidade nem a reinternação dos pacientes, além de 
exercer apenas um pequeno efeito sobre a dispneia (O'Connor 
et ai., 201 1). Portanto, a nesiritida não é recomendada para uso 
rotineiro na ampla população de pacientes com insuficiência car­
díaca aguda (O'Connor et ai., 2011). 
Toxicidade, efeitos adversos, contraindicações e 
interações medicamentosas 
A nesiritida pode provocar hipertensão e existe uma preocupa­
ção quanto a efeitos renais adversos. Entretanto, o ensaio clínico 
ASCEND-HF não demonstrou qualquer agravamento da função 
renal em pacientes com insuficiência cardíaca tratados com nesi­
ritida (O'Connor et ai., 2011). 
Antagonistas dos receptores de adenosina 
Existem quatro subtipos de receptores de adenosina (A1, A2A, 
A28 e A3). Os receptores A1, A2A e A28 regulam aspectos da fisio­
logia renal. O receptor A1 é expresso no túbulo proximal e es­
timu la a reabsorção de Na• . Consequentemente, os antagonis­
tas dos receptores A1 provocam diurese/natriurese, porém são 
poupadores de K+. Várias metilxantinas de ocorrência natural 
565 
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•CC 
V 
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:::, 
e 
o 
~ 
(p. ex., cafeína, teofilina e teobromina) são antagonistas do 
receptor A1 (embora não seletivos) e, portanto, produzem diure­
se. O pamabrom é um diurético leve que consiste em uma mis­
tura um para um de 8-bromoteofüina e 2-amino-2-metil-l-pro­
panol. A 8-bromoteofilina, uma metilxantina, é o componente 
ativo do pamabrom. O pamabrom é um ingrediente diurético 
de vários produtos de venda livre comercializados para alívio da 
síndrome pré-menstrual. Pouco se sabe a respeito da farmacolo­
gia, do mecanismo de ação diurética e da eficácia do pamabrom. 
Todavia, como a 8-bromoteofilina é uma metilxantina, é possí­
vel que a diurese leve induzida pelo pamabrom esteja relacionada 
com o bloqueio dos receptores A1 renais . 
PAM 
Taxa de excreção de Na+ 
! 
õNa+ global = captação de Na+ 
- excreção de Na+ 
Uso clínico dos diuréticos 
Mecanismo e local de ação dos diuréticos 
O conhecimento dos locais e mecanismos de ação dos diuréti­
cos melhora a compreensão dos aspectos clínicos da farmacolo­
gia dessa classe de fármacos. A Figura 25-5 fornece um resumo 
dos locais e mecanismos de ação dos diuréticos. 
O papel dos diuréticos na medicina clínica 
A Figura 25-8 ilustra as inter-relações entre função renal, aporte 
de Na+, homeostasia da água, distribuição do volume de líquido 
Outras perdas 
(p. ex., 
7 
VLEC "percebido" 
2 
Captação 
de Na+ -+ 
na dieta - outras perdas + transpiração, 
fezes, etc.) 
Restrição l 
de Na+ 
~ Captação de H20 
õNa+ global M \., ""Ç 
~ ÍSfh-
ao A.~ Excreção de H20 
~ õVLEC 
Figura 25-8 Inter-relações entre função renal, aporte de Na•, homeostasia da água, distribuição do VLEC e pressão arterial média. A figura deve ser 
lida em sentido anti-horário, começando no painel superior à esquerda (1 ). Existem inter-relações complexas entre o sistema cardiovascular, os 
rins, o SNC e os leitos capilares, de modo que a ocorrência de perturbações em um desses locais pode afetar todos os outros. Uma lei primária do 
rim é a de que a excreção de Na• é uma função em aclive da pressão arterial média (PAM), de modo que pequenas elevações da PAM provocam 
aumentos acentuados na excreção de Na•. Essa lei é conhecida como relação de "pressão-natriurese" (parte superior à esquerda). Ao longo de 
qualquer intervalo de tempo, a mudança efetiva no Na• total do corpo consiste no aporte dietético de Na• menos a taxa de excreção urinária e 
de outras perdas (parte inferior à esquerda). Se a curva de pressão-natriurese for desviada para a d ireita, ocorrerá um balanço positivo efetivo de 
Na• e a concentração extracelular de Na• irá aumentar, estimulando, assim, a ingestão de água (sede) e reduzindo a eliminação urinária de água 
(por meio da liberação de ADH). Essas alterações expandem o VLEC, que, aumentado, distribui-se entre muitos compartimentos corporais (parte 
inferiorà d ireita). O VLEC no lado arterial da circulação pressuriza a árvore arterial (VLEC "percebido") e aumenta a PAM (parte superior à direita), 
com consequente aumento na excreção de Na• (completando a alça). Essa alça circula até que o acúmulo global de Na• seja zero, ou seja, em 
longo prazo, o aporte de Na+ deve ser igual à perda de Na• . 
Essas considerações explicam os mecanismos fundamentais da formação do edema: 
1. Desvio da curva de pressão-natriurese renal para a direita. 
2. Aporte dietético excessivo de Na• . 
3. Distribuição aumentada do VLEC para a cavidade peritoneal (p. ex., cirrose hepática com aumento da pressão hidrostática dos sinusoides 
hepáticos), levando à formação de ascite. 
4. Distribuição aumentada do VLEC para os pulmões (p. ex., insuficiência cardíaca do lado esquerdo com aumento da pressão hidrostática 
capilar pulmonar), levando a edema pulmonar. 
5. Distribuição aumentada do VLEC para a circulação venosa (p. ex., insuficiência cardíaca do lado direito), levando a congestão venosa. 
6. Edema periférico provocado por forças de Starling alteradas, levando ao aumento da distribuição do VLEC para o espaço intersticial (p. ex., 
proteínas p lasmáticas diminuídas na síndrome nefrótica, queimaduras graves e doença hepática). 
7. Elevação da PAM em consequência do VLEC "percebido" no lado arterial do coração. 
Essas perturbações que levam à formação de edema podem ser tratadas por meio de: A. correção da doença subjacente; B. administração de 
diuréticos para desviar para a esquerda a relação de pressão-natriurese renal; C. restrição do aporte dietético de Na• . 
extracelular e pressão arterial medida e sugere três estratégias 
fundamentais para a mobilização do líquido do edema: 
• Correção da doença subjacente 
• Restrição da captação de Na+ 
• Administração de diuréticos 
A Figura 25-9 apresenta uma síntese útil: o algoritmo de Bra­
ter, um algoritmo logicamente convincente para a terapia com 
diuréticos (recomendações específicas para fármaco, dose, via e 
combinações de fármacos) em pacientes com edema causado por 
distúrbios renais, hepáticos ou cardíacos (Brater, 1998). 
A situação clínica é que determina se um paciente deve re­
ceber diuréticos e, nesse caso, que esquema terapêutico deve ser 
usado (tipo de diurético, dose, via de administração e velocidade 
de mobilização do líquido do edema). O edema pulmonar agudo 
em pacientes com insuficiência cardíaca aguda do lado esquerdo 
é uma emergência médica que requer terapia rápida e agressiva, 
que inclua a administração intravenosa de um diurético de alça. 
Nessa situação, o uso de diuréticos orais é inadequado. Em con­
trapartida, a congestão pulmonar e venosa leve associada à insu­
ficiência cardíaca crônica é maís bem tratada com um diurético 
de alça ou tiazídico oral, cuja dose deve ser titulada cuidadosa­
mente para maximizar a relação risco-benefício. Os diuréticos de 
alça e tiazídicos diminuem a morbidade e a mortalidade em pa­
cientes com insuficiência cardíaca (Faris et ai., 2002). Os MRA 
também demonstram uma redução da morbidade e da mortali­
dade em pacientes com insuficiência cardíaca que recebem trata­
mento ideal com outros fármacos (Roush et ai., 2014). 
A admin istração periódica de diuréticos em pacientes com 
cirrose e ascite pode eliminar a necessidade ou reduzir o interva­
lo entre as paracenteses, dando mais conforto ao paciente e pro­
tegendo as reservas de proteína perdidas entre as paracenteses. 
Embora os diuréticos possam reduzir o edema associado à insu­
ficiência renal crônica, em geral são necessárias doses maiores de 
diuréticos de alça mais potentes. Na síndrome nefrótica, a res­
posta ao diurético geralmente é desapontadora. Na insuficiência 
renal crônica e na cirrose, o edema não representa um risco ime­
diato para a saúde, mas pode reduzir muito a qualidade de vida. 
Nesses casos, deve-se tentar apenas a remoção parcial do líquido 
do edema, que deve ser lentamente mobilizado usando um regi­
me com diuréticos que obtenha o resultado com mínima pertur­
bação da fisiologia normal. 
A resistência aos diuréticos ocorre quando um edema é ou se 
torna refratário a um dado diurético. Se surgir resistência contra 
um diurético menos eficaz, um diurético mais eficaz deve subs­
tituir o anterior, como um diurético de alça por um tiazídico. 
Entretanto, a resistência aos diuréticos de alça pode ter diversas 
causas. A coadministração de AINE constitui uma causa evitável 
comum de resistência aos diuréticos. A produção de PG, parti­
cularmente da PGE2, é um importante mecanismo contrarregu­
lador em estados de redução da perfusão renal, como na contra­
ção de volume, na ICC e na cirrose caracterizada pela ativação do 
SRAA e do SNS. A administração de AINE pode bloquear os efei­
tos mediados pela PG que contrabalançam o SRAA e o SNS, com 
consequente retenção de sal e água. Também ocorre resistência 
aos diuréticos com os inibidores seletivos da COX-2. 
Espironoláctona: titular 
até 400 mg/dla, 
conforme n 
CLc, 
 75 e proporção urinária [Na]:[K] 50, usar 25-50 mg/dia de HCTZ 
CLc, 20-50, usar 50-100 mg/dia de HCTZ 
CLc, , 
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Na insuficiência renal crônica, a redução no FSR diminui a 
distribuição de diuréticos para os rins e o acúmulo de ácidos or­
gânicos endógenos compete com os diuréticos de alça pelo trans­
porte no túbulo proximal. Consequentemente, a concentração 
de diuréticos é reduzida no local de ação no lúmen do túbulo. 
Na síndrome nefrótica, foi postulado que a ligação dos diuréti­
cos à albumina luminal limita a resposta, porém a validade desse 
conceito tem sido questionada. Na cirrose hepática, na síndrome 
nefrótica e na insuficiência cardíaca, os néfrons podem ter uma 
responsividade diminuída aos diuréticos, em virtude da maior 
reabsorção tubular proximal de Na+, o que leva a um aporte di­
minuído de Na+ na porção distal dos néfrons . 
No caso da resistência aos diuréticos de alça, o médico tem 
várias opções: 
• O repouso na cama pode restaurar a sensibilidade ao diurético 
ao melhorar a circulação renal. 
• Um aumento na dose do diurético de alça pode restaurar a 
sensibilidade, porém não se ganha nada ao aumentar a dose 
acima da que provocaria um efeito quase máximo (a dose-li­
mite) do diurético.• A administração de doses menores com mais frequência ou a 
infusão intravenosa contínua de um diurético de alça irão au­
mentar o tempo em que a concentração efetiva do diurético 
permanece no sítio ativo. 
• O uso de terapia combinada para bloquear sequencialmente 
mais de um local no néfron pode levar a uma interação sinér­
gica entre dois diuréticos. Por exemplo, a combinação de um 
diurético de alça com um poupador de K+ ou com um diuréti­
co tiazídico pode melhorar a resposta terapêutica, porém a ad­
ministração de dois fármacos do mesmo tipo não traz nenhum 
ganho para o tratamento. Os diuréticos tiazídicos com efeitos 
significativos na porção proximal do túbulo (p. ex., metolazo­
na) são particularmente adequados para o bloqueio sequencial 
quando coadministrados com um diurético de alça. 
• A redução na captação de sal diminuirá a retenção de Na+ 
pós-diurético, o que pode anular os aumentos anteriores na 
excreção de Na+. 
• Agendar a administração do diurético pouco antes da refeição 
melhora a concentração efetiva do diurético no lúmen tubular 
quando a carga de sal for maior. 
Parte li: Homeostasia da água e sistema da 
vasopressina 
Fisiologia da vasopressina 
A argina-vasopressina (ADH nos seres humanos) é o principal 
hormônio que regula a osmolalidade do líquido corporal. O hor­
mônio é liberado pela neuro-hipófise sempre que a falta de água 
provocar aumento na osmolalidade plasmática ou o sistema car­
diovascular for desafiado por hipovolemia ou hipotensão. A va­
sopressina atua principalmente no dueto coletor renal de modo a 
aumentar a permeabilidade da membrana celular à água, possibi­
litando, assim, o movimento passivo da água ao longo de um gra­
diente osmótico por meio do dueto coletor para dentro do com­
partimento extracelular. 
A vasopressina é um potente vasopressor/vasoconstritor, as­
sim como, também, um neurotransmissor. Entre suas ações no 
SNC, destacam-se as funções na secreção de ACTH e na regula­
ção do sistema cardiovascular, da temperatura e de outras fun­
ções viscerais. Ela também promove a liberação dos fatores de 
coagulação pelo endotélio vascular e aumenta a agregação pla­
quetária. 
Anatomia do sistema da vasopressina 
O mecanismo antidiurético nos mamíferos envolve dois compo­
nentes anatômicos: um componente do SNC para síntese, trans­
porte, armazenamento e liberação da vasopressina e um sistema 
de duetos coletores renais composto de células epiteliais que res­
pondem a vasopressina ao aumentar sua permeabilidade a água. 
O componente do SNC do mecanismo antidiurético é denomi­
nado sistema hipotálamo-neuro-hipofisário e consiste em neurô­
nios neurossecretores com pericários localizados predominante­
mente em dois núcleos hipotalâmicos específicos: no NSO e no 
NPV. Os longos axônios dos neurônios magnocelulares no NSO 
e no NPV terminam no lobo neural da neuro-hipófise (hipófise 
posterior), onde liberam vasopressina e ocitocina (ver Fig. 42-1). 
Síntese da vasopressina 
A vasopressina e a ocitocina são sintetizadas principalmente nos 
pericários dos neurônios magnocelulares no NSO e no NPV. To­
davia, os neurônios parvicelulares no NPV, assim como algu­
mas células fora do SNC, também sintetizam vasopressina (ver 
discussão adiante). A síntese da vasopressina parece ser regula­
da unicamente ao nível de transcrição. Nos seres humanos, um 
pré-pró-hormônio de 168 aminoácidos (Fig. 25-10) é sintetiza­
do e, em seguida, acondicionado em grânulos associados à mem­
brana. O pró-hormônios contém três domínios: a vasopressina 
(resíduos 1-9), a vasopressina-neurofisina (resíduos 13-105) e 
a vasopressina-glicopeptídeo (resíduos 107-145). O domínio da 
vasopressina está ligado ao domínio da vasopressina-neurofisi­
na por meio de um sinal de processamento GLY-LYS-ARG, en­
quanto a vasopressina-neurofisina está ligada ao domínio vaso­
pressina-glicopeptídeo por meio de um sinal de processamento 
ARG. Nos grânulos secretores, uma endopeptidase, uma exopep­
tidase, uma monoxigenase e uma liase atuam em sequência sobre 
o pró-hormônio para produzir vasopressina, vasopressina-neu­
rofisina (algumas vezes designada neurofisina II) e vasopressi­
na-glicopeptídeo. A síntese e o transporte da vasopressina depen­
dem da conformação do pré-pró-hormônio. Particularmente, a 
vasopressina-neurofisina liga-se à vasopressina e é fundamental 
para o correto processamento, transporte e armazenamento da 
vasopressina. Mutações genéticas no peptídeo sinal ou na vaso­
pressina-neurofisina dão origem ao DI central. 
A vasopressina também é sintetizada pelo coração e pela glân­
dula suprarrenal. No coração, o estresse elevado da parede au­
menta em várias vezes a síntese da vasopressina e pode contribuir 
para o comprometimento do relaxamento ventricular e para a 
vasoconstrição coronariana. A síntese da vasopressina na medula 
suprarrenal estimula a secreção de catecolaminas das células cro­
mafins e pode promover o crescimento cortical da suprarrenal e 
estimular a síntese de aldosterona. 
Regulação da secreção de vasopressina 
Hiperosmo/alidade. A elevação da osmolalidade plasmática é 
o principal estímulo fisiológico para a secreção de vasopressina 
pela neuro-hipófise. O limiar da osmolalidade para a secreção é 
de cerca de 280 mOsm/kg. Abaixo do limiar, a vasopressina no 
plasma é quase indetectável e acima do limiar, os níveis são ex­
cessivos e uma função relativamente linear da osmolalidade plas­
mática. De fato, uma elevação de 2% na osmolalidade do plasma 
provoca um aumento de 2 a 3 vezes nos níveis plasmáticos deva­
sopressina, que, por sua vez, provoca um aumento na reabsorção 
de água sem soluto, com aumento na osmolalidade. Aumentos 
acin1a de 290 mOsm/kg na osmolalidade plasmática levam a um 
intenso desejo por água (sede). Assin1, o sistema da vasopressina 
permite que o organismo tenha períodos mais longos sem sede 
PRÉ-PRÓ-HORMÔNIO AVP (HUMANO) 
-1 * 29 * 
~~ G'.&iiefeito sobre 
a secreção de vasopressina, enquanto reduções maiores (20-30%) 
podem aumentar os níveis de vasopressina em 20 a 30 vezes do 
normal (ultrapassando a concentração de vasopressina necessá­
ria para induzir a antidiurese máxima). A vasopressina é um dos 
mais potentes vasoconstritores conhecidos e a sua resposta à hi­
povolemia e à hipotensão serve como um mecanismo para prote­
lar o colapso cardiovascular durante períodos de grande perda de 
sangue ou de hipotensão. A regulação hemodinâmica da secre­
ção de vasopressina não afeta a regulação osmótica; na verdade, 
a hipovolemia e a hipotensão alteram o ponto de ajuste e a incli­
nação da relação entre osmolalidade plasmática e vasopressina 
plasmática. 
As vias neuronais que medeiam a regulação hemodinâmica 
da liberação de vasopressina são diferentes das envolvidas na os­
morregulação. Os barorreceptores no átrio esquerdo, no ventrí­
culo esquerdo e nas veias pulmonares sentem o volume de san­
gue (pressões de enchimento), enquanto os barorreceptores no 
seio carotídeo e na aorta monitoram a pressão arterial. Os impul­
sos nervosos alcançam os núcleos do tronco encefálico predomi­
nantemente por meio do tronco vagai e do nervo glossofaríngeo. 
Esses sinais são, por fim, retransmitidos para o NSO e o NPV. 
Hormônios e neurotransmissores. Os neurônios magnocelula­
res que sintetizam a vasopressina possuem um grande conjunto 
de receptores, tanto nos pericários quanto nas terminações ner­
vosas, portanto a liberação de vasopressina pode ser acentuada 
ou atenuada por agentes químicos com ação em ambas as extre­
midades do neurônio magnocelular (!ovino et ai., 2014). Além 
disso, os hormônios e os neurotransmissores podem modular a 
secreção de vasopressina ao estimular ou inibir neurônios nos 
núcleos que se projetam, direta ou indiretamente, para o NSO e 
o NPV (Iovino et ai., 2014). Em virtude dessas complexidades, a 
modulação da secreção de vasopressina pela maioria dos hormô­
nios ou neurotransmissores não está bem esclarecida. Diversos 
agentes estimulam a secreção de vasopressina, incluindo a acetil­
colina (por receptores nicotínicos), a histamina (por receptores 
H 1), a dopamina (por receptores D 1 e D2) , a glutamina, o aspar­
tato, a colecistocinina, o neuropeptídeo Y, a substância P, o poli­
peptídeo intestinal vasoativo, a PG e a Angll. Os inibidores da se­
creção de vasopressina incluem o ANP, o ácido y-aminobutírico 
e opioides (principalmente a dinorfina por meio de receptores 
K). Os efeitos da Angll vêm recebendo muita atenção. A Angll 
sintetizada no cérebro e a Angll circulante podem estimular a 
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liberação de vasopressina. A inibição da conversão da Angll em 
AngIII bloqueia a liberação de vasopressina induzida pela Angll, 
sugerindo que a AngIII é o principal peptídeo efetor do SRA do 
cérebro que controla a liberação de vasopressina. 
Agentes farmacológicos. Vários fármacos alteram a osmolali­
dade da urina ao estimular ou inibir a secreção de vasopressina. 
Na maioria dos casos, o mecanismo é desconhecido. Os estimu­
ladores da secreção de vasopressina incluem a vincristina, a ci­
clofosfamida, antidepressivos tricíclicos, a nicotina, a epinefrina 
e altas doses de morfina. O lítio, que inibe os efeitos renais dava­
sopressina, também potencializa a sua secreção. Os inibidores da 
secreção de vasopressina incluem o etanol (ver Cap. 23), a feni­
toina, baixas doses de morfina, glicocorticoides, a flufenazina, o 
haloperidol, a prometazina, o oxilorfano e o butorfanoL A carba­
mazepina exerce ação renal, produzindo antidiurese em pacien­
tes com DI central, porém, na verdade, inibe a secreção de vaso­
pressina por uma ação central. 
Receptores da vasopressina 
Os efeitos celulares da vasopressina são mediados principalmen­
te por interações do hormônio com três tipos de receptores: V13, 
V1b e V2 - todos GPCR. O receptor v1• é o subtipo mais disse­
minado de receptor da vasopressina e é encontrado no músculo 
liso vascular, na glândula suprarrenal, no miométrio, na bexiga, 
nos adipócitos, nos hepatócitos, nas plaquetas, nas células inters­
ticiais da medula renal, nos vasos retos da microcirculação renal, 
nas células epiteliais do dueto coletor do córtex renal, no baço, 
nos testículos e em muitas estruturas do SNC. Os receptores V1b 
possuem uma distribuição mais limitada e são encontrados na 
adeno-hipófise, em várias regiões do cérebro, no pâncreas e na 
medula suprarrenal. Os receptores V2 estão localizados predomi­
nantemente nas células principais do sistema de duetos coletores 
renais, mas também estão presentes nas células epiteliais do RAE 
e nas células endoteliais vasculares. 
A Figura 25-11 resume o modelo atual de acoplamento recep­
tor V1-efetor. A ligação da vasopressina a receptores V1 ativa a 
via Gq-PLC-IP3, mobilizando Ca2+ intracelular e ativando PKC, 
para, finalmente, provocar efeitos biológicos que incluem respos­
tas imediatas (p. ex., vasoconstrição, glicogenólise, agregação pla­
quetária e liberação de ACTH) e respostas de crescimento nas cé­
lulas do m úsculo liso. 
As células principais no dueto coletor renal possuem recep­
tores V 2 em suas membranas basolaterais que se acoplam à Gs 
para estimular a atividade da adenililciclase (Fig. 25-12). A ati­
vação resultante da via AMPc/PKA desencadeia um aumento na 
taxa de inserção de WCV na membrana apical e uma redução na 
taxa de endocitose dessas vesículas da membrana apical. Como 
as WCV contêm canais de água funcionais pré-formados (aqua­
porina 2), seu deslocamento efetivo para as membranas apicais 
em resposta à estimulação dos receptores V2 aumenta acentua­
damente a permeabilidade a água da membrana apical (Nejsum, 
2005) (ver Figs. 25-12 e 25-13). 
A ativação do receptor V 2 também aumenta em 400% a per­
meabilidade a ureia nas porções terminais do DCMI. Os recep­
tores V 2 aumentam a permeabilidade a ureia pela ativação de um 
Espaço intersticial 
Vasoconstrição 
Glicogenólise 
Agregação plaquetária 
Liberação de ACTH 
Respostas 
imediatas 
t AP-1 -~ 
tcrescimento 
celular 
Crescimento 
celular 
/ 
AA co,y'{ox 
PG, Tx LT 
i i 
Modulação da 
sinalização 
celular 
Figura 25-11 Mecanismo de acoplamento receptor V1-efetor. A ligação da AVP a receptores de vasopressina V, (V,) estimula as fosfolipases ligadas 
à membrana. A estimulação da Gq ativa a via PLCl3-IPJ DAG-Ca2+-PKC. A ativação dos receptores V, também provoca o influxo de Ca2+ extracelular 
por meio de um mecanismo desconhecido. A PKC e as proteínas-cinase ativadas por Ca2+/calmodul ina fosforilam proteínas específicas do tipo 
celular, resultando em respostas celulares. Outro componente da resposta a AVP provém da produção de eicosanoides secundária à ativação de 
PLA2• A mobilização resultante de ácido araquidônico fornece o substrato para a síntese de eicosanoides pelas vias da COX e da LOX, levando 
à produção local de PG, Tx e LT, que podem ativar numerosas vias de sinalização, incluindo aquelas ligadas à Gs e Gq. AA, ácido araquidônico. 
Degradação 
\ 
Espaço intersticial 
Membrana basolateral 
Célula principal 
no dueto coletor 
Atividade 
da PKA 
Corpos multivesiculares 
(MVB) 
~ 
CV 
Proteínas 
'-~ fosforiladas 
Eod~oo, t~ ~ / 
Exoc1tose ~ O 
Membrana a ical 
WCV = vesículas contendo canais de água 
R = Aquaporina 2 = canal de água 
Figura 25-12 Mecanismo de acoplamento receptor V1-efetor. A ligação 
da AVP ao receptorV2 ativa a via da G,-adenilikiclase-AMPc-PKA e des­
loca o equilíbrio de trânsito da aquaporina 2 no sentido da membrana 
apical da célula principal do dueto coletor, potencializando, assim, a 
permeabilidade à água. Embora a fosforilação da Ser256 da aquapo­
rina 2 esteja envolvida nasinalização do receptor V2, outras proteínas 
localizadas tanto nas WCV quanto na membrana a picai do citoplasma 
também podem estar envolvidas. 
transportador de ureia regulado por vasopressina (denominado 
VRUT, UTJ ou UTAl), mais provavelmente pela fosforilação in­
duzida pela PKA. A cinética da permeabilidade a água e ureia in­
duzida pela vasopressina diferem e a regulação do VRUT indu­
zida pela vasopressina não permite o trânsito de vesículas para a 
membrana plasmática. 
A ativação do receptor V2 também aumenta o transporte de 
Na+ no RAE e no dueto coletor. O aumento do transporte de Na+ 
no RAE é mediado por três mecanismos que afetam o simpor­
tador de Na+-K+-2c1-: a fosforilação rápida do simportador, a 
translocação do simportador para a LM e a expressão aumentada 
da proteína do simportador. A Figura 25- 14 fornece um resumo 
dos diversos mecanismos pelos quais a vasopressina aumenta a 
reabsorção de água. 
Ações renais da vasopressina 
Diversos locais de ação da vasopressina no rim envolvem os re­
ceptores V1 e V2 • Os receptores V 1 medeiam a contração das célu­
las mesangiais no glomérulo e a contração das células do múscu­
lo liso vascular nos vasos retos e na arteríola eferente. A redução 
a e 
Figura 25-13 Estrutura das aquaporinas. As aquaporinas possuem seis 
domínios transmembrana, e as terminações NH2 e COOH são intrace­
lulares. As alças b e e contêm, cada uma, uma sequência NPA. As aqua­
porinas se dobram nos domínios transmembrana 1, 2 e 6 com estreita 
proximidade e nos domínios transmembrana 3, 4 e 5 em justaposição. 
As longas alças b e e afundam na membrana, e as sequências de NPA 
se alinham para criar um poro pelo qual a água pode-se difundir. É 
provável que as aquaporinas formem um oligômero tetramérico. Pelo 
menos sete aquaporinas são expressas em diferentes locais do rim. A 
aquaporina 1, abundante no túbulo proximal e no RDD, é essencial 
para a concentração da urina. A aquaporina 2, expressa exclusiva­
mente nas células principais do túbulo conector e do dueto coletor, é 
o principal canal de água regulado pela vasopressina. As aquaporinas 
3 e 4 são expressas nas membranas basolaterais das células principais 
do dueto coletor e fornecem vias de saída para a água reabsorvida na 
membrana apical pela aquaporina 2. A aquaporina 7 está localizada 
na borda em escova apical do túbulo proximal reto. As aquaporinas 
6 a 8 também são expressas nos rins, porém suas funções precisam ser 
elucidadas. A vasopressina regula a permeabilidade a água do dueto 
coletor ao influenciar o tráfico de aquaporina 2 das vesículas intrace­
lulares para a membrana plasmática apical (Fig. 25-12). A ativação da 
via do AMPc-PKA induzida por AVP também potencializa a expressão 
do mRNA e da proteína da aquaporina 2. A desidratação crônica pro­
voca uma suprarregulação da aquaporina 2 e do transporte de água 
no dueto coletor. 
do fluxo sanguíneo da medula interna mediada pelo receptor V1 
contribui para a capacidade de concentração máxima do rim. Os 
receptores V1 também estimulam a síntese de PG por meio das 
células intersticiais da medula. Como a PGE2 inibe a adenililci­
clase nos duetos coletores, a estimulação da síntese de PG pelos 
receptores V I pode contrabalançar a antidiurese mediada pelos 
receptores V2. Os receptores V 1 nas células principais dos due­
tos coletores corticais podem inibir o fluxo de água mediada pe­
los receptores V 2 por meio da ativação da PKC. Os receptores V 2 
medeian1 a resposta mais notável à vasopressina, que consiste em 
um aumento na permeabilidade a água do dueto coletor em con­
centrações baixas até 50 fM. Portanto, os efeitos da vasopressina 
mediados pelos receptores V2 ocorrem em concentrações muito 
mais baixas do que as necessárias para induzir as ações mediadas 
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Redução rápida no 
fluxo sanguíneo +- Receptor V 
da medula interna 'ª 
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+ 
Receptor V 
Ativação rápida do //___.-:; 
2 
VRUT na membrana ,.._-- / 
apical do DCMI 
Ativação rápida 
do simporte de 
Na•-K•-2cr para a 
membrana apical 
do RAE 
Translocação rápida 
do simporte de 
Na•-K•-2cr para a 
membrana apical 
do RAE Aumento prolongado 
Aumento prolongado na expressão de 
na expressão do aquaporina 2 nas 
Na•-K•-2cr no RAE do dueto coletor 1/ 
simporte de células principais 
Inserção rápida de 
Osmolalidade aquaporina 2 pré-formada 
medular 
aumentada na membrana apical 
das células principais 
do dueto coletor 
+ Aumento da permeabilidade 
a água no dueto coletor 
+ Conservação renal da água 
Figura 25-14 Mecanismos pelos quais a vasopressina aumenta a con­
servação renal da água. As setas vermelhas e as pretas indicam, res­
pectivamente, as vias principais e as vias menos importantes. 
pelos receptores V1• Outras ações renais mediadas pelos recepto­
res V2 incluem o aumento do transporte de ureia no DCMI e o 
aumento do transporte de Na+ no RAE, ambos os efeitos contri­
buindo para a capacidade de concentração da urina no rim. Os 
receptores V 2 também aumentam o transporte de Na+ nos duetos 
coletores corticais, efeito que pode ser sinérgico com a aldostero­
na para intensificar a reabsorção de Na+ durante a hipovolemia. 
Modificação farmacológica da resposta 
antidiurética à vasopressina 
Os AINE, particularmente a indometacina, intensificam a res­
posta antidiurética à vasopressina. Como as PG atenuam as res­
postas antidiuréticas à vasopressina e os AINE inibem a síntese 
de PG, a produção reduzida de PG provavelmente é responsável 
pela potencialização da resposta antidiurética da vasopressina. A 
carbamazepina e a clorpropamida também potencializam os efei­
tos antidiuréticos da vasopressina por meio de mecanismos des­
conhecidos. Em raros casos, a clorpropamida pode induzir into­
xicação por água. Vários fármacos inibem as ações antidiuréticas 
da vasopressina. O lítio é particularmente importante em virtude 
de seu uso no tratamento do transtorno bipolar (Kishore e Ecel­
barger, 2013). Quando administrado de forma aguda, o Li+ parece 
reduzir a estimulação da adenililciclase mediada pelos receptores 
V 2• Além disso, o u + aumenta os níveis plasmáticos de PTH, um 
antagonista parcial da vasopressina. Na maioria dos pacientes, o 
antibiótico demeclociclina atenua os efeitos antidiuréticos da va­
sopressina, provavelmente em consequência de uma diminuição 
no acúmulo e na ação do AMPc (Kortenoeven et ai., 2013). 
Ações não renais da vasopressina 
Sistema cardiovascular. Os efeitos cardiovasculares da vasopres­
sina são complexos. A vasopressina é um potente vasoconstritor 
(mediado pelo receptor V1) e os vasos de resistência presentes na 
circulação podem ser afetados. O músculo liso vascular na pele, o 
músculo esquelético, a gordura, o pâncreas e a tireoide parecem 
ser mais sensíveis, com significativa vasoconstrição ocorrendo 
também no trato GI, nos vasos coronarianos e no cérebro. Ape­
sar da potência da vasopressina como um vasoconstritor direto, as 
respostas pressoras in vivo induzidas por esse hormônio são míni­
mas e ocorrem apenas com concentrações de vasopressina muito 
maiores do que as necessárias para a antidiurese máxima. Em uma 
maior extensão, isso ocorre por causa das ações da vasopressina 
circulante sobre os receptores V1 para inibir os eferentes simpáti­
cos e potencializar os barorreflexos. Além disso, os receptores V2 
provocam vasodilatação em alguns vasos sanguíneos. 
A vasopressina ajuda a manter a pressão arterial durante epi­
sódios de hipovolemia ou hipotensão graves. Os efeitos da vaso­
pressina sobre o coração (débito e frequência cardíacos reduzi­
dos) são em grande parte indiretos e resultam da vasoconstrição 
coronariana, da redução do fluxo sanguíneo coronarianoe de al­
terações no tônus vagai e simpático. Alguns pacientes com insu­
ficiência coronariana experimentam angina mesmo em resposta 
à quantidade relativamente pequena de vasopressina necessária 
para controlar o DI. Além disso, a isquemia do miocárdio indu­
zida pela vasopressina leva a reações graves e até a morte. 
SNC. A vasopressina provavelmente desempenha um papel como 
neurotransmissor ou neuromodulador. Embora ela possa mo­
dular os sistemas autônomos do SNC que controlam a frequên­
cia cardíaca, a pressão arterial, a frequência respiratória e os pa­
drões de sono, a importância fisiológica dessas ações não está 
clara. Mesmo não sendo o principal fator de liberação da ACTH, 
a vasopressina pode fornecer uma ativação contínua do eixo hi­
potalâmico-hipofisário-suprarrenal durante o estresse crônico. 
Estudos realizados tanto em animais de laboratório quanto em 
seres humanos indicaram que a vasopressina e a ocitocina consti­
tuem reguladores essenciais dos comportamentos sociais e emo­
cionais (Benarroch, 2013). Os efeitos da vasopressina no SNC pa­
recem ser mediados principalmente pelos receptores V1• 
Coagulação do sangue. A ativação dos receptores V 2 pela DDA VP 
ou pela vasopressina aumenta os níveis circulantes do fator VIII 
pró-coagulante e do fator de von Willebrand. Esses efeitos são me­
diados por receptores V2 extrarrenais. Aparentemente, a vasopres­
sina estimula a secreção do fator de von Willebrand e do fator VIII 
a partir dos locais de armazenamento no endotélio vascular. En­
tretanto, como a liberação do fator de von Willebrand não ocorre 
quando a DDA VP é aplicada diretamente em culturas de células 
endoteliais ou em vasos sanguíneos isolados, é provável que exis­
tam fatores intermediários envolvidos. 
Outros efeitos não renais. Em altas concentrações, a vasopres­
sina estimula a contração do músculo liso no útero (por meio de 
receptores da ocitocina) e no trato GI (por meio de receptores 
V 1). Ela é armazenada nas plaquetas e a ativação dos receptores 
VI estimula a agregação plaquetária. A ativação dos receptores V 1 
nos hepatócitos também estimula a glicogenólise. 
Agonistas do receptor da vasopressina 
Diversos peptideos semelhantes à vasopressina ocorrem natural­
mente no reino animal (Tab. 25-8) e todos são nonapeptídeos. 
Em todos os mamíferos, com exceção dos suínos, o peptideo neu­
ro-hipofisário é a 8-arginina-vasopressina e os termos vasopressi­
na, A VP e ADH são usados de modo intercambiável. Há também 
TABELA 25-8 • AGONISTAS DO RECEPTOR DA VASOPRESSINA 
o 
1 li 
H" /HC - C-w - X - v -Asn-Cys-Pro- z -Gly-(NH2) 
e 1 2 3 4 s Is 1 a e 
H/ "-S---------S 
Peptídeos semelhantes à vasopressina de ocorrência natural 
A. Vertebrados 
1. Mamíferos 
AVPª (humanos e outros mamíferos) 
Lipressinaª (suínos, marsupiais) 
Fenipressina (macropodídeos) 
2. Vertebrados não mamíferos 
Vasotocina 
B. Invertebrados 
1. Arginina conopressina (Conus striotus) 
2. Usina conopressina (Conus geogrophicus) 
3. Peptídeo dos gânglios subesofágicos do gafanhoto 
Peptídeos sintéticos da vasopressina 
A. Agonistas seletivos do V, 
1. V1,-seletivo: [Phe2
, lle3, Orn8] AVP 
2. V,b-seletivo: desamino [o-3-(3'-piridil)-Ala2] AVP 
B. Agonistas seletivos de V2 
1. Desmopressina (DDAVP) 
2. Desamino [Val4, o-Arg8
] AVP 
Agonista não peptídico 
A. OPC-51803 
ªDisponível para uso clínico. 
A 
NH2 
NH2 
NH2 
NH2 
NH2 
NH2 
NH2 
NH2 
H 
H 
H 
diversos peptídeos sintéticos com especificidade para os subtipos 
de receptores, bem como um agonista não peptídico. 
Muitos análogos da vasopressina foram sintetizados com o ob­
jetivo de aumentar a duração da ação e a seletividade dos subtipos 
do receptor da vasopressina (receptores V 1 vs. V 2, que medeiam, 
respectivamente, as respostas pressoras e as antidiuréticas). Por­
tanto, a razão antidiurético-vasopressor para a DDA VP, um ago­
nista seletivo de V2, também denominada desmopressina, é cerca 
de 3 mil vezes maior do que a para a vasopressina. Por essa razão, a 
DDA VP é o fármaco preferido para o tratamento do DI central. A 
substituição da glutamina por valina na posição 4 aumenta ainda 
mais a seletividade antidiurética, e a razão antidiurético-vasopres­
sina para a desamino [Vai\ o-Arg8]AVP é cerca de 11 mil vezes 
maior do que a para a vasopressina. 
O aumento da seletividade de V1 demonstrou ser mais difícil 
do que o aumento da seletividade para V 2. Os receptores da vaso­
pressina na adeno-hipófise que medeiam a liberação de ACTH in­
duzida pela vasopressina não são os receptores V1 ou V2 clássicos. 
Tendo em vista que os receptores da vasopressina na adeno-hipó­
fise parecem compartilhar um mecanismo comum de transdução 
de sinais com os receptores V 1 clássicos e que muitos análogos da 
vasopressina com atividade vasoconstritora liberam ACTH, os re­
ceptores V 1 foram subclassificados em receptores V 1, ( vascular/he­
pático) e V1b (hipofisário) (também denominados receptores V3). 
Existem agonistas seletivos para os receptores V1, e V1b. 
A estrutura química da ocitocina está estreitamente relacio­
nada com a da vasopressina: a ocitocina é [lle3, Leu8]A VP. Com 
w X y z 
Tyr Phe Gln Arg 
Tyr Phe Gln Lys 
Phe Phe Gln Arg 
Tyr lle Gln Arg 
lle lle Arg Arg 
Phe lle Arg Lys 
Leu lle Thr Arg 
Phe lle Gln Orn 
o-3-(3'-piridil)-Ala2 Phe Gln Arg 
Tyr Phe Gln o-Arg 
Tyr Phe Vai o-Arg 
essas semelhanças estruturais, não é surpreendente que os ago­
nistas e antagonistas da vasopressina e da ocitocina possam se 
Ligar aos receptores um do outro. Portanto, a maioria dos ago­
nistas e dos antagonistas disponíveis da vasopressina possuem al­
guma afinidade pelos receptores da ocitocina e, em altas doses, 
podem bloquear ou mimetizar os efeitos da ocitocina. 
Doenças que afetam o sistema da 
vasopressina 
Diabetes insípido 
O DI é uma doença de comprometimento da conservação renal 
de água devido à secreção inadequada de vasopressina pela neu­
ro-hipófise (DI central) ou à resposta renal insuficiente à vaso­
pressina. Em casos muito raros, o DI pode ser causado por uma 
taxa de degradação altamente anormal da vasopressina pelas va­
sopressinases circulantes. A gravidez pode acentuar ou revelar o 
DI central ou o nefrogênico ao aumentar os níveis plasmáticos de 
vasopressinase e reduzir a sensibilidade dos rins à vasopressina. 
Pacientes com DI eliminam grandes volumes (> 30 mL/kg/dia) 
de urina diluída ( • o 
m 
X n 
::ic, 
m a 
::ic, 
):,, 
::ic, 
m z 
):,, 
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e 
o 
•C:C u­
c:c 
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::> 
e 
o 
~ 
baixa ou baixa-normal em pacientes com polidipsia primária e 
alta ou alta-normal em pacientes com DI. 
D/ central. Uma lesão na cabeça, tanto cirúrgica quanto traumáti­
ca, na região da hipófise ou do hipotálamo pode provocar DI cen­
tral. O DI central pós-operatório pode ser temporário, permanen­
te ou trifásico (recuperação seguida por urna recaída permanente). 
Outras causas incluem tumores hipotalâmicos ou hipofisários, 
aneurismas cerebrais, isquemia do SNC e infiltração e infecções do 
cérebro. O DI central pode ser idiopático ou familiar. Em geral, o 
DI central hereditário é dominante autossômico (cromossomo 20) 
e a deficiência da vasopressina ocorre vários meses ou anos após o 
nascimento, piorando gradualmente. O DI central dominante au­
tossômico tem relação com mutações no gene pré-pró-hormônio 
vasopressina que permitemcom que o pró-hormônio dobre e oli­
gomerise de forma inadequada. O acúmulo do precursor mutante 
da vasopressina provoca morte neuronal, daí o modo dominante 
de herança. Em raros casos, o DI central familiar é recessivo autos­
sôrnico graças a urna mutação no próprio peptídeo da vasopressi­
na que dá origem a um mutante de vasopressina inativo. 
Os peptídeos antidiuréticos constituem o principal tratamen­
to do DI central, sendo a DDA VP o peptídeo de escollia. Exis­
tem outras opções de tratamento para pacientes com DI central 
que, por causa dos efeitos colaterais ou de reações alérgicas, se­
jam intolerantes aos peptídeos antidiuréticos. A clorpropamida, 
uma sulfonilureia oral, potencializa a ação de quantidades peque­
nas ou residuais de vasopressina circulante e reduz o volume de 
urina em mais da metade de todos os pacientes com DI central. 
Doses de 125 a 500 mg/dia parecem ser eficientes em pacientes 
com DI central parcial. Se a poliúria não for controlada de modo 
satisfatório apenas com clorpropamida, a adição de um diurético 
tiazídico ao regime geralmente leva a urna redução adequada no 
volume de urina. A carbamazepina (800-1.000 mg/dia, divididos 
em doses) também reduz o volume de urina em pacientes com 
DI central. O uso prolongado pode induzir graves efeitos adver­
sos, portanto, é raro usar a carbamazepina para tratar o DI cen­
tral. Esses agentes não são eficientes para o DI nefrogênico, o que 
indica que são necessários receptores V 2 funcionais para o efei­
to antidiurético. Como a carbamazepina inibe e a clorpropamida 
tem pouco efeito sobre a secreção de vasopressina, é provável que 
esses dois fármacos atuem diretamente sobre os rins para inten­
sificar a antidiurese mediada pelos receptores V 2• 
D/ nefrogênico. O DI nefrogênico pode ser congênito ou adqui­
rido. Hipercalcemia, hipopotassemia, insuficiência renal pós-obs­
trutiva, assim como Li+, foscarnete, clozapina, demeclociclina e 
outros fármacos, podem induzir o DI nefrogênico. Em torno de 
um entre três pacientes tratados com u • pode desenvolver DI ne­
frogênico. O DI nefrogênico ligado ao X é causado por mutações 
no gene que codifica o receptor V2, que mapeia Xq28. Mutações 
no gene do receptor V2 podem comprometer a transferência do 
receptor V2 na superficie da célula, danificar o acoplamento do 
receptor às proteínas G ou reduzir a afinidade do receptor pelava­
sopressina. O DI nefrogênico autossômico recessivo ou dominan­
te surge a partir de mutações inativadoras na aquaporina 2. Essas 
descobertas indicam que a aquaporina 2 é essencial para o efeito 
antidiurético da vasopressina nos seres humanos. 
Embora o suporte principal do tratamento de DI nefrogêni­
co seja garantir a captação adequada de água, fármacos também 
podem ser usados para reduzir a poliúria. A amilorida bloqueia a 
captação deu+ pelos canais de Na• no sistema de duetos coleto­
res e pode ser eficiente em pacientes com defeitos leves a mode­
rados na concentração. Os diuréticos tiazídicos reduzem a poliú­
ria de pacientes com DI e muitas vezes são usados para tratar o DI 
nefrogênico. Em lactentes com DI nefrogênico, o uso de diuréticos 
tiazídicos pode ser crucial, visto que a poliúria não controlada pode 
exceder a capacidade da criança de assimilar e absorver líquidos. 
É possível que a ação natriurética das tiazidas e a depleção resultan­
te do volume do líquido extracelular tenham um papel importante 
na antidiurese induzida pela tiazida. Contudo, parece que os efei­
tos antidiuréticos são comparáveis à capacidade da tiazida em pro­
vocar natriurese e os fármacos são administrados em doses seme­
lliantes às usadas para mobilizar o líquido de edema. Em pacientes 
com DI, urna redução de 50% no volume de urina é urna boa res­
posta às tiazidas. A restrição moderada da captação de Na• pode 
potencializar a efetividade antidiurética das tiazidas. 
Vários relatos de casos descrevem a efetividade da indome­
tacina no tratamento de DI nefrogênico, entretanto parece que 
outros inibidores da PG-sintase (p. ex., ibuprofeno) são menos 
eficientes. O mecanismo do efeito pode envolver uma redução 
da TFG, um aumento na concentração medular de solutos ou 
um aumento na reabsorção proximal de líquidos. Além disso, 
como as PG atenuam a antidiurese induzida pela vasopressina 
em pacientes com pelo menos um sistema de receptores V2 par­
cialmente intacto, parte da resposta antidiurética à indometacina 
pode resultar de urna diminuição no efeito das PG e de um au­
mento nos efeitos da vasopressina sobre as células principais do 
dueto coletor. 
Síndrome de secreção inapropriada de hormônio 
antidiurético 
A SIADH é uma doença de comprometimento da excreção de 
água, acompanhada de hiponatremia e hipo-osmolalidade, cau­
sada pela secreção inapropriada de vasopressina. As manifesta­
ções clínicas da hipotonicidade plasmática causada pela SIADH 
podem incluir letargia, anorexia, náuseas e vômitos, cãibras mus­
culares, coma, convulsões e morte. Diversos distúrbios podem 
induzir a SIADH, incluindo neoplasias malignas, doenças pul­
monares, lesões/doenças do SNC (p. ex., traumatismo cranience­
fálico, infecções e tumores) e cirurgia geral. 
Três classes de fármacos estão geralmente associadas à SIADH 
induzida por fármacos: medicamentos psicotrópicos (p. ex., inibi­
dores seletivos da recaptação de serotonina, haloperidol e antide­
pressivos tricíclicos), sulfonilureias (p. ex., clorpropamida) e alca­
loides da vinca (p. ex., vincristina e vimblastina). Outros fármacos 
fortemente associados à SIADH incluem clonidina, ciclofosfami­
da, enalapril, felbamato, ifosfarnida, metildopa, pentamidina e vi­
norelbina e muitos outros fármacos já foram associados. Em urna 
pessoa normal, a elevação da vasopressina plasmática por si só não 
induz a hipotonicidade plasmática, já que a pessoa simplesmente 
para de beber por causa de urna aversão a líquidos induzida por os­
mose. Portanto, a hipotonicidade plasmática ocorre apenas quan­
do o aporte excessivo de líquido (oral ou intravenoso) acompanha 
a secreção inadequada de vasopressina. 
O tratamento da hipotonicidade no quadro da SIADH inclui 
restrição de água, administração intravenosa de soro fisiológico 
hipertônico, diuréticos de alça (que interferem na capacidade do 
rim em concentrar) e fármacos que inibem o efeito da vasopres­
sina ao aumentar a permeabilidade a água nos duetos coletores. 
Para inibir a ação da vasopressina nos duetos coletores, a deme­
clociclina, urna tetraciclina, é o fármaco preferido, mas atual­
mente estão disponíveis dois antagonistas do receptor V2, atol­
vaptana e a conivaptana (ver próxima seção e Tab. 25-9). 
Embora o u • possa inibir as ações renais da vasopressina, ele é 
eficiente em apenas uma minoria de pacientes, pode induzir lesão 
renal irreversível quando usado de forma crônica e tem um bai­
xo índice terapêutico. Portanto, o u + deve ser considerado ape­
nas para uso em pacientes com SIADH sintomática que não pode 
ser controlada por outros meios ou nos quais as tetraciclinas seja 
TABELA 25-9 • ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DA VASOPRESSINA 
Antagonistas peptídicos 
o 
li 
/CH2 -CH 2 '- /CH2 -C Phe Asn-Cys-Pro-Arg 
H2C C 1 2 3 4 5 16 7 a 9 
'-CH2 -CH 2 / '-S----------S 
A. Antagonistas seletivos de V, X y z 
1. Antagonista seletivo de V,, d(CH2ls[Tyr(Me)2] AVP Tyr-OMe Gln Gly (NH2) 
2. Antagonista seletivo de v,b dP [Tyr(Me)2] AVPª·b Tyr-OMe Gln Gly(NH2) 
B. Antagonistas seletivos de Vi' 
1. des Gly-NH/-d(CH2)s[o-lle2
, lle4
] AVP D-lle lle 
2. d(CH2)s[o-lle2, lle4
, Ala-NH/] AVP D-lle lle Ala (NH2) 
Antagonistas não peptídicos 
A. Antagonistas seletivos de V, 0 
OPC-21268 
B. Antagonistas seletivos de V,b 
SSR 149415 (nelivaptana) 
SR 49059 (relcovaptana) 
C. Antagonistas seletivos de V2 
SR 121463 (satavaptana) 
VPA-985 (lixivaptana) 
OPC-31260 (mozavaptana) 
OPC-41061 (tolvaptana)' 
D. Antagonistas seletivos de V10/ V2 
YM-471 
'Também bloqueia o receptor V 1, . 
YM 087 (conivaptana)' 
JTV-605 
CL-385004 
•Atividade de antagonistaV2 em ratos; entretanto, a atividade antagonista pode ser menor ou inexistente em outras espécies. Além disso, com infusão prolongada, pode exibir 
atividade agonista significativa. 
'Disponível para uso clínico nos Estados Unidos. 
contraindicadas (p. ex., pacientes com doença hepática). É impor­
tante destacar que a maioria dos pacientes com SIADH não precisa 
de terapia porque o Na+ plasmático estabiliza na faixa de 125 a 132 
mM e, em geral, esses pacientes são assintomáticos. A terapia com 
demeclociclina deve ser iniciada apenas quando surge hipotonici­
dade sintomática - em geral quando os níveis de Na+ plasmático 
caem para menos de 120 mM. Como a hipotonicidade, que leva a 
entrada de água para as células com consequente edema cerebral, é 
a causa dos sintomas, o objetivo da terapia é simplesmente aumen­
tar a osmolalidade plasmática para níveis normais. 
Outros estados de retenção de água 
Em pacientes com ICC, cirrose ou síndrome nefrótica, o volu­
me sanguíneo efetivo geralmente está reduzido e a hipovolemia é, 
com frequência, exacerbada pelo uso liberal de diuréticos. Como 
a hipovolemia estimula a liberação da vasopressina, os pacientes 
se tornam hiponatrêmicos por causa da retenção de água media­
da pela vasopressina. O desenvolvimento de antagonistas poten­
tes dos receptores V 2 ativos por via oral e de inibidores específicos 
dos canais de água no dueto coletor forneceu uma nova estraté­
gia terapêutica não apenas para pacientes com SIADH, mas tam­
bém para o contexto mais comum da hiponatremia em pacientes 
com insuficiência cardíaca, cirrose hepática e síndrome nefrótica. 
Uso clínico de agonistas da vasopressina 
Dois peptídeos antidiuréticos estão disponíveis para uso clínico 
nos Estados Unidos: 
• A vasopressina (8-L-AVP sintética) está disponível como so­
lução aquosa estéril. Pode ser administrada por via intrave­
nosa, subcutânea, intramuscular, intranasal, intraóssea (sem 
indicação na bula), intra-arterial ou endotraqueal (sem indi­
cação na bula; não confiável). 
• O acetato de desmopressina (DDA VP sintética) está disponível 
como solução aquosa estéril acondicionada para injeção intra­
venosa ou subcutânea, como solução para administração intra­
nasal com bomba de spray nasal ou sistema de liberação com 
tubo nasal, bem como comprimidos para administração oral. 
Usos terapêuticos 
Os usos terapêuticos da vasopressina e seus congêneres podem 
ser divididos em duas categorias principais de acordo com o tipo 
de receptor de vasopressina envolvido: mediadas pelo receptor 
VI e mediadas pelo receptor V 2• 
As aplicações terapêuticas mediadas pelo receptor V1 se ba­
seiam no fundamento lógico de que os receptores V1 causam 
contração do músculo liso GI e vascular. A vasopressina é o prin­
cipal agente utilizado. A contração do músculo liso GI mediada 
pelo receptor V I vem sendo usada para tratar íleo pós-operatório 
e distensão abdominal, assim como para dissipar o gás no intes­
tino antes de radiografia (roentnografia) abdominal, evitando a 
interferência das sombras dos gases. A vasoconstrição dos vasos 
arteriais esplâncnicos mediada pelos receptores V1 reduz o flu­
xo sanguíneo para o sistema porta e, assim, atenua a pressão e 
o sangramento nas varizes esofágicas. Embora a ligadura endos­
cópica de varizes seja o tratamento de escolha para varizes esofá­
gicas com sangramento, os agonistas dos receptores V1 têm sido 
usados em emergências até que a endoscopia possa ser realizada. 
A administração simultânea de nitroglicerina e agonistas do recep­
tor V1 pode atenuar os efeitos tóxicos desses agonistas enquanto 
potencializa seus efeitos benéficos sobre o baço. Os agonistas do 
receptor V1 também são usados durante a cirurgia abdominal em 
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pacientes com hipertensão portal para diminuir o risco de he­
morragia durante o procedimento. A vasoconstrição mediada 
pelos receptores VI tem sido usada para redução de sangramento 
durante a gastrite hemorrágica aguda, excisão de feridas de quei­
madura, cistite hemorrágica induzida por ciclofosfamida, trans­
plante de fígado, cesariana e ressecção de mioma uterino. Os ní­
veis de vasopressina em pacientes com choque por vasodilatação 
são inadequadamente baixos e esses pacientes são extremamen­
te sensíveis às ações pressoras dos agonistas dos receptores V 1• 
Portanto, esses agonistas estão indicados para o tratamento da 
hipotensão em pacientes com choque vasodilatador que não res­
pondem suficientemente à terapia com líquidos e catecolaminas 
(Serpa Neto et ai., 2012). A vasopressina combinada com epine­
frina e esteroides demonstrou produzir melhores resultados após 
parada cardíaca no paciente internado (Layek et al., 2014). 
As aplicações terapêuticas mediadas pelos receptores V2 seba­
seiam no fundamento lógico de que esses receptores ocasionam 
a conservação de água e a liberação de fatores da coagulação san­
guínea. A desmopressina é o fármaco de escolha padrão. O DI cen­
tral, mas não o nefrogênico, pode ser tratado com agonistas do 
receptor V2, que geralmente controlam bem a poliúria e a po­
lidipsia. Alguns pacientes experimentam DI temporário (p. ex., 
com lesão na cabeça ou cirurgia na área da hipófise), entretanto, 
para a maioria dos pacientes com DI, a terapia dura a vida intei­
ra. A duração do efeito de uma dose única intranasal é de 6 a 20 
horas e a administração de 2 vezes/dia é eficiente na maioria dos 
pacientes. A dose intranasal comum em adultos é de 10 a 40 µg/ 
dia, com uma dose única ou dividida em 2 ou 3 doses. Por cau­
sa do alto custo do fármaco e de sua importância em evitar a in­
toxicação pela água, o esquema de administração deve ser ajus­
tado para a menor quantidade necessária. Em alguns pacientes, 
a rinite alérgica crônica ou outra patologia nasal pode impedir a 
absorção confiável do peptídeo após a administração nasal. A ad­
ministração oral de desmopressina em doses de 0,1 a 1,2 mg/dia 
produz níveis sanguíneos adequados do fármaco para controlar a 
poliúria. A administração subcutânea ou intravenosa de 2 a 4 µg/ 
dia de desmopressina também é efetiva no DI central. 
A vasopressina tem pouco espaço - quando tem - na terapia 
prolongada do DI por causa da sua curta duração de ação e dos 
efeitos colaterais mediados pelo receptor V1• A vasopressina pode 
ser usada como uma alternativa à desmopressina na avaliação ini­
cial do diagnóstico de pacientes com suspeita de DI e para con­
trolar a poliúria em pacientes com DI que foram recentemente 
submetidos a cirurgia ou tiveram trauma craniano. Sob essas cir­
cunstâncias, a poliúria pode ser temporária e os agentes de longa 
ação podem produzir intoxicação por água. 
A desmopressina é usada em distúrbios hemorrágicos. Na 
maioria dos pacientes com DvW tipo I e em alguns com DvW 
tipo IIn, a desmopressina eleva o fator de von Willebrand e di­
minui o tempo de sangramento. Todavia, a desmopressina geral­
mente não é eficiente em pacientes com DvW dos tipos Ua, IIb e 
III. A desmopressina pode provocar uma marcante trombocito­
penia temporária em pessoas com DvW tipo IIb e é contraindi­
cada para esses pacientes. Ela também aumenta os níveis do fa­
tor VIII em pacientes com hemofilia A leve a moderada e não é 
indicada para pacientes com hemofilia A grave, hemofilia B ou 
com anticorpos antifator VIII. Em pacientes com insuficiência 
renal, a desmopressina encurta o tempo de sangramento e au­
menta os níveis circulantes da atividade coagulante do fator VIII 
do antígeno relacionado ao fator VIII e do cofator ristocetina. 
Ela também induz o surgimento de multimeros maiores do fator 
de von Willebrand. A desmopressina é efetiva em alguns pacien­
tes com distúrbios hemorrágicos induzidos por cirrose ou medi­
camentosbasicamente iso­
tônica. Entre as faixas externa e interna da medula externa, o tú­
bulo modifica abruptamente a sua morfologia, passando a cons­
tituir o RDD - que penetra na medula interna, faz uma volta em 
forma de grampo de cabelo e, em seguida, dá origem ao RAD. Na 
junção entre a medula interna e externa, o túbulo mais un1a vez 
modifica a sua morfologia, tornando-se o RAE. Juntos, o túbulo 
reto proxin1al e os segmentos RDD, RAD e RAE são conhecidos 
como alça de Henle. 
O RDD é muito permeável à água, enquanto a sua permeabili­
dade ao NaCl e à ureia é baixa. Em contraste, o RAD é permeável 
ao NaCl e à ureia, mas impermeável à água. O RAE absorve ati­
vamente o NaCl, porém é impermeável à água e à ureia. Aproxi­
madamente 25% do Na+ filtrado é reabsorvido na alça de Henle, 
principalmente no RAE, que possui uma grande capacidade de 
reabsorção. O RAE passa entre as arteríolas aferente e eferente e 
estabelece contato com a arteríola aferente por meio de um gru­
po de células epiteliais colunares especializadas conhecido como 
mácula densa. A mácula densa está localizada estrategicamente 
para sentir as concentrações de NaCl que deixam a alça de Hen­
le. Se a concentração de NaCl for demasiado elevada, a mácula 
densa emite um sinal químico (talvez adenosina ou ATP) para a 
arteríola aferente do mesmo néfron, causando a sua constrição, 
com consequente redução da TFG. Esse mecanismo homeostá­
tico, conhecido como TGF, protege o organismo contra a perda 
de sal e de volume. A mácula densa também regula a liberação de 
renina das células justaglomerulares adjacentes na parede da ar­
teríola aferente. 
Aproximadamente 0,2 mm após a mácula densa, o túbulo 
modifica mais uma vez a sua morfologia, transformando-se no 
TCD. Assim como o RAE, o TCD transporta NaCl ativamente 
e é impermeável à água. Como essas características conferem a 
capacidade de produzir uma urina diluída, o RAE e o TCD são 
coletivamente denominados segmento diluente do néfron, e o lí­
quido tubular no TCD é hipotônico, independentemente do es­
tado de hidratação. Entretanto, diferentemente do RAE, o TCD 
não contribui para a hipertonicidade do interstício medular in­
duzida por contracorrente (descrita adiante). 
O sistema de duetos coletores (segmentos 10-14 na Fig. 
25-1) constitui uma área de controle fino da composição e do 
volume do ultrafi.ltrado. É lá que são feitos os ajustes finais na 
12 
(Faixa externa) 
(Faixa interna) 
p 
6 
composição de eletrólitos, um processo modulado pela aldoste­
rona, um esteroide suprarrenal. A vasopressina (também deno­
minada ADH) também modula a permeabilidade à água dessa 
parte do néfron. As porções mais distais do dueto coletor passam 
pela medula renal, onde o líquido intersticial é significativamente 
hipertônico. Na ausência de ADH, o sistema de duetos coletores 
é impermeável à água, e a urina excretada é diluída. Na presença 
de ADH, o sistema de duetos coletores é permeável à água, que é 
1 
~ 2 
3 
4 
CÓRTEX 
MEDULA 
-- EXTERNÃ 
MEDULA 
INTERNA 
8egmaam s, [ ""'' ro,meid, p=i=' 
...J Segmento P1 
O-
mX Segmento P2 [ . . ,:::,0 Tubulo reto proximal 1- a: 
a.. 3 Segmento S3 
Segmento P3 
º 4 Ramo descendente delgado (RDD) w a: 
o ·::! .....J 
...Jo 
::::> LJ.J z m~ 
5 Ramo ascendente delgado (RAD) ·::::> a: w 1- LJ.J 
1-
~ I 
6 Ramo ascendente espesso medular (MTAL) ::, ::, 
o _J 
~ _J ~ w 
U) ::, ~ ':!1 
U)ºU)o o ~ si! o o 
U) f-C o _J 
w ':Q _j :::i 
CD 
7 Ramo ascendente espesso cortical (CTAL) 
(D •:) 
1-- 0-:::i 1--
0....1 m ti 1-- º o 5~ o a: o o 
z o o si: .....J m C/) ~_,~~ -~o U) ffi l) a: -
C/) zº 
~ 
mCl)Z o 
Túbulo coletor inicial -~ o ü: ü 
ü C/) 
11 
::::> LJ.J 
o a: 12 Túbulo coletor cortical (TCC) 
LJ.J~ a: OLJ.J 13 Dueto coletor medular externo (DCME) 
~~ ...J 
1- 14 Dueto coletor medular interno (DCMI) ºº ~ ü 
C/) 
Figura 25-1 Anatomia e nomenclatura do néfron. 
551 
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o 
•CC 
V 
CC .... 
:::, 
e 
o 
~ 
reabsorvida. O movimento da água para fora do túbulo é aciona­
do pelo gradiente de concentração excessivo que existe entre o lí­
quido tubular e o interstício medular. 
A hipertonicidade do interstício medular desempenha uma 
função vital na capacidade dos mamíferos e das aves de concen­
trar a urina, possível por causa de uma combinação da topogra­
fia específica da alça de Henle e das características de permea­
bilidade especializada dos subsegmentos da alça. A "hipótese de 
multiplicador passivo por contracorrente" propõe que o trans­
porte ativo no RAE concentre o NaCl no interstício da medula 
externa. Como esse segmento do néfron é impermeável à água, 
o transporte ativo no ramo ascendente dilui o líquido tubular. 
À medida que o líquido diluído passa pelo sistema de duetos co­
letores, a água é extraída se - e somente se - o ADH estiver pre­
sente. Como os duetos coletores corticais e a medula externa são 
pouco permeáveis à ureia, ela fica concentrada no liquido tubu­
lar. Entretanto, o DCMI é permeável à ureia, de modo que ela 
sofre difusão para medula interna, onde é retida pela troca em 
contracorrente nos vasos retos (capilares medulares que seguem 
o seu trajeto paralelamente à alça de Henle). Como o RDD é im­
permeável ao sal e à ureia, a alta concentração de ureia na medula 
interna extrai água do RDD e concentra NaCl no líquido tubu­
lar desse ramo. À medida que o líquido tubular entra no RAD, o 
NaCl se difunde do RAD, que é permeável ao sal, contribuindo, 
assim, para a hipertonicidade do interstício medular. 
Mecanismo geral de transporte do epitélio renal 
Existem diversos mecanismos pelos quais os solutos podem atra­
vessar as membranas (ver Fig. 5-4). Os tipos de transporte obti­
dos por um segmento particular do néfron dependem muito de 
Lúmen 
tubular 
Espaço intercelular 
Espaço 
intersticial 
Na+ 
ro 
C­ro ro .e -~ 
E E 
Q) ~ 
- Zona ocludente 
Uunções compactas) 
Membrana 
Difusão simples basolateral 
X 
~ C_O_NV_ E_C~Ç~Ã_O __ > 
Difusão simples (paracelular) 
,__ _____ ~------------------· p 
Difusão simples (transcelular) 
Transporte mediado 
URINA 
+ + 
Figura 25-2 Mecanismo geral de transporte da célula epitelial renal (ver texto para detalhes). A, antiportador; ATPase, Na+/K+-ATPase (bomba de 
sódio); CH, canal iônico; 1, solutos impermeáveis à membrana; P, solutos permeáveis à membrana; PD, diferença de potencial ao longo da mem­
brana ou célula indicada; S, simportador; U, uni portador; PA, poro de água; X e Y, solutos transportados. 
quais transportadores estão presentes e se eles estão incrustados 
na membrana LM ou na membrana BL. A Figura 25-2 apresenta 
um modelo geral do transporte tubular renal, que pode ser resu­
mido da seguinte maneira: 
1. A Na+/K+-ATPase (bomba de sódio) na BL transporta o Na+ 
para dentro dos espaços intercelular e intersticial e o K+ para 
dentro da célula, estabelecendo um gradiente eletroquímico 
para o Na+ por meio da membrana celular de direção interna. 
2. O Na+ pode sofrer difusão ao longo desse gradiente de Na+ atra­
vés da LM por meio de canais de Na+ e sirnportadores da mem­
brana, que utilizam a energia armazenada no gradiente de Na+ 
para transportar solutos para fora do lúmen tubular e para den­
tro da célula (p. ex., Na+-glicose, Na+-H2Po-4 e Na+-arninoáci­
dos) e antiportadores (p. ex., Na+-H+), que movem os solutos 
para dentro do lúmen à medida que o Na+ segue ao longo de 
seu gradiente para dentro da célula.(p. ex., heparina, hirudina e agentes antiplaquetários). 
A desmopressina administrada por via intravenosa em uma dose 
de 0,3 µg/kg aumenta o fator VIII e o fator de von Willebrand por 
mais de 6 horas. Ela pode ser administrada a intervalos de 12 a 24 
horas dependendo da resposta clínica e da gravidade do sangra­
mento. A taquiftlaxia à desmopressina geralmente ocorre após 
vários dias (graças à depleção dos locais de estoque do fator VIII e 
do fator de von Willebrand) e limita sua utilidade na preparação 
pré-operatória, no sangramento pós-operatório, no sangramento 
menstrual excessivo e em situações de emergência. 
Outra aplicação terapêutica mediada pelos receptores V2 é o 
uso da desmopressina para a enurese noturna primária. A ad­
ministração de comprimidos de desmopressina ao deitar fornece 
uma alta taxa de resposta, que é mantida com uso prolongado e 
acelera a taxa de cura. A desmopressina intranasal não é mais re­
comendada para o tratamento da enurese noturna primária, de­
vido ao risco aumentado de hiponatremia. Esse fármaco alivia a 
cefaleia que ocorre após punção lombar, provavelmente por pro­
vocar retenção de água e facilitar, assim, o rápido equilíbrio do 
líquido no SNC. 
ADME 
Quando administradas por via oral, a vasopressina e a desmopres­
sina são rapidamente ativadas pela tripsina. A inativação por pepti­
dases em vários tecidos (particularmente hepático e renal) resulta 
em uma t112 plasmática da vasopressina de 17 a 35 minutos. Após 
injeção intramuscular ou subcutânea, os efeitos antidiuréticos da 
vasopressina persistem por 2 a 8 horas. A t112 da desmopressina é de 
75 minutos a 3,5 horas. 
Toxicidade, efeitos adversos, contraindicações, 
interações medicamentosas 
A maioria dos efeitos adversos é mediada pela ativação do re­
ceptor V1 no músculo liso do GI e vascular. Consequentemente, 
esses efeitos adversos são muito menos comuns e menos graves 
com a desmopressina do que com a vasopressina. Após a inje­
ção de grandes doses de vasopressina, é comum observar palidez 
facial marcante causada pela vasoconstrição cutânea. É provável 
que o aumento da atividade intestinal provoque náuseas, eructa­
ção, cólicas e urgência de defecar. A vasopressina deve ser admi­
nistrada com extrema cautela em indivíduos que sofrem de doen­
ça vascular, particularmente doença arterial coronariana. Outras 
complicações cardíacas incluem arritmia e débito cardíaco redu­
zido. Foram detectadas vasoconstrição periférica e gangrena em 
pacientes que receberam grandes doses de vasopressina. 
O principal efeito adverso mediado pelos receptores V 2 é a in­
toxicação por água. Muitos fármacos, incluindo carbamazepina, 
clorpropamida, morfina, antidepressivos tricíclicos e AINE, po­
dem potencializar os efeitos antidiuréticos desses peptídeos. Vá­
rios fármacos, como o Lt e a demeclociclina, ou ainda o etanol, 
podem atenuar a resposta antidiurética à desmopressina. A des­
mopressina e a vasopressina devem ser usadas com cuidado em 
doenças nas quais um rápido aumento na água extracelular possa 
apresentar riscos (p. ex., angina, hipertensão e insuficiência car­
díaca) e não devem ser usadas em pacientes com insuficiência 
renal aguda. Pacientes que recebem desmopressina para man­
ter a hemostasia devem ser orientados a reduzir a captação de lí­
quidos. É imperativo que esses peptídeos também não sejam ad­
ministrados a pacientes com polidipsia primária ou psicogênica, 
porque podem desenvolver grave hiponatremia. Rubor facial leve 
e cefaleias constituem os efeitos adversos mais comuns. Podem 
ocorrer reações alérgicas variando de urticária a anafilaxia com 
desmopressina ou vasopressina. A administração intranasal pode 
provocar efeitos adversos locais na passagem nasal, como edema, 
rinorreia, congestão, irritação, prurido e ulceração. 
Uso clínico de antagonistas da vasopressina 
A Tabela 25-9 fornece um resumo da seletividade dos antagonis­
tas do receptor de vasopressina. Apenas a tolvaptana e a conivap­
tana estão atualmente disponíveis nos Estados Unidos. 
Usos terapêuticos 
Quando o rim percebe uma redução no volume de sangue ar­
terial (em doenças como ICC, cirrose e nefrose), a AVP perpe­
tua um estado de excesso total de água e sal no corpo. Os anta­
gonistas do receptor V2, ou "aquaréticos", podem ter um papel 
terapêutico nessas condições, especialmente em pacientes com 
hiponatremia concomitante. Eles também são eficientes na hipo­
natremia associada à SIADH. Os aquaréticos aumentam a excre­
ção renal de água livre com pouca ou nenhuma mudança na ex­
creção de eletrólitos. Como eles não afetam a reabsorção de Na+, 
não estimulam o mecanismo da TGF com sua consequente redu­
ção da TFG associada. 
A tolvaptana é um antagonista seletivo do receptor V2 oral 
aprovado pela FDA para hiponatremia hipervolêmica e euvolê­
mica significativa. A conivaptana é um antagonista não seletivo 
dos receptores V1.fV2 aprovado pela FDA para o tratamento de 
pacientes hospitalizados com hiponatremia hipervolêmica ou 
euvolêmica. A conivaptana está disponível apenas para infusão 
intravenosa. Grupos de especialistas ainda precisam alcançar um 
consenso a respeito do uso adequado dos antagonistas dos recep­
tores V 2 (Berl, 2015). 
ADME 
A tolvaptana tem uma t112 de 2,8 a 12 horas e menos de 1 % é 
excretado na urina. Ela é um substrato e inibidor da glicopro­
teína P e é totalmente eliminada pelo metabolismo da CYP3A4. 
A conivaptana se liga altamente às proteínas, possui t112 de elimi­
nação terminal de 5 a 12 horas, é metabolizada pela CYP3A e é 
parcialmente excretada pelos rins. 
Toxicidade, efeitos adversos, contraindicações, 
interações medicamentosas 
O efeito adverso mais perigoso dos antagonistas dos recepto­
res V 2 se deve à sua ação farmacológica no aumento da excre­
ção de água livre. Essa ação pode corrigir a hiponatremia com 
rapidez excessiva, com consequências graves e até mesmo fatais 
(síndrome de desmielinização osmótica). Com efeito, a tolvap­
tana tem uma advertência em tarja preta contra a correção ex­
cessivamente rápida da hiponatremia e uma recomendação para 
iniciar o tratamento em um hospital com capacidade de monito­
ração rigorosa do Na+ sérico. Os antagonistas dos receptores V 2 
não devem ser usados com solução salina hipertônica. O anta­
gonismo dos receptores V2 também pode causar poliúria, o que 
provavelmente explica a incidência aumentada de desidratação, 
hipotensão, tontura, pirexia, aumento da sede e xerostomia com 
essa classe de fármacos. Tanto a tolvaptana quanto a conivaptana 
podem causar efeitos adversos GI. A tolvaptana pode provocar 
lesão hepática e, por esse motivo, sua administração geralmen­
te deve ser limitada a 30 dias e o fármaco não deve ser usado em 
pacientes com doença hepática. Tanto a tolvaptana quanto a co­
nivaptana podem induzir cefaleias, hipopotassemia e hiperglice­
mia, e ambos os fármacos são contraindicados em caso de anúria 
(sem benefício) e para pacientes em uso de fármacos que inibem 
a CYP3A4 (p. ex., claritromicina, cetoconazol). 
Agradecimento: Robert F. Reilly contribuiu para a elaboração do 
presente capítulo na edição anterior deste livro. Conservamos par­
te do texto na edição atual. 
RESUMO: Diuréticos e agentes que regulam a excreção renal 
Fármaco Principais usos terapêuticos Farmacologia clínica e dicas 
Inibidores da anidrase carbônica 
Acetazolamida 
Diclorfenamida 
Diuréticos osmóticos 
Manitol 
• Glaucoma 
• Epilepsia 
, Doença das altitudes 
• Resistência aos diuréticos 
, Alcalose metabólica 
• Paralisia periódica familiar 
• Pressão intraocular elevada 
• Pressão intracraniana elevada 
• Síndrome de desequilíbrio da diálise 
• Diagnóstico de hiper-reatividade brônquica 
• Irrigação urológica 
, Tratamento de algumas superdosagens 
• Ineficaz como monoterapia diurét ica, visto que os efeitos sobre 
a excreção renal são autolimitados 
, A diclorfenamida é o fármaco de escolha para a paralisia 
periódica familiar 
• Frequentemente usado no tratamento ou na prevenção de 
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r-3. O Na+ deixa a BL e entra nos espaços intercelular e intersticial 
por meio da bomba de Na+. 
4. A ação dos simportadores ligados ao Na+ na LM propicia o 
aumento da concentração dos substratos para esses simportes 
na célula epitelial. Esses gradientes de substrato/soluto, então, 
permitem a difusão simples ou o transporte mediado (p. ex., 
simportes, antiportes, uniportes e canais) de solutos para os 
espaços intercelular e intersticial. 
5. O acúmulo de Na+ e de outros solutos no espaço intercelular 
cria um pequeno diferencial de pressão osmótica ao longo da 
célula epitelial. No epitélio permeável à água, o diferencial de 
pressão osmótica conduz o deslocamento da água para os es­
paços intercelulares. A água se move através de poros aquosos 
nas membranas celulares luminal e basolateral, assim como 
através de junções firmes (via paracelular). A maior parte do 
fluxo de água carrega alguns solutos para o espaço intercelular 
por meio do arraste de solventes. 
6. O movimento da água no espaço intercelular concentra ou­
tros solutos no líquido tubular, resultando em um gradiente 
eletroquímico para essas substâncias ao longo do epitélio. En­
tão, os solutos permeáveis à membrana se deslocam no senti­
do dos seus gradientes para o espaço intercelular por meio das 
vias transcelular (p. ex., difusão simples, sin1portes, antipor­
tes, uniportes e canais) e paracelular. Os solutos in1permeá­
veis à membrana permanecem no lúmen tubular e são excre­
tados na urina com uma quantidade obrigatória de água. 
A Espaço luminal Célula epitelial Espaço peritubular 
Difusão 
facilitada 
K+_ ....,. _ _ 
LM BL 
7. À medida que a água e os solutos se acumulam no espaço in­
tercelular, a pressão hidrostática aumenta, fornecendo, assim, 
uma força direcionada para o fluxo em massa de água, que, 
por sua vez, carrega o soluto para fora do espaço intercelular e 
para dentro do espaço intersticial e, finalmente, para os capi­
lares peritubulares. 
Secreção de ácidos e bases orgânicas 
O rim é o principal órgão envolvido na eliminação de substâncias 
químicas orgânicas do corpo. As moléculas orgânicas podem en­
trar nos túbulos renais por filtração glomerular ou ser secretadas 
de modo ativo diretamente nos túbulos. O túbulo proximal tem 
um sistema de transporte muito eficiente para ácidos orgânicos 
e um sistema de transporte igualmente eficiente, mas separado, 
para bases orgânicas. Os modelos atuais para esses sistemas se­
cretores estão ilustrados na Figura 25-3. Os dois sistemas rece­
bem energia da bomba de sódio na BL, envolvem o transporte 
ativo secundário e terciário e usam uma etapa de difusão facili­
tada. Existem muitos transportadores de ácidos e bases orgâni­
cas (ver Cap. 5). Uma família de OAT une o contratransporte de 
ânions orgânicos com dicarboxilatos (Fig. 25-3A). 
Processamento renal de ânions e cátions 
específicos 
Em geral, a reabsorção do c 1- acompanha a reabsorção de Na+. 
Nos segmentos do túbulo com zônulas de oclusão de baixa resis­
tência (i.e., epitélio permeável), como o túbulo proximal e o RAE, o 
movin1ento de c 1- pode ocorrer de modo paracelular. O c1- atra­
vessa a LM por antiporte com formato e oxalato (túbulo proxi­
mal), simporte com Na+/K+ (RAE), sirnporte com Na+ (TCD) e 
antiporte com Hco-3 (sistema de duetos coletores). O ci- atra­
vessa a BL por meio de simporte com K+ (túbulo proximal e 
RAE), antiporte com Na+/Hco-3 (túbulo proximal) e canal de 
c 1- (RAE, TCD, sistema de duetos coletores). 
Cerca de 80 a 90% do K+ filtrado é reabsorvido no túbulo 
proximal (difusão e dragagem de solvente) e no RAE (difusão), 
principalmente por via paracelular. O TCD e o sistema de due­
tos coletores secretam quantidades variáveis de K+ por uma via 
mediada por canais. A modulação da taxa de secreção de K+ no 
sistema de duetos coletores, particularmente pela aldosterona, 
permite que a excreção urinária de K+ seja combinada com a 
captação dietética. A diferença de potencial transepitelial, VT, 
B Espaço luminal Célula epitelial Espaço peritubular 
K+~K+ 
~ TPase 
Na+ Na+ Na+ 
Antiportador 
H(Dw 
Antiportador e 3 . ~ 
LM 
c+- - - - c + 
Difusão 
BL facilitada 
Figura 25-3 Mecanismos de secreção de ócido orgãnico (A) e base orgânica (B) no túbulo proximal. Os números 1, 2 e 3 indicam, respectivamente, 
o transporte ativo primário, secundário e terciário. A-, ácido orgânico (ânion); e+, base orgânica (cátion); aKG2
- , a-cetoglutarato, como também 
outros dicarboxilatos. BL e LM indicam, respectivamente, as membranas basolateral e luminal. 
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encontrada nas membranas lurninal e basolateral (anidrase car­
bônica tipo IV), bem como no citoplasma (anidrase carbônica 
tipo II) (Fig. 25-5). Essa enzima tem um papel fundamental na 
reabsorção de NaHC03 e na secreção ácida. 
No túbulo proximal, a energia livre no gradiente de Na+ estabe­
lecida pela bomba de Na+ basolateral é usada por um antiportador 
de Na+-H+ (permutador de Na+-H+ tipo 3) na LM para o trans­
porte de H+ no lúmen tubular na troca por Na+. No lúmen, o H+ 
reage com o HC03 filtrado para formar o H2C0 3, que se decom­
põe rapidamente em C02 e água na presença da anidrase carbô­
nica na borda em escova. A anidrase carbônica acelera reversível­
mente essa reação em vários milhares de vezes. O C02 é lipofílico 
e se difunde rapidamente ao longo da LM para a célula epite­
lial, onde reage com água para formar H2C03, uma reação cata­
lisada pela anidrase carbônica citoplasmática. A operação contí­
nua do antiportador Na+-H+ mantém uma baixa concentração 
de prótons na célula, de modo que o H2C03 é ionizado esponta­
neamente para formar H + e HC03, criando um gradiente eletro­
químico para o HC03 atravessar a BL. O gradiente eletroquímico 
para HCOj é usado por um simportador de Na+-HCOj (tam­
bém conhecido como cotransportador de Na+-HC03) na BL 
para o transporte de NaHC03 para dentro do espaço intersticial. 
O efeito global desse processo é o transporte de NaHC03 do lúmen 
tubular para o espaço intersticial, seguido pelo movimento da água 
(reabsorção isotônica). A remoção da água concentra o c1- no lú­
men tubular e, consequentemente, o c 1- se difunde no sentido de 
seu gradiente para o interstício por meio da via paracelular. 
Os inibidores da anidrase carbônica inibem fortemente tanto 
a anidrase carbônica ligada à membrana como a citoplasmática e 
Diurético 
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Excreção > captação 
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Mecanismos 
cõ 150 contrarregulatórios 
~ ainda funcionando 
iff 100 _ _,_ _____ _,.-'------'-1-----
~ - Excreção 
50 - Captação 
Dias 
Captação > excreção 
Figura 25-4 Mudanças no peso e no volume do líquido extrocelular com 
a terapia diurética. O período de administração do diurético é apre­
sentado na caixa sombreada junto com seus efeitos sobre o peso cor­
poral, na parte superior da figura, e a excreção de Na2+, na metade 
inferior da figura. Inicialmente, quando a excreção de Na2+ excede o 
aporte, o peso corporal e o VLEC d iminuem. Subsequentemente, um 
novo estado de equilíbrio é alcançado onde a captação e a excreção 
de Na+ são iguais, mas com VLEC e peso corporal menores. Isso resulta 
da ativação do SRAA e do SNS, "o fenômeno de travagem". Quando 
o diurético é interrompido, o peso corporal e o VLEC sobem durante 
um período em que a captação de Na2+ excede a excreção. Um novo 
estado de equilíbrio é alcançado com o declínio da estimulação do 
SRAA e do SNS. 
TABELA 25-1 • EFEITOS HEMODINÂMICOS EXCRETÓRIOS E RENAIS DOS DIURÉTICOSª 
CATIONS ÃNIONS ACIDO ÚRICO HEMODINÃMICA RENAL 
MECANISMODODIURÉTICO - - -
(principal local de ação) Na+ K+ W b Ca2
• Mg2
• c1- HC03 H2P04 AGUDO CRÔNICO FSR TFG FF TGF 
Inibidores da CA (túbulo + ++ NC V (+) ++ ++ NC + 
proximal) 
Diuréticos osmóticos ++ + + ++ + + + + + NC 
(alça de Henle) 
Inibidores do simporte ++ ++ + ++ ++ ++ +' +' + V(+) NC V(-) 
Na•-K•-20-
(ramo ascendente espesso) 
Inibidores do simporte Na•-c1- + ++ + V(-) V(+) + +' +' + NC V(-) V(-) NC 
(túbulo contorcido distal) 
Inibidores dos canais de Na+ + + (+) NC NC NC NC NC 
epiteliais renais (túbulo distal 
final, dueto coletor) 
Antagonistas dos receptores + + (+) NC NC NC NC 
mineralocorticoides (túbulo 
distal final, dueto coletor) 
'Exceto para o ácido úrico, as mudanças são para os efeitos agudos dos diuréticos na ausência de depleção de volume significativa, que desencadearia ajustes fisiológicos 
complexos. 
•o W inclui ácido t itulável e NH:. 
' Em geral, estes efeitos estão restritos aos agentes individuais que inibem a anidrase carbônica. Entretanto, existem exceções importantes em que os inibidores do sim porte 
aumentam o bicarbonato e o fosfato (p. ex., metolazona, bumetanida). ++, +, (+).-, NC, V, V(+), V(-) e I indicam, respectivamente, aumento marcante, aumento leve a moderado, 
aumento leve, redução, sem mudança, efeito variável, aumento variável, redução variável e dados insuficientes. Para cátions e ãnions, os efeitos indicados se referem a mudanças 
absolutas na excreção da fração. 
TABELA 25-2 • INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA 
FÁRMACO POT~NCIA RELATIVA DISPONIBILIDADE ORAL t112 (h) VIA DE ELIMINAÇÃO 
Acetazolamida 
Diclofenamida 
Metazolamida 
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Inibidores da CA 
Lúmen 
Inibidores do simporte 
de Na•-c1-
Figura 25-5 Locais e mecanismos de ação dos diuréticos. Três características importantes são notáveis: 1. O transporte de soluto pelas células epi­
teliais em todos os segmentos do néfron envolve proteínasespecializadas, que, em sua maioria, são proteínas integrais das membranas apical e 
basolateral. 2. Os diuréticos direcionam e bloqueiam a ação das proteínas epiteliais envolvidas no transporte de solutos. 3. O local e o mecanismo 
de ação de uma dada classe de diuréticos são determinados pela proteína específica inibida pelo diurético. Aldo, aldosterona. 
na epilepsia se deve em parte à produção da acidose metabóli­
ca, porém suas ações diretas no SNC também contribuem para 
a sua ação anticonvulsivante. Graças à interferência da atividade 
da anidrase carbônica nas hemácias, os inibidores dessa enzima 
aumentam os níveis de C02 nos tecidos periféricos e reduzem os 
níveis de C02 no gás expirado. A acetazolamida provoca vaso­
dilatação ao abrir os canais vasculares de K+ ativados pelo Ca2+, 
porém a importância clínica desse efeito não está bem definida. 
ADME 
Ver a Tabela 25-2 para dados farmacocinéticos. 
Usos terapêuticos 
A eficácia dos inibidores da anidrase carbônica como agentes 
isolados é baixa. A combinação de acetazolamida com diuréti­
cos que bloqueiam a reabsorção de Na+ em locais mais distais 
no néfron provoca uma resposta natriurética acentuada em pa­
cientes com baixa excreção fracional basal de Na+ (de salicilatos, barbitúricos, brometos e lítio 
após superdosagem; o diagnóstico de hiper-reatividade brôn­
quica (por inalação oral); e a irrigação urológica anti-hemolítica 
durante procedimentos transuretrais. 
Toxicidade, efeitos adversos, contraindicações e 
interações medicamentosas 
Os diuréticos osmóticos são distribuídos no líquido extracelular 
e contribuem com a osmolalidade extracelular. Dessa forma, a 
água é extraída dos compartimentos intracelulares e o volume 
do líquido extracelular aumenta. Em pacientes com insuficiência 
cardíaca ou congestão pulmonar, esse efeito pode provocar ede­
ma pulmonar franco. A extração da água também provoca hipo­
natrernia, o que pode explicar os efeitos adversos comuns, que 
incluem cefaleia, náuseas e vômitos. Em contrapartida, uma per­
da de água maior que a de eletrólitos pode causar hipernatremia 
e desidratação. Os diuréticos osmóticos são contraindicados para 
pacientes que estão anúricos por causa de doença renal grave. 
O extravasamento de ureia pode provocar trombose ou dor e ela 
não deve ser administrada a pacientes com função hepática com­
prometida, por causa do risco de elevação dos níveis sanguíneos 
de amônia. Tanto o manitol quanto a ureia estão contraindica­
dos para pacientes com sangramento craniano ativo. A glicerina 
é metabolizada e pode provocar hiperglicemia. 
Inibidores do simporte de Na+-K+-2c1-: 
diuréticos de alça, diuréticos de alta potência 
Os diuréticos de alça e de alta potência inibem a atividade do 
simportador de Na+-K+-2cr no RAE da alça de Henle, daí a sua 
designação de diuréticos de alça. Apesar de o túbulo proximal 
reabsorver cerca de 65% do Na+ filtrado, os diuréticos que atuam 
apenas nesse túbulo possuem eficácia limitada, visto que o RAE 
tem a capacidade de reabsorver a maior parte do material rejeita­
do pelo túbulo proximal. Em contrapartida, os inibidores do sim­
porte de Na+-K+-2c1- no RAE, às vezes denominados diuréticos 
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de alta potência, são altamente eficazes, visto que (1) cerca de 
25% carga filtrada de Na+ normalmente é reabsorvida pelo RAE, 
e (2) os segmentos do néfron depois do RAE não possuem a ca­
pacidade de reabsorção para recuperar o fluxo de material que 
sai do RAE. 
Entre os inibidores do sim porte de Na+_ K+ -2cr (Tab. 25-4), 
apenas a furosemida, a bumetanida, o ácido etacrínico e a tora­
semida estão disponíveis nos Estados Unidos. A furosemida e a 
bumetanida contêm um componente sulfonamida; o ácido eta­
crínico é um derivado do ácido fenoxiacético; e a torsemida é 
uma sulfonilureia. A furosernida e a bumetanida estão disponí­
veis como formulações orais e injetáveis; a torsemida, como for­
mulação oral; o etacrinato de sódio, como solução injetável; e o 
ácido etacrínico, como comprimido oral. 
Mecanismo e local de ação 
Esses agentes atuam principalmente no RAE, onde o fluxo de Na+, 
K+ e c1- do lúmen para dentro das células epiteliais é mediado por 
um simportador de Na•-K•-2ct- (Fig. 25-5). Os inibidores desse 
simportador bloqueiam a sua função (Bernstein e Ellison, 2011; 
Wile, 2012), praticamente paralisando o transporte de sal nesse 
segmento do néfron. Há evidências de que esses fármacos se li­
guem ao sítio de ligação do ci- localizado no domínio transmem­
brana do simportador, porém estudos mais recentes questionam 
esse ponto de vista. Os inibidores do simporte de Na•-K•-2ct­
também inibem a reabsorção de Ca2
• e Mg2+ no RAE, anulando a 
diferença de potencial transepitelial que constitui a força propul­
sora dominante para a reabsorção desses cátions. 
Os simportadores de Na•-K•-2ci- são encontrados em mui­
tos epitélios secretores e absortivos. Existem dois tipos de sim­
portadores de Na•-K•-2cr. O simportador "absortivo" (deno­
minado ENCC2, NKCC2 ou BSCI) é expresso apenas no rim, está 
localizado na membrana apical e nas vesículas intracelulares su­
bapicais do RAE e é regulado pela via do AMPc/PKA. O sim porte 
"secretor" (chamado de ENCCJ, NKCCI ou BSC2) é uma proteí­
na "gestora" amplamente expressa e, nas células epiteliais, está lo­
calizada na BL. A afinidade dos diuréticos de alça para o sim porte 
secretor é de alguma forma menor do que para o sim porte absor­
vente (p. ex., diferença de 4 vezes para bumetanida). Mutações no 
simportador de Na•-K•-2ct- provocam uma forma de alcalose 
hipopotassêmica hereditária, denominada síndrome de Bartter. 
Efeitos na excreção urinária 
Os diuréticos de alça aumentam acentuadamente a excreção uri­
nária de Na• e c1- (i.e., até 25% da carga filtrada de Na•), bem 
como a excreção de Ca2
• e Mg2•. A furosemida possui ativida­
de inibidora fraca da anidrase carbônica e, portanto, aumenta a 
excreção urinária de HC03 e fosfato. Todos os inibidores do sim­
porte Na•-K•-2ci- aumentam a excreção urinária de K+ e de áci­
do titulável. Esse efeito se deve, em parte, ao maior aporte de Na• 
no túbulo distal (o mecanismo pelo qual o aporte distal aumen­
tado de Na+ intensifica a excreção de K+ e H+ é discutido na se­
ção sobre os inibidores dos canais de Na•). Outros mecanismos 
que contribuem para potencializar a excreção de K+ e H+ incluem 
a potencialização de secreção do íon dependente do fluxo pelo 
dueto coletor, a liberação não osmótica de vasopressina e a ati­
vação do eixo SRA. 
Quando usados de forma aguda, os diuréticos de alça aumen­
tam a excreção de ácido úrico, enquanto a sua administração crô­
nica resulta em excreção diminuída desse ácido. Os efeitos crôni­
cos dos diuréticos de alça sobre a excreção do ácido úrico podem 
decorrer do aumento do transporte tubular proximal ou podem 
ser secundários à depleção de volume ou à competição entre o 
diurético e o ácido úrico pelo mecanismo secretor de ácido orgâ­
nico no túbulo proximal. A hiperuricemia assintomática é uma 
consequência comum dos diuréticos de alça, todavia raros casos 
de episódios dolorosos de gota também já foram relatados (Bru­
derer et ai., 2014). Ao bloquear a reabsorção ativa de NaCl no 
RAE, os inibidores do simporte de Na•-K+-2ct- interferem em 
uma etapa fundamental do mecanismo responsável pela produ­
ção de um interstício medular hipertônico. Por conseguinte, os 
diuréticos de alça bloqueiam a capacidade do rim de concentrar 
a urina. Além disso, como o RAE faz parte do segmento diluidor, 
os inibidores do simporte de Na•-K•-2cr comprometem acen­
tuadamente a capacidade do rim de excretar uma urina diluída 
durante a diurese de água. 
Efeitos na hemodinâmica renal 
Se a depleção do volume é evitada ao repor as perdas de líqui­
dos, os inibidores do simporte de Na•-K•-2ct- geralmente au­
mentam o FSR total e o redistribuem para o córtex mediano. 
O mecanismo de aumento do FSR é desconhecido, mas pode en­
volver as PG. Os AINE atenuam a resposta diurética dos diuréti­
cos de alça, em parte ao impedir aumentos do FSR mediados por 
PG. Os diuréticos de alça bloqueiam a TGF ao inibir o transporte 
de sal na mácula densa, de modo que a mácula densa não possa 
mais detectar concentrações de NaCl no líquido tubular. Portan­
to, diferentemente dos inibidores da anidrase carbônica, os diu­
réticos de alça não reduzem a TFG ao ativar a TGF. Os diuréticos 
de alça são poderosos estimulantes da liberação de renina. Esse 
efeito ocorre por causa da interferência do transporte de NaCl 
pela mácula densa e, se ocorrer depleção do volume, da ativação 
reflexa do SNS e da estimulação do mecanismo barorreceptor in­
trarrenal. 
TABELA 25-4 • INIBIDORES DO SIMPORTE DE Na+-w-2cr (DIURÉTICOS DE ALÇA, DIURÉTICOS DE ALTA POTÊNCIA) 
FÁRMACO POT~NCIA RELATIVA DISPONIBILIDADE ORAL t112 (h} VIA DE ELIMINAÇÃO 
Furosemida 
Bumetanida 40 
Ácido etacrínico 0,7 
Torsemida 3 
Azossemidab 
Piretanidab 3 
M, metabolismo; R, excreção renaldo fármaco intacto. 
'O metabolismo da furosemida ocorre predominantemente no rim. 
"Não disponível nos Estados Unidos. 
- 60% -1,5 - 65% R, - 35% Mª 
- 80% - 0,8 - 62% R, - 38% M 
-100% -1 -67%R, - 33% M 
-80% -3,5 - 20% R, -80% M 
-12% -2,5 - 27% R, -63%M 
- 80% 0,6-1,5 - 50% R, - 50% M 
Outras ações 
Os diuréticos de alça, principalmente a furosemida, aumentam de 
forma aguda a capacitância venosa sistêmica, reduzindo, dessa for­
ma, a pressão de enchimento do ventrículo esquerdo. Esse efeito, 
que pode ser mediado pelas PG e requer que os rins estejam in­
tactos, beneficia os pacientes com edema pulmonar mesmo antes 
que a diurese ocorra. Em altas doses, os inibidores do simporte de 
Na+-K+-2ci- podem inibir o transporte de eletrólitos em vários te­
cidos. Esse efeito é clinicamente importante na orelha interna e 
pode resultar em ototoxicidade, principalmente em pacientes com 
comprometimento auditivo preexistente. 
ADME 
A Tabela 25-4 fornece algumas propriedades farmacocinéticas 
desses agentes. Como esses fármacos se ligam extensamente às 
proteínas plasmáticas, a sua liberação por filtração nos túbulos é 
limitada. Entretanto, eles são secretados de modo eficiente pelo 
sistema de transporte de ácidos orgânicos no túbulo proximal e, 
portanto, têm acesso ao simportador de Na+-K+-2cr na LM do 
RAE. Aproximadamente 65% da furosemida é excretada inalte­
rada na urina e o restante é conjugado com ácido glicurônico nos 
rins. Portanto, em pacientes com doença renal, a t112 de elimina­
ção da furosemida é prolongada. A bumetanida e a torsemida so­
frem metabolismo hepático significativo, de modo que a presen­
ça de doença hepática pode prolongar a t112 de eliminação desses 
diuréticos de alça. A biodisponibilidade oral da furosemida varia 
(10-100%). Em contraste, as disponibilidades orais da burnetani­
da e da torsernida são elevadas. 
Como classe, os diuréticos de alça apresentam /112 de elimina­
ção curtas e não se dispõe de preparações de liberação prolonga­
da. Consequentemente, na maioria das vezes, o intervalo de ad­
ministração é muito curto para manter níveis adequados desses 
diuréticos no lúmen tubular. Convém observar que a torsemida 
possui t112 mais longa do que outros agentes disponíveis nos Es­
tados Unidos. A medida que a concentração do diurético de alça 
declina no lúmen tubular, os néfrons começam a reabsorver avi­
damente o Na+, o que frequentemente anula o efeito geral do diu­
rético de alça sobre o Na+ total do corpo. Esse fenômeno de "re­
tenção de Na+ pós-diurético" pode ser superado pela restrição da 
ingestão dietética de Na+ ou pela administração mais frequente 
do diurético de alça. 
Usos terapêuticos 
O uso principal dos diuréticos de alça é no tratamento do ede­
ma pulmonar agudo. Um rápido aumento na capacitância veno­
sa junto com uma rápida natriurese reduz as pressões de enchi­
mento do ventrículo esquerdo e, portanto, alivia rapidamente o 
edema pulmonar. Os diuréticos de alça também são usados am­
plamente para o tratamento da ICC crônica, quando é desejável 
obter urna diminuição do VLEC para minimizar a congestão ve­
nosa e pulmonar (ver Cap. 29). Os diuréticos levam a urna redu­
ção significativa da mortalidade e do risco de agravamento da in­
suficiência cardíaca, bem como a uma melhora na capacidade de 
realizar exercícios. Embora a furosemida seja o diurético de alça 
mais comum usado no tratamento da insuficiência cardíaca, os 
pacientes com insuficiência cardíaca têm menos hospitalizações 
e urna melhor qualidade de vida com a torsemida do que com a 
furosemida, talvez como resultado de sua absorção mais confiá­
vel e devido a outros efeitos farmacológicos auxiliares (Buggey 
et al., 2015). 
Embora os diuréticos sejam amplamente usados no trata­
mento da hipertensão (ver Cap. 28), os inibidores do simpor­
te de Na+-K+-2cr não são considerados diuréticos de primeira 
escolha para o tratamento da hipertensão em pacientes com fun­
ção renal normal. Isso se deve à menor eficácia anti-hipertensiva 
dos diuréticos de alça nesses pacientes e à falta de dados que de­
monstrem uma redução na ocorrência de eventos cardiovascu­
lares. Todavia, em pacientes com TFG baixa ( = 3: 
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contraindicações para o uso dos diuréticos de alça incluem deple­
ção grave de Na+ e de volume, hipersensibilidade às sulfonamidas 
(para diuréticos de alça à base de sulfonamida) e anúria não res­
ponsiva a uma dose de teste do diurético de alça. 
Podem ocorrer interações medicamentosas quando os diu­
réticos de alça são coadministrados com os seguintes fármacos: 
• Aminoglicosídeos, carboplatina, paclitaxel e outros (sinergis­
mo de ototoxicidade) 
• Anticoagulantes (aumento da atividade anticoagulante) 
• Glicosídeos digitálicos (aumento de arritmias induzidas por 
digitálicos) . 
• Lítio (aumento dos níveis plasmáticos de Lj+) 
• Propranolol (aumento dos níveis plasmáticos de propranolol) 
• Sulfonilureias (hiperglicemia) 
• Cisplatina (risco aumentado de ototoxicidade induzida por 
diuréticos) 
• AINE (resposta diurética atenuada e toxicidade do salicilato 
com altas doses de salicilatos) 
• Probenecida (resposta diurética reduzida) 
• Diuréticos tiazídicos (sinergismo da atividade diurética de 
ambos os fármacos, levando a profunda diurese) 
• Anfotericina B (aumento do potencial de nefrotoxicidade e 
intensificação do desequilíbrio eletrolítico) 
Inibidores do simporte de Na+-c1- : diuréticos 
tiazídicos e diuréticos semelhantes às tiazidas 
O termo diuréticos tiazfdicos geralmente se refere a todos os ini­
bidores do simporte de Na+-c1-, assim designados porque os ini­
bidores originais do simporte de Na+-cr eram derivados das 
benzotiadiazinas. Atualmente, a classe inclui diuréticos deriva­
dos da benzotiadiazina (diuréticos tiazfdicos ou do tipo tiazida) 
e agentes farmacologicamente semelhantes aos diuréticos tiazí­
dicos, mas que diferem estruturalmente (diuréticos semelhantes 
às tiazidas) . A Tabela 25-5 fornece uma lista de diuréticos dessa 
classe de fármacos atualmente disponíveis nos Estados Unidos. 
Mecanismo e local de ação 
Os diuréticos tiazídicos inibem o transporte de NaCl no TCD e 
o túbulo proximal pode representar um local de ação secundá­
rio. A Figura 25-5 ilustra o modelo atual do transporte de eletró­
litos no TCD. O transporte é impulsionado por uma bomba de 
Na+ na BL. A energia livre no gradiente eletroquimico do Na+ é 
aproveitada por um simportador de Na+-ci- na LM que desloca, 
contra o seu gradiente eletroquímico, o c1- para a célula epitelial. 
O c1-, então, sai de forma passiva pela BL por um canal de c1-. 
Os diuréticos tiazídicos inibem o simportador de Na+-cr (de­
nominado ENCCl ou TSC), que é expresso predominantemente 
no rim e localizado na membrana apical das células epiteliais do 
TCD. A expressão do simportador é regulada pela aldosterona. 
A ocorrência de mutações no simportador de Na+-c1- provoca 
uma forma de alcalose hipopotassêmica hereditária, denominada 
síndrome de Gitelman. 
Efeitos na excreção urinária 
Os inibidores do simporte de Na+-cr aumentam a excreção de 
Na+ e cr. Entretanto, as tiazidas são apenas moderadamente efi­
cazes (ou seja, a excreção máxima da carga filtrada de Na+ é de 
apenas 5%), já que cerca de 90% da carga filtrada de Na+ é reab­
sorvida antes de alcançar o TCD. Alguns diuréticos tiazídicos 
também são inibidores fracos da anidrase carbônica, um efeito 
que aumenta a excreção de HC03- e fosfato e provavelmente é 
responsável pelos seus efeitos fracos no túbulo proximal. Os ini­
bidores do sim porte de Na+ -c1- aumentam o K+ e a excreção de 
ácido titulável pelos mesmos mecanismos dos diuréticos de alça 
discutidos anteriormente. A administração aguda de tiazida au­
menta a excreção de ácido úrico. Entretanto, a excreção de ácido 
úrico é reduzida após a administração crônica, por mecanismos 
semelhantes aos discutidos para os diuréticos de alça. Além dis­
so, as tiazidas podem ser transportadas do compartimento basa­
lateral para o compartimento luminal por meio do antiportador 
OAT4 na membrana apical (Palmer, 2011; ver Cap. 5). Os efei­
tos agudos dos inibidores do simporte de Na+-c1- na excreção de 
Ca2
+ são variáveis. Com a administração crônica, os diuréticos tia­
zídicos reduzem a excreção de Ca2+. O mecanismo envolve a rea­
bsorção proximal aumentada graças à depleção de volume, assim 
como efeitos diretos das tiazidas para aumentar a reabsorção de 
Ca2+ no TCD. Os diuréticos tiazídicos podem causar magnesúria 
leve e seu uso prolongado pode causar deficiência de magnésio, 
principalmente nos idosos. Como os inibidores do simporte de 
Na+ -Cl- inibem o transporte no segmento diluente cortical, esses 
diuréticos atenuan1 a capacidade do rim em excretar urina dilu­
ída durante a diurese da água. Entretanto, como o TCD não está 
envolvido no mecanismo que gera o interstício medular hipertô­
nico, os diuréticos tiazídicos não alteram a capacidade do rin1 de 
concentrar urina durante a hidropenia. Em geral, os inibidores do 
simporte de Na+ -Cr não afetam o FSR e reduzem apenas varia­
velmente a TFG graças aos aumentos na pressão intratubular. As 
tiazidas têm pouca ou nenhuma influência na TGF. 
TABELA 25-5 • INIBIDORES DO SIMPORTE DE Na+-cr (DIURÉTICOS TIAZÍDICOS) 
FÁRMACO POTÊNCIA RELATIVA DISPONIBILIDADE ORAL t112 (h) VIA DE ELIMINAÇÃO 
Diuréticos tiazídicos 
Bendroflumetiazida 
Clorotiazida 
Hidroclorotiazida 
Meticlotiazida 
Diuréticos semelhantes às tiazidas 
Clortalidona 
lndapamida 
Metolazona 
10 
0,1 
10 
20 
10 
-100% 
9-56% (dependente da dose) 
-70% 
ID 
-65% 
-93% 
-65% 
3-3,9 - 30% R, - 70% M 
-1,5 R 
-2,5 R 
ID M 
- 47 - 65% R, - 10% B, - 25% U 
-14 M 
8-14 -80% R, -10% B, -10% M 
B, excreção do fármaco intacto na bile; ID, dados insuficientes; M, metabolismo; R, excreção renal do fármaco intacto; U, via de eliminação desconhecida. 
ADME 
A Tabela 25-5 fornece uma lista de parâmetros farmacocinéticos 
dos inibidores do simporte de Na+-c1-. Convém observar a ampla 
faixa de t112 desses fármacos. As sulfonamidas, por serem ácidos 
orgânicos, são secretadas no túbulo proximal pela via secretora de 
ácidos orgânicos. Como as tiazidas devem ter acesso ao lúmen tu­
bular para inibir o simporte de Na+-ci-, fármacos como a probe­
necida podem atenuar a resposta diurética das tiazidas ao compe­
tir pelo transporte para o túbulo proximal. Entretanto, a ligação a 
proteínas plasmáticas varia consideravelmente entre os diuréticos 
tiazídicos e esse parâmetro determina a contribuição da filtração 
na liberação tubular de uma tiazida específica. 
Usos terapêuticos 
Os diuréticos são usados no tratamento do edema associado a 
doenças cardíacas (ICC), doença hepática (cirrose hepática) e 
doença renal (síndrome nefrótica, insuficiência renal crônica e 
glomerulonefrite aguda). Com as possíveis exceçôes da metola­
zona e da indapamida, a maioria dos diuréticos tiazídicos é ine­
ficaz quando a TFG for inferior a 30 a 40 mL/min. Os diuréticos 
tiazídicos reduzem a pressão arterial em pacientes hipertensos 
e são amplamente usados no tratamento da hipertensão em as­
sociação com outros agentes anti-hipertensivos (Tamargo et ai., 
2014) (ver Cap. 28). Os diuréticos tiazídicos são baratos, bem to­
lerados e tão eficazes quanto outras classes de agentes anti-hiper­
tensivos. As tiazidas podem ser administradas 1 vez/dia, não exi­
gem titulação da dose e possuem poucas contraindicaçôes. Além 
disso, elas possuem efeitos aditivos ou sinérgicos quando combi­
nadas com outras classes de agentes anti-hipertensivos. Embora 
a hidroclorotiazida seja o décimo fármaco mais prescrito nos Es­
tados Unidos e seja prescrita com uma frequência 20 vezes maior 
do que a hidroclorotiazida (Roush et ai., 2014), há fortes evidên­
cias de que a clortalidona e outros diuréticos semelhantes às tia­
zidas, como a indapamida, reduzam mais a pressão arterial e os 
eventos cardiovasculares em pacientes hipertensos do que a hi­
droclorotiazida (Olde Engberink et ai., 2015; Roush et ai., 2014, 
2015). Isso provavelmente se deve à t112 mais longa dos diuréticos 
semelhantes às tiazidas em comparação com a hidroclorotiazida, 
resultandoem melhor controle da pressão arterial em 24 horas 
pela clortalidona. 
Os diuréticos tiazídicos que reduzem a excreção urinária de 
Ca2+ às vezes são empregados para tratar a nefrolitíase por Ca2+ e 
podem ser úteis para tratar a osteoporose (ver Cap. 44). Os diuré­
ticos tiazídicos constituem a base para o tratamento do DI nefro­
gênico, reduzindo o volume de urina em até 50%. Embora possa 
parecer contraintuitivo tratar um distúrbio de volume aumenta­
do de urina com um diurético, as tiazidas reduzem a capacidade 
do rim de excretar água livre. Esses fármacos aumentam a reab­
sorção de água tubular proximal (secundário à contração devo­
lume) e bloqueiam a capacidade do TCD de formar urina diluída. 
Esse último efeito resulta em aumento da osmolalidade urinária. 
Como outros haletos são excretados por meio de processos renais 
similares aos do Ct, os diuréticos tiazídicos também podem ser 
úteis para o tratamento da intoxicação por Br-. 
Toxicidade, efeitos adversos, contraindicações, 
interações medicamentosas 
Os diuréticos tiazídicos raramente provocam distúrbios GI, he­
matológicos, dermatológicos (p. ex., fotossensibilidade e exan­
temas) ou no SNC (p. ex., vertigem e cefaleia). A incidência 
de disfunção erétil é maior com os inibidores do simporte de 
Na+-c1- do que com vários outros agentes anti-hipertensivos 
(Grimm et al., 1997), porém geralmente é tolerável. Como ocorre 
com os diuréticos de alça, os efeitos adversos mais graves das tia­
zidas estão relacionados a anormalidades no equilíbrio de líqui­
dos e eletrólitos. Esses efeitos adversos incluem depleção do vo­
lume extracelular, hipotensão, hipopotassemia, hiponatremia, 
hipocloremia, alcalose metabólica, hipomagnesemia, hipocalce­
mia e hiperuricemia (Palmer, 2011). Os diuréticos tiazídicos já 
provocaram hiponatremia fatal ou quase fatal (Rodenburg et ai., 
2013), e alguns pacientes correm risco recorrente de hiponatre­
mia quando expostos novamente às tiazidas. 
Os diuréticos tiazídicos também diminuem a tolerância à gli­
cose e desmascaram o diabetes melito latente (Palmer, 2011). 
O mecanismo de comprometimento da tolerância à glicose pare­
ce envolver uma redução na secreção de insulina e alterações no 
metabolismo da glicose. A hiperglícemia é reduzida quando se 
administra K+ juntamente com o diurético. É importante assina­
lar que o diabetes melito induzido por tiazidas não está associado 
ao mesmo risco de doença cardiovascular que o diabetes inciden­
te (Barzilay et ai., 2012). A hipopotassemia induzida por tiazidas 
também compromete o efeito anti-hipertensivo e a proteção car­
diovascular proporcionados pelas tiazidas em pacientes com hi­
pertensão. Os diuréticos tiazídicos também podem aumentar os 
níveis plasmáticos de colesterol LDL, colesterol total e triglice­
rídeos totais. Os diuréticos tiazídicos são contraindicados para 
pessoas hipersensíveis às sulfonamidas. Com relação a intera­
ções medicamentosas, os diuréticos tiazídicos podem reduzir os 
efeitos de anticoagulantes, agentes uricosúricos usados para tra­
tar gota, sulfonilureias e insulina, assim como podem aumentar 
os efeitos de anestésicos, diazóxido, glicosídeos digitálicos, lítio, 
diuréticos de alça e vitamina D. A efetividade dos diuréticos tia­
zídicos pode ser reduzida por AINE, inibidores não seletivos ou 
seletivos da COX-2 e sequestrantes dos ácidos biliares (absorção 
reduzida das tiazidas). A anfotericina B e os corticosteroides au­
mentam o risco de hipopotassemia induzida por esses diuréticos. 
Em uma interação potencialmente letal, a depleção de K+ in­
duzida por diuréticos tiazídicos pode contribuir para arritmias 
ventriculares fatais associadas a fármacos que prolongam o inter­
valo QT (i.e., quinidina, dofetilida, trióxido de arsênio; vertam­
bém Cap. 30). 
Inibidores dos canais de Na+ do epitélio renal: 
diuréticos poupadores de K+ 
O triantereno e a amilorida são os únicos dois fármacos dessa clas­
se que estão em uso clínico. Ambos os fármacos provocam peque­
nos aumentos na excreção de NaCl e geralmente são usados por 
causa de suas ações anticaliuréticas, para compensar os efeitos de 
outros diuréticos que aumentam a excreção de K+. Consequente­
mente, o triantereno e a amilorida, juntamente com a espironolac­
tona e a eplerenona (descritas na próxima seção), são frequente­
mente classificados como diuréticos poupadores de potássio (K'). 
Ambos os fármacos são bases orgânicas, são transportados 
pelo mecanismo secretor de bases orgânicas no túbulo proximal 
e apresentam mecanismos de ação semelhantes (Fig. 25-5). As 
principais células na parte final dos túbulos distais e nos duetos 
coletores (particularmente dos túbulos coletores corticais) apre­
sentam em suas LM CENa que fornecem uma via de condução 
para a entrada de Na+ dentro da célula ao longo do gradiente ele­
troquímico criado pela bomba de Na+ basolateral. A maior per­
meabilidade para Na+ da LM despolariza essa membrana, mas 
não a BL, criando uma diferença de potencial transepitelial nega­
tiva no lúmen. Essa voltagem transepitelial fornece uma impor­
tante força motriz para a secreção de K+ no lúmen por meio dos 
canais de K+ (ROMK [Kirl.l] e canais BK) (Garcia e Kaczoro­
wski, 2014) da LM. Entretanto, a regulação global da secreção de 
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K+ na parte final do túbulo distal e no dueto coletor envolve múl­
tiplos mecanismos de sinalização (Welling, 2013). Os inibidores 
da anidrase carbônica, os diuréticos de alça e os diuréticos tiazí­
dicos aumentam a liberação de Na+ para o final do túbulo distal e 
para o dueto coletor, uma situação que frequentemente está asso­
ciada ao aumento da excreção de K+ e H+. 
A amilorida e o triantereno bloqueiam os CENa na LM das 
células principais na parte final dos túbulos distais e nos duetos 
coletores ao se ligarem a um local no poro do canal. Os CENa 
consistem em três subunidades (a,~ e y) (Kellenberger e Schild, 
2015). Embora a subunidade a seja suficiente para a atividade do 
canal, a permeabilidade máxima do Na• é induzida quando to­
das as três subunidades são coexpressas na mesma célula, pro­
vavelmente formando uma estrutura tetramérica de duas subu­
nidades a, uma subunidade ~ e uma subunidade y. Embora não 
estejam totalmente elucidados, existem mecanismos complexos, 
incluindo clivagem proteolítica, que regulam a ativação do CENa 
(Kellenberger e Schild, 2015). 
Efeitos na excreção urinária 
A porção final do túbulo distal e o dueto coletor possuem capa­
cidade limitada de reabsorção de solutos, portanto o bloqueio do 
canal de Na+ nessa parte do néfron aumenta apenas levemente 
as taxas de excreção de Na+ e c1- (- 2% da carga filtrada). O blo­
queio dos canais de Na+ hiperpolariza a LM, reduzindo a volta­
gem transepitelial negativa do lúmen. Como a diferença de po­
tencial negativa do lúmen geralmente se opõe à reabsorção de 
cátions e facilita a secreção de cátions, a atenuação da voltagem 
negativa do lúmen reduz as taxas de excreção de K+, H+, Ca2+ e 
Mg2+. A contração do volume pode aumentar a reabsorção de 
ácido úrico no túbulo proximal; dessa forma, a administração 
crônica de amilorida e triantereno pode reduzir a excreção de 
ácido úrico. A amilorida e o triantereno possuem pouco ou ne­
nhum efeito na hemodinâmica renal e não alteram a TGF. 
ADME 
A Tabela 25-6 fornece uma lista de dados farmacocinéticos para 
a amilorida e o triantereno. A amilorida é eliminada predomi­
nantemente pela excreção urinária do fármaco intacto. O trian­
tereno é metabolizado no fígado a um metabólito ativo, o sulfato 
de 4-hidroxitriantereno, que é excretado na urina; portanto, sua 
toxicidade pode ser potencializada na presença de doença hepá­
tica e insuficiência renal. 
Usos terapêuticos 
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