Farmacologia Veterinária 1

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FARMACOLOGIA VETERINÁRIA 1
● A farmacologia é a ciência que estuda as ações das substâncias químicas sobre
organismos vivos. Ela desenvolve-se com a evolução científica, pois em meados
do século XIX(19) o tratamento das doenças era feito com ervas, que era
transmitida de geração em geração. Também acreditava-se nos milagres que
promoviam a cura.
Foi Robert Boyle (pai da química moderna) que receitou a mistura de larvas,
estrume, urina e fungos para o tratamento de doenças. A farmacologia surge então
com a necessidade médica de melhorar os resultados da intervenção terapêutica
que na época era insatisfatório.
SÉCULO XIX
Avanços na área da fisiologia, Patologia e química permitiram compreender os efeitos os
fármacos sobre os organismos vivos.
SÉCULO XX
Algumas descobertas impulsionaram o desenvolvimento da farmacologia.
- 1909: Paul Ehrlich descobre compostos a base de arsênico que são amplamente
usados para tratamento da sífilis;
- 1928: Alexander Fleming descobre a penicilina. Seu uso como antibiótico ocorre a
partir de 1941;
- 1935: Domagk descobre as sulfonamidas, os primeiros fármacos usados como
antibacterianos.
- O conceito de receptor (fisiologia) também começa a ser empregado na farmacologia. O
que permitiu a formulação de centenas de novos medicamentos que são até hoje usados
na terapêutica.
CONCEITOS:
Droga: É qualquer substância química que, em doses apropriadas, age produzindo
alterações fisiológicas em um organismo vivo. Essas alterações podem ser benéficas ou
maléficas ao organismo.
Medicamento/Fármaco: Latim medicamentum = curar. É qualquer substância química
empregada em um organismo vivo visando obter-se efeitos benéficos. O uso de
medicamentos visa curar, aliviar, prevenir ou diagnosticar as enfermidades.
Remédio: Latim Re = inteiramente, Mederi = curar; Curar inteiramente. É tudo aquilo que
cura, alivia ou evita uma enfermidade. O termo remédio não abrange apenas agentes
químicos (medicamentos), mas também físicos (duchas, massagens).
Posologia: Grego Póson = quanto, Lógos = estudo. Estudo da quantidade. É o estudo
das dosagens dos medicamentos com fins terapêuticos.
Dose: É a quantidade de medicamento necessária para promover uma resposta
terapêutica.
Dosagem: Inclui, além da dose, a frequência de administração e a duração do
tratamento.
Toxicologia: É o ramo da farmacologia que se dedica ao estudo dos efeitos adversos dos
fármacos. Além de estudar as intoxicações produzidas por medicamentos, a toxicologia
também estuda substâncias químicas que são responsáveis por intoxicação domiciliar,
ambiental ou industrial.
Farmacognosia: Trata da obtenção, identificação e isolamento de princípios ativos
(matérias-primas naturais encontradas nos reinos animal, mineral ou vegetal passíveis de
uso terapêutico).
Farmacotécnica: Estuda o preparo, a purificação e a conservação de medicamentos,
visando obter um melhor aproveitamento de seus efeitos no organismo.
PRESCRIÇÃO E LEGISLAÇÃO DOS MEDICAMENTOS
É uma ordem escrita, de próprio punho, com letra legível, em vernáculo, feita por
médicos,Veterinário sou dentistas para transmissão de instruções para o paciente ou
farmacêutico. Por ser um documento, deve ser escrito à tinta (azul ou preta), e, por ser
uma ordem escrita, emprega-se o verbo no imperativo. A prescrição deve conter
instruções claras, concisas e objetivas.
Cuidados a serem tomados ao prescrever um medicamento.
- Aspecto clínico: A receita Não deve revelar enfermidade que acomete o paciente;
- Aspecto profissional: os medicamentos não devem ser prescritos com posologia
(dosagem) incorreta pois isto pode intoxicar e até matar os pacientes;
- Aspecto legal: conhecer medicamentos sujeitos a controle especial e que,
portanto, possuem uso restrito. (Existe grupo de medicamentos que podem causar
dependência e sua venda deve ser controlada);
2 TIPOS DE PRESCRIÇÃO (Higiênicas ou medicamentosas)
- Prescrição higiênica:Compostas por instruções que auxiliam o tratamento de
enfermidades ou restabelecem a saúde do paciente ( alimentos, condições de
repouso, exercícios, etc). Esse tipo de prescrição também são chamadas de
regimes ou dietas;
- Prescrição medicamentosa:São as prescrições que contém medicamentos.
Esses medicamentos são enquadrados nas seguintes categorias:
● Medicamentos Farmacopeícos: São aqueles inscritos na farmacopéia
brasileira, o Código Oficial Farmacêutico do país.
● Medicamentos magistrais: São medicamentos preparados em farmácias
de manipulação. Eles são preparados a partir da prescrição feita pelo
veterinário, que estabelece a composição, a forma farmacêutica e a
posologia especial para o paciente.
● Especialidades farmacêuticas: São medicamentos fornecidos pela
Indústria Farmacêutica cujas fórmulas são aprovadas em órgãos
governamentais (Para fármacos de uso humano: Ministério da Saúde, para
fármacos de uso animal: Ministério da Agricultura). Dentro desta classe
existem medicamentos de referência, os genéricos e os similares.
CÓDIGOS QUE REGULAMENTAM A QUALIDADE DOS MEDICAMENTOS
- Farmacopéia
É o Código Oficial Farmacêutico do país. estabelece os requisitos de qualidade
obrigatórios de todos os ingredientes que compõem um medicamento. Esse código
é elaborado pela Comissão Permanente de Revisão da Farmacopéia Brasileira
(CPRFB), uma comissão oficial nomeada pela Agência Nacional de Vigilância
Sanitária (ANVISA), instituída junto à Diretoria de Medicamentos e Produtos.
- Formulário Nacional
Publicação oficial do país que auxilia na atualização da farmacopéia, sendo
elaborada pela mesma comissão que revisa a mesma. Nele estão escritas as
formulações farmacêuticas oficiais de uso consagrado internacionalmente. Com o
objetivo de padronizar os medicamentos, de maneira que assegure a qualidade
dos mesmos.
- Outras publicações
Existem também outras publicações não oficiais que visam facilitar a prescrição de
medicamentos, como é o caso do Compêndio Veterinário, que relaciona as
especialidades farmacêuticas comercializadas no país para o uso veterinário.
COMPOSIÇÃO DA PRESCRIÇÃO
Papel: cor branca, formato retangular, medindo 14x20 cm;
A prescrição deve conter as seguintes partes e todas nessa ordem.
1. Cabeçalho: Situado na parte superior do Papel, deve conter os seguintes itens:
- nome completo;
- Categoria profissional;
- Número de inscrição no CRMV;
- Endereço profissional completo.
2. Superscrição: Espaço reservado para indicação do paciente, deve conter os
seguintes itens:
- Espécie animal;
- Nome;
- Idade;
- Proprietário;
- Endereço.
3. Inscrição: Local onde o medicamento será prescrito, a sua concentração e a sua
via de administração. Primeiramente a via de administração grifada e abaixo dela o
nome do medicamento ou a fórmula medicamentosa.
4. Subscrição: Está presente somente quando é prescrito um medicamento
magistral. Local onde se informa ao farmacêutico que formular a o medicamento a
forma farmacêutica e a quantidade a ser aviada.
5. Indicação ou instrução: É onde são dadas as informações sobre a administração
do medicamento, como frequência e duração do tratamento.
Ex.: administrar ao animal um comprimido a cada 12h durante três dias seguidos.
6. Assinatura ou firma profissional: É onde fica o local, data e assinatura do
profissional. Se no cabeçalho não houver a identificação do seu autor, deve-se
juntar à assinatura o carimbo com a identificação do profissional.
FATORES A SEREM CONSIDERADOS NA PRESCRIÇÃO
1. Espécie animal: algumas apresentam restrição;
2. Porte peso: doses diferentes;
3. Tipo de doença: pode prejudicar o tratamento;
4. Gestação: podem causar alterações fetais;
5. Raça: pode causar intoxicação;
6. Idade: O metabolismo alterado pode modificar o efeito do fármaco.
ALGUNS CONCEITOS
● Princípio ativo: é a substância principal da fórmula, responsável pelo efeito
farmacológico do medicamento;
● Adjuvantes: substâncias que auxiliam na elaboração da fórmula farmacêutica,
como conservantes, estabilizantes, diluentes, etc. Devem ser substâncias inócuas
quando adicionadas e não devem interferir com a eficáciaterapêutica do fármaco.
● Corretivos: São substâncias que melhoram a palatabilidade.
● Veículo ou excipiente: Meio no qual o princípio ativo é colocado, sendo o termo
veículo usado para líquido e excipiente para sólido.
● Fórmulas farmacêuticas ou formulações: É a maneira pelo Qual medicamento
se apresenta para ser consumido.
PRINCIPAIS FORMAS FARMACÊUTICAS
1. Sólidas
● Soluções: Misturas homogêneas de soluto com o solvente; Todas as
substâncias sólidas encontram-se totalmente dissolvidas no solvente.
● Suspensões:Mistura homogênea de soluto e solvente na qual o soluto se
deposita no fundo da solução, necessitando de homogeneização antes da
administração.
● Emulsões: É a mistura entre dois líquidos imiscíveis (água e óleo) na qual a
fase de oleosa encontra-se na forma de finos glóbulos na água.
● Xaropes: Solução aquosa concentrada de sacarose ou outros açúcares,
usada como um corretivo.
● Elixires ou tinturas: Soluções para uso oral onde o álcool atua como
solvente ou veículo.
● Colírios: soluções ou emoções para uso oftalmológico.
● Loções: Preparações líquidas ou hidroalcoólicas para uso tópico.
● Pour-on/spot-on: Formas líquidas de medicamentos que são
administradas, respectivamente, a linhado dorso do animal ou sobre a
cernelha.
2. Sólidas ou semi-sólidas
● Comprimidos: Forma farmacêutica na qual adiciona-se o princípio ativo
amido.
● Drágeas: O medicamento é colocado no interior de um envoltório rígido
geralmente brilhante. Esse envoltório protege medicamento contra o PH
ácido do estômago ou para ocultar características organolépticas
indesejáveis
● Cápsulas: Forma farmacêutica no qual o medicamento é colocado dentro
de um envoltório gelatinoso ou de amido constituído de duas metades
justapostas.
● Supositórios: Apresentações cônicas, semi-sólidas, para uso retal.
● Pastosas: Incluem geleia, pomadas, pastas e cremes.
FARMACOCINÉTICA
É o ramo da farmacologia que estuda o destino dos fármacos no interior do organismo.
Absorção: Para que um fármaco exerça seu efeito farmacológico em um sítio de ação, é
necessário que ele passe do meio extra para o meio intracelular ou se ligue a receptores
presentes na membrana celular.
Para atravessar a membrana celular teremos esses modos:
Difusão passiva: Passam do meio extra para o intracelular. É a favor do gradiente de
concentração e não possui gasto de energia.
Difusão de canais aquosos: A membrana celular possui canais aquosos formados por
proteínas especiais (aquaporinas) que permitem a passagem de substâncias de baixo
peso molecular do meio extracelular para o meio intracelular.
Difusão facilitada: Sem gasto de energia. Um transportador que captura a molécula do
fármaco no meio extra, que altera sua conformação e coloca a molécula no meio intra.
Velocidade de difusão é muito maior do que na difusão simples.
Transporte ativo: Tipo de transporte no qual a substância é transportada por carreadores
contra um gradiente de concentração. Tem gasto de energia a partir da hidrólise do ATP.
Fagocitose e pinocitose: Tipos de absorção em que ocorre uma invaginação da
membrana celular da célula para engolfar uma macromolécula. Após o englobamento, há
formação de vesículas intracelulares contendo material extracelular. Fagocitose:
englobamento de partículas sólidas. Pinocitose: englobamento de partículas líquidas.
FATORES QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO DOS MEDICAMENTOS
Substâncias polares interagem com a água e substâncias apolares interagem com
lipídios.
1. Lipossolubilidade: Quanto maior for a lipossolubilidade do fármaco, mais fácil
será a interação dele com a membrana celular para o interior da célula;
2. Ph e Ionização: Maioria dos fármacos comportam-se como ácidos ou bases
fracas, quando dissolvido em meio aquoso. Os medicamentos que se apresentam
na forma não ionizada (molecular) da são mais solúveis e isso facilita sua
absorção. Já os fármacos na forma ionizada são insolúveis e consequentemente
são absorvidos de maneira mais lenta.
A relação entre a parte alisada e não ionizada do medicamento em meio aquoso vai
depender de dois fatores:
● PH do Meio onde ele se encontra dissolvido;
● constante de dissociação do medicamento (pKa).
O cálculo da relação entre a forma ionizada e não ionizada do medicamento que se
comporta como ácido fraco em um determinado PH é feita através da equação de
Henderson-Hasselbach:
IMPORTANTE!
Os medicamentos que se comportam como ácidos fracos são mais lipossolúveis e
consequentemente melhor absorvidos no estômago que possui um pH ácido (em meio
ácido um medicamento que se comporta como ácido fraco possui a maioria de suas
moléculas na forma molecular/não ionizada e consequentemente isso acaba facilitando a
absorção das moléculas desse medicamento na mucosa gástrica).
Já moléculas que se comportam como bases fracas são melhor absorvidas no
intestino delgado que possui um ph alcalino (então bases fracas em meio alcalino
apresentam a maioria de suas moléculas em sua forma não ionizadas/molecular que é
mais solúvel e consequentemente facilita sua absorção.)
PRINCIPAIS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS
- Conceito de absorção: É a passagem de um medicamento de seu local de
administração para o plasma.
Vias:
- Oral
- Sublingual
- Retal
- Parental
- subcutânea
- intramuscular
- intravenosa
- Tópica (subcutânea - tratamento dermatológico)
Via oral
Intestino delgado (ID), por possuir uma grande área de absorção (vilosidades) e ser
muito vascularizado, é a principal área de absorção de medicamentos administrados por
via oral. Esta via não absorve ácidos ou bases fortes.
Em RUMINANTE devido ao seu grande volume, o rúmen funciona como um
compartimento diluidor que acaba inviabilizando a administração oral dos medicamentos.
pH ácido do rúmen (5,5 a 6,5) acaba retendo medicamentos básicos. Flora bacteriana do
rúmen pode inativar medicamentos por meio de transformações metabólicas hidrolíticas
ou redutoras.
Em MONOGÁSTRICOS uma vez que a absorção acontece principalmente no ID, a
velocidade de esvaziamento gástrico é o principal fator que influencia a taxa de absorção
do medicamento.
De forma geral:
● Estômago vazio tem absorção mais rápida;
● Estômago cheio tem absorção lenta.
Desvantagem da via oral: Vários medicamentos podem sofrer o efeito de primeira
passagem e, assim, ter sua concentração DIMINUÍDA pelo fígado antes de atingir
a circulação sistêmica.
Via retal
● Vantagem: Não sofre o efeito da primeira passagem, escapando da
biotransformação hepática.
● Desvantagem: Absorção irregular e incompleta, além de causar irritação para a
mucosa retal.
Vias parenterais e Via endovenosa
● Vantagens: Obtenção rápida de efeitos farmacológicos. Possibilidade de
administração de grandes volumes em infusão lenta. Administração de
substâncias irritantes devidamente diluídas. Melhor controle da dose a ser
administrada.
● Desvantagens Risco de embolias. Aumento do risco de ocorrerem infecções por
contaminação. Imprópria para administração de substâncias oleosas ou insolúveis.
Via intra-muscular
● Vantagens: Absorção rápida; Adequada para administração de volumes moderados
de veículos aquosos, oleosos e suspensões.
● Desvantagens Dor Surgimento de lesões musculares quando são aplicadas
substâncias irritantes ou muito ácidas ou básicas, podendo levar ao aparecimento
de inflamação.
Via subcutânea
● Vantagens: Via preferível quando se necessita que um medicamento seja
absorvido de forma lenta e contínua. O uso desta via só é viável quando o pH e a
osmolaridade da forma farmacêutica não são diferentes das existentes neste
tecido.
● Desvantagens: Facilidade em produzir sensibilização. Pode provocar dor e
necrose quando da utilização de substâncias irritantes.
Via tópica subcutânea
Usada quando se necessita de um efeito local na pele. A maioria dos fármacos são
pouco absorvidos pela pele. Inseticidas organofosforados: podem ser absorvidos pela
pele e causar intoxicação em animais e seres humanos.
DISTRIBUIÇÃO
É a passagem das moléculas de medicamento da corrente sanguínea para o tecido
alvo. Adistribuição dos medicamentos para a Corrente sanguínea pode ocorrer de duas
maneiras:
1. Através do mecanismo de difusão passiva Entre as membranas celulares dos
capilares;
2. Através de poros ou fenestrações presentes nas paredes dos capilares.
Por via de regra a difusão das moléculas de medicamentos ocorre em órgãos
altamente vascularizados, ou seja, nesses órgãos o equilíbrio de concentração
entre o plasma e o órgão ocorre de maneira mais rápida. Já em órgãos poucos
vascularizados, o equilíbrio da concentração do fármaco entre o tecido e o plasma
ocorre de forma mais lenta.
Na distribuição, é importante levar em conta que a água do corpo está distribuída
em quatro compartimentos diferentes:
- líquido extracelular, incluindo plasma (4,5% do peso corporal)
- líquido intersticial (16%)
- linfa (1,2%)
- líquido intracelular (30-40%)
Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas
Em concentrações terapêuticas no plasma, a maioria dos fármacos acaba se
ligando às proteínas plasmáticas. E somente a fração livre do medicamento possui a
capacidade de deixar o plasma e alcançar o seu sítio de ação (órgão alvo).
A principal proteína plasmática que se liga de maneira reversível aos fármacos é a
albumina, mas também existem outras proteínas como a β-globulina e a glicoproteína
ácida que se ligam aos medicamentos reversivelmente.
Por que a ligação das moléculas dos fármacos às proteínas plasmáticas é
importante?
É importante porque essa ligação cria um reservatório circulante das moléculas de
medicamento, que determinam tempo de duração e a intensidade e efeito do fármaco.
Exceções: tolbutamida (hipoglicemiante) e sulfonamidas (antibacterianos), cujas
ligações com as proteínas plasmáticas estão próximas da saturação do sítio de ligação.
Partição do tecido adiposo
Como o coeficiente de partição óleo: água é baixo para a maioria dos fármacos, não é
comum o acúmulo dos mesmos no tecido adiposo. Com exceção do anestésico tiopental,
que possui um alto coeficiente de partição e acumula-se no tecido adiposo.
Principais tipos de barreiras biológicas corporais
1. Trato gastrointestinal: TGI é revestido por células epiteliais muito unidas umas às
outras, não havendo espaço para a passagem de substâncias entre uma célula e
outra. Substâncias químicas passam a se difundir somente através das
membranas celulares, não passando entre as células.
2. Barreira hematoencefálica: Formada por uma camada contínua de células
endoteliais unidas por junções íntimas e cercadas por pericitos. Esta barreira é
impermeável e praticamente impede a passagem dos fármacos da periferia para o
cérebro. Uma inflamação pode alterar a permeabilidade da barreira cérebro-sangue
e permitir a passagem de fármacos que normalmente não ultrapassam esta
barreira.
BIOTRANSFORMAÇÃO E EXCREÇÃO
Consiste na transformação de substâncias químicas, sejam elas medicamentos ou
agentes tóxicos, dentro do organismo vivo, visando favorecer sua eliminação.
Principais consequências da biotransformação:
● Aumenta a polaridade dos fármacos para facilitar a sua eliminação;
● .Inativação farmacológica do medicamento, ao serem sintetizados metabólitos
inativos.
Ex.: dopamina, neurotransmissor cerebral, que apresenta altas concentrações no cérebro.
Ela é substrato de 2 enzimas: a Monoaminoxidase que converte ela em Dopac. Ela
também pode ser convertida pela catecol metil transferase, que converte a Dopamina em
metabolico inativo HVA.
Vale ressaltar que muitos fármacos, ao serem biotransformados, acabam
produzindo metabólitos ativos, que podem produzir efeitos semelhantes ou diferentes do
fármaco original.
Ex.: Benzodiazepínicos, que, ao serem biotransformados, produzem metabólitos ativos de
longa duração, aumentando o período de sedação.
No caso de alguns fármacos, ao ser metabolizado, o próprio metabólito é tóxico.
Ex.: Paracetamol, quando ele é metabolizado e adm em altas concentrações pode
produzir metabólicos tóxicos aos hepatócitos. Quando se administram doses altas em
período longo, forma-se toxidade e causa lesão hepática grave.
Outros fármacos (os pro-fármacos) só são ativos quando metabolizados.
Ex: o enalapril (inibidor da enzima conversora de angiotensina) só é ativado depois de
hidrolisado para sua forma ativa no fígado, o enalaprilate.
A metabolização pode alterar tb qualitativamente a ação de um fármaco.
Ex: ácido acetilsalicílico (aspirina, AAS) possui ação anti-inflamatória e a agregação
plaquetária. Ela inibe a agregação plaquetária, quando ele é metabolizado ele produz
ácido salicílico e tem efeito anti inflamatório mas não mais o efeito nas plaquetas, ou seja,
o metabólito não possui os mesmos efeitos iniciais.
O principal órgão responsável pela biotransformação de fármacos é o fígado, o
fígado possui sistemas enzimáticos que metabolizam substâncias lipossolúveis. As
enzimas metabolizadoras encontram-se principalmente no retículo endoplasmático liso do
fígado. Alguns fármacos podem ser metabolizados no plasma, pulmões ou intestino.
Somente medicamentos apolares ou lipossolúveis que necessitam passar por
biotransformação, esses medicamentos precisam ter a polaridade aumentada para que
sejam mais facilmente excretados. Já os medicamentos polares já estão carregados
eletricamente, então consequentemente, eles não precisam passar por biotransformação
hepática para serem excretados.
As moléculas lipossolúveis passam com facilidade pela membrana celular dos
hepatócitos e se ligam às enzimas responsáveis pela biotransformação localizada no
retículo endoplasmático liso.
Existem 2 etapas de metabolização: reação de fase 1 e reação de fase 2:
REAÇÃO DE FASE 1 - FUNCIONALIZAÇÃO
Ocorre a produção de um metabólito que se caracteriza por ser muito mais polar
que o fármaco original, consequentemente, ele é altamente reativo e tóxico. Essas
reações se caracterizam por introduzir na molécula do fármaco um duplo ou um radical
altamente reativo,como por exemplo o radical hidroxila no processo conhecido como
funcionalização. Esse grupo que é introduzido na molécula do fármaco serve como ponto
de partida para que posteriormente sejam substituídos por um substrato endógeno, como
ácido glicurônico.
A reação de fase 1 é realizada por enzimas do citocromo P450, essas enzimas se
diferem entre si em relação a sua sequência de aminoácido, a sensibilidade a inibidores e
também as reações químicas que catalisam.
Em uma reação complexa de oxidação ocorre a introdução de um grupo hidroxila
na molécula do fármaco original. Contudo, também é importante ressaltar que nem todas
as reações de fase 1 envolvem a família do citocromo P450.
Ex: o álcool que é metabolizado no fígado pela enzima aldeídodesidrogenase, ou
então no caso de neurotransmissores, como as catecolaminas que são metabolizadas
pela enzima monoaminoxidase, que pode ta presente quanto no neurônios do SNC como
também no fígado.
REAÇÃO DE FASE 2 - CONJUGAÇÃO
Ocorre a formação de metabólitos inativos farmacologicamente, então o metabólito
produzido na fase 2 se caracteriza por possuir uma polaridade intermediária. Esse
metabólito, que também é chamado de metabólito conjugado, é mais polar que o fármaco
original e menos polar que o metabólito produzido na fase 1.
Sendo assim, ele possui uma polaridade intermediária que facilita a excreção do
medicamento. Ele não é tão polar quanto o metabólito da fase 1, que pode ser
extremamente tóxico e causar lesões no epitélio renal. Mas ele possui uma polaridade
intermediária que permite que esse metabólito seja excretado mais facilmente pelos rins
ou também pela bile, mas que não produz um efeito tóxico.
Então, nas reações de fase 2 ocorre a ligação da molécula do fármaco ou em seu
metabólito, a um substrato endógeno.
Ex: ácido glicurônico, radical sulfato ou racial acetato no processo conhecido como
conjugação. Aspirina, que é o ácido acetilsalicílico, necessita passar tanto pela fase 1
quanto pela 2 para ser metabolizada. Na fase 1 existe a substituição na molécula de
aspirina no radical carboxila por um radicais de hidroxila, ou seja, aumenta a polaridadedo metabólito - ácido salicílico - esse metabólito é tóxico para os rins, já que ele não pode
ser excretado dessa forma. O Ácido salicílico precisa ser conjugado, ocorrendo da
seguinte maneira: existe uma substituição do radical hidroxila pela ac glicurônico,
formando um metabólito conjugado com ac glicurônico que é mais polar que o ácido
acetilsalicílico e menos polar que o ac. salicílico, o que permite sua excreção de forma
fácil, sem produzir efeitos tóxicos.
INDUÇÃO ENZIMÁTICA
Alguns fármacos como a rifampicina e o etanol aumentam a atividade das enzimas
hepáticas responsáveis pela sua metabolização, quando administradas cronicamente.
Esse efeito, a indução enzimática, faz com que o fármaco seja metabolizado mais
rapidamente, provocando uma síntese maior de metabólitos e diminuindo o efeito do
fármaco. A indução enzimática pode também levar à tolerância, pois somente com doses
crescentes do medicamento pode-se obter os mesmos efeitos. É provocada por um
aumento da transcrição dos genes responsáveis pela síntese das enzimas
microssômicas.
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM
Ocorre quando um medicamento é administrado pela via oral: logo depois de
serem absorvidos pelo TGI, os medicamentos entram no sistema portal hepático, sendo
metabolizados no fígado. Fazendo com que sua concentração do medicamento absorvido
pelo TGI seja sempre maior do que a concentração plasmática do mesmo.
● Consequências do metabolismo de primeira passagem:
- Como ocorre uma perda da concentração do fármaco, é necessário sempre
administrar uma dose maior do medicamento para que ele possa exercer
seu efeito terapêutico. Como é difícil calcular a concentração do
medicamento que é inativada pelo metabolismo de primeira passagem, há
uma imprevisibilidade em relação ao tempo de duração de seus efeitos no
organismo do animal.
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
A excreção consiste na saída do fármaco (quimicamente inalterado ou
metabolizado) do organismo.
Principais via de excreção:
- Rins (urina);
- Sistema hepatobiliar (bile - fezes);
- Pulmões (anestésicos/gasosos);
- Secreções (leite ou suor).
EXCREÇÃO RENAL
É a principal via pela qual medicamentos polares ou hidrossolúveis são eliminados.
Existem 2 fatores que podem interferir na excreção renal dos medicamentos:
● O Ph do meio que o fármaco se encontra dissolvido, ou seja, urina. E o grau de
ionização do fármaco. Esses 2 fatores determinam a velocidade de excreção dos
medicamentos.
Drogas que se comportam como ácidos fracos (salicilatos), são melhor eliminadas
em urina alcalina, pois em pH básico a maioria de suas moléculas encontram-se na forma
IONIZADA, que é mais facilmente eliminada.
Drogas ácidas tendem a ser reabsorvidas em urina ácida, pois a maioria de suas
moléculas encontram-se na forma molecular, que é facilmente absorvida pelos rins.
No caso de carnívoros (cão e gato), por apresentarem urina ácida faz com que os
medicamentos ácidos sejam reabsorvidos pelo epitélio renal.
O tratamento de intoxicações com fármacos ácidos deve ser feito alcalinizando a
urina administrando-se bicarbonato ao animal, pois ele .aumenta o pH da urina e as
moléculas dos fármacos que estavam na forma molecular passam para forma ionizada, o
que acaba acelerando sua excreção.
Drogas bases fracas são melhor excretadas em urina com pH ácido, pois neste pH
a maioria de suas moléculas encontram-se na forma ionizada, facilitando a excreção.
Alguns medicamentos são transportados ativamente, com auxílio de
transportadores e com gasto de energia, para o interior dos túbulos proximais, onde eles
serão excretados com a urina. Mas a administração conjunta de dois fármacos que se
utilizam do mesmo sistema de carreadores para serem eliminadas pode prejudicar a
excreção de um deles, pois ocorre uma competição dos fármacos pelo sítio de ligação
com o carreador.
Ex: administração simultânea de probenecide e penicilina G diminui a excreção
deste último.
A eliminação renal dos fármacos pode ser feita através de 3 processos:
1. Filtração glomerular;
2. Secreção tubular ativa;
3. Difusão através do túbulo renal.
FILTRAÇÃO GLOMERULAR
A maioria dos fármacos atravessa livremente os capilares glomerulares, com
exceção daqueles que apresentam uma extensa ligação com proteínas plasmáticas ou de
alto peso molecular. No caso de medicamentos que se ligam fortemente à albumina, a
concentração plasmática total deste medicamento será maior do que a sua concentração
no filtrado glomerular.
SECREÇÃO TUBULAR ATIVA
Muitos fármacos, especialmente ácidos e bases fracas, são secretados ativamente,
com um transportador e gasto de energia, para o interior do túbulo renal para serem
excretadas mais rapidamente. Existem dois sistemas de transportadores independentes e
não-seletivos:
● O primeiro transporta ácidos fracos;
● O segundo é responsável pelo transporte de bases fracas.
Os transportadores podem mover fármacos contra um gradiente de concentração e
reduzir a concentração plasmática a quase zero.
Como pelo menos 80% do fármaco que chega aos rins é apresentado ao
transportador, a secreção tubular é o principal mecanismo de eliminação renal de
fármacos.
Ao contrário do que ocorre com a filtração glomerular, a transferência realizada por
carreadores pode depurar de maneira total um fármaco, mesmo quando a maior parte
dela esteja ligada às proteínas plasmáticas.
DIFUSÃO ATRAVÉS DO TÚBULO RENAL
Cerca de 99% da água que passa pelos glomérulos é reabsorvida pelos túbulos
renais, sendo que apenas 1% é transformada em urina. No caso dos fármacos
lipossolúveis, caso o túbulo seja todo permeável às moléculas do fármaco, a reabsorção
será muito alta, e a eliminação pela urina desse medicamento é mínima.
Fármacos polares acabam se concentrando na luz tubular à medida que a água é
reabsorvida.
ELIMINAÇÃO BILIAR
Alguns medicamentos e seus respectivos metabólitos são eliminados por via
hepática por intermédio da bile. Somente medicamentos orgânicos polares e com alto
peso molecular são mais facilmente excretados pela bile.
A excreção pela bile depende da espécie animal considerada:
● Ratos e cães - boa capacidade de excreção pela bile;
● Gatos e ovinos - capacidade de excreção via bile moderada;
● Cobaias, coelhos e primatas - pouca capacidade de excreção via bile.
CICLO ÊNTERO-HEPÁTICO
Vários metabólitos conjugados prontos para serem eliminados pela bile via
intestinal acabam tendo o seu grupo glicuronídeo hidrolisado, liberando o fármaco ativo
novamente, seguido de reabsorção intestinal.
Fatores que facilitam o aparecimento do ciclo:
● Lipossolubilidade;
● Hidrólise do medicamento conjugado por enzimas sintetizadas por bactérias
intestinais, que liberam novamente o fármaco ativo.
O ciclo êntero-hepático cria uma reserva de fármaco recirculante que pode
representar até 20% do total de fármaco presente no organismo. Este ciclo também
prolonga o efeito do fármaco, pois ele retarda a sua excreção.
Ex.: Morfina.
EXCREÇÃO PELO LEITE
Epitélio secretor da glândula mamária funciona como uma membrana lipídica que
separa o sangue do leite. Por causa do leite ter o pH ácido (entre 6,4 e 6,8),
medicamentos básicos (bases fraca) são excretados pelo leite.
A excreção de medicamentos pelo leite pode-se tornar um problema para o filhote
que ingere este leite, pois ele fica exposto a este agente contido no leite. Como
recém-nascidos não possuem ainda um sistema enzimático responsável pela
metabolização desenvolvido, eles são mais vulneráveis aos efeitos adversos destes
medicamentos. O consumo de leite contendo resíduos de medicamentos pode também
representar uma ameaça à saúde humana.
Ex: passagem de praguicidas organoclorados através do leite, contaminando seres
humanos no século passado. Uso de antibióticos em vacas leiteiras pode levar ao
surgimento de resíduos desses medicamentos no leite, levando pessoas hipersensíveis a
um quadro alérgico.
DEPURAÇÃO PLASMÁTICA - CLEARANCE
Também conhecido como Clearance. É o processo pelo qual o medicamento é
eliminado definitivamente da circulação, seja por biotransformação ou excreção.É definido como o volume que é depurado do medicamento por unidade de tempo.
Pode ser expresso por volume por tempo (ml/min ou l/h).
Também conhecido como Clearance. É o processo pelo qual o medicamento é
eliminado definitivamente da circulação, seja por biotransformação ou excreção. É
definido como o volume que é depurado do medicamento por unidade de tempo. Pode ser
expresso por volume por tempo (ml/min ou l/h).
CONCEITO DE MEIA-VIDA
É o tempo necessário para que a concentração plasmática de um fármaco se
reduza à metade.
Seu cálculo é feito a partir de uma única dose de um medicamento injetado
intravenosamente e, com o passar do tempo, tomam-se medidas da concentração
sanguínea do mesmo.
Importância do cálculo da meia vida:
- Duração da ação após uma única dose;
- Tempo necessário para alcançar o equilíbrio;
- Tempo necessário para a eliminação;
- Frequência da dose.
FARMACODINÂMICA
É o ramo da farmacologia que estuda as interações entre os fármacos e os tecidos
alvos do organismo, de maneira que tal interação desencadeie uma resposta fisiológica.
Em outras palavras, a farmacodinâmica estuda os mecanismos de ação dos
medicamentos. A farmacodinâmica também estuda a curva dose-resposta dos efeitos
biológicos e terapêuticos dos fármacos
Conceito fundamental da farmacodinâmica:
Qualquer droga, para desencadear uma resposta , precisa combinar-se com
alguma estrutura molecular da superfície (membrana) ou de alguma estrutura molecular
localizada no interior da célula.
Ex: Agonistas de neurotransmissores ligam-se a receptores presentes na
superfície da membrana celular, enquanto que hormônios esteróides ligam-se a
receptores presentes no núcleo da célula
GABA (receptor da superfície celular): é um aminoácido que se liga aos seus
receptores Gaba A localizados na superfície da membrana celular. Quando o GABA se
liga aos seus receptores Gaba A, há a abertura dos canais de cloreto acoplados de seu
receptor, ocorrendo o influxo de íons cloreto do meio extra para intracelular, causando
uma hiperpolarização da célula.
Receptor para esteróides (receptor do núcleo celular): Hormônios esteroidais e
medicamentos de estrutura lipídicas, por serem compostos lipossolúveis atravessam a
membrana celular e ao chegar no citoplasma se ligam aos receptores de substâncias
lipossolúveis e formam o complexo hormônio-receptor que é capaz de atravessar a
membrana nuclear e se ligar a segmentos específico do DNA. Provocando um aumento
ou diminuição da transcrição gênico.
ALVOS PROTÉICOS PARA A LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS
Os sítios de ligação pelo qual os fármacos se ligam aos constituintes específicos da
célula para produzir uma resposta fisiológica são denominados alvos farmacológicos. A
maioria dos alvos farmacológicos são moléculas PROTÉICAS. Com exceção de alguns,
como os anti-inflamatórios esteroidais, que ligam-se ao DNA da célula, em vez de
interagirem com proteínas. Os principais tipos de proteínas que podem atuar como alvos
farmacológicos primários são:
- Receptores;
- Enzimas;
- Moléculas transportadoras;
- Canais iônicos.
RECEPTORES
São as moléculas-alvo por meio das quais mediadores fisiológicos
(neurotransmissores e hormônios) e fármacos se ligam para desencadear uma resposta
fisiológica. A FUNÇÃO DOS RECEPTORES É TRANSMITIR UMA MENSAGEM, QUER
DE FORMA DIRETA, MEDIADA POR VIA CANAL IÔNICO, QUER POR VIA INDIRETA,
MEDIADO ATRAVÉS DE SEGUNDOS MENSAGEIROS PARA COORDENAR AS
ATIVIDADES DAS CÉLULAS.
Para que um fármaco exerça seus efeitos no tecido alvo, ele precisa exibir um alto grau
de ESPECIFICIDADE pelo sítio de ligação com seu receptor.
- Relação chave-fechadura: da mesma maneira que uma chave abre somente uma
fechadura, cada ligante vai ativar de maneira específica um tipo de receptor.
- Especificidade da ligação fármaco-receptor: O formato do fármaco deve se
encaixar perfeitamente no receptor, assim como a chave deve se encaixar ao
formato da fechadura.
- IMPORTANTE: nenhum fármaco age com especificidade total, pois ao ativar
um receptor, o mesmo sempre acaba ativando outros receptores, provocando
o aparecimento dos efeitos colaterais indesejáveis.
CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES
Como um mesmo ligante pode ativar receptores diferentes, produzindo respostas
diferentes, a classificação dos receptores é baseada na resposta farmacológica que um
certo fármaco produz.
Exemplo: histamina pode-se ligar tanto a receptores H1 e H2.
- Ligação ao receptor H1 - contração da musculatura lisa (brônquios:
broncoconstrição);
- Ligação ao receptor H2 - aumento da secreção gástrica.
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
CONCEITOS
- AGONISTAS: são fármacos que, ao se ligarem ao receptor, são capazes de
ativá-lo, desencadeando uma resposta fisiológica.
- ANTAGONISTAS: são fármacos que, ao se ligarem ao receptor, não causam a sua
ativação, ou seja, não gera resposta farmacológica.
- AFINIDADE: É a capacidade que um fármaco tem de se ligar ao seu receptor,
independente de ativá-lo ou não.
- EFICÁCIA: É a capacidade que um fármaco tem de, uma vez ligado ao receptor,
ativá- lo.
- POTÊNCIA: É a capacidade que um fármaco tem em desencadear uma resposta
fisiológica. Um fármaco considerado de alta potência é aquele que, em baixas
doses ou concentrações, é capaz de desencadear uma resposta fisiológica de alta
intensidade. Fármacos de alta potência geralmente apresentam alta afinidade ao
receptor, ocupando um número significativo de receptores, mesmo em baixas
concentrações. Fármacos considerados agonistas possuem também uma alta
eficácia, enquanto que os antagonistas, no limite extremo, podem ter eficácia zero.
- AGONISTAS PARCIAIS: São fármacos que, ao se ligarem ao receptor, não são
capazes de desencadear uma resposta tecidual máxima, mesmo quando TODOS
os seus receptores estão ocupados.
- AGONISTAS PLENOS/TOTAIS: São medicamentos que apresentam uma eficácia
suficiente para desencadear uma resposta tecidual máxima. Eles com o mesmo
número de receptores ocupados conseguem desencadear uma resposta muito
maior que o Agonista Parcial.
Em relação a EFICÁCIA:
- A eficácia é a tendência do complexo fármaco-receptor a adotar o estado ativado
em vez do estado de repouso;
● Eficácia zero: são medicamentos que não possuem nenhuma capacidade de ativar
o receptor, não levando a uma resposta tecidual, sendo ele UM ANTAGONISTA
PLENO
● Eficácia máxima: são agonistas plenos, pois ao ativar os seus receptores
desencadeiam uma resposta máxima no tecido alvo.
Fármacos com eficácia nos valores entre ZERO e UM são agonistas parciais
(Pleno total = 1 / Parcial <1)
- AGONISTA INVERSO: Em alguns casos, os receptores são apresentados de
forma ativada mesmo na ausência de qualquer agonista - isso se chama: ativação
constitutiva. Esse agonista inverso ao se ligar a esse receptor ativado na ausência
do agonista, é capaz de inativar o receptor ativo. São drogas capazes de diminuir a
ativação constitutiva (basal).
Ex.: uma célula em repouso com 10000 receptores tem 100 deles ativados na
ausência do agonista. O agonista inverso vai até lá e diminui o número dos receptores
ativados para 10.
Modelo dos dois estados do receptor
Este modelo considera que um receptor ocupado, somente o agonista é
capaz de ativar o receptor. Enquanto que o antagonista não é capaz de ativá-lo.
RESUMINDO:
O agonista é capaz de se ligar ao receptor e causar uma resposta farmacológica.
O antagonista ao se ligar ao receptor vazio e inativo, ele ocupa esse receptor mas
não o ativa. Não havendo o desencadeamento de uma resposta farmacológica. Eficácia
nula.
O agonista inverso ao se ligar ao receptor ativo na ausência do agonista,
consegue inativar esse receptor. Por essa razão ele possui uma eficácia negativa.
REGULAÇÃO DOS RECEPTORES
A intensidade da resposta farmacológica de um agonista é determinada pelo
tempo de exposição ao fármaco. De forma geral, a exposição crônica ao medicamento
diminui a intensidade da resposta farmacológica. Esse fenômeno é denominado
DOWN-REGULATION. Quando uma célula é exposta por longo período de tempo a um
agonista, ocorre o mecanismoadaptativo desta célula. Gera-se então a diminuição da
expressão de receptores para esse agonista na superfície da membrana celular,
consequentemente, você tem uma diminuição de moléculas do agonista se ligando a
esses receptores cuja expressão está diminuída, gerando uma diminuição da intensidade
da resposta farmacológica; e isso acaba levando a tolerância, uma vez que será
necessária administrar doses progressivamente maiores desse agonista para que se
obtenha o seu efeito original.
Agora quando você administra por um período de tempo prolongado o
antagonista ou quando a concentração do agonista diminui, ocorre um outro fenômeno
que é chamado de UP-REGULATION. Que é quando você administra de maneira
prolongada um antagonista ou quando as concentrações do agonista cai
significativamente, acontece que a célula também vai tentar se adaptar ao bloqueio
induzido pelo antagonista ou pela diminuição da concentração do agonista. Como isso
ocorre? A célula aumenta a expressão de receptores na membrana celular, e se você
retira de maneira abrupta o antagonista deixando que estes receptores que estavam
bloqueados fiquem livres, você vai ter mais moléculas do agonista se ligando a esses
receptores que estavam previamente bloqueados pelos antagonistas. O maior número de
moléculas do agonista se ligando aos seus receptores vai acabar provocando um
aumento da resposta farmacológica induzida pelo agonista, então este fenômeno é
chamado de UP-REGULATION.
ANTAGONISMO FARMACOLOGICO
O efeito de um medicamento é diminuído ou completamente abolido na presença
de um outro medicamento.
Tipos de antagonismo farmacológico:
• antagonismo químico;
• antagonismo farmacocinético;
• antagonismo competitivo;
• antagonismo não-competitivo.
ANTAGONISMO QUÍMICO: Ocorre quando duas substâncias se combinam em
solução, com perda do efeito do fármaco ativo.
Ex: uso de agentes quelantes, que se ligam aos metais pesados para reduzir a
toxicidade dos mesmos.
ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO: Representa uma situação onde o
“antagonista” reduz a concentração do fármaco ativo em seu sítio de ação.
Ex: aumento da velocidade de degradação metabólica do fármaco ativo, diminuição
da velocidade de absorção ou aumento da velocidade de eliminação renal.
Ex: o fenobarbital, pelo mecanismo de indução enzimática hepática, acelera o
metabolismo do warfarin, diminuindo o seu efeito.
ANTAGONISMO COMPETITIVO: Ocorre quando o fármaco se liga a um tipo
específico de receptor sem ativá-lo, mas impedindo que um agonista se ligue a ele. De
maneira geral, existe uma similaridade entre a estrutura química do agonista e do
antagonista. Neste tipo de antagonismo, os dois fármacos competem entre si, já que cada
receptor só consegue se ligar a uma única molécula de fármaco por vez.
Como existe uma competição entre o agonista e o antagonista pelo sítio de ligação
do receptor, o aumento da concentração do agonista é capaz de restaurar a ocupação
dos receptores pelo mesmo, restaurando a resposta tecidual.
- Agonista x antagonista → Aumento da concentração do agonista → Aumento da
resposta;
- Agonista x antagonista → Aumento da concentração do antagonista → Diminuição
da resposta.
O agonista, ao ocupar os receptores vazios, reduz a velocidade de associação das
moléculas do antagonista com os sítios de ligação de outros receptores vazios,
provocando uma queda na ocupação total dos receptores pelos antagonistas.
-Características do antagonismo competitivo
1. É o tipo de antagonismo mais comum e mais importante, possuindo duas
características principais:
➔ É reversível na presença do antagonista, a curva do logaritmo da
concentração x efeito é desviada para a direita, sem alteração da inclinação
ou do valor máximo.
ANTAGONISMO NÃO COMPETITIVO: Neste tipo de antagonismo, o antagonista
bloqueia em algum ponto a cadeia de eventos que levaria à resposta desencadeada pelo
agonista.
Ex: a nifedipina (anti-hipertensivo) impede o influxo de íons cálcio na membrana
celular, bloqueando de modo inespecífico a contração da musculatura lisa.
CURVA DOSE-RESPOSTA
No caso dos medicamentos que possuem efeito farmacológico, a intensidade do
efeito depende da dose administrada. A correlação existente entre a quantidade
administrada e a intensidade do efeito pode ser expressa numa curva doseresposta. Esta
curva permite estimar a resposta máxima que um fármaco pode produzir e a
concentração ou dose necessária para produzir 50% da resposta máxima. O
conhecimento destes parâmetros é útil para comparar a potência de diferentes fármacos
que produzem efeitos qualitativamente similares.
MECANISMOS MOLECULARES ENVOLVIDOS NO MODO DE AÇÃO DOS
FÁRMACOS
PROTEÍNAS ALVOS PARA A AÇÃO DOS FÁRMACOS
Os alvos protéicos para a ação dos medicamentos podem ser classificados em:
- Canais iônicos;
- Enzimas;
- Moléculas carregadoras (transportadoras);
- Receptores.
Apesar da grande maioria dos fármacos agirem sobre estes grupos de proteínas,
há exceções.
Ex: agentes quimioterápicos, que agem sobre a parede celular bacteriana.
Principais famílias de receptores e canais iônicos
Canais iônicos são moléculas protéicas, presentes na membrana celular, que
permitem a passagem seletiva de íons do meio extracelular para o meio intracelular e
vice-versa, de acordo com o gradiente eletroquímico do íon em questão.
Principais características dos canais iônicos:
-Seletividade por espécies particulares de íons, determinada pelo tamanho do
canal.
Ex: canais específicos de Na+, K+ e Cl-.
-Controlam eventos sinápticos de efeito rápido.
-Podem se encontrar no estado aberto e fechado.
-Cada canal possui uma arquitetura molecular característica.
-Relacionados com a atividade neural e muscular.
CANAIS IÔNICOS
Canais iônicos podem ser controlados por ligantes ou por voltagem. Canais iônicos
controlados por ligantes: a formação do complexo ligante-receptor é responsável pela
abertura do canal. Ex: receptor GABA/ glutamato/ acetilcolina Canais iônicos dependentes
de voltagem: são abertos quando ocorre uma despolarização da membrana, sendo
específicos para determinados íons (Na+, K+ e Ca+2).
ENZIMAS
Vários medicamentos exercem seus efeitos farmacológicos inibindo a atividade
enzimática. Nesses casos, a molécula do fármaco possui uma estrutura semelhante ao do
substrato, agindo como um inibidor competitivo da enzima.
Ex: aspirina, que age inibindo irreversivelmente a Ciclooxigenase. Esses fármacos
irão competir com o ácido araquidônico com o sítio de ligação da Cox.
Alguns fármacos podem agir como falsos substratos para a enzima, produzindo
metabólitos anômalos.
Alguns medicamentos, conhecidos como pró-fármacos, necessitam de uma
degradação enzimática para serem farmacologicamente ativos.
Ex: cortisona → hidro cortisol.
MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS
Moléculas carreadoras são responsáveis pelo transporte de várias substâncias
para o interior da célula, como glicose, aa, íons e neurotransmissores. As proteínas
transportadoras possuem um sítio de reconhecimento que identifica e transporta
moléculas específicas para o meio intracelular. Estes sítios de reconhecimento podem ser
alvos de medicamentos cuja função é bloquear o transporte.
RECEPTORES
Tipos de receptores:
- Canais iônicos controlados por ligantes (receptores ionótropicos);
- Receptores acoplados à proteina G (metabotrópicos ou receptores que atravessam
7 vezes a membrana);
- Receptores ligados a quinases;
- Receptores nucleares.
CANAIS IÔNICOS CONTROLADOS POR LIGANTES
Estão envolvidos na transmissão sináptica rápida.
Exemplos: receptor nicotínico de acetilcolina, receptores de glutamato como
NMDA, AMPA e cainato e receptor de GABA.
Estrutura mais comum: canal composto, por 4 ou 5 sub-unidades, com hélices
transmembrana dispostas em torno de um canal central aquoso (poro).
O intervalo de tempo entre a ligação do neurotransmissor ao receptor e a abertura
do canal é de alguns milissegundos.
Estrutura do receptor nicotínico Verificar a
presença de 2 sítios de ligação para a Ach
localizadas nos limites da subunidade α com
suas vizinhas e a presençade hélices.
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G
Neste grupo estão incluídos receptores de diversos neurotransmissores, como os
muscarínicos da acetilcolina, os de dopamina e os adrenoceptores. São proteínas de
membrana que reconhecem o complexo ligante-receptor ativado e transmitem esta
mensagem para os sistemas efetores que geram a resposta celular.
As proteínas G permitem que ocorra a ‘conversa’ entre os receptores e as enzimas
efetoras ou canais iônicos.
Sua estrutura característica compreende 7α hélices transmembranas.
Possui um domínio de ligação com o receptor e um domínio de ligação com a
proteína G.
Como ocorre a ativação da proteína G?
Proteína G é composta por 3 subunidades (α, β, γ) que
apresentam-se presas à membrana celular. A subunidade α
da proteína G apresenta-se ligada ao GDP.
Acoplamento da subunidade α a um receptor ocupado
por um agonista promove a troca do GDP ligado pelo GTP
intracelular. Subunidade α separa de β-γ.
Após a formação do complexo α-GTP, este se dissocia
do receptor e interage com uma proteína-alvo (que pode
ser uma enzima como a adenilato-ciclase ou um canal
iônico). O complexo β-γ pode também ativar uma outra
proteína-alvo.
A ativação do efetor termina quando ocorre a hidrólise
do GTP ligado à sub-unidade α, o que permite esta
sub-unidade se recombine com β-γ.
Existem 4 classes principais de proteínasG: GS, Gi, G0 e
Gq.
- GS estimula a adenilato ciclase, enquanto que Gi possui efeito inibitório sobre esta
enzima.
- Gq promove a geração de IP3 e DAG como segundo mensageiro.
- G0 não tem importância.
ALVOS DA PROTEÍNA G
- Adenilato ciclase: enzima responsável pela formação do AMP-c.
- Fosfolipase C: enzima responsável pela síntese fosfato de inositol e diacilglicerol.
- Canais iônicos: principalmente de cálcio e potássio.
- RhA/ Rho quinase: controla a atividade das vias de sinalização que controlam o
crescimento celular, contração da musculatura lisa, etc.
SISTEMA ADENILATO CICLASE
A enzima adenilato ciclase, cuja atividade é controlada pela proteína Gs e Gi , é
responsável pela conversão do ATP em AMP-c. Quando o agonista se liga ao receptor
acoplado a GS, a subunidade Alfa GTP dessa proteína G se liga e ativa a adenilato
ciclase na superfície da membrana celular. A adenilato ciclase converte o ATP em um
segundo mensageiro, o AMPc. O que gera aumento desse composto dentro da célula.
Esse AMPc é responsável por ativar a enzima, a proteína quinase A. Essa proteína é
responsável pela fosforilação de enzimas que podem passar do estado ativo ou inativo,
ou vice-versa.
O AMPc é inativado em 5’-AMP por uma reação de hidrólise catalisada por uma
família de enzimas chamadas de fosfodiesterases. O AMPc ativa várias proteínas
quinases que, ao fosforilar diferentes proteínas, controlam a função celular de várias
enzimas e transportadores.
ENTRE OUTROS EFEITOS, O SISTEMA AMPC/ PROTEÍNAS QUINASES
REGULA A ATIVIDADE DAS ENZIMAS RESPONSÁVEIS PELO METABOLISMO
ENERGÉTICO, DIVISÃO E DIFERENCIAÇÃO CELULAR E TRANSPORTE DE ÍONS E
CANAIS IÔNICOS.
Sistema fosfolipase com fosfatos de inositol A enzima fosfolipase C é ativada por
um tipo diferente de proteína G, a Gq. A fosfolipase C converte o fosfatidil inositol
difosfato (PIP-2) em dois mensageiros intra-celulares diferentes, o IP3 ( inositol trifosfato)
e o diacilglicerol (DAG).
O IP3 atua aumentando o Ca+2 citosólico livre, liberando este cátion dos
compartimentos intracelulares. O aumento do Ca+2 livre inicia vários eventos, incluindo
contração da musculatura lisa, vasoconstrição e ativação de enzimas. O DAG ativa a
PKC, que por sua vez, controla muitas funções celulares através da fosforilação de várias
proteínas.
RECEPTORES LIGADOS A QUINASES
Medeiam as ações de várias proteínas mediadoras, incluindo fatores de
crescimento, citocinas e hormônios como a insulina, cujos efeitos são exercidos na forma
de transcrição gênica.
Os receptores desta família apresentam um grande domínio extracelular de ligação
ao ligante, conectado ao domínio intracelular através de uma hélice transmembrana. O
domínio intracelular possui uma enzima tirosina quinase, responsável pela fosforilação da
tirosina.
Mecanismo de ação
A ligação do ligante ao seu receptor elicia a ligação de 2 receptores (dimerização),
seguida de auto fosforilação de resíduos de tirosina no meio intracelular. Os resíduos de
tirosina fosforilados ligam-se ao domínio SH2 de várias proteínas intracelulares,
permitindo o controle de várias funções celulares.
As duas vias mais importantes são:
- A via Ras/Raf/ proteína ativada por mitógenos (MAP) quinase, que desempenha
um importante papel na divisão, crescimento e diferenciação celulares.
- A via Jak/ Stat, ativada por muitas citocinas, responsável pelo controle da síntese e
liberação de muitos mediadores inflamatórios.
RECEPTORES NUCLEARES
É uma família de 48 receptores que detectam lipídios e sinais hormonais e
modulam a transcrição gênica. São divididos em duas categorias: A classe I consiste em
receptores para glicocorticóides e mineralocorticóides O receptor está presente no
citoplasma, liga-se ao seu ligante e migra até o núcleo, onde podem ativar ou reprimir
genes através da ligação com elementos responsivos aos hormônios. Os receptores da
classe II já estão presentes no núcleo e ativam enzimas responsáveis pela metabolização
de drogas e pela ligação com algumas PGs. Seus ligantes são principalmente lipídios
(ácidos graxos).
EFEITOS ADVERSOS E REAÇÕES ANORMAIS DOS FÁRMACOS
EFEITO TÓXICO: Efeito nocivo induzido por um medicamento no organismo
animal.
Possíveis causas:
- Dosagem excessiva;
- Deficiências na eliminação;
- Margem estreita de segurança do medicamento;
- Hipersensibilidade individual.
EFEITOS COLATERAIS: Ocorre em doses terapêuticas, geralmente em órgãos ou
sistemas diferentes do sítio de ação do fármaco.
Ocorre com anti-inflamatórios como o diclofenaco que, mesmo em doses
terapêuticas, causa uma gastroenterite hemorrágica severa em cães e gatos.
EFEITOS SECUNDÁRIOS: Surgem como consequência da ação primária dos
fármacos. Um exemplo é a resistência bacteriana que se desenvolve com o uso
continuado de antibióticos. O uso de antibióticos elimina as bactérias sensíveis, mas vai
selecionando as resistentes, que passam a se replicar e tornam-se maioria na população.
Em pacientes tratados com analgésicos opióides, a síndrome de abstinência apresentada
após retirada abrupta destes medicamentos também constitui um exemplo de efeito
secundário.
HIPERSENSIBILIDADE: São alterações causadas por uma resposta imune que se
torna inapropriada ou exagerada, ocasionando lesões sobre células e tecidos normais do
organismo.
Causas:
- Resposta excessiva ou descontrolada contra um determinado patógeno.
- Falha no mecanismo de distinção entre antígenos constituintes do organismo e
externos, de modo que são produzidos anticorpos contra componentes do próprio
organismo (doença autoimune).
Podem ser classificadas de acordo com o sistema acometido (local ou sistêmico)
ou de acordo com o tempo de instalação (imediatas ou tardias). Em indivíduos
hipersensíveis, algumas reações adversas imprevisíveis podem ocorrer, mesmo que
sejam administradas doses terapêuticas do medicamento.
Exemplos:
- Choque anafilático: imediata;
- Dermatite alérgica por picada de pulga: imediata;
- Dermatite por contato: tardia.
Tipos de reações adversas aos fármacos
Os efeitos tóxicos dos fármacos podem ser:
- Relacionados com a principal ação farmacológica, sendo previsíveis. Ex:
sangramentos com os anticoagulantes ou sedação com os ansiolíticos.
- Não relacionado com a ação farmacológica do medicamento (Ex: dano ao fígado
causado pela dosagem excessiva de paracetamol, zumbido causada pela aspirina).
REAÇÕES IDIOSSINCRÁTICAS: São reações adversas inesperadas e não
explicadas. As manifestações clínicas são qualitativamente diferentes dos efeitos
habituais do fármaco. A idiossincrasia independe da dosagem e ocorre em pequena
porcentagem da população.
Mecanismos gerais de lesão e morte celular induzida por fármacos: Osefeitos
adversos produzidos por fármacos são causados ou pela formação de metabólitos tóxicos
ou por reações imunológicas. Os metabólitos reativos podem levar à formação de radicais
livres que, por sua vez, ao reagirem com lipoproteínas da membrana celular, acabam
lesando- a, provocando a perda da seletividade da mesma. Alterações no grupo sulfidrila
(-SH) em enzimas chave como a cálcio ATPase, podem gerar o influxo deste íon para o
citoplasma, o que leva à morte celular.
HEPATOTOXICIDADE: Metabólitos reativos podem formar ligações covalentes ou
não covalentes com moléculas alvo, levando à lesão celular. Os hepatócitos,
responsáveis pela biotransformação da grande maioria dos medicamentos, estão
expostos a altas concentrações de metabólitos reativos tóxicos.
Ex.: Paracetamol
Quando o paracetamol é administrado em doses terapêuticas, ele é conjugado com
ácido glicurônico, e essa reação química é mediada pela Glicuroniltransferase, esse
metabólito conjugado com ácido glicurônico e inativo farmacologicamente e
posteriormente excretado pela Via renal. Quando o paracetamol é administrado em altas
doses a uma supersaturação da enzima glicuronil transferase, consequentemente, ocorre
a ativação de oxidase de função mista da reação de fase 1 da biotransformação. Só que o
paracetamol ao ser metabolizado pelas oxidases de função mista produz o metabólito
altamente reativo, o N-acetil-benzoquinona imina. Esse metabólito altera o radical
sulfidrila da cálcio ATpase localizada na membrana celular dos hepatócitos,
consequentemente, esses canais de cálcio vão permanecer abertos, ocorrendo um influxo
maior de cálcio para o interior das células, ou seja, o aumento da concentração de cálcio
intracelular vai desencadear os mecanismos que causam a apoptose (morte celular).
Esse metabólito altamente reativo, o N-acetil-benzoquinona imina, também interage
com os lipídios da membrana celular dos hepatócitos, o que gera uma desorganização da
membrana celular, de maneira que ela perde a sua permeabilidade seletiva. Em
consequência disto, ocorrerá a entrada excessiva de algumas substâncias tóxicas, como
por exemplo o sódio. Lembrando que pode entrar normalmente na célula e não provoca
efeitos tóxicos. Contudo, quando o sódio entra em excesso para o interior da célula, ele
consegue exercer uma pressão osmótica sobre a água que está localizada no meio
extracelular, em função disto, também ocorre o aumento da entrada de água para o
interior da célula. E isso acaba gerando um edema celular que vai provocar também a
morte destas células.
NEFROTOXICIDADE: A nefrotoxicidade é decorrente da exposição dos túbulos
renais a altas concentrações de fármacos e metabólitos polares, à medida que a água é
reabsorvida e a urina concentrada. A lesão renal pode causar necrose papilar e/ ou
tubular. Anti-inflamatórios não esteroidais, responsáveis pela inibição da síntese de
prostaglandinas podem, em pacientes com doenças cardíacas e hepáticas, levar a uma
insuficiência renal.
MUTAGÊNESE E CARCINOGENICIDADE: A mutagênese é causada por
modificações covalentes do DNA. Metabólitos reativos de fármacos podem se ligar ao
DNA, alterando a sua estrutura, fazendo com que sejam codificadas de maneira errada
proteínas responsáveis pela regulação do crescimento celular. Embora medicamentos
sejam causas relativamente incomuns de cânceres, fármacos que agem diretamente
sobre o DNA, como imunossupressores e esteróides, podem ter efeito mutagênico.
Classificação dos carcinógenos
CARCINÓGENOS GENOTÓXICOS - Podem ser classificados em carcinógenos
primários, pois agem diretamente sobre o DNA causando mutação, ou secundários, cuja
ação carcinogênica é devida à ação de metabólitos reativos.
CARCINÓGENOS EPIGENÉTICOS - São substâncias que, sozinhas, não são
carcinogênicas, mas que, quando são administradas após um agente carcinogênico ou
juntamente com ele, aumentam a probabilidade de causar câncer.
TERATOGÊNESE: Teratogênese é a produção de malformações estruturais
grosseiras no feto (como a ausência de membros após tratamento com talidomida). As
malformações grosseiras ocorrem somente se os teratógenos agirem durante o período
de formação dos órgãos (17-60 dias). Embora os mecanismos de ação dos teratógenos
ainda não sejam bem compreendidos, sabe-se que eles causam lesão do DNA.
O EFEITO TERATOGÊNICO DA TALIDOMIDA: É o único agente que, em
dosagens terapêuticas, provoca malformações em todos os bebês expostos durante as
primeiras 3-6 semanas de gestação. Utilizado ampliamente como hipnótico, este fármaco
causa a focomelia, uma anormalidade na qual há um prejuízo no desenvolvimento dos
ossos longos das pernas e dos braços
REAÇÕES ALÉRGICAS AOS FÁRMACOS
Fármacos ou seus metabólitos reativos podem interagir com proteínas e formar um
conjugado estável, capaz de induzir uma resposta imune. Ex: penicilinas podem formar
conjugados com proteínas que podem agir como imunógenos, gerando um choque
anafilático, que ocorre na proporção 1:50000.
Reações alérgicas induzidas por fármacos podem ser mediadas por anticorpos ou
por células.
TIPOS CLÍNICOS DE RESPOSTAS ALÉRGICAS INDUZIDAS POR FÁRMACOS
- Choque anafilático;
- Reações hematológicas;
- Reações alérgicas ao fígado, levando a uma hepatite (halotano);
- Erupções cutâneas, geralmente brandas, mas que, em casos graves, podem
ameaçar a vida.
CHOQUE ANAFILÁTICO: Reação de hipersensibilidade do tipo I, ocorre devido a
uma liberação de histamina, leucotrienos e outros mediadores inflamatórios.
Sinais clínicos: urticária, edema dos tecidos moles, broncoconstrição e hipotensão.
Causado por medicamentos como a penicilina (responsável por 75% das mortes
anafiláticas), anestésicos locais e hormônios (corticotropina).
REAÇÕES HEMATOLÓGICAS: Podem ser causadas por reações de
hipersensibilidade do tipo II, III e IV.
Fármacos como a fenilbutazona (antiinflamatório) ou a clozapina (anti-psicótico)
podem provocar uma agranulocitose, ou seja, uma ausência total de neutrófilos
circulantes. Esta imunossupressão facilita o aparecimento de infecções, podendo colocar
a vida do paciente em risco.
O antibiótico cloranfenicol pode provocar uma anemia aplástica, que se caracteriza
por uma diminuição significativa de leucócitos, plaquetas e hemácias.
REAÇÕES ALÉRGICAS AO FÍGADO: O metabólito reativo do halotano
(anestésico inalatório), liga-se a uma macromolécula que se torna um antígeno. Este
antígeno localiza-se na superfície da membrana celular dos hepatócitos, onde se liga a
anticorpos específicos.
A destruição das células através de reações de hipersensibilidade do tipo II.
FATORES QUE ALTERAM OS EFEITOS DOS MEDICAMENTOS
1. Fatores que interferem na absorção;
2. Fatores que interferem na distribuição;
3. Fatores que interferem na biotransformação;
Fatores que interferem na excreção
Principais fatores que alteram a absorção de medicamentos
- Solubilidade;
- Forma farmacêutica;
- Área de superfície de absorção;
- Circulação Interação com alimentos;
- Via de administração
SOLUBILIDADE Para um medicamento ser bem absorvido, ele deve ser
lipossolúvel e ter alguma hidrossolubilidade, para dissolver-se na água do organismo.
FORMA FARMACÊUTICA Medicamentos encontrados na forma líquida ou em
suspensões são melhor absorvidos do que aqueles encontrados na forma sólida.
Medicamentos na forma sólida necessitam ser dissolvidos para que possa ocorrer a
absorção do princípio ativo.
ÁREA DE ABSORÇÃO Quanto maior for a área de absorção, melhor é a absorção
do medicamento. o intestino apresenta vilosidades que aumentam a área de absorção de
nutrientes, sendo o principal local de absorção de medicamentos no organismo.
CIRCULAÇÃO: Quanto maior um órgão ou tecido for irrigado, melhor será a sua
capacidade de absorção. A aplicação de calor ou massagens aumentam a circulação
local e aumentam a absorção, enquanto que a administração de vasoconstritores pode
limitar a circulação local e diminuir a absorção de medicamentos.
INTERAÇÃO COM ALIMENTOS Dependendo do grau de lipo e hidrossolubilidade
do fármaco, ele pode se dissolver maisou menos no alimento, alterando a sua absorção.
Os medicamentos podem também interagir com os alimentos, sofrendo degradação. Ex: a
tetraciclina pode interagir com sais de cálcio, magnésio e ferro, sequestrando este ATB,
quelando estes sais e reduzindo a sua absorção.
Fatores que interferem na distribuição
O principal fator que altera a distribuição do fármaco é a sua ligação com as
proteínas plasmáticas. Distúrbios hepáticos podem diminuir a síntese de proteínas
plasmáticas, como a albumina, e aumentar a concentração do fármaco livre, aumentando
o efeito e a toxicidade do mesmo.
● Recém-nascidos: por possuírem níveis menores de proteínas plasmáticas, são
mais suscetíveis aos efeitos tóxicos dos fármacos.
● Idosos: redução do volume total de àgua e de massa muscular e aumento nos
depósitos de gordura, o que a aumenta o volume de distribuição de medicamentos
lipossolúveis e diminui este parâmetro farmacocinético nos fármacos
hidrossolúveis.
● Prenhez: o aumento do volume corporal da fêmea prenhe altera a distribuição dos
medicamentos. Diminuição dos níveis plasmáticos de proteína (albumina) alteram
as proporções de ligação dos medicamentos a estas proteínas.
Fatores que interferem na biotransformação
- ESPÉCIE ANIMAL
Podem ocorrer tanto na reação de fase I quanto na de fase II.
Podem ser quantitativas (mesma via metabólica, mas diferente velocidade de
metabolização) ou qualitativas (vias metabólicas diferentes).
Exemplo de diferença quantitativa: tempo de sono induzido pelo hexabarbital em
camundongos (12 minutos), ratos (90) e cães (315).
Esta diferença significativa entre estas 3 espécies deve-se a uma variação da via
oxidativa.
Exemplo de diferença qualitativa:
Gatos: não conjugam medicamentos com glicuronídeos (paracetamol).
Cães: deficiência na via do acetato
Porcos: deficiência na via do sulfato
- IDADE
Neonatos: muitas enzimas responsáveis pela biotransformação de fármacos
possuem baixa atividade em neonatos.
Ex: morfina não é administrada para aliviar as dores do parto porque ela atravessa
a barreira placentária e tem uma meia-vida longa no recém-nascido, podendo causar
depressão respiratória.
Idosos: há diminuição progressiva da atividade das enzimas que metabolizam
fármacos. A diminuição da capacidade de metabolização do fármaco aumenta a
meia-vida plásmatica do medicamento, o que pode acarretar em um acúmulo desse
durante a repetição da dose. EX: diazepam.
Tolerância medicamentosa
É o aumento da biotransformação após um tratamento prolongado com um
medicamento. Ocorre uma hiporreatividade como resultado da exposição ao
medicamento.
Idade
Recém-nascidos: A taxa de filtração glomerular de um neonato é apenas 20 % de
um adulto e a função tubular também está reduzida. Devido a estes fatos, a taxa de
eliminação renal no neonato é mais lenta do que nos adultos.
Idosos: a taxa de filtração glomerular decai progressivamente com o passar do
tempo.
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
INTRODUÇÃO AO ESTUDO DE FÁRMACOS QUE ATUAM NO SNC
A maioria desses fármacos inibem a atividade do SNC, promovendo analgesia, que
é a perda da sensação dolorosa, e anestesias, que é a perda de consciência, permitindo a
realização de procedimentos cirúrgicos. Também são usados para promover relaxamento
muscular e controle de convulsões, mas podem gerar febre, dor e distúrbios do
movimento.
Fisiologia, Histologia e Morfologia do SNC
Células da glia: células não neuronais que compõem o SN. Assim como as células
dos vasos sanguíneos e as meninges, desempenham a função de proteção, nutrição,
isolamento e sustentação dos neurônios. Também estão envolvidas na transferência e
integração de informações. Divididas em macroglia (oligodendrócitos e astrócitos) e
microglia (células pequenas, capazes de aumentar de tamanho e se transformarem em
macrófagos na presença de um agente invasor no SNC).
● Astrócitos: função de separação de neurônios e dos neurônios com as células dos
VS, modulam a atividade de NT, já que essas células sintetizam proteínas que os
removem da fenda sináptica (elas podem encurtar o tempo de duração dos efeitos
dos neurotransmissores), modulam o microambiente iônico e metabólico dos
neurônios e estimulam a maturação e proliferação de células tronco nervosas.
● Oligodendrócitos: responsáveis pela síntese da bainha de mielina dos neurônios
do SNC, membrana que recobre os axônios e promovem o aumento da velocidade
da transmissão dos impulsos nervosos pelos axônios neuronais até a terminação
neuronal para liberação de neurotransmissores.
● Células da microglia: células que podem aumentar de tamanho e
transformarem-se em macrófagos quando ocorre uma lesão de origem infecciosa
ou traumática, migram até o local da lesão onde fagocitam restos celulares ou
agente invasores, atuando como células de defesa do SNC.
Barreira Hematoencefálica: constituída por paredes de capilares dos vasos
sanguíneos envolvidas por células da glia, constituída por células endoteliais que estão
fortemente conectadas, impedindo a passagem de substâncias químicas do meio
intravascular para o SNC. Impede a entrada de substâncias tóxicas mas também a de
alguns medicamentos. Substâncias lipossolúveis, íons, moléculas transportadas por
canais iônicos associadas e substâncias que passam a barreira por mecanismo de
endocitose conseguem atravessar a barreira.
Estrutura do neurônio: composto por dendritos, corpo celular (onde estão as
principais organelas e onde ocorre produção de NT) e axônio, tem função de transmitir
informações pelo SNC através da liberação de NT liberados na fenda sináptica.
Impulso Nervoso: quando um neurônio está em repouso a bomba de sódio e
potássio está funcional, jogando 3 íons de Na para o meio extracelular e 2 íons de K para
o meio intracelular, isso faz com que o meio intracelular fique carregado negativamente
em relação ao meio extracelular. Quando ocorre uma leve despolarização da membrana
vai haver a abertura dos canais de sódio dependentes de voltagem, consequentemente
ocorrendo o influxo de íons sódio para o meio intracelular, de modo que o meio
intracelular passe a ficar positivamente carregado e o meio extracelular negativamente
carregado, o que gera uma despolarização da célula e formação e propagação do impulso
e consequente liberação de um NT excitatório ou inibitório. Após a liberação de NT ocorre
a abertura dos canais de potássio, o que promove a saída de íons K para fora da célula e
consequente repolarização da mesma, em seguida há o retorno da atividade da bomba de
sódio e potássio e a célula volta ao estado de repouso. A propagação do impulso ocorre
em saltos devido a presença da bainha de mielina.
Sinapses
● Elétrica: ocorre a transferência iônica direta de uma célula para outra feita por
junções comunicantes ou do tipo GAP, onde a estreita faixa entre as membranas
contem proteínas chamadas conexinas que formam túneis que permitem a
passagem de íons uma célula para outra de maneira bidirecional, sinapse esta
encontrada no músculo cardíaco.
● Química: as membranas do neurônio pré-sináptico e pós-sináptico são separadas
pela fenda sináptica onde são liberados os NT, ou seja, sem contato físico entre os
neurônios. A passagem do impulso se dá por substâncias denominadas
neurotransmissores, que ao serem liberados na FS podem se ligar aos receptores
pós-sinápticos, podendo ativar ou inibir a célula pós-sináptica. Uma vez na FS eles
também podem se ligar a receptores pré-sinápticos e controlar a liberação de NT. A
passagem do impulso ocorre sempre do neurônio pré para o pós-sináptico. Os NT
são liberados quando o impulso chega até a terminação nervosa promovendo a
abertura de canais de cálcio e a entrada desse cátion para dentro da célula. Isso
promove o deslocamento das vesículas contendo os NT até a membrana
pré-sináptica da célula e há a sua fusão com a mesma, assim ocorrendo a
liberação dos NT para FS através do processo de exocitose. Uma vez na fenda
sináptica eles podem se ligar a receptores ionotrópicos (resposta rápida e efeito de
curta duração), que são acoplados a canais iônicose promovendo sua abertura e
consequente entrada de íons, provocando despolarização ou hiperpolarização da
célula. Podem se ligar também a receptores metabotrópicos acoplados a proteína
G (resposta mais lenta porém de maior duração), que geram a ativação de um
segundo mensageiro.
Sinapse inibitória: ocorre por ação de NT inibitórios, como o GABA (principal NT
inibitório do SN), que ao se ligar ao receptor GABAa vai ocorrer a abertura de canais de
cloreto acoplados a esse receptor, o que promove o influxo desse íon para interior da
célula, gerando a hiperpolarização da célula pós-sináptica e consequente redução de sua
atividade. Agonistas desse NT podem ser úteis no tratamento de patologias relacionadas
a hiperestimulação do SNC, como casos de convulsões.
Caso houver acúmulo desses NT na FS vai ocorrer uma aumento de ligações
destes com seus receptores pós-sinápticos e aumento exacerbado da atividade da célula
pós-sináptica. Caso isso ocorra com frequência a célula deixará de responder a esses
estímulos excitatórios. Para que isso não aconteça o NT deve ser removido da FS através
de dois mecanismos: no caso da Ach existe uma enzima (acetilcolinesterase) responsável
por metabolizar sua molécula, no caso das catecolaminas existe um transportador na
membrana do neurônio pré-sináptico que se liga ao NT e o lança para o interior do
neurônio encurtando seu efeito na célula pós-sináptica (DAT – transportador responsável
por retirar a dopamina da FS; NET - retirar noradrenalina).
Neurotransmissores
São divididos em três categorias, os aminoácidos, aminas e peptídeos. Os
aminoácidos e aminas são pequenos e de baixo peso molecular, produzidos por enzimas
que migram do citoplasma para os botões sinápticos onde são sintetizados, são
transportados para vesículas e armazenadas nas terminações neuronais. Os peptídicos
são de alto peso molecular e sintetizados pelo retículo no REG na forma de um
pré-neurotransmissor, que em seguida é transportado para o retículo de golgi onde
ocorrerá a sua clivagem e transformação em NT ativo, também é armazenado em
vesículas nas terminações nervosas e secretados por grânulos.
NT aminoácidos: glutamato, glicina e GABA – de transmissão rápida, efeito curto, 90%
das sinapses
NT monoamina: Ach – transmissão sináptica rápida nas junções neuro muscular, se liga
aos receptores muscarínicos, permitindo abertura dos canais de sódio nas células
musculares e promovendo influxo de Na para o interior da mesma, e consequentes
eventos que levam a contração muscular.
NT neuromoduladores: catecolaminas e aminas biogênicas como noradrenalina,
dopamina e serotonina – transmissão mais lenta e mais duradoura, podem ter ação
excitatória ou inibitória dependendo do receptor que se ligar.
NT neuropeptídicos: os opióides, colecistocinina e angiotensina – papel modulatório e
em baixa concentração no organismo.
Caracterização de um NT:
1. Seja sintetizado no interior de um neurônio
2. Presente nas terminações pré-sinápticas e liberadas em quantidades suficientes
para causar uma resposta no neurônio pós-sináptico
3. Quando administrado exogenamente deve mimetizar a ação do transmissor
endógeno
4. Deve haver um mecanismo específico para sua remoção da FS, evitando a
exacerbação da atividade da célula pós-sináptica.
Co-transmissores: NT diferentes produzidos no mesmo neurônio, como o caso da
acetilcolina e substância P, são armazenados em vesículas diferentes e liberados
independentemente.
Classificação das substâncias que agem no SNC
Em relação ao mecanismo de ação: estimulantes ou depressores do SNC
Em relação a seletividade: efeitos mais restritos (atuam sobre um mecanismo molecular
específico exclusivo para a célula-alvo com receptor específico para o fármaco) ou
generalizados (atuam em várias células por mecanismo moleculares diferentes já que se
ligam a diversos tipos de receptores) sobre funções cerebrais.
Depressores gerais do SNC: incluem anestésicos inalatórios, barbitúricos e
agentes hipnóticos correlatos. Deprimem todos os tecidos excitáveis do SNC, vão de
maneira geral, hiperpolarizar o neurônio pré-sináptico diminuindo a liberação de NT
excitatório, diminuem também a sensibilidade dos receptores pós-sinápticos.
Estimulantes gerais do SNC: incluem a estricnina, picrotoxina e xantinas, a
maioria é pouco utilizada, são utilizados para estimular o centro respiratório bulbar em
pacientes em coma. Atuam inibindo atividade das vias inibitórias (via gabaérgica inibitória)
ou atuam diretamente se ligando a receptores excitatórios, provocando aumento da
atividade da célula pós-sináptica.
ANESTÉSICOS INALATÓRIOS
Inibem a atividade do sistema nervoso central
- Fatores necessários para que ocorra a anestesia: hipnose, com perda de
consciência para facilitar procedimentos cirúrgicos; analgesia, que é perda total da
sensação dolorosa; ausência de respostas reflexas involuntárias (reflexo
interdigital, palpebral, laringotraqueal) frente a estímulos nociceptivos; e
relaxamento da musculatura
Estágios clínicos da anestesia geral
Estágios:
- Analgesia: ocorre uma perda progressiva da sensação dolorosa, embora os
reflexos protetores e atividade motora continuem presentes
- Delírio: respiração irregular, aumento da atividade motora e do tônus da
musculatura esquelética, midríase e reflexos palpebrais presentes, movimentos de
deglutição e vômito. O aumento da atividade do SNC ocorre devido esses
anestésicos promoverem bloqueio da atividade das vias gabaérgicas inibitórias, já
que eles inibem a liberação de GABA o que leva a um aumento da atividade do
SNC, ou seja, a inibição da inibição leva a excitação. A fase de delírio deve ser
evitada com a administração de medicamentos pré-anestésicos.
- Anestesia cirúrgica: relaxamento completo da musculatura esquelética, perda
total dos reflexos protetores e superficialização da respiração. Dividida em 4 fases:
1) respiração torna-se regular e automática, nistagmo e perda dos reflexos
laringotraqueal e interdigital;
2) Superficialização na respiração e paralisação dos movimentos oculares;
3) Respiração torna-se abdominal com esforço inspiratório torácico;
4) perda total dos reflexos protetores, inclusive os palpebrais, flacidez total
muscular, pupilas dilatadas e respiração exclusiva abdominal. O aprofundamento
da fase 4 pode levar a insuficiência respiratória e a hipóxia que pode levar a
necrose tecidual e morte.
Obs: nunca se administra um único agente para promover anestesia, sendo utilizados um
ou mais agentes, uma vez que tanto a indução e recuperação ocorrem mais rapidamente
quando há associação anestésica.
Quesito Qualidade
Propriedades físico-químicas
Deve ser inerte, não explosivo nem
inflamável, deve possuir ponto de ebulição
baixo, ser estável na presença do ar, luz e
outros metais, estar em estado líquido e
ter odor agradável.
Características farmacocinéticas
Possuir indução (período de tempo
necessário para que o efeito inicie) e
recuperação (período de tempo necessário
para diminuição dos efeitos do anestésico)
rápidas e não ser irritante aos tecidos.
Efeitos centrais
Promover analgesia e relaxamento da
musculatura esquelética e não ser
convulsivante.
Efeitos periféricos
Não ter efeitos tóxicos ao sistema
cardiovascular, hepático e renal, além de
não produzir metabólitos tóxicos.
Mais usados: halotano, isoflurano, enflurano e óxido nitroso
Inorgânicos: Óxido nitroso
Orgânicos: Líquidos voláteis - halogenados (um átomo do grupo 7A, são eles
halotano, enflurano, desflurano, cloreto de etila e sevoflurano), não-halogenados (não
possui elementos da família 7A, são os éteres como metil propílico, metil isopropílico,
dietílico); Gasosos - ciclopropano e etileno.
Conceito de potência: para comparar a potência de anestésicos se usa o CAM
(concentração alveolar mínima), é a concentração do anestésico presente nos alvéolos a
uma atm de pressão capaz de provocar ausência de resposta (analgesia) em 50% de
indivíduos submetidos a incisão cirúrgica. Varia entre espécies e permite a estimativa da
concentração para induzir e manter aanestesia (geralmente de 20 a 40% maior que a
CAM).
Farmacocinética
Esses anestésicos são absorvidos pela via pulmonar, entram em contato com o
sangue alveolar, em seguida com a corrente sanguínea, de lá ultrapassam a barreira
hematoencefálica por difusão passiva e atingem o SNC. Para atingir o SNC em
concentrações suficientes para induzir anestesia, é necessário que o anestésico tenha
pressão de vapor suficiente para fornecer um número adequado de moléculas para
induzir a anestesia. Assim, quanto maior pressão de vapor maior será a concentração de
anestésico administrado.
Outro fator que interfere no efeito do anestésico é o seu ponto de ebulição, de
modo que quanto menor o ponto de ebulição, mais fácil ele passa do estado líquido para
gasoso, maior sua pressão de vapor e consequentemente mais facilmente ele vai induzir
a anestesia. Ex.: desflurano.
Outros fatores são o coeficiente de partição sangue: gás , óleo: gás e borracha:
gás. Eles vão medir a proporção do anestésico inalatório em dois meios, podendo ter
pressões de vapor iguais porém concentrações diferentes.
Coeficiente de partição sangue: gás - solubilidade do anestésico no sangue. Ex.:
se o coeficiente for 10, no equilíbrio de pressão, a sua concentração no sangue é 10x
maior do que nos alvéolos. O que significa que suas moléculas passam rapidamente dos
alvéolos para o sangue. É utilizado para determinar o tempo necessário para início da
anestesia: quanto maior for o coeficiente de partição sangue: gás mais tempo necessário
para indução anestésica, uma vez que o anestésico só irá iniciar o seu efeito quando a
concentração no sangue for igual ao dos alvéolos.
Maior o coeficiente, maior tempo de estabelecimento de equilíbrio de concentração
no sangue e alvéolo, mais tempo de indução anestésica, o que significa que ele tem uma
maior latência.
Menor coeficiente, menor tempo para estabelecimento de equilíbrio de
concentração no sangue e alvéolo, menor tempo de indução anestésica, ou seja, menor
latência.
Coeficiente óleo: gás - relacionado com a potência do anestésico e tempo de
recuperação da anestesia. Anestésicos altamente lipossolúveis acumulam no tecido
adiposo, que apresenta pouca irrigação, o que faz com que ele seja liberado lentamente
para corrente sanguínea e assim seja eliminado mais tardiamente pela via pulmonar.
Assim o tecido adiposo funciona como um reservatório para esses anestésicos,
prolongando seu efeito.
Coeficiente borracha: gás - mede a proporção de moléculas do anestésico que
são absorvidas pela borracha do equipamento em que se encontra. A sua absorção pela
borracha acaba diminuindo a concentração que é efetivamente administrada.
Fatores como débito cardíaco e frequência respiratória também influenciam na
absorção do anestésico. Tiopental, um barbitúrico usado para promover a indução da
anestesia promove uma diminuição da atividade respiratória e consequente diminuição da
absorção de anestésicos inalatórios.
São eliminados pelos pulmões, embora alguns podem ser metabolizados
principalmente no fígado.
Mecanismo de ação
Teoria dos lipídios: existe uma correlação positiva entre a sua lipossolubilidade e
a potência anestésica, assim quanto maior sua lipossolubilidade, menor será a sua
concentração alveolar mínima e maior será a sua potência/efeito.
Teoria das proteínas: os anestésicos inalatórios exercem seu efeito depressor no
SNC interagindo com canais iônicos ou receptores protéicos presentes na membrana
neuronal. Inibem a transmissão do impulso nervoso axonal, mas somente em altas
concentrações, e também poderiam inibir a exocitose dos neurotransmissores excitatórios
diminuindo a excitabilidade pós-sináptica, mas não interrompendo a transmissão do
impulso nos nervos periféricos.
Principais anestésicos inalatórios:
● Óxido nitroso: gás inodoro com baixo coeficiente de partição sangue: gás,
promovendo rapidamente a indução anestésica, além disso, por possuir baixa
potência pode ser administrado associado a outros anestésicos inalatórios
diminuindo suas doses. Durante a recuperação da anestesia, ele pode se acumular
nos alvéolos e diminuir a pressão parcial de O2 e gerar hipóxia. Exposição
prolongada pode inibir a metionina sintetase, enzima necessária para síntese de
DNA, e inibir a atividade da medula óssea, impedindo a liberação de células
sanguíneas, levando a anemia e leucopenia.
● Halotano: promove indução e recuperação anestésica relativamente rápida, possui
alta potência e por isso deve ter sua concentração monitorada para evitar
insuficiência respiratória, não possui efeito analgésico mas relaxa a musculatura
uterina.
Efeitos adversos - hipertermia maligna que ocorre em indivíduos predispostos, que
possuem uma mutação no gene que codifica o receptor rianodina, que controla a
liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático para o sarcoplasma. Esse quadro
leva a um aumento da liberação de cálcio no sarcoplasma, aumentando sua
concentração provocando um aumento exacerbado das contrações musculares,
levando a um aumento da temperatura corporal, aumento do metabolismo
energético, da acidose metabólica e produção de calor e pode levar a morte do
animal (tratamento com dantroleno, impede a saída de cálcio para o sarcoplasma);
hepatotoxicidade já que ao ser metabolizado ele produz um metabólito chamado
ácido trifluoroacético, que se liga a proteínas endógenas formando un antígeno que
se deposita na membrana dos hepatócitos e estimula a produção de anticorpos
contra eles mesmo, que destroem os hepatócitos.
● Enfluorano: similar ao halotano com potência e velocidade moderada de indução.
Coeficientes sangue: gás e óleo: gás mais baixo que o halotano, promovendo um
tempo de indução menor e recuperação mais rápida. Pode causar convulsões.
Isofluorano é semelhante ao enfluorano mas sem ação convulsivante, embora não
seja bem metabolizado.
Vantagens dos anestésicos inalatórios: a maioria não é biotransformado, possui
efeito analgésico, são mais seguros de modo que podem ter administração interrompida e
mais duradouros.
ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS E OUTROS PARENTAIS
São administrados diretamente na corrente sanguínea ou na via intramuscular e
subcutânea.
Classificação:
- Barbitúricos: pentobarbital e tiopental (utilizado para indução anestésica)
- Compostos imidazólicos: etomidato (primeira escolha para pacientes que
apresentam problemas cardiovasculares)
- Alquil-fenóis: propofol (é rapidamente metabolizado e por isso deve ser
administrado em infusão contínua e lenta)
- Derivados da fenciclidina: quetamina e tiletamina (associado ao zolazepam ->
zoletil; usado na contenção de animais silvestres)
Estrutura química dos barbitúricos
São compostos derivados dos ácido barbitúrico (ureia + ácido malônico)
Ele em si é desprovido de efeitos hipnóticos e sedativos, sendo necessário
alterações de sua estrutura para que ele adquira esses efeitos. Barbitúricos com alto
poder sedativo devem possuir de 4 a 8 átomos ligados a seu C5 (ex.: tiopental que possui
7), menos que isso são considerados hipnóticos leves.
Barbitúricos que possuem um átomo de enxofre ligado duplamente ao seu C2 são
barbitúricos, e possuem alta lipossolubilidade, atravessando rapidamente a barreira
hematoencefálica e atingindo altas concentrações no SNC, de modo que eles possuem
uma menor latência (seus efeito iniciam-se mais rapidamente), contudo embora tenha
uma ação potente ela dura muito pouco tempo, uma vez que suas moléculas sofrem um
processo de redistribuição, além de serem rapidamente degradados.
Barbitúricos que possuem radical fenil e etil na posição C5 possuem propriedades
anticonvulsivantes, como é o caso do fenobarbital e gardenal, usados para a prevenção
de crises convulsivas.
Farmacocinética: via parental é a mais usada para promover indução anestésica e
tratar emergências convulsivas, contudo pode causar irritação, dor, inflamação e até
necrose. Isso porque esses medicamentos se comportam como ácidos fracos.
Como ácidos livres são insolúveis em água, eles necessitam ser administrados na
forma de sais de sódio, soluçãoaltamente instável. A sua forma molecular é
farmacologicamente ativa e passa rapidamente do sangue para as células, contudo um
diminuição do ph sanguíneo promove um aumento a concentração de moléculas na fase
molecular e na forma livre, acelerando ainda mais sua passagem para dentro das células
o que pode levar a casos de intoxicação e exacerbação dos efeitos.
Por serem altamente lipossolúveis, são rapidamente absorvidos pelos tecidos do
organismo, de modo que tenham um rápido início de efeito porém de curta duração. Eles
se ligam fortemente às proteínas plasmáticas, diminuindo sua biodisponibilidade mas
também retarda o declínio de sua concentração no plasma. Alguns antiinflamatórios não
esteroidais reduzem a dose do tiopental para induzir anestesia por provavelmente
competir pelos sítios de ligação das proteínas plasmáticas, aumentando a concentração
de fármaco livre no sangue e consequentemente potencializando seus efeitos.
Sobre a distribuição: tiobarbitúricos como o tiopental, são extremamente
lipossolúveis, ou seja, logo após a sua administração ele rapidamente ultrapassa a
barreira hematoencefálica, atingindo rapidamente o cérebro onde ele vai provocar um
efeito depressor na atividade cerebral (perda de consciência) de rápida indução, porém de
duração curta (10-15 min). Isso porque após as suas moléculas saírem do tecido nervoso
elas voltam para a corrente sanguínea e de lá se distribuem para outros tecidos do corpo,
em particular o tecido adiposo, uma vez que o tiopental possui moléculas lipossolúveis
com afinidade com o tecido adiposo, onde se acumulam e são liberadas gradativamente e
provando um efeito anestésico residual.
Doses endovenosas repetidas do tiopental causam aumento progressivo da
duração da anestesia porque o pico de concentração sanguínea torna-se mais elevado à
medida que a droga se acumula no organismo.
Pentobarbital possui um efeito anestésico de maior duração, não sofre
redistribuição e passa mais tempo no tecido cerebral;
Biotransformação: metabolizados principalmente pelo fígado, deve evitar o uso
desses anestésicos junto ao antibiótico ATB cloranfenicol já que ele inibe as enzimas
hepáticas responsáveis pela degradação desses barbitúricos, de modo que eles
permaneçam maior tempo no organismo aumentando o tempo de seus efeitos. Em cães
durante a recuperação anestésica deve evitar a administração de glicose intravenosa,
uma vez que ela vai reduzir a atividade das enzimas microssômicas hepáticas
responsáveis pela metabolização desses barbitúricos, prolongando seus efeitos
anestésicos.
Mecanismo de ação: Deprime o córtex cerebral, o tálamo e áreas motoras do
SNC, inibem o sistema reticular mesencefálico que ativa o córtex cerebral, os centros
bulbares, cardiovascular (diminuindo a pressão arterial, frequência cardíaca),
termorreguladores, vagal (controlam a contratilidade da musculatura lisa), respiratórios
(neurônios com quimiorreceptores que detectam aumento da pressão de CO2 e
diminuição de O2 que pelos nervo frênico controla o diafragma e músculos intercostais
promovendo aumento da frequência respiratória para aumentar níveis de O2 e saída de
CO2) e vasomotor.
Vão atuar como agonistas GABAérgicos se ligando ao sítio de ligação barbitúricos
no receptor Gabaérgico localizado no sistema nervoso central, que está acoplado em um
canal de cloreto e possui três sítios de ligação: o benzodiazepínico, o barbitúrico e para o
neurotransmissor GABA. A ligação de um barbitúrico com seu sítio de ligação aumenta a
afinidade entre o GABA e seu sítio de ligação e gera o consequente aumento do tempo de
abertura dos canais de cloreto associados ao receptor, que por ficarem um tempo maior
abertos há um maior influxo de íons cloretos, hiperpolarizando a célula e reduzindo sua
atividade, diminuindo a liberação de neurotransmissores excitatórios e consequente
diminuição da atividade do SNC como um todo. Além disso eles também vão diminuir a
condutância aos íons de sódio, potássio e cloreto o que gera depressão seletiva do
sistema reticular mesencefálico. Na junção neuromuscular vão diminuir a afinidade da Ach
aos receptores muscarínicos presentes nas fibras musculares, promovendo relaxamento
da musculatura.
Usos: tiopental usado para promover indução anestésica e procedimentos
cirúrgicos de curta duração. O pentobarbital possui efeito mais duradouro (uma dose dura
60-120 min) de modo que pode ser usado para cirurgias mais longas, porém não deve ser
usado em grandes animais já que pode causar depressão respiratória acentuada e
recuperação complicada.
Associação: Com fenotiazínicos e benzodiazepínicos, para evitar efeitos
excitatórios durante a recuperação anestésica causados pela administração isolada dos
barbitúricos, para a diminuição da dose, diminuindo as chances de causar efeitos tóxicos
já que possuem margem de segurança estreita.
Efeitos adversos: Inibir os centros respiratórios bulbar podendo causar parada
respiratória, inibir centro cardiovascular bulbar diminuindo a pressão arterial, podem
ultrapassar a barreira placentária e ter um efeito depressor sobre o feto.
Compostos imidazólicos: Etomidato
Recomendado para pacientes com problemas cardiovasculares, possui efeito
hipnótico porém não possui efeito analgésico.
Mecanismo de ação: potencializa a ligação do GABA ao receptor gabaérgico que
está acoplado a um canal de cloreto. Isso faz que o canal de cloreto fique um maior tempo
aberto e havendo um maior influxo de cloreto para o interior do neurônio
hiperpolarizando-o. Promovendo uma redução da sua atividade, diminuindo a liberação de
neurônios excitatórios e a consequente depreciação do SNC como um todo.
Efeito anestésico curto e tem efeitos adversos como dor, vômito (para evitar
recomenda-se uso de plazil), excitação e mioclonias, o último pode ser evitado com a
associação de relaxantes musculares periféricos. Não gera alteração da frequência
cardíaca, pressão arterial, débito cardíaco e resistência periférica. Pode inibir a síntese de
cortisol, inibindo as enzimas que o sintetizam.
Alquil-fenóis
Propofol: rapidamente metabolizado permitindo rápida recuperação, apresentando
efeitos de curta duração e por isso deve ser administrado de maneira lenta e contínua.
Mecanismo de ação: potencializa a ligação do GABA ao receptor gabaérgico que
está acoplado a um canal de cloreto. Isso faz que o canal de cloreto fique um maior tempo
aberto e havendo um maior influxo de cloreto para o interior do neurônio
hiperpolarizando-o. Promovendo uma redução da sua atividade, diminuindo a liberação de
neurônios excitatórios e a consequente depreciação do SNC como um todo.
Provoca depressão respiratória semelhante ao tiopental: ele vai gerar uma
depreciação do centro respiratório bulbar. Esse centro é responsável por detectar os
níveis parciais de O2 e CO2 no sangue através de quimiorreceptores e barorreceptores e
vai ativar vias mecânicas que controlam os músculos respiratórios para promover a maior
entrada de oxigênio e saída de CO2. Com a depreciação desse centro não será possível
esse controle podendo causar paradas respiratórias.
No sistema cardiovascular ele vai diminuir a resistência periférica dos vasos
sanguíneos.
Derivados da Fenciclidina
Xilazina e tiletamina - anestesia dissociativa: sensação de dissociação, incapaz
de responder estímulos externos.
Quetamina: 10x mais lipossolúvel que o tiopental, mas embora ocorra fenômeno
de redistribuição ela não vai acumular no tecido adiposo e sim nos magros, não provoca
edema e nem necrose onde é aplicada.
O zolazepam é administrado junto a tiletamina para impedir que ela exerça seu
efeito excitatório, no entanto, em cães o zolazepam é metabolizado mais rapidamente que
a quetamina e por isso os animais podem apresentar sinais de excitação em sua
recuperação.
Mecanismo de ação: bloqueiam os receptores muscarínicos no cérebro,
potencializa os efeitos inibitórios do GABA, inibem a proteínas responsáveis por retirar as
catecolaminas da fenda sináptica (DAT e NET), consequentemente havendo seu acúmulo
na fenda sináptica eexacerbação de seus efeitos no SNC e hipertonia muscular.
Bloqueiam a condução de impulsos nervosos dolorosos ao tálamo e áreas corticais
ANESTÉSICOS LOCAIS
Bloqueiam reversivelmente a transmissão nervosa de nervos periféricos sensitivos,
promovendo apenas analgesia, por isso são apropriados apenas para procedimentos
mais simples.
Não possui efeitos sobre regiões inflamadas, pois esses agentes se comportam
como bases fracas, de modo que eles não sejam absorvidos nas regiões inflamadas que
possuem ph ácido.
Estrutura química:
- Cadeia intermediária: responsável por determinar o tempo de duração do efeito
do anestésico, (quando se tratar de um grupo amina vai ser conjugado pelo ácido
glicurônico e possui efeito mais duradouro - bupivacaína ; quando for um éster é
metabolizado por esterases plasmáticas e logo eliminado, possuindo um efeito de
curta duração - procaína); quanto maior a cadeia intermediária maior a
lipossolubilidade
- Porção hidrofílica: vai interagir com os tecidos e promover o efeito do remédio,
sua absorção vai depender do ph do meio e será melhor absorvida em ph básico,
desse modo define o tempo de indução do anestésico.
- porção lipofílica: primeira parte absorvida.
Propriedades físico-químicas
São aminas que se comportam como bases fracas, pouco solúveis e instáveis, por
isso deve adicionar sais ácidos fortes como o cloridrato, para estabilizar a molécula e
torná-la mais solúvel, facilitando a administração.
Por estarem em uma solução ácida, as moléculas do anestésico se encontram na
forma ionizada. Quando administrado, é tamponado pelo sistema de tamponamento
tecidual do organismo fazendo com que maior parte de suas moléculas passem para a
forma molecular e sejam facilmente absorvidas pelas membranas neuronais. No
citoplasma do neurônio, cujo o ph é mais ácido, elas passam de novo para a forma
ionizada, se acumulam em seu interior e lá interagem com proteínas que compõem os
canais de sódio, bloqueando sua passagem e consequentemente impedindo a formação
de um impulso nervoso.
Fatores que interferem na absorção: Quanto maior a lipossolubilidade, maior sua
potência, já que sua moléculas penetram mais facilmente a membrana dos neurônios e
atingem altas concentrações em seu interior, provocando um maior efeito e de longa
duração; Quanto maior o grau de ionização menor será a sua penetrabilidade para o
interior do neurônio. Período de latência: meio ácido - latência maior; meio básico -
latência menor
Relação estrutura-atividade
Procaína + radical butil -> tetracaína, 10x mais lipossolúvel que a procaína, por
tanto período de latência menor, efeito mais potente e de maior duração pois demora mais
tempo para ser metabolizada pelas esterases plasmáticas
Farmacocinética
Se encontram na forma ionizada, devido o ph do sangue ser menor que o seu pka,
o que torna sua absorção mais difícil, no entanto é a parte não ionizada responsável pelo
efeito anestésico
Mecanismo de ação: a porção ionizada dos ALs vão interagir com as proteínas
dos canais de sódio se ligando a elas por forças eletrostáticas, bloqueando fisicamente a
sua passagem e não permitindo a entrada do sódio para dentro da célula impedindo a
despolarização da célula e assim não há a formação e propagação do impulso nervoso.
O grau de bloqueio é proporcional ao grau de estimulação do nervo: quanto maior
estímulo maior o bloqueio, quando o nervo está em repouso os ALs são menos efetivos,
já que a molécula ionizada tem maior acesso ao seu sítio de ligação quando o canal está
aberto e se ligam mais fortemente.
Associações:
Als + adrenalina (agentes vasoconstrictores) -> diminui o fluxo sanguínea na
área onde será aplicado o anestésico, diminuindo a disseminação do anestésico para
outras áreas e tecidos, aumentando a duração e potencializando o efeito do anestésico,
além de diminuir a toxicidade sistêmica já que ele não se espalha para outras partes do
organismo. A desvantagem é que há a diminuição de distribuição de O2 o que pode levar
hipóxia, necrose, isquemia e gangrena.
Als + bicarbonato: como os Als são poucos hidrossolúveis, eles necessitam ser
dissolvidos em cloridrato, um meio ácido, e como os Als são bases fracas vão se
apresentar na forma ionizado o que dificulta sua absorção, porém com a adição de
bicarbonato vai haver um aumento do ph do meio e as moléculas passam para a forma
molecular, diminuindo o tempo de latência do anestésico.
Efeitos colaterais: intoxicação no SNC e músculo cardíaco (diminuir a
excitabilidade elétrica, a propagação do impulso e a força de contratilidade, já que
bloqueiam os canais de sódio das células do miocárdio, inibindo a despolarização da
células, inibindo assim a formação de impulsos elétricos e prejudicando a condução dos
impulso, gerando quadros de bradicardia e arritmia.
Procaína: efeito de curta duração, nunca deve ser administrado de maneira
simultânea a sulfas pois ela inibe seu efeito, já que a procaína é hidrolisada em PABA que
compete com as sulfas pelo sítio de ligação da enzima diidropteroato sintetase que
converte o PABA em ácido fólico, composto essencial para as bactérias. Assim as sulfas
atuam como antagonista competitivo do PABA, porém se houver um aumento da
concentração deste último devido à metabolização da procaína ela terá seu efeito inibido.
ANTICONVULSIVANTES
Convulsão e epilepsia
A convulsão é um período clínico anormal causado por uma descarga elétrica
excessiva, repentina e anormal no cérebro. Enquanto que a convulsão representa um
sintoma apresentado por animais ou seres humanos, a epilepsia indica a recorrência
dessas crises convulsivas. Os sintomas da convulsão dependem da descarga primária e o
grau de propagação desta descarga. Estes sintomas podem variar desde um breve lapso
de atenção até uma convulsão completa, com duração de alguns minutos, bem como
sensações ou comportamentos estranhos.
Os sintomas especiais da convulsão dependem da função da área afetada.
Classificação das crises convulsivas
Crise parcial: São convulsões em que a descarga começa localmente e
permanece confinada em uma região do cérebro, não se propagando para outras regiões.
Sintomas: contrações musculares involuntárias, experiências sensitivas anormais,
descarga autonômica e alterações comportamentais. Crises parciais podem ser causadas
por uma lesão cerebral focal, sendo que a sua incidência aumenta com a idade. Um foco
epiléptico que se inicia no córtex motor causa convulsões que consistem em abalos
repetitivos de um grupo muscular em particular, que pode durar até dois minutos. Sujeito
perde o controle voluntário das partes afetadas, mas não perde a consciência. Na
epilepsia psicomotora (foco no lobo temporal), a convulsão pode consistir em movimentos
voluntários estereotipados e bizarros, como movimentos de esfregar ou de se alisar.
Crise generalizadas
Crises generalizadas brandas: Os animais podem apresentar uma percepção de
que a crise está vindo e podem procurar locais para se abrigarem ou procurar o
proprietário para confortá-lo. Logo depois, inicia-se a crise propriamente dita, com o
aparecimento de contrações clônicas incontroláveis nos membros, pescoço e cabeça,
decúbito lateral, sialorréia e vômitos. Estas crises podem durar de poucos minutos até 1 h,
reduzindo-se quando os cães são confortados pelos proprietários.
Crises generalizadas graves: Também denominadas convulsões tônicos-clônicas
ou “grande mal”, causam perda de consciência do animal. Estas convulsões envolvem o
cérebro inteiro, afetando os dois hemisférios cerebrais. Ocorre uma forte contração da
musculatura como um todo, causando um espasmo extensor rígido e até um grito
involuntário. A seguir, a respiração cessa e costumam ocorrer defecação, micção e
salivação por até 1 min. Sintomas: sialorréia, contrações mandibulares seguidas de
contrações tônico-clônicas das musculaturas dos membros, pescoço e face. Durante o
período de contrações tônico-clônicas, os animais param de respirar e tornam-se
cianóticos, colocando em risco a vida do animal caso a crise perdure por muito tempo.O
período de recuperação, que varia de alguns minutos a 1 h, é caracterizado por um
cansaço do animal, com sonolência acentuada, andar compulsivo, desorientação, fome e
sede.
Uso de anticonvulsivantes
Terapia anticonvulsivante: indicada quando a frequência das crises convulsivas
estiver prejudicando a vida do animal ou quando os proprietários forem emocionalmente
atingidos por ela. Nesta terapia, é importante a colaboração do proprietário, administrando
os medicamentos na dose correta e obedecendo ao esquema de tratamento. Inicia-se o
tratamento com fenobarbital ou primidona, pois estes medicamentos produzem poucos
efeitos colaterais quando administrados por longos períodos de tempo. 60 a 80% dos
animais epilépticos tratados com fenobarbital apresentam um controle das convulsões
usando-o como medicamento único. Caso haja persistência dos sintomas, deve-se
substituir a medicação ou associar o fenobarbital a um outro anticonvulsivante. Deve-se
verificar, por meio de exames físicos e complementares, se o paciente apresenta uma
afecção orgânica progressiva, como uma neoplasia cerebral.
Mecanismos de ação
Potencialização da ação do GABA
Vários fármacos antiepilépticos (fenobarbital e benzodiazepínicos) agem como
agonista do receptor GABAA, facilitando a abertura dos canais de cloreto e
hipoerpolarizando a célula. A vigabatrina atua inibindo a enzima GABA transaminase, que
é responsável pela inativação do GABA, enquanto que a tiagabina inibe a captação do
GABA. Estes medicamentos acabam potencializando os efeitos inibitórios do GABA.
Inibição dos canais de sódio
Importantes antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina e valproato) diminuem a
excitabilidade da membrana ao agirem sobre os canais de Na+ dependentes de voltagem.
Ao bloquearem os canais de sódio, estes agentes impedem a entrada desses íons para o
meio intracelular, e, consequentemente, impedem que haja a formação do potencial de
ação. Estes fármacos atuam bloqueando a excitação das células que estão disparando
repetitivamente e o bloqueio dos disparos é diretamente proporcional ao aumento da taxa
de disparos. Esta propriedade permite que essas drogas bloqueiem apenas os disparos
de alta frequência dos neurônios que induzem uma crise epiléptica, sem interferir nas
descargas de baixa frequência dos neurônios em estado normal.
Principais anti-epilépticos usados em Veterinária
Fenobarbital: O fenobarbital diminui a disseminação da crise e aumenta o limiar
convulsivo, através de um aumento da neurotransmissão GABAérgica.
Absorção: lenta, por via oral, absorvido, sendo que o pico da concentração
plasmática é atingida apenas algumas horas após sua administração. Cerca de 40-60 %
do fármaco ligam-se às proteínas plasmáticas e o medicamento se distribui de maneira
equitativa entre os tecidos, inclusive o cérebro. Cerca de 25% da dose é eliminada na
forma inalterada na urina, sendo que o restante é inativado pelas enzimas hepáticas
microssômicas através de reações de oxidação e glicuronização. O fenobarbital é um
potente indutor enzimático, aumentando a sua própria biotransformação e também de
outros fármacos como os antidepressivos tricíclicos e esteróides.
Efeitos colaterais: sedação, hiperatividade paradoxal, poliúria, polidipsia, polifagia
e alterações hepáticas, que pode ser uma sequela letal caso o tratamento seja de longo
prazo.
Primidona: Possui mecanismo de ação semelhante ao fenobarbital, já que, após a
sua biotransformação, um dos metabólitos é o fenobarbital. É bem absorvida por via oral,
sendo que o pico da concentração plasmática desta droga ocorre 3 hs após a sua
administração. A primidona é biotransformada no fígado e cerca de 40% do medicamento
é excretado sem alterações.
Efeitos colaterais: frequentemente maiores do que o do fenobarbital, incluem
sedação, hiperatividade paradoxal, poliúria, polidipsia, polifagia e necrose hepática.
Fenitoína: Atua bloqueando os canais de sódio dependentes de voltagem,
impedindo que ocorra a despolarização do neurônio. É muito usada para o controle de
crises parciais e generalizadas. É bem absorvida por via oral, e cerca de 80 a 90% do
conteúdo plasmático ligam-se à albumina. Outros fármacos, como os salicilatos, a
fenilbutazona e o valproato, competem com a fenitoína pelo sítio de ligação com a
albumina, aumentando a concentração da porção livre desta droga no plasma. O aumento
da fenitoína livre no plasma permite que uma maior proporção de moléculas atue no seu
tecido-alvo, mas também aumenta a biotransformação hepática deste fármaco, podendo
potencializar ou reduzir o efeito da fenitoína de modo imprevisível.
Biotransformação: sistema de oxidases de função mista hepática e eliminada
como glicuronídeo. Assim como o fenobarbital, causa indução enzimática, aumentando a
velocidade de biotransformação dela e de outros fármacos. Administração concomitante
de fenitoína com o fenobarbital ou com o álcool pode diminuir o metabolismo da fenitoína,
em um primeiro momento, e aumentar o seu efeito. Este fenômeno é decorrente de um
mecanismo de competição tanto com o álcool quanto com o fenobarbital pelas mesmas
enzimas hepáticas que metabolizam estas drogas. Contudo, com a indução enzimática,
há um aumento do efeito da fenitoína. É indicada em convulsões generalizadas ou focais,
raramente usada em cães e não recomendada para gatos. Efeito adverso mais importante
é a hepatopatia.
Benzodiazepínicos (BDZs)
Os fármacos mais usados: diazepam, clonazepam e o clorodiazepóxido.
Os BDZs agem aumentando a neurotransmissão GABA-érgica no SNC, tanto no
cérebro quanto na medula, fazendo com que ocorra um aumento da condutância aos Cl- ,
hiperpolarizando a célula. Os BDZs também evitam a difusão da atividade convulsiva,
aumentam o limiar para a convulsão, bloqueiam a excitação e deprimem os reflexos
espinhais. O receptor BDZ (mesmo modelo do mecanismo de ação dos anestésicos IV)
Bem absorvido por via oral, é rapidamente biotransformado no fígado em vários
metabólitos ativos, sendo o principal o N-desmetil-diazepam, que pode agir como um
agonista parcial. Tanto o diazepam quanto o N-desmetil-diazepam são hidroxilados em
outros metabólitos ativos, como o oxazepan. Meia-vida longa, de 1 a 2 dias, e menos de
1% do fármaco é eliminado na forma inalterada pela urina. Após administração iv, ele
alcança rapidamente o SNC, sendo o anticonvulsivante de primeira escolha em caso de
emergência. O diazepam é indicado para o controle das convulsões generalizadas e
focais e convulsões mioclônicas. Não se deve administrar o diazepam como
anticonvulsivante único em cães, pois o organismo desenvolve tolerância em 1 a 2
semanas. Gatos não desenvolvem tolerância a este medicamento, sendo o segundo
medicamento de escolha, depois do fenobarbital.
Efeitos colaterais: sedação e polifagia.
CLONAZEPAM
É recomendado para o controle de convulsões generalizadas e focais, desenvolve
tolerância em cães e pode piorar as convulsões generalizadas tônicas. É mais efetivo
quando usado associado ao fenobarbital, não sendo usado em gatos.
CLORDIAZEPÓXIDO
Após a sua absorção, é descarboxilado rapidamente no estômago e convertido em
Ndesmetildiazepam, que é absorvido no intestino delgado. Preconizado para pacientes
que não respondem adequadamente a outros agentes anticonvulsivantes. A tolerância
aos efeitos anticonvulsivos do clorodiazepóxido não parece se desenvolver tão
rapidamente como com os outros BDZs. Como a meia-vida deste fármaco é muito curta, é
preciso administrá-lo várias vezes ao dia para se ter o efeito desejado. Mais efetivo
quando administrado conjuntamente como fenobarbital.
CARBAMAZEPINA
Bloqueiam os canais de Na+ , impedindo a entrada deste íon e hiperpolarizando o
neurônio. Após absorção oral, a carbamazepina é absorvida lenta e irregularmente, sendo
que o pico da concentração plasmática ocorre 4 a 8 hs após a sua administração. O
fármaco se distribui bem em todos os tecidos, com aproximadamente 75% da droga se
liga às proteínas plasmáticas. É biotransformada no fígado, tendo um potente efeito
indutor, e é eliminadapelos rins. Efeitos adversos: sedação, nistagmo, vômitos e
hepatopatias.
ÁCIDO VALPRÓICO
Causa aumento da transmissão GABA-érgica no cérebro. Ativa a enzima glutamato
descarboxilase, responsável pela síntese do GABA, e inibe a GABA-transaminase,
responsável pela metabolização do GABA. Inibe os canais de Na+ , hiperpolarizando a
célula. Os efeitos colaterais deste fármaco são perda de pelos, hepatotoxicidade e
teratogenicidade.
BROMETO DE POTÁSSIO
Usado como anticonvulsivo desde o século XIX na espécie humana, foi
abandonado devido aos seus efeitos colaterais. Em Veterinária, foi reintroduzido como
anticonvulsivante em cães, pois não causa os mesmos efeitos colaterais verificados na
espécie humana e diminui a frequência das crises convulsivas até o seu controle total.
Não promove indução enzimática e não interage com nenhum medicamento. Mecanismo
de ação: mimetizam a ação do Clno organismo, promovendo uma hiperpolarização dos
neurônios. É recomendado para pacientes que possuem crises convulsivas refratárias a
outros medicamentos ou que desenvolveram hepatopatias pelo uso dos mesmos.
FALHAS NA TERAPIA ANTICONVULSIVA
Uso de doses subclínicas (inibição das vias inibitórias, piorando o quadro clínico
dos animais);
Doenças progressivas (tumores) e metabólicas (encefalopatia hepática);
Associação com outros medicamentos podem interferir com a ligação com as
proteínas plasmáticas e a metabolização destes medicamentos, aumentando ou
diminuindo o seu efeito;
Obesidade.
ANSIOLÍTICOS
Conceito: Ansiedade está relacionada com o aumento da atividade do eixo
hipotalâmico pituitário adrenal - que leva a um aumento da secreção de hormônios do
stress (cortisol e corticosterona), também está relacionada à ativação exacerbada do SNA
simpático e com o aumento da atividade do córtex, responsável por coordenar o estado
de sono e vigília.
Estruturas neurais envolvidas com a ansiedade: A amígdala é ativada em uma
situação de stress, e ela por sua vez, ativa outras estruturas do SNC que vão preparar o
animal para luta ou fuga:
1. Ela pode ativar o hipotálamo lateral que ativa o SNA simpático, estimulando a
liberação de noradrenalina, que se liga a receptores alfa e beta adrenérgicos,
responsáveis por deixar o animal preparado para lutar ou fugir (aumento da
frequência cardiaca e respiratoria, broncodilatação e etc).
2. A amígdala vai ativar o hipotálamo que vai estimular a adrenal a produzir
adrenalina que também vai se ligar a receptores alfa e beta adrenérgicos.
3. A amígdala também ativa o núcleo paraventricular hipotalâmico que é responsável
pela produção e liberação do CRH (Hormônio liberador de corticotrofina) que vai se
ligar a receptores presentes nos corticotrofos (células da adeno hipófise)
estimulando a produção e liberação de ACTH que passa para o sangue e chega ao
o córtex da adrenal onde estimula a liberação de cortisol e corticosterona
(hormônio do stress) que preparam o animal para enfrentar situações de estresse.
O cortisol e a corticosterona são glicocorticóides que aumentam a glicemia, estimulando
as enzimas hepáticas a converter o glicogênio em glicose.
O labirinto em cruz elevada
É um experimento utilizado para verificar os efeitos ansiolíticos de drogas que são
testados pela indústria farmacêutica que tem o potencial de serem usados como agentes
ansiolíticos. Neste modelo o animal é colocado no centro de um labirinto com dois braços
abertos e dois fechados e durante o período de 3 minutos mede-se o tempo em que ele
permanece nos braços abertos ou fechados. Como os roedores têm medo de espaços
abertos ele permanecerá mais tempo nos braços fechados. Ao administrar um ansiolítico
o animal perderá o medo, uma vez que sua amígdala será inibida e consequentemente
ele irá explorar por um período de tempo relativamente maior os braços abertos do
labirinto. Se administra um ansiogênico o animal continuará mais tempo nos braços
fechados, assim ele é útil para verificar se um determinada droga possui realmente um
efeito ansiolítico.
Drogas ansiolíticas: são fármacos usados para tratar a ansiedade e suas
consequências.
Barbitúricos: por possuir um efeito depressor sobre o SNC (inclusive o centro
respiratório bulbar) pode levar à morte por depressão respiratória e cardiovascular, além
de possuir uma margem de segurança estreita, os barbitúricos foram substituídos pelos
benzodiazepínicos.
Mecanismo de ação: Os barbitúricos se ligam ao seu sítio de ligação no receptor
GABA A, aumentando a afinidade do neurotransmissor GABA ao seu sítio de ligação, e
como o receptor GABA A está acoplado a um canal de cloreto, essa ligação promove a
abertura dos canais de cloreto por um maior tempo, ocorrendo um grande influxo de
cloreto para o interior da célula, hiperpolarizando a célula, e consequentemente
diminuindo a atividade da mesma, de modo que não haja a liberação de
neurotransmissores excitatórios como glutamato e a Ach.
Eles vão inibir a atividade do sistema reticular mesocefálico, estrutura responsável
por ativar o córtex cerebral, hiperpolarizando os neurônios do sistema reticular
consequente diminuindo a ativação cortical, diminuindo os estado de atenção e vigília,
provocando sedação, sono e perda de consciência.
Ex barbitúrico ansiolítico: fenobarbital
Benzodiazepínicos
Mecanismo de ação: Os benzodiazepínicos se ligam ao seu sítio de ligação no
receptor GABA A, aumentando a afinidade do neurotransmissor GABA ao seu sítio de
ligação, e como o receptor GABA A está acoplado a um canal de cloreto, essa ligação
promove a uma maior frequência na abertura dos canais de cloreto, ocorrendo um grande
influxo de cloreto para o interior da célula, hiperpolarizando a célula, e consequentemente
diminuindo a atividade da mesma, de modo que não haja a liberação de
neurotransmissores excitatórios como glutamato e a Ach.
Inibem a amígdala (faz com que o animal perca o medo, provocando efeito
ansiolítico), o córtex cerebral (diminuição do estado de vigília, diminuindo a consciência
do animal), o cerebelo (provocando incoordenação motora), o hipocampo (não havendo
formação de memória) e o tálamo (diminui a transmissão de informações sensoriais para
o córtex cerebral, diminuindo sua percepção).
Efeitos farmacológicos: (olhar na apostila, pág 138) hipnóticos, relaxantes
musculares, anticonvulsivantes, ansiolíticos.
Efeito sobre a memória: indivíduos sob efeito dos BZDs não conseguem
recuperar a memória de efeitos ocorridos no passado e prejudicam a formação de
memória de eventos que ocorre sobre seu efeito.
O hipocampo tem relação com a formação da memória e nele temos
principalmente neurônios colinérgicos e glutamatérgicos (acetilcolina e glutamato - NT
excitatórios). A memória, por sua vez, depende do processo de LTP - potenciação a longo
prazo - nesse processo ocorre a despolarização prolongada no neurônio que acaba
fortalecendo a sinapse e levando a formação da memória
Efeito de ansiedade paradoxal: Os BZDs vão gerar a hiperpolarização de
neurônios gabaérgicos, diminuindo a liberação de GABA na fenda sináptica, o que faz
com que haja a diminuição da inibição de neurotransmissores excitatórios (papel do
GABA), ou seja, vai ter mais neurotransmissor excitatório na fenda sináptica, o que causa
os sintomas da ansiedade.
Causa dependência física, relacionada à crise de abstinência.
Buspirona: diminnui a liberação de serotonina (que possui efeito ansiogênico). ao
se liga a receptores 5HT1A
NEUROLEPTOANALGESIA
Esses fármacos foram inicialmente utilizados para o tratamento da esquizofrenia,
porém em medicina veterinária eles são utilizados como pré-anestésicos ou para
contenção química de animais domésticos e silvestres. Diminuem a agitação e a
hiperatividade. Atuam bloqueando os receptores dopaminérgicos em estruturas cerebrais
relacionadas à esquizofrenia.
Natureza da esquizofrenia: surtos psicóticos com sintomas positivos, impede que
um paciente em surto conviva de maneira adequada em sociedade.
Sintomas positivos: quando o indivíduo está em surto psicótico - alucinações,
delírios, distúrbios depensamentos e alterações comportamentais de cunho
estereotipado.
Sintomas negativos: quando o indivíduo não está em surto - retraimento dos
contatos sociais, indiferença emocional, falta de motivação e interesse e prejuízos
cognitivos como dificuldade de aprendizado, perda de memória e depressão.
Patogênese da esquizofrenia: fatores genéticos e ambientais
Fatores genéticos: conjunto de genes estão relacionados com o desenvolvimento
da esquizofrenia.
Fatores ambientais: a esquizofrenia está associada a um distúrbio de
desenvolvimento no córtex cerebral que ocorre nos primeiros estágios do
desenvolvimento pré-natal. Esquizofrênicos apresentam uma atrofia do córtex cerebral e
aumento do volume dos ventrículos laterais.
Teorias neuroquímicas:
Teoria da dopamina: fármacos que aumentam neurotransmissão dopaminérgica
(cocaína e anfetamina) ou que atuam como agonistas dopaminérgicos promovem
sintomas semelhantes a um surto psicótico agudo em seres humanos. Por outro lado,
fármacos antagonistas dopaminérgicos ou que diminuem a neurotransmissão
dopaminérgica aliviam os sintomas positivos desta patologia. Isso sugere que os sintomas
da esquizofrenia estariam relacionados com uma exacerbação da atividade
dopaminérgica no cérebro de pacientes dessa patologia.
SISTEMAS DOPAMINÉRGICOS
As vias relacionadas aos sintomas positivos da esquizofrenia são a via
nigro-estriatal e mesocorticolímbica.
Via nigro-estriatal: possui corpos celulares localizados na substância negra que
se projetam para o estriado dorsal ou caudado putâmen. Essa via é responsável pela
inicialização dos movimentos, tanto que se houver uma destruição dos neurônios
dopaminérgicos da substância negra pode ocorrer o aparecimento de sintomas do mal de
Parkinson. Em pacientes esquizofrênicos o aumento da liberação de dopaminas por
esses neurônios é responsável pelo aparecimento dos movimentos estereotipados ou
repetitivos.
Via mesocorticolímbica: possui neurônios localizados na área tegmental ventral
que se projetam para o núcleo accumbens (via mesolímbica ou via do reforço e do prazer
- drogas de abuso, alimentos palatáveis e o sexo aumentam a liberação de dopamina
nessa via, sendo ela responsável pela associação estímulo-recompensa; está relacionada
com o aumento da atividade motora na esquiofrenia) ou para o córtex pré-frontal (via
mesocortical responsável pela memoria de trabalho ou de curtíssimo prazo, além de ser
importante para aumentar os estados de atenção e vigília; elá é responsável pelas
alterações comportamentais, delírios e alucinações em pacientes esquizofrencos quando
há um aumento da transmissão dopaminérgica nessa via).
Via túbero-infundibular: não está relacionada aos sintomas da esquizofrenia, a
dopamina liberada por essa via é responsável por inibir a liberação de prolactina pelas
células lactotrofos da adenohipófise na corrente sanguínea.
Receptores de dopamina no SNC
São classificados em D1 até D5, divididos em família D1 (D1 e D5) que está
acoplado à proteína Gs e estimulam a atividade da adenilato ciclase, já a família D2
(D2,D3 e D4) está acoplada à proteína Gi que inibe a atividade da adenilato ciclase.Os
antipsicóticos vão atuar bloqueando os receptores D2 localizados a substância negra, no
córtex pré-frontal e no núcleo accumbens, aliviando os sintomas positivos.
Classificação dos psicóticos
Antipsicóticos típicos: derivados fenotiazínicos - clorpromazina e levopromazina
- e derivados butirofenônicos - haloperidol e droperidol.
Mecanismo de ação: Bloqueiam os receptores D2 pós-sinápticos presentes nas
vias dopaminérgicas. A utilização prolongada pode gerar o fenômeno de up regulation,
pois as células dessas vias vão tentar compensar esse bloqueio ao aumentar o número
de receptores na superfície da membrana celular, o que consequentemente aumenta a
sensibilidade dessas células à dopamina. Assim, se houver a parada brusca da
administração desses medicamentos, a DA liberada na fenda sináptica vai se ligar a um
maior número de receptores na célula pós-sináptica o que gera uma exacerbação da sua
atividade. Efeito antipsicótico leva algumas semanas para aparecer.
Fenotiazínicos clorpromazina: Clorpromazina - não provoca sedação excessiva,
efeitos extrapiramidais moderados, também possui ação nos receptores muscarínicos,
5-HT2, alfa1 adrenérgico além dos receptores D2.
Butirofenonas: engloba o antipsicótico mais usado na clínica, o haloperidol,
promove um efeito extrapiramidal significativo.
Eficácia Clínica: controlam os sintomas agudos da esquizofrenia como os
comportamentos bizarros e a agitação psicomotora.
Efeitos comportamentais dos neurolépticos: perda da capacidade do indivíduo
em reagir a estímulos ambientais mas sem indução de sono e perda de consciência.
Experimento esquiva de duas vias: utiliza uma caixa de condicionamento
contendo dois compartimentos acoplados a uma campainha e um piso com grades
eletrificadas ligadas a uma fonte elétrica, nesse experimento o animal deve associar um
som da campainha com um choque nas patas em um dos compartimentos, aprendendo
que após o barulho da campainha ele irá receber um choque e assim que ele ouvir o som
deve passar para o outro compartimento da caixa para ele evitar o choque. O animal que
recebe uma substância inócua aprende isso rapidamente e assim que escuta a
campainha logo pula para o outro compartimento, no entanto o animal que recebe o
neuroléptico escuta a campainha mas não pula para o outro compartimento da caixa.
Teorias que explicam isso: a primeira está relacionada com o bloqueio da
neurotransmissão dopaminérgica na via nigro-estriatal, neste caso o animal ouve o som,
sabe que irá levar um choque mas por conta desse bloqueio não consegue pular para o
outro lado onde não receberá o choque, já que os receptores dopaminérgicos no estriado
dorsal estão bloqueados pelo antagonista D2 ele não consegue inicializar o movimento de
pular para o outro lado; a segundo teoria é que o sistema mesocortical esteja inibido pelo
neuroléptico, neste caso, por conta dos receptores desse sistema estarem bloqueados o
animal não presta atenção ao estímulo ambiental e não escuta o som, uma vez que esse
sistema está relacionado ao estado de atenção e vigília e seu bloqueio prejudica a
atenção.
Efeitos do uso dos neurolépticos:
01.Catalepsia (aumento do tônus muscular o que causa um espasmo rígido de toda a
musculatura) por conta do bloqueio dos receptores da via nigro-estriatal o que
exacerba a influência colinérgica. Isso ocorre porque a dopamina liberada pelo
sistema nigro-estriatal inibe a liberação de Ach e, ao se utilizar esses neurolépticos,
há o bloqueio dos receptores D2 presentes nos neurônios colinérgicos estriatais, o
que impede que a DA se ligue a e diminua o efeito inibitório a liberação de Ach, e
assim há um aumento da liberação de ACh por esses neurônios e ela por sua vez
estimula os motoneurônios da medula espinhaL, fazendo com que eles liberem
uma maior quantidade de de Ach na junção neuromuscular. Esse excesso provoca
hipertonia e rigidez da musculatura esquelética.
02.Distonia aguda: provocada pelo bloqueio dos receptores dopaminérgicos D2
presentes no estriado dorsal, o que gera tremores musculares semelhantes ao mal
de Parkinson, é reversível
03.Discinesia tardia: aparecimento de movimentos involuntários da musculatura da
face, do tronco e membros, ocorre devido o aumento de receptores D2 na
superfície da membrana celular dos neurônios do estriado dorsal ou a
hipersensibilidade desses neurônios após uso prolongado desses neurolépticos.
04.Efeitos endócrinos: galactorréia, dor e edema das glândulas mamárias, uma vez
que esses fármacos podem bloquear os receptores D2 localizados em células da
adenohipófise, denominadas lactotrofos, que são células responsáveis pela síntese
e secreção da prolactina (hormônio que atua nas glândulas mamárias aumentando
a síntese do leite). A dopamina liberada pelo sistema túbero-infundibular ao se ligar
aos seus receptores nos lactotrofos inibem essas células a secretar a prolactina na
corrente sanguínea, assim,ao usar os neurolépticos, a dopamina não consegue se
ligar a esse receptores que estão bloqueados pelo antagonista e
consequentemente não ocorre o efeito inibitória a secreção de prolactina nos
lactotrofos, o que faz com que haja um aumento de liberação de prolactina e
aumento na síntese de leite.
05.Efeito anti-eméticos: bloqueiam os receptores D2 localizados na zona de gatilho
quimiorreceptora, estrutura cerebral que pode ser estimulada pela DA, que ao se
ligar aos receptores nesta zona ocorre uma estimulação dos neurônios que se
projetam para o centro do vômito, ou seja, a dopamina e seus agonistas provocam
indiretamente o reflexo do vômito. Assim os neurolépticos (antagonistas da DA) se
ligam a esses mesmos receptores, impedindo sua ligação com a DA de modo que
não ocorra o estímulo dos neurônios dessa zona, e não haja o reflexo do vômito.
HIPNOANALGÉSICOS
Usados como agentes pré-anestésicos ou analgésicos para o tratamento de dores
profundas, dores viscerais e tumorais que não são controladas com analgésicos
convencionais.
Mecanismos neurais da dor: a dor pode ser vista como uma resposta de um
tecido agredido frente a um agente agressor de origem infecciosa, decorrente do
processo inflamatório, traumas mecânicos ou físicos e crescimento tumoral, ou ser
causada por lesões no cérebro e nervos.
A dor é causada por estimulação de fibras aferentes sensitivas de pequeno
diâmetros, podem ser ativadas por estímulos mecânicos, térmicos e químicos (como
substâncias químicas liberadas durante os processos inflamatórios - prostaglandinas,
bradicinina, leucotrienos) que se ligam a nociceptores localizados nas terminações
nervosas de nervos sensitivos periféricos, isso gera um impulso nervoso que chega até a
medula espinhal, que processa essa informação e através do trato espinotalâmico leva as
informações até o tálamo onde são processadas e em seguida levadas para regiões
específicas do córtex cerebral, e que no caso de informações dolorosas são transmitidas
para o córtex somato sensorial onde será processado e o indivíduo tenha a sensação de
dor. As fibras sensitivas que levam a informação de dor da periferia a medula são
divididas em dois grupos: fibras do tipo A delta (mielinizadas e por isso conduzem o
impulso mais rapidamente até a medula - responsável pela dor aguda e localizada, a dor
em pontada) e do tipo C (desmielinizadas e por isso conduzem o impulso até a medula de
maneira mais lenta - responsável pela dor difusa, dor em queimação).
Modulação da via nociceptiva: Os neurotransmissores envolvidos na transmissão
dos impulsos dolorosos são a substância P, o glutamato, e o fator de crescimento
neuronal. Quando um indivíduo é queimado ocorre o estímulo das fibras nervosas lentas
do tipo C que transmitem essa informação até a medula e essas informações são
enviadas até o tálamo via trato espinotalâmico, onde lá é processada e levadas até o
córtex somato sensorial permitindo que o indivíduo tenha a percepção da dor que nesse
caso é difusa e não localizada.
O controle da transmissão da informação da medula até o tálamo é feito pelo
sistema de controle da comporta que está relacionado com hiperpolarização ou
despolarização dos neurônios da medula que são responsáveis por transmitir a
informação ao tálamo. Quando os neurônios da medula estão despolarizados há a
liberação de neurotransmissores excitatórios que vão ativar o trato espinotalâmico que
leva a informação ao tálamo, e quando os neurônios da medula estão hiperpolarizados
não há a liberação desses neurotransmissores e consequente não ativação do trato
espinotalâmico para levar a informação ao tálamo. Alguns medicamentos, como os
opióides, hiperpolarizam os neurônios da medula impedindo despolarização desses
neurônio, não havendo a liberação de NTs excitatórios para estimular o trato
espinotalâmico de modo que não haja a propagação da informação de dor para o tálamo
o que leva à analgesia.
Em situações de estresse o indivíduo não sente dor imediatamente, isso ocorre
porque há a ativação do sistema de controle descendente que promove analgesia, já que
numa situação de estresse vai haver a ativação da substância cinzenta periaquedutal
(PAG) do tálamo, esta quando ativada libera beta endorfina, que por sua vez ativa o
núcleo magno da rafe, que trata-se de um conjunto de neurônios capaz de sintetizar e
secretar encefalina e serotonina na fenda sináptica, que se ligam a seus receptores
localizados na medula espinhal promovendo a hiperpolarização dos neurônios da medula
e consequentemente o bloqueio dos impulsos nervosos da medula para o tálamo via trato
espinotalâmico.
Sinalização química nas vias nociceptivas
RECEPTOR VANILÓIDE
O receptor vanilóide tem como principal agonista a capsaicina, a substância das
pimentas. A capsaicina, quando injetada na pele ou aplicada a estruturas sensíveis como
a córnea, causa intensa dor, pois ela se liga e ativa receptores vaniloides localizados nas
terminações nervosas sensitivas presentes em nervos periféricos.
Receptor vaniloide está acoplado a um canal de Na+, assim quando a capsaicina
se liga a esse receptor ocorre a abertura desse canal e consequente entrada de sódio
para o interior da célula, promovendo a formação de um potencial de ação e causando
despolarização do neurônio, o que faz com que haja a transmissão de um impulso
doloroso até a medula. Outros estímulos, como temperaturas excessivas, a anandamida
(agonistas de substâncias canabinóides) e os endovalinoides, são também capazes de
estimular estes receptores, causando dor.
Os opióides
Estrutura química: lê na apostila pág 151 e 152
- Fentanil: usado via iv. para complemento de anestesias ou analgesia
pós-operatória
- Metadona: usado para suprimir crises de abstinência
Receptores opióides:
Existem 3 tipos diferentes de receptores opioides: μ, kapa e delta, cada um deles
mediando efeitos farmacológicos diferentes.
● Os receptores μ medeiam à maioria dos efeitos analgésicos dos opioides e alguns
efeitos colaterais importantes, como depressão respiratória, euforia, sedação e
dependência física.
● Os receptores delta são mais importantes na periferia, embora contribuam para
os efeitos analgésicos dos opióides, contribuem também com a diminuição da
motilidade do TGI porque inibem a contração da musculatura lisa.
● Os receptores kapa contribuem para a analgesia espinhal e podem desencadear
sedação e disforia, mas produzem menos efeitos adversos e não estão
relacionados com a dependência.
Agonista e antagonistas opióides: são capazes de variar a especificidade dos
receptores (atuam em mais de um tipo de receptor) além de variar o efeito que causam
(em um receptor atuar como agonista em outro receptor atuar como antagonista).
Existem 3 categorias diferentes de compostos que agem sobre os receptores
opióides:
● Agonistas puros: grupo que apresenta uma maior afinidade pelos receptores μ
quando comparados com os receptores kapa e delta. É formado por fármacos que
apresentam estrutura semelhante à morfina, como a codeína e a metadona.
● Agonistas parciais: estes fármacos, representados pela nalorfina e pentazocina,
combinam um grau de atividade agonista e antagonista em diferentes receptores.
Ex: pentazocina, que age como antagonista no receptor μ, mas é agonista parcial
nos receptores kappa e delta .
● Antagonistas: bloqueiam competitivamente os receptores opiáceos, como a
naloxona e o naltrexone que bloqueiam simultaneamente os três receptores.
Mecanismo de ação: Os três receptores estão acoplados à proteína G inibitória,
assim, quando um agonista se liga a eles há a inibição da adenilato ciclase, caem os
níveis intracelulares da AMP cíclico. A diminuição de AMP cíclico diminui a ação da
enzima PKA que acaba não fosforilando os canais de cálcio na superfície da membrana
celular. Com a não fosforilação dos canais de cálcio não vai ocorrer a sua abertura e
consequentemente há a diminuição da entrada de cálcio para o interior da célula, que
provoca queda na transmissão NTs excitatórios e diminui a atividade do SNC.
Efeitos nociceptivos:A morfina, quando injetada na substância cinzenta
periaquedutal, provoca um poderoso efeito analgésico. Este efeito analgésico pode ser
suprimido com a lesão do núcleo magno da rafe ou por bloqueio da síntese de serotonina,
ou seja, o efeito inibitório da serotonina sobre a medula é diminuído e a transmissão do
impulso da dor volta.
Efeitos sobre o SNC: Lê a página 154.
ANALGESIA: Ou seja,a dor é subjetiva, depende de cada um, pois o mesmo
estímulo provoca mais ou menos dor dependendo do paciente.
DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA: os opióides vão atuar inibindo os neurônios do
centro respiratório bulbar provocando uma hiperpolarização dos neurônios impedindo que
eles respondam a um aumento da pressão parcial de CO2 o que pode provocar um
aumento de CO2 no sangue e consequente depressão respiratória. Este efeito é mediado
pelos receptores do tipo mi.
Outros efeitos: efeito antitussígeno (inibe o centro da tosse, impedindo que
responda a esses estímulos), pode causar náuseas (se ligam a seus receptores e ativar
a zona de gatilho quimiorreceptora, estrutura que se projeta e ativa o centro do vômito o
que desencadeia o reflexo do vômito), e miose (estimula o núcleo do nervo oculomotor a
contrair o músculo pupilar, mediada pelos receptores μ e kapa).
Efeito sob o TGI: aumenta o tônus da musculatura lisa intestinal mas diminui o
movimento propulsor dessa musculatura o que provoca constipação. Essa diminuição do
movimento é devido os opióides hiperpolarizarem os neurônios do plexo mioentérico ao
abrirem os canais de potássio presentes nesses neurônios, permitindo a entrada de K
para o interior da célula e consequente hiperpolarização, assim, esses neurônios param
de liberar a Ach o que consequentemente diminui o peristaltismo e eliminação de fezes.
Outros efeitos farmacológicos dos opióides: A morfina também atua sob
algumas células do sistema imune, como estimular a liberação de histamina pelos
mastócitos ao se ligarem a receptores presentes neles. A histamina por sua vez se liga
aos receptores H1 provocando urticária, prurido e broncoconstrição, agravando a asma
em asmáticos. Possui também um efeito imunossupressor, causando uma maior
suscetibilidade às infecções em indivíduos que usam esta droga para fins recreativos.
Tolerância: ocorre após um período de uso, mas não para os efeitos constipantes
e constritor da pupila. Ela ocorre porque a administração agudo de opioides vai inibir a
enzima adenilato ciclase e gerando um efeito inibitório no neurônio, contudo caso ao
serem administrados de maneira prolongada a célula se adapta ao medicamento e
atividade da adenilato ciclase volta ao normal, de modo que seja necessário a
administração de doses cada vez maiores para se obter o efeito desejado. Agora
indivíduos que já estejam com a atividade da adenilato ciclase normalizada após esse uso
prolongado ao retirarem o fármaco abruptamente, a atividade da adenilatociclase
aumenta e consequentemente ocorrem sintomas da síndrome da abstinência relacionada
a dependência física.
Dependência física: aparecimento de sintomas da síndrome de abstinência,
diminuem com o passar do tempo e podem ser atenuados com a retirada aos poucos do
medicamento. Alguns sintomas são: tremores, agitação e alterações comportamentais. A
via noradrenérgica do locus coeruleus pode estar relacionada com o aparecimento desses
sintomas, uma vez que sua taxa de disparo aumenta durante a síndrome.
Dependência psicológica: está relacionada a sensação de prazer e euforia que
esses fármacos geram, ela se deve ao aumento de liberação de dopamina pelo sistema
dopaminérgico mesolímbico estimulado por esses fármacos.
Os opióides atuam sobre interneurônios gabaérgicos localizados no sistema
mesolímbico. Esses interneurônios quando estimulados normalmente liberam GABA na
fenda sináptica, e ele, por sua vez, se liga a receptores GABA A presentes na membrana
celular dos neurônios da área tegmentar ventral, hiperpolarizando esses neurônios e
impedindo que eles liberem dopamina. Quando os opióides se ligam a seus receptores
nos interneurônios gabaérgicos, eles hiperpolarizam esses neurônios fazendo com que
não haja a liberação de GABA, consequentemente o GABA não vai se ligar a seus
receptores nos neurônios da área tegmentar ventral não havendo seu efeito inibitório a
liberação de dopamina que será liberada em maior quantidade. Por sua vez, uma grande
quantidade de dopamina se liga a seus receptores no núcleo accumbens aumentando sua
atividade e provocando uma grande sensação de prazer.
Aspectos farmacocinéticos da morfina: absorvida lentamente, sofre mecanismo
de primeira passagem, produz metabólitos ativos mais potentes até que a morfina.
Outros opiáceos (são semelhantes à morfina)
Heroína: mais lipossolúvel que a morfina (efeito mais rápido por ultrapassar a
barreira hematoencefálica mais rápido) o que permite que ela seja administrada em
menor volume.
Meperidina: possui efeito excitatório diferente da morfina, possui metabólitos
alucinógenos e anticonvulsivantes, provoca efeitos atropínicos como visão turva e boca
seca, utilizada no trabalho de parto uma vez não reduz as contrações da musculatura lisa
do útero e não deprime o centro respiratório do feto tanto quantos outros .
Antagonistas opióides:
Nalorfina: em baixas doses, atua como um antagonista competitivo, mas em doses
altas são analgésicas e simula os efeitos da morfina, isso porque é antagonista
competitivos do receptores μ, associada a um efeito de agonista parcial de receptores
kapa e delta.
Naloxona: antagonista opioide puro, bloqueia os 3 tipos de receptores opióides,
revertem rapidamente a depressão respiratória causada pelos opióides e reverte os
efeitos destes analgésicos durante o trabalho de parto sobre os recém-nascidos.
ANTIDEPRESSIVOS
Introdução: Antidepressivos são fármacos usados em seres humanos para o
tratamento de desordens afetivas, que compreendem desordens depressivas e bipolares.
Na medicina veterinária seu uso é limitado devido o difícil diagnóstico desses distúrbios.
No entanto, pode-se dizer que animais que não conseguem expressar os
comportamentos que ele teria na natureza podem vir a sofrer de distúrbios afetivos.
Natureza da depressão: Possuem sintomas emocionais e biológicos.
Existem 2 tipos de depressão, a unipolar (as oscilações de humor caminham em
uma única direção, a depressão) e a bipolar (onde a depressão se altera com a mania,
havendo alterações bruscas de humor). Em cães a depressão está relacionada à
ansiedade, ocorrendo quando são expostos a situações de estresse, e passa a manifestar
sinais de inabilidade em executar suas funções biológicas, apatia, isolamento social e
inapetência.
Teorias da depressão
Teoria das monoaminas: os sinais da depressão poderia estar relacionados a
uma diminuição da neurotransmissão monoaminérgica da noradrenalina e da serotonina
no cérebro, já que foi verificado que vários antidepressivos aumentam a transmissão
noradrenérgica e serotoninérgica no cérebro. Contudo, verificou-se posteriormente, que
vários compostos que aumentam a neurotransmissão monoaminérgica cerebral, como a
anfetamina e cocaína, não possuem efeito antidepressivo, o que põe a teoria em xeque.
Embora os efeitos farmacológicos desses antidepressivos surjam imediatamente, os
efeitos antidepressivos demoram cerca de duas semanas, o que sugere que o efeito
antidepressivo induzidos por esses medicamentos é consequência de neuroadaptações
que ocorrem lentamente no cérebro, em um prazo muito mais longo quando comparado
com seus efeitos farmacológicos diretos, sendo necessário que o cérebro se adapte a
presença do medicamento para exercer seu efeito antidepressivo.
Teoria neuroendócrina: os sintomas da depressão estão relacionados ao
estresse, de modo que indivíduos submetidos ao estresse crônico vão apresentar uma
ativação maior do eixo hipotalâmico pituitário adrenal, uma vez que o estresse promove a
ativação da amígdala, que estimula o núcleo paraventricular a secretar o CRH (hormônio
liberador de corticotrofina), que estimula os neurôniosda adenohipófise, mais
especificamente os corticotrofos, a secretar na corrente sanguínea o ACTH (hormônio
adreno corticotrófico), que, por sua vez, promove o aumento da secreção dos hormônios
do estresse (cortisol e corticosterona). Há relatos de pacientes depressivos que
apresentam altas concentrações plasmáticas desses hormônios, uma vez que sofrem de
uma ansiedade e estresse crônico.
Teoria da neuroplasticidade: hormônios do estresse são altamente lipossolúveis
e ultrapassam rapidamente a barreira hematoencefálica e atingem rapidamente altas
concentrações no cérebro, que segundo essa teoria, provocariam a destruição e morte de
neurônios (estimulando genes que vão promover a liberação de substâncias endógenas
que estimulam a apoptose dos neurônios) do hipocampo (estrutura importante para a
formação de memória de curto prazo) e córtex pré-frontal (relacionado com motivação,
interesse e tomada de decisões). Assim a lesão de hipocampo provocaria prejuízos à
formação de memória. De acordo com essa teoria, as terapias antidepressivas
promoveriam uma reversão da perda neuronal através de um estímulo a neurogênese, ou
seja, alguns medicamentos exerceriam seu efeito inibindo ou revertendo a perda neuronal
induzida pelos hormônios corticóides, estimulando a divisão celular dos neurônios do
córtex pré-frontal e do hipocampo.
O hipocampo é uma estrutura cerebral que armazena as memórias recentes,
posteriormente, se uma delas se tratar de uma memória relevante, ela é armazenada no
córtex pré-frontal, caso contrário ela é deletada. O hipocampo através do fenômeno
fisiológico de potenciação de longo prazo (LTP) promove através da despolarização dos
seus neurônios, uma potencialização do mesmos, o que provoca o fortalecimento das
conexões sinápticas, permitindo que ocorra a formação da memória, e que posteriormente
pode ser transferida para o córtex cerebral, formando memória de longo prazo.
O córtex pré-frontal é uma estrutura importante para a tomada de decisões, e caso
haja a destruição dos seus neurônios, as pessoas ficam indecisas, o que pode deixar a
pessoa desmotivada e desinteressada.
A serotonina, cujo efeito é potencializado por agentes antidepressivos, estimula a
neurogênese, efeito este que é mediado pelo fator neurotrófico derivado do cérebro.
Alguns fármacos usados na clínica (inibidores da MAO, inibidores da recaptação da
serotonina e noradrenalina) promove ao se ligar aos seus receptores o aumento da
síntese de compostos endógenos que estimulam a neurogênese, repondo os neurônios
destruídos na crise depressiva, e por essa razão seus efeitos demoram a acontecer, uma
vez que a neurogênese demora um tempo relativamente longo.
INIBIDORES DA MAO: Pouco usados no tratamento de depressão, sendo mais
usados em caso de pacientes refratários a outros medicamentos e de ansiedade fóbica.
Primeiramente, existem 2 MAOs: a MAO A está presente no interior dos neurônios
noradrenérgicos e serotoninérgicos e consequentemente a inibição da MAO A é útil no
tratamento da depressão, já a MAO B é encontrada nos neurônios dopaminérgicos da
substância negra, sendo úteis no tratamento da doença de Parkinson
A MAO é uma enzima presente no SNC e SNP, encontrado no interior de neurônios
dopaminérgicos, noradrenérgicos e serotoninérgicos, nas plaquetas, no intestino e fígado.
Os neurotransmissores podem ser recapitulados para o interior dos neurônios
pré-sinápticos, onde podem ser reciclados ou metabolizados. A MAO é uma enzima
responsável pela metabolização da noradrenalina, serotonina (MAO A) e dopamina (MAO
B) no interior dos neurônios monoaminérgicos pré-sinápticos. Ao inibir essa enzima vai
haver o acúmulos desses neurotransmissores no interior do neurônio pré-sináptico, sendo
armazenados em vesículas e guardadas nas terminações nervosas. Quando chega o
potencial de ação eles são liberados na fenda sináptica em grande quantidade, de modo
que há um aumento da ligação desses neurotransmissores aos receptores pós-sinápticos,
havendo uma exacerbação da atividade da célula pós-sináptica.
Reação adversa da inibição da MAO:
Reação a queijos e vinhos: possuem a tiramina, que é um substrato da MAO, e
atua como um agonista alfa 1 noradrenérgico. Caso, um paciente tratado com um inibidor
da MAO ingira esses queijos e vinhos, a tiramina presente neles deixa de ser
metabolizada (já que a MAO, que metaboliza essa substância, está inibida) e se acúmula
no organismo do paciente e se liga a receptores alfa 1 noradrenérgicos presentes da
musculatura lisa dos vasos sanguíneos. Como consequência, ocorre uma vasoconstrição
levando a um aumento abrupto da pressão arterial. Isso também acontece com a
administração simultânea de inibidores da MAO e efedrina e anfetamina.
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS:
Bem absorvidos pela via oral, se ligam fortemente às proteínas plasmáticas, se liga
a tecidos extracelulares o que faz com possua uma grandes distribuições e baixas taxas
de eliminação, produz metabólitos ativos e de meia vida longa.
Mecanismo de ação: inibem as enzimas presentes na fenda sináptica
responsáveis pela recaptação da noradrenalina (NET) e da serotonina - bombeando para
o interior do neurônio- pré-sináptico - o que faz com que fique um maior número desses
neurotransmissores na fenda sináptica para se ligar a receptores pós-sinápticos e exercer
um efeito antidepressivo.
Interação com outros fármacos: quando são usados fármacos que utilizam as
mesmas enzimas hepáticas responsáveis pela metabolização desses antidepressivos,
além disso os antidepressivos potencializam o efeito do álcool e de anestésicos locais
provocando depressão respiratória grave.
INIBIDORES DE RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA
Mecanismo de ação: igual ao dos tricíclicos porém inibindo apenas enzimas que
recapturam serotonina.
Vantagens: não bloqueiam receptores muscarínicos, não possuem efeitos
adversos contra o sistema cardiovascular, não provoca ganho de peso nem interage com
alimentos.
Cuidado: não deve administrá-los junto a inibidores da MAO, já que gera um
acúmulo de serotonina na fenda sináptica, o que leva a quadros de colapso
cardiovascular, hipertermia e rigidez muscular.
ESTIMULANTES DO SNC E PSICOMIMÉTICOS
Aumentam a atividade do SNC e o único grupo utilizado na veterinária são os
estimulantes respiratórios.
Após o efeito estimulante há uma depressão compensatória, possuem margens de
segurança estreitas e efeitos adversos graves o que limita o uso desses medicamentos.
Estimulantes respiratórios: estimulam o centro respiratório bulbar, responsável
pelo controle dos movimentos respiratórios, usados em situações de emergência de
intoxicação barbitúrica. Foram substituídos por ventilação mecânica por contas dos riscos
citados. Chamados também de ANALÉPTICOS.
Doxapram: estimula o centro respiratório bulbar de maneira direta ou indireta,
utilizado no período pós-anestésico e na recuperação da anestesia. Indiretamente podem
estimular os quimiorreceptores das regiões carotídeas e aórticas que detectam um
aumento na pressão parcial de CO2 no sangue arterial. Ao estimular esses
quimiorreceptores ocorre a formação de um impulso nervo nos seios aórticos e carotídeos
que leva essa informação até o centro respiratório bulbar. Pode estimular diretamente os
neurônios do CRB.
O centro respiratório bulbar: possui quimiorreceptores e barorreceptores que
detectam um aumento da pressão parcial de CO2, queda nos níveis de O2 e a
acidificação do ph sanguíneo, os neurônios desse centro despolarizaram e ativam vias
motoras (através do nervo frênico, por exemplo) que provem a contração de músculos
respiratórios (diafragma e músculos intercostais) para aumentar a frequência respiratória
e consequentemente aumentar a entrada de O2 e saída de CO2.
Agentes convulsivantes:
Estricnina: antagonista competitivo do sítio de ligação do receptor da glicina
(principal NT inibitório dos motoneurônios da medula espinhal). Consequentemente,
quando se administra a estricnina, ela ocupa os receptores glicinérgicos, impedindo que a
glicina se liga a eles, e não havendo o efeitoinibitório da glicina sobre os motoneurônios
da medula, aumentando a liberação de acetilcolina, o que aumenta a sua ligação com os
receptores pós-sinápticos presentes nas fibras musculares esqueléticas, havendo um
aumento das contrações musculares. Assim ela gera espasmos musculares violentos.
Bicuculina: antagonista competitivo do GABA, bloqueia competitivamente o
receptor GABA A, impedindo a sua ligação com o GABA e o consequente efeito inibitório
que ele exerce sobre o SNC. Isso gera um aumento da atividade do SNC e
consequentemente convulsões.
A picrotoxina também bloqueia a transmissão gabaérgica, embora não de maneira
competitiva. O pentilenotetrazol atua de maneira semelhante à bicuculina e à picrotoxina,
agindo sobre a transmissão gabaérgica.
Estimulantes psicomotores
Anfetaminas e fármacos semelhantes: atua despolarizando neurônios
dopaminérgicos e noradrenérgicos provocando um aumento na liberação de
catecolaminas (dopamina e noradrenalina), e consequentemente aumento de sua ligação
com receptores pós-sinápticos, provocando exacerbação da atividade noradrenérgica e
dopaminérgica. Quando administrados por longos períodos causam toxicidade, uma vez
que destroem as terminações nervosas e causam a morte neuronal. Efeitos: estimulação
locomotora, euforia e excitação ( DA estimula os neurônios do sistema dopaminérgico
mesolímbico), comportamentos estereotipados (DA estimula os neurônios sistema
dopaminérgico nigroestriatal), anorexia (diminuindo o apetite)
Via dopaminérgicas
Via mesolímbica - relação estímulo-recompensa: Localizada na região
tegmentar ventral e no núcleo accumbens. A estimulação dos neurônios na região
tegmentar ventral gera despolarização destes neurônios e assim gera aumento de
liberação de dopamina na fenda sináptica que se liga a receptores pós-sinápticos nos
neurônios do núcleo accumbens provocando sensação prazerosa que leva ao vício
Via nigroestriatal - iniciação dos movimentos: Localizada na substância negra.
A estimulação dos neurônios dessa região gera despolarização deste neurônio e assim
gera aumento da liberação de dopamina na fenda sináptica que se liga a receptores
pós-sinápticos presentes no estriado dorsal que gera o aparecimento de comportamentos
estereotipados.
Cocaína
Mecanismo de ação: atua inibindo as enzimas NET (que transporta a
noradrenalina da fenda sináptica de volta para o neurônio pré-sináptico) e DAT (que
transporta a dopamina da fenda sináptica de volta para o neurônio pré-sináptico). Isso faz
com que haja um acúmulo desses NTs na fenda sináptica que vão se ligar a seus
receptores pós-sinápticos provocando um aumento da atividade da célula pós-sináptica.
NET periférica - atua nos neurônios noradrenérgicos do SNA simpático; NET central -
recapitulação dos neurônios noradrenérgicos no loccus cerúleos (estrutural cerebral). DAT
- atua somente no SNC.
Farmacocinética: via intravenosa - euforia intensa e imediata mas de curta
duração; inalação nasal - causa necrose da mucosa e septo.
Efeitos: euforia, aumento da atividade motora e ampliação das sensações
prazerosas. Doses altas podem causar tremores e convulsões, seguida de depressão
respiratória e vasomotora (o que pode levar a morte), uma vez que inibem o centro
respiratório bulbar e vasomotor bulbar após uma excitação exacerbada.
Metilxantinas (cafeína e teofilina)
Mecanismo de ação: Inibem a enzima fosfodiesterase - responsável pela
metabolização do AMP cíclico que é quem ativa PKA. A fosfodiesterase é quem converte
AMPc em 5’AMP. Com o bloqueio da atividade da fosfodiesterase ocorre o aumento das
concentrações intracelulares de AMPc e aumento da atividade da PKA, sendo ela quem
fosforila enzimas que passam do estado inativo para o estado ativo aumentando a
atividade celular.
As metilxantinas também atuam como antagonistas competitivos dos receptores
a1 e a2 (receptores para adenosina - neurotransmissor inibitório), ao bloquear estes
receptores o efeito inibitório sobre o sistema nervoso central induzidos pela pelas
adenosina desaparecem provocando o aumento da atividade do SNC.
INTRODUÇÃO AO ESTUDO DE FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SNA
O Sistema Nervoso Periférico é responsável pela comunicação do SNC com os
órgãos periféricos; ele é dividido em SN autônomo que é responsável pela coordenação
das atividades viscerais como do sistema respiratório, cardiovascular e digestório, e em
SN somático que é responsável pela coordenação das atividades da musculatura
esquelética.
Diferenças: No SNA sempre existe um neurônio pré-ganglionar e pós-ganglionar;
o local de sinapse entre esses neurônios são os gânglios, que é localizado fora do SNC.
Já o SNS é composto por um único neurônio chamado motoneurônio que sai do SNC, ou
seja da medula, e que inerva diretamente o músculo esquelético. O motoneurônio possui
bainha de mielina, o que torna a velocidade de propagação do impulso nele maior, já no
SNA, apenas o neurônio pré-ganglionar apresenta bainha de mielina enquanto o neurônio
pós-ganglionar não é mineralizado, o que diminui a velocidade de propagação do impulso
nervoso. O SNA não possui controle voluntário, enquanto o SNS necessita de ato
consciente do indivíduo.
Experimento de Loewi: Primeiramente, ele pegou dois corações vivos de rã e os
colocou em duas cubas diferentes, e para mantê-los vivo utilizou um líquido de perfusão,
além disso, existia um tubo conector permitindo o encontro dos líquidos. Em seguida, ele
estimulou eletricamente o nervo vago do primeiro coração e mediu sua frequência
cardíaca, verificando que após essa estimulação houve uma diminuição da frequência
cardíaca do primeiro e segundo coração. Ele concluiu que a estimulação elétrica do nervo
vago promoveu a liberação, por parte desse nervo, de alguma substância que provocava
inicialmente a diminuição da FC do primeiro coração, posteriormente, ela se difundia no
líquido de perfusão e alcançava o segundo coração onde exercia a mesma função. Essa
substância é a Ach. Ele repetiu o experimento estimulando o nervo simpático do primeiro,
o processo se repetiu, mas dessa vez houve um aumento dos batimentos cardíacos de
ambos os corações, constatando-se a liberação de uma substância aceleradora, que hoje
sabe-se que é a noradrenalina. Demonstrou-se assim que uma substância química é
responsável pelo contato entre o impulso nervoso e o órgão efetor.
O SNA é dividido em simpático e parassimpático. Possui as funções de: regulação
da musculatura lisa (contração e relaxamento) de vasos e vísceras; controle da frequência
e força de contração do músculo cardíaco; controle a liberação de secreções exócrinas e
algumas endócrinas (hormônios); e regulação do metabolismo de carboidratos e lipídeos,
e atua no hipotálamo para manter a homeostase.
O SNA também é dividido em aferente (leva a informação da periferia ao SNC) e
eferente (leva a resposta do SNA ao órgão periférico). Exemplo de como o SNA aferente
transmite informação ao SNC é o controle da pressão parcial de co2 e o2 no sangue:
aumento da pressão parcial de co2 será detectada por quimiorreceptores presentes no
seio aórtico e carotídeo, ocorrendo a formação de impulsos nervosos nos nervos
sensitivos que vão levar essa informação até o centro respiratório bulbar, que, ao ser
estimulado, vai estimular vias efetoras, como o nervo frênico, que vão aumentar a
atividade dos músculos respiratórios, aumentando a frequência respiratória e
consequente saída de CO2 e entrada de O2. Outro exemplo é quando ocorre uma queda
da pressão arterial, também havendo a detecção por barorreceptores presentes no seio
aórtico e carotídeo, que vão estimular nervos sensitivos a levar essa informação ao centro
de controle cardiovascular que também é encontrado no bulbo, que por sua vez
estimulam neurônios do SNA simpático a liberarem noradrenalina na fenda sináptica que
se liga a receptores alfa 1 presente na musculatura de vasos sanguíneos, promovendo a
contração dessa musculatura (vasoconstrição) e consequente aumento da PA.
Conexões do SNA com o bulbo: controle de funções respiratórias e cardíaca
Conexõesdo SNA com o hipotálamo: regulação de metabolismo energético, estado
de sono, vigília, temperatura corporal e emoções.
SNA eferente é composto pela porção simpática e parassimpática. Ambos são
constituídos por um neurônio pré-ganglionar (corpo celular no SNC) e uma pós ganglionar
(corpo celular em um gânglio fora do SNC). O neurônio pré-ganglionar em ambos os
casos é colinérgico: liberam Ach que se liga a receptores nicotínicos na célula
pós-sináptica. Já o pós ganglionar é colinérgico no sistema parassimpático (libera Ach) e
é adrenérgico no sistema simpático, liberando noradrenalina que se liga a seus receptores
alfa e beta pós-sináptico. Os receptores presentes nos gânglios em ambos sistemas são
nicotínicos.
O neurônio pré-ganglionar simpático é curto e o do parassimpático é longo, já o
neurônio pós-ganglionar simpático é longo e o do parassimpático curto. A exceção são as
glândulas sudoríparas, cuja inervação simpática pós-ganglionar é resultante da ação da
acetilcolina sobre receptores muscarínicos.
Anatomia do simpático e parassimpático: apostila pag. 63
Respostas dos órgãos efetores aos impulsos autonômicos
O SNA simpático e o SNA parassimpático inervam simultaneamente a maioria das
vísceras para modular e integrar a atividade delas. Em algumas vísceras os efeitos do
SNA simpático é neutralizado pelo parassimpático, já que muitas vezes eles são
antagônicos, como por exemplo nos pulmões onde o simpático provoca broncodilatação,
enquanto o parassimpático provoca broncoconstrição. Algumas vísceras são inervadas
por um único segmento do SNA, como as glândulas sudoríparas que são inervadas
apenas pelo SNA simpático, contudo essas fibras nervosas são colinérgicas; além da
musculatura dos vasos sanguíneos que também é inervada apenas pelo sistema
simpático, provocando vasoconstrição e consequente aumento da pressão. Já em outras
vísceras ambos trabalham de maneira harmônica e complementar para provocar uma
resposta, como exemplo, no órgão sexual masculino o sistema parassimpático promove
ereção e o simpático promove ejaculação, possibilitando o ato sexual.
O SNA simpático é ativado em situações de estresse, raiva ou medo. Nestas
situações, ocorre a ativação da amígdala, que é responsável pelo processamento de
informações de cunho emocional. A amígdala, por sua vez, ativa o hipotálamo, e este
pode ativar diretamente o SNA, principalmente o simpático, para preparar o organismo do
animal para um situação de luta ou fuga, isso promove um aumento da glicemia para
necessidades energéticas. O hipotálamo também pode ativar indiretamente o SNA
simpático através de suas projeções para a substância cinzenta periaquedutal. Já a
ativação do SNA parassimpático está relacionada com a absorção de nutrientes
provenientes da dieta, além de promover uma conservação de energia e da função
orgânica durante períodos de repouso, durante o sono, podendo ocorrer uma diminuição
dos batimentos cardíacos e da pressão sanguínea, aumento do peristaltismo e
esvaziamento da bexiga e do reto.
O SISTEMA COLINÉRGICO
A acetilcolina é liberada pelos neurônios pré-ganglionares do SNA simpático e
parassimpático, mas somente pelo neurônio pós-ganglionar no SNA parassimpático. Já a
noradrenalina é liberada pelos neurônios pós-ganglionares do SNA simpático.
O experimento de Dale:
1) Verificou que a administração da acetilcolina provoca uma diminuição da pressão
arterial, uma vez que a Ach possui um efeito vasodilatador, de modo que quando
ela é administrada se liga a receptores muscarínicos o que gera vasodilatação,
diminuição da resistência periférica e consequente queda da PA.
2) A administração de uma quantidade maior de acetilcolina gera uma queda mais
acentuada da PA, uma vez que o efeito vasodilatador da acetilcolina é
dose-dependente, gerando um relaxamento maior dos vasos sanguíneos.
3) Nesse experimento ele administrou inicialmente atropina e em seguida uma dose
terapêutica de Ach, ele verificou que nesses animais previamente tratados com
atropina não houve a queda de pressão provocada pela Ach. Isso porque a
atropina atua como uma antagonista muscarínico, de modo que ela ocupou os
receptores muscarínicos impedindo competitivamente a ligação da ach com esses
mesmos receptores.
4) Já nesse experimento, foi administrado atropina e em seguida uma dose muito alta
de ach, verificou-se assim um aumento significativo da pressão arterial. Hoje
sabe-se que isso ocorre porque a atropina se liga aos receptores muscarínicos de
modo que todos fiquem bloqueados por ela impedindo a sua ligação com a Ach. No
entanto a Ach ainda pode se ligar a receptores nicotínicos presentes nos gânglios
do sistema nervoso autônomo simpático (embora esses receptores estejam
presentes nos gânglios dos dois tipos de SNA), ativando o neurônio pós-ganglionar
do SNA simpático, que é noradrenérgico, liberando noradrenalina no sangue. A
noradrenalina, por sua vez, se liga a seus receptores alfa 1 adrenérgicos
provocando contração da musculatura lisa dos vasos sanguíneos gerando um
aumento da pressão. Além disso, os receptores nicotínicos estão presentes na
medular da adrenal, então quando a ACh se liga a esses receptores na adrenal,
ocorre a liberação de adrenalina na corrente sanguínea que também se liga aos
receptores alfa 1 presentes na musculatura lisa dos vasos sanguíneos provocando
vasoconstrição e consequente aumento da pressão arterial. Os receptores
nicotínicos também estão presentes na junção neuromuscular, nas células da
musculatura esquelética, então quando ela se liga a esses receptores ocorre a
contração da musculatura esquelética. Esse experimento mostrou a existência de
dois receptores colinérgicos, os muscarínicos e nicotínicos, de modo que quando
os muscarínicos estão bloqueados por um antagonista, a ach pode se ligar aos
nicotínicos e ativar o SNA simpático.
Os receptores nicotínicos: A nicotina é um agonista desse receptor, são
encontrados na junção neuromuscular, nos gânglios do SNA simpático e parassimpático e
no SNC. Aqueles encontrados no cérebro promovem um efeito excitatório nesse órgão,
estando relacionados com a formação da memória no hipocampo e aumento da atividade
do córtex pré-frontal e consequentemente do estado de atenção e vigília
Esses receptores controlados por ligantes, estão acoplados a um canal iônico,
nesse caso um canal de sódio. Eles apresentam 5 subunidades (2 alfa, 2 beta e 1 gama)
e uma hélice, de modo que quando o receptor está desocupado, essa hélice
apresenta-se dobrada fechando o canal, além de que eles também possuem dois sítios
de ligação para Ach. Quando duas moléculas de Ach se ligam a esses sítios de ligação no
receptor, a hélice se abre assim como o canal de sódio, possibilitando a entrada desse íon
para o interior da célula, despolarizando-a.
Receptores muscarínicos: são divididos nos subtipos M1, M2, M3, M4 e M5. Os
receptores ímpares (M1, M3 e M5) estão acoplados à proteína Gq, de modo que quando
agonistas se ligam a eles, há a ativação da enzima fosfolipase C que converte o PIP2 em
IP3 e DAG, que são segundos mensageiros. Já os receptores pares (M2 e M4) estão
acoplados à proteína Gi, assim quando um agonista se liga a esses receptores ocorre
uma diminuição da atividade da adenilato ciclase, diminuição da síntese do AMP-c e
também a diminuição da atividade da proteína quinase A.
Receptores M1: presentes nos neurônios do SNC (no cérebro, de modo que sua
ativação acabe aumentando o estado de atenção e vigília e facilitando a formação da
memória), nas células parietais do estômago (sua ativação gera aumento a secreção de
íons H+ por essas células, que se liga a íons cloretos no lúmen estomacal, o que resulta a
maior produção de HCl estomacal). Eles possuem efeito excitatório, diminui a condutância
aos íons K+, fechando os canais de potássio aprisionando-os no interior da célula, de
modo que ela fique com seu interior carregado positivamente devido seu excesso de
potássio no interior, de modo que ela fique com a membrana despolarizada e sua
atividade aumentada.
Receptores M2: é inibitório,encontrado principalmente na musculatura cardíaca e
nas terminações pré-sinápticas de neurônios centrais e periféricos. Ele está acoplado à
proteína G inibitória, de modo que quando um agonista se liga a ele vai ocorrer uma
diminuição da atividade da adenilato ciclase, diminuição da síntese de AMP-c e da enzima
quinase A, que deixará de fosforilar enzimas e proteínas, como por exemplo de canais
iônicos como o de potássio, que permanecerão abertos havendo a saída desse íon do
meio intra para o extracelular, promovendo uma hiperpolarização da célula, de modo que
ela fique carregada negativamente, gerando uma diminuição da atividade da célula. Além
de que ele vai diminuir a liberação dos estoques de cálcio para o sarcoplasma,
provocando uma diminuição do estoque de cálcio para a contração da musculatura
cardíaca. Eles provocam um efeito inibitório sobre a musculatura cardíaca e também
sobre os neurônios pré-sinápticos centrais e da periferia
Receptores M3: também chamados de glandulares ou da musculatura lisa, uma
vez que aumentam a atividade secretória das glândulas e estimulam a contratilidade da
musculatura dos brônquios (gera broncoconstrição que pode levar a dispneia) ,
estômago, intestino (aumento da motilidade de ambos) e útero (necessário no trabalho
de parto). Estão acoplados à proteína Gq, assim quando um agonista se liga a eles ocorre
sua ativação e da fosfolipase C que converte o PIP2 em IP3 que estimula o retículo
sarcoplasmático a liberar seus estoques de cálcio para o sarcoplasma da musculatura lisa
e das glândulas, aumentando a sua contratilidade e secreção das glândulas salivares,
sudoríparas e lacrimais.
Os receptores M3 também são expressos em células endoteliais dos vasos
sanguíneos, então quando a ach ou um agonista se liga a eles ocorre a ativação da
enzima óxido nítrico sintetase que é responsável por converter o aminoácido arginina em
óxido nítrico nas células endoteliais. Como o NO é um composto gasoso ele se difunde
nessas células e penetra facilmente nas células da musculatura lisa dos vasos, o NO, por
sua vez, estimula a enzima guanilato ciclase a converter o GTP em GMP cíclico que
possui um potente efeito relaxador sobre essa musculatura, assim consequentemente há
vasodilatação o que leva queda da pressão arterial.
Fisiologia da transmissão colinérgica
Síntese e liberação de acetilcolina: O precursor da Ach, a colina, é captada
ativamente pelo neurônio colinérgico. Quando a colina chega no interior do neurônio ela
se liga a acetil CoA pela ação da enzima colina acetiltransferase que as convertem em
Ach. Após sua síntese ela é armazenada na forma de grânulos no interior de vesículas
que ficam armazenadas nas terminações nervosas de neurônios colinérgicos. Quando há
a despolarização desses neurônios, ou seja quando há a chegada de um impulso
excitatório, ocorre a abertura dos canais de cálcio, a entrada desses íons para o interior
do neurônios que gera a fusão da membrana neuronal com a membrana das vesículas
que contêm a Ach, assim através do mecanismo de exocitose há a liberação dessas
moléculas para fenda sináptica.
Após a sua liberação, uma pequena quantidade de ach presente na fenda sináptica
vão se ligar a seus receptores pós-sinápticos que podem ser nicotínicos e muscarínicos,
provocando uma alteração na atividade desta célula pós-sináptica. A maioria das
moléculas de Ach presente na fenda vão ser metabolizadas pela enzima
acetilcolinesterase, que a converte em ácido acético e em colina. Esta colina é
reaproveitada podendo ser recaptada pelo neurônio colinérgico para que ela seja utilizada
para síntese de mais Ach. Esse processo de metabolização é importante para que a ach
não se ligue a um número excessivo de receptores nas células pós-sinápticas, pois ela
pode gerar uma estimulação excessiva das mesmas, de modo que tais células perdem a
capacidade de responder a ach.
A ligação da Ach ao receptor nicotínico presente nas células pós-sinápticas
aumentam a permeabilidade dessas células aos íons Na+ , cuja a entrada para o interior
das células da musculatura esquelética provoca sua despolarização levando ao potencial
de placa motora. Já nos gânglios a entrada sódio acaba provocando um potencial
pós-sináptico excitatório (peps). O potencial de placa terminal se dissemina nas fibras
adjacentes formando um potencial de ação que leva a contração da musculatura
esquelética.
Em neurônios, a despolarização do corpo celular ou dendrito produz um fluxo de
corrente local que acaba despolarizando o axônio. A despolarização axonal gera os
eventos necessários para que ocorra a liberação do neurotransmissor na FS.
A ligação da Ach ao receptor muscarínico tanto ganglionar quanto da placa motora
provoca um aumento da permeabilidade aos íons Na+ e K+.
Potencial de ação neuronal: Quando o receptor nicotínico é acionado pela ach,
ocorre a abertura do canal de sódio que está acoplado a esse receptor, ocorrendo a
entrada de sódio para o interior da célula. o sódio provoca a despolarização da célula,
cujo o interior carregado negativamente passa para carregado positivamente,
consequentemente vai ocorrer a liberação do neurotransmissor para a fenda sináptica.
Posteriormente, os canais de sódio se fecham e ocorre a abertura dos canais de potássio,
o que gera a saída dos íons potássio do meio intra para extracelular, consequentemente
havendo a repolarização da célula que volta ao normal pela ação da bomba de sódio e
potássio, restabelecendo o estado de repouso da célula.
As células pós-sinápticas que apresentam receptores nicotínicos podem sofrer um
bloqueio por despolarização. Ocorre nas sinapses colinérgicas quando os receptores
nicotínicos excitatórios pós-sinápticos são ativados persistentemente e de maneira
prolongada, fazendo com que eles percam a sua capacidade de responder a estímulos,
ou seja, ocorre uma diminuição da excitabilidade elétrica por excesso de excitação da
mesma. Este fenômeno é causado por uma perda da capacidade dos canais de Na+ a
responderem a ach ou agonista que ativa persistentemente esse receptores, eles
tornam-se inativos e não mais se abrem a um estímulo despolarizante breve.
AGONISTA E ANTAGONISTA COLINÉRGICOS
Agonista e antagonistas muscarínicos atuam, respectivamente, aumentando a
atividade ou bloqueando a atividade do SNA parassimpático.
Drogas que mimetizam os efeitos de estimulação SNA parassimpático são
denominadas colinomiméticas ou parassimpatomiméticas. Já aquelas que bloqueiam os
receptores colinérgicos nicotínicos e muscarínicos são denominados, respectivamente,
anti nicotínicos ou antimuscarínicos.
Drogas colinérgicas de ação direta: mimetizam os efeitos da estimulação do
SNA parassimpático, caracterizam-se por atuarem diretamente sobre os receptores
colinérgicos, ou seja, vão atuar se ligando e ativando receptores colinérgicos.
Alcalóides naturais: Podem estimular a atividade do SNAP (muscarina - liga-se a
recp. muscarínicos; nicotina - liga-se a recp. nicotínicos). A muscarina possui em sua
estrutura um amônio quaternário que dificulta sua absorção.
MUSCARINA: A estimulação exacerbada da atividade parassimpática causada
pela muscarina (ela é um potente agonista colinérgico, mimetizando a ação da ach na
musculatura lisa, cardíaca e glândulas)
● Digestório - liga-se a receptores M3 causando náusea, vômito, diarréia e cólica
● Cardiovascular - liga-se a receptores M2 causando bradicardia; e liga-se a
receptores M3 gerando vasodilatação ao estimular a produção de óxido nítrico que
leva a aumento da conversão de GMP-c que vai gerar o relaxamento dos vasos (tá
melhor explicado na aula anterior)
● Respiratório - liga-se a receptores M3 causando broncoconstrição que pode levar a
dispneia
● Aumenta a atividade das glândulas sudoríparas e salivares levando a sudorese e
sialorréia
PILOCARPINA: apostila pág 75
OXOTREMORINA: apostila pág 75
ÉSTERES DA COLINA: como a ach é rapidamente metabolizada tanto pela
enzimas acetilcolinesterase quanto pela butirilcolinesterase, ela não possui efeito
terapêutico, uma vez que quando ela atinge otecido alvo ela já é rapidamente
metabolizada. A ach colina possui dois radicais químicos: um grupo éster (que é
rapidamente metabolizado pela acetilcolinesterase) e um grupo amônio quaternário, que é
a colina (que ao ser alterado pode aumentar sua seletividade aos receptores
muscarínicos).
Moléculas derivadas da colina usados terapeuticamente: carbacol (possui mais
afinidade com os receptores nicotínicos, embora ainda seja um potente agonista
muscarínico e é insensível à ação da acetilcolinesterase o que faz com que seu efeito
dure mais), metacolina (agonista preferencial aos receptores muscarínicos, tendo muita
afinidade com o muscarínico e nem tanto com o nicotínico, porém é sensível a ação da
acetilcolinesterase o que faz com que seu efeito seja de curta duração) e betanecol
(somente um potente agonista muscarínico, não ativando os nicotínicos, mas também não
é sensível a ação da acetilcolinesterase o que faz com que seu efeito seja mais
duradouro.
Efeitos farmacológicos:
● Olho - contração do músculo pupilar, a miose
● Sistema cardiovascular - atuam sobre o receptor M2 cardíaco provocando
bradicardia e diminuição da força de contração muscular; nos vasos sanguíneos
atuam sobre os receptores M3 causando vasodilatação e queda da pressão
arterial.
● Sistema respiratório - contração da musculatura brônquica que causa
broncoconstrição e leva a dispneia
● TGI - aumenta a motilidade peristáltica (leva a cólica); aumento a atividade das
glândulas
Usos terapêuticos dos ésteres da colina: apostila pág 76
Efeitos colaterais dos colinérgicos de ação direta: apostila pág 77
Colinérgicos de ação indireta: vão inibir a atividade da enzima
acetilcolinesterase, impedindo a conversão da ach em ácido acético e colina, isso gera
um excesso de ach na fenda sináptica e esse excesso se liga aos receptores
muscarínicos e nicotínicos nas células pós-sinápticas provocando uma exacerbação
colinérgica no organismo do animal. Colinesterases presentes na junção neuromuscular,
no SNC e nos gânglios simpáticos e parassimpáticos é a acetilcolinesterase que possui
uma afinidade maior pela Ach do que pelos ésteres e alcalóides colinomiméticos.Já a
butirilcolinesterase, encontrada no plasma, fígado, cérebro e principalmente no TGI, é
responsável pela hidrólise de fármacos análogos à Ach, como o suxametônio e a
procaína.
Sítios de ligação da acetilcolinesterase: Possui dois sítios de ligação, o aniônico
e esterásico. O grupo de amônio quaternário que corresponde a colina é carregado
positivamente e vai se ligar eletrostaticamente ao sítio aniônico que é carregado
negativamente (opostos se atraem ;)), já o radical éster-carboxil se liga covalentemente
ao sítio esterásico. Para que ocorra essa metabolização, primeiramente deve haver o
acoplamento do radical éster-carboxil ao sítio esterásico e também do radical amônio
quaternário ao sítio aniônico. Após isso, ocorre a quebra da ligação entre o radical amônio
quaternário e éster-carboxil, havendo a liberação de ácido acético + colina.
Inibidores reversíveis da enzima acetilcolinesterase: inativam apenas por um
determinado tempo
● Edrofônio: se liga apenas ao sítio aniônico da acetilcolinesterase, já que ela é
carregada positivamente. Como é uma ligação é iônica, ela é fraca de modo que
seu efeito é de curtíssima duração.
Uso: diagnóstico de miastenia gravis, doença que promove o relaxamento da
musculatura esquelética, já que o sistema imune produz Ac que acabam se ligando
aos receptores nicotínicos da musculatura esquelética, impedindo a ligação do
receptor a ach, o que promove uma perda progressiva da capacidade da
musculatura esquelética de contrair. Assim, esses anticorpos vão atuar como
antagonistas competitivos da ach, por isso ao administrar edrofônio vai ocorrer uma
aumento da disponibilidade de ach na FS, e consequentemente isso pode
estimular as contrações dessa musculatura.
● Carbamatos: se ligam aos sítios esterásico e aniônico da acetilcolinesterase,
contudo seu efeito inibidor sobre essa enzima se deve principalmente a ligação
com o esterásico. Isso porque grupo éster-carboxil da ach se liga a Serina-OH do
sítio esterásico da acetilcolinesterase, ocupando esse sítio e levando a sua
acetilação; contudo a desocupação desse sítio (desacetilação) é muita rápida já
ficando novamente desocupado para a liga de outro grupo éster-carboxil e dar
continuidade ao processo de metabolização de outras ach. Os carbamatos
possuem um radical carbamil que também se liga e ocupa o sítio esterásico da
acetilcolinesterase (carbamilação), no entanto sua desocupação (descarbamilação)
é mais lenta já que o sítio fica ocupado por mais tempo, o que diminui o processo
de metabolização de mais moléculas de ach; dessa forma sobra mais ach na fenda
sináptica para se ligar aos receptores nicotínicos e muscarínicos, aumentando
assim a atividade colinérgica no organismo do animal.
Os carbamatos incluem a neostigmina, a fisostigmina e o ambenônio. A
fisostigmina, por ser uma droga lipofílica que atravessa facilmente a barreira
hematoencefálica, e atinge altas concentrações no cérebro, provocando sua
hiperestimulação, o que pode levar à convulsões. Neostigmina não atravessa a
barreira hematoencefálica, mas pode ser usada no tratamento da miastenia gravis,
uma vez que aumenta a disponibilidade de ach na junção neuromuscular para se
ligar a receptores nicotínicos da musculatura e promover aumento da sua
contratilidade.
Efeitos farmacológicos do carbamato: apostila pág 79
Usos terapêuticos: apostila pág 80
Organofosforados: inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase, por isso
possuem efeitos tóxicos mais fortes. São eles o ecotiofato, paration, diflos, sarin e etc.
Possuem um fósforo pentavalente que possui um radical lábil altamente reativo, como o
fluoreto, que liga-se covalentemente a hidroxila do grupo Serina-OH no sítio esterásico da
acetilcolinesterase; essa ligação é extremamente estável não sendo desfeita facilmente, e
consequentemente novos radicais éster-carboxílicos da ach não conseguem se ligar a
esse sítio de ligação da enzima que a metaboliza, já que ele se encontra ocupado pelo
organofosforado, o que acaba inibindo a enzima de maneira irreversível. Isso gera um
acúmulo de ach na FS, aumentando sua ligação com os receptores nicotínicos e
muscarínicos das células pós-sináptica, provocando alterações na atividade dessa célula.
Desenvolvidos como para serem usados como armas químicas ou pesticidas, embora
alguns tenham uso terapêutico.
Sintomas de intoxicação: apostila pág 81 (ele fala mais sintomas no áudio mas
não vou anotar isso não…)
Reativação das colinesterases: A pralidoxima é um composto que possui em
sua estrutura química um grupo oxima (=N-O-H) que é capaz de atrair o grupo fosfato
ligado ao radical hidroxila do sítio esterásico da acetilcolinesterase, consequentemente há
o afastamento do radical fosfato do grupo hidroxila, fazendo com que esse sítio esterásico
volta a ficar livre. Assim a pralidoxima atrai o grupo fosfato fazendo com que o
organofosforado se separe do sítio de ligação esterásico da acetilcolinesterase,
reativando-a já que o radical da enzima passa a ficar livre podendo voltar a se ligar aos
grupo éster-carboxil das moléculas de ach, de modo que a enzima volte a ser capaz de
metabolizar a ach. Contudo, se a enzima for bloqueada por um tempo muito longo ela
sofre alterações na sua estrutura, perdendo sua eficácia de metabolizar a ach.
Antagonistas muscarínicos ou simpatolíticos: bloqueiam competitivamente
esse receptor, já que eles competem pelo sítio de ligação com a ach, impedindo que
novas moléculas de ach se liguem a esse receptor, diminuindo a atividade do sistema
autônomo parassimpático. As moléculas desses antagonistas possuem uma estrutura
química semelhante ao da da ach mas possuem um grupo aromático no lugar do grupo
acetil. Os principais são a atropina e a escopolamina.
A atropina é uma medicação pré-anestésica, podendo ser utilizada para diminuir as
secreções do trato digestório e respiratório antes de uma cirurgia, também éutilizada para
diminuir os efeitos da ativação do SNA parassimpático, revertendo a bradicardia induzida
por esse sistema. Além disso, pode ser utilizada para reverter intoxicações induzidas por
medicamentos muscarínicos e no tratamento de incontinência urinária, uma vez que a
atropina provoca o relaxamento da musculatura lisa da bexiga, diminuindo a liberação da
urina.
A escopolamina é utilizada como agente antiemético para evitar episódios de
vômito, uma vez que inibe a atividade do centro do vômito, além de poder ser utilizada em
situações que a atropina não está disponível, já que possuem os mesmos efeitos.
Contudo é contra-indicado seu uso em pacientes que possuem glaucoma, uma vez que
ela piora a drenagem do humor aquoso e aumenta a pressão intraocular.
Efeitos:
● Taquicardia ao bloquear os receptores M2 cardíacos
● Broncodilatação ao bloquear os receptores M3 da musculatura lisa brônquica
● Diminuição do peristaltismo do TGI ao bloquear os receptores M3 na musculatura
lisa do mesmo
● Diminuir as secreções das glândula ao bloquear os receptores M3 das mesma
O restos dos efeitos e efeitos adversos: apostila pág 83
RELAXANTES MUSCULARES DE AÇÃO PERIFÉRICA
Atuam bloqueando a transmissão de impulsos na junção neuromuscular, são
medicamentos que levam a um profundo relaxamento da musculatura esquelética, úteis
como medicação pré-anestésica e na cirurgia.
A transmissão neuromuscular: A contração da musculatura esquelética é
decorrente da estimulação de motoneurônios localizados na medula espinhal, estes
quando estimulados geram um impulso nervoso que atravessa o axônio desses
motoneurônios e chega até suas terminações nervosas, consequentemente ocorre a
abertura dos canais de Ca+, levando a um influxo desse íon para o interior do neurônio, o
aumento da concentração de cálcio intracelular promove a liberação de ach para a fenda
sináptica por um mecanismo de exocitose . Uma vez na FS, a ach se liga a receptores
nicotínicos presentes nas células que compõem as fibras musculares, o que leva a
abertura dos canais de sódio acoplados a esses receptores e consequente entrada
desses íons do meio extracelular para o intracelular. Isso provoca a despolarização da
célula que se propaga para o restante da fibra levando a contração da musculatura
esquelética.
Bloqueadores neuromusculares: são classificados de acordo com seu
mecanismo de ação, podendo ser despolarizantes ou não despolarizantes (competitivos),
se diferindo também em seus efeitos.
Bloqueadores despolarizantes: decametônio e succinilcolina, sendo que apenas
o último é utilizado na clínica. Esses fármacos se ligam aos receptores nicotínicos
presentes na musculatura esquelética e ativam de maneira persistentes e duradoura
esses receptores, fazendo com que os canais de sódio deixem de se abrir com o fármaco
ligado ao receptor nicotínico, consequentemente não há mais entrada de sódio para o
interior da célula gerando assim uma diminuição da excitabilidade elétrica da célula o que
leva ao relaxamento da musculatura. Esses fármacos passam mais tempo ligados aos
receptores nicotínicos porque demoram mais tempo para serem metabolizados,
consequentemente passam um tempo maior estimulando o receptor nicotínico até que
chega a um ponto onde há a fadiga do receptor. A administração contínua de
succinilcolina provoca um bloqueio não-despolarizante, que se caracteriza por uma
repolarização parcial da célula com consequente recuperação da excitabilidade elétrica,
mas a contração não ocorre. O bloqueio não-despolarizante ocorre devido a uma
dessensibilização dos receptores nicotínicos.
● A succinilcolina: é hidrolisada pela butirilcolinesterase presente no plasma e no
fígado. Como os ruminantes expressam pouca colinesterase, a succinilcolina não
deve ser usada nestes animais, pois ela não é devidamente metabolizada e se liga
aos receptores nicotínicos presentes nos músculos respiratórios, como o
diafragma, podendo gerar um relaxamento exacerbado dessa musculatura,
podendo causar uma parada respiratória. O uso deste fármaco pode causar
hiperpotassemia, uma vez que promovem a abertura dos canais de K+, que
provoca a saída deste íon do meio intra para o meio extracelular, gerando uma
hipercalemia. Outros efeitos colaterais são elevação da pressão intracraniana e
intra-ocular, mialgia e taquicardia junto a arritmias causadas pela ligação da
succinilcolina com os receptores muscarínicos M2 cardíacos. Não deve ser usada
em pacientes com problemas hepáticos ou caquéticos, pois como a colinesterase é
sintetizada no fígado, danos hepáticos podem diminuir a síntese desta enzima e
exacerbar os efeitos da succinilcolina. Agentes anticolinesterásicos, como alguns
anti-helmínticos, podem aumentar o efeito da succinilcolina, pois estes fármacos
inibem a ação da colinesterase, o que acaba aumentando a disponibilidade da
acetilcolina na fenda sináptica, potencializando seus efeitos sobre a musculatura
esquelética.
Bloqueadores musculares não despolarizantes: atuam como antagonistas
competitivos dos receptores nicotínicos presentes nas fibras musculares, bloqueando-os e
impedindo sua ligação com a ach e consequentemente impedindo que ocorra a
despolarização da fibra, gerando o relaxamento dessa musculatura. Para isso é
necessário que esses fármacos se liguem de 90 a 95% dos receptores. Esses
medicamentos apresentam uma latência maior, com aparecimentos lento de seus efeitos
e ausência de fasciculações. Seus efeitos podem ser revertidos com a administração de
fármacos que diminuem a ação da acetilcolinesterase, como a neostigmina, já que isso
gera um aumento de concentração de ach na FS o que leva um aumento de sua ligação
com seu receptor nicotínico, revertendo os efeitos relaxantes dos bloqueadores. A
d-tubocurarina é o protótipo deste tipo de relaxante muscular, mas o pancurônio, a
metocurina, a galamina, o atracúrio e o vecurônio também fazem parte deste grupo.
Efeitos dos fármacos: apostila pág 87, como esses fármacos não promovem
perda de consciência e da percepção de dolorosa do animal, eles não devem ser usados
de maneira isolada para promover eutanásia.
Efeitos colaterais: queda da pressão arterial e hipotensão pelo bloqueio dos
receptores nicotínicos presentes nos gânglios simpáticos, consequentemente o neurônio
pós-sináptico deixa de liberar a noradrenalina na fenda sináptica, o que leva a diminuição
de sua ligação com receptores alfa 1 noradrenérgicos localizados na musculatura lisa dos
vasos sanguíneos, o que causa vasodilatação e consequente queda da PA. A
d-tubocurarina, juntamente com o atracúrio e o mivacúrio, podem provocar aumento da
degranulação dos mastócitos, levando a maior liberação de histamina que pode provocar
broncoconstrição e vasodilatação e consequente hipotensão. Gatos e cães são mais
sensíveis a essa ação e por essa razão preconiza-se o uso profilático de antagonistas H1
e H2. A galamina e o atracúrio atuam bloqueando os receptores M2 cardíacos o que pode
levar à bradicardia.
Aspectos farmacológicos: apostila pág 87
Interações medicamentosas: Antibióticos aminoglicosídeos (estreptomicina e
gentamicina) provocam uma hiperpolarização dos motoneurônios, inibindo sua atividade e
impedindo que liberem ach na FS, levando ao relaxamento muscular. Este bloqueio pode
ser totalmente revertido com sais de cálcio e parcialmente com o uso de
anticolinesterásicos, como a neostigmina. Antibióticos como as polimixinas, a clindamicina
e a lincomicina também podem hiperpolarizar os motoneurônios e diminuir a liberação de
Ach, sendo que este bloqueio não é revertido nem pelos sais de cálcio e nem pelos
anticolinesterásicos. As tetraciclinas também podem causar relaxamento da musculatura,
provavelmente por quelar os íons Ca+2, diminuindo a concentração de cálcio livre e
impedindo que eles promovam a contração da musculatura, uma vez que que elas podem
se ligar a esses íons. Agentes anestésicos, como a quetamina e os inalatórios (halotano,
isofluorano e enroflurano) potencializam a ação dos bloqueadores não-despolarizantes.
Estes compostos inibem osmotoneurônios, hiperpolarizando-os, reduzindo sua atividade
e a liberação de Ach na terminação nervosa.
Usos: apostila pág 88
Dantrolene: apostila pág 88
O SISTEMA ADRENÉRGICO
A noradrenalina e a adrenalina vão se ligar aos mesmos receptores porém com
potências diferentes. As catecolaminas possuem um grupo catecol (anel benzênico com
dois grupos hidroxila adjacentes) e uma cadeia lateral amina. As principais catecolaminas
são:
● Noradrenalina: é o neurotransmissor liberado pelo neurônio pós-ganglionar do
SNA simpático
● Adrenalina: hormônio secretado pela medular da adrenal, e junto a noradrenalina
são liberados em situações de estresse
● Dopamina: precursor da adrenalina e noradrenalina, é um neurotransmissor
presente no SNC responsável exploração de ambientes novos e associação
estímulo-recompensa
● Isoproterenol: derivado sintético da noradrenalina
Classificação dos receptores noradrenérgicos
Dois tipos de receptores:
α: noradrenalina > adrenalina> isoprenalina
β: isoprenalina> adrenalina> noradrenalina
Por que a administração prévia do esporão de centeio bloqueou o efeito
vasoconstritor da adrenalina?
Porque os derivados do esporão do centeio são antagonistas dos receptores alfa
adrenérgico presente na musculatura dos vasos sanguíneos, que como sua administração
prévia, acabaram bloqueando os receptores alfa adrenérgicos, impedindo sua ligação
com a noradrenalina, impedindo que ela exerça seu efeito vasoconstrictor.
Por que a administração prévia do esporão de centeio, antes da adrenalina,
causou uma queda na pressão arterial?
Nos vasos sanguíneos existem os receptores adrenérgicos alfa e beta, embora os
alfas estejam em maior quantidade. Como os receptores alfa estavam bloqueados pelo
antagonista (derivados do grão de centeio) a adrenalina administrada acabou se ligando
aos receptores beta que estavam desocupados. A ativação destes receptores beta na
musculatura lisa dos vasos sanguíneos provoca o relaxamento da musculatura desses
vasos, o que leva a uma queda da pressão arterial.
Receptores
Existem dois subtipos de ambos receptores adrenérgicos: alfa 1 (acoplados à
proteína Gq) e alfa 2 (acoplados à proteína Gi) ; beta 1 e beta 2 (acoplados à proteína
Gs). a proteína Gq promove a contração dos vasos sanguíneos; a proteína Gi diminui a
atividade da adenilato ciclase e consequentemente diminuindo a síntese de AMP-c; a
proteína Gs aumenta a força dos batimentos cardíacos (no receptor B1), além de
broncodilatação e vasodilatação (no receptor B2).
Revisão de proteína G
Gs: estimulante da adenilato ciclase (aumento do AMPc)- A adenilato ciclase converte o
ATP em AMP cíclico
Gi: inibidora da adenilato ciclase (diminuição do AMPc)
Gq: ativadora da fosfolipase C ( aumento de IP3 e DAG) – converte o fosfato de inositol
e diacilglicerol (PIP2) em IP3 e DAG
Receptor alfa 1: quando a adrenalina, noradrenalina se liga a um receptor alfa 1,
como ele está acoplado à proteína Gq, a subunidade alfa ligada a GTP da proteína G se
liga a fosfolipase C, ativando essa enzima; ela converte o PIP2 em DAG e IP3. O DAG é
responsável por fosforilar a PKC, fazendo com que ela fosforile outras enzimas, que
podem passar do estado inativo para ativo ou vice-versa. Já o IP3 estimula o retículo
sarcoplasmático a liberar seus estoques de cálcio para o sarcoplasma, aumentando a
concentração do cálcio intracelular responsável pela contração muscular. Assim ao se
ligar em receptores presentes no vasos sanguíneos vai gerar a contração desses vasos e
consequente aumento da pressão arterial.
Receptor alfa 2: como ele está acoplado à proteína Gi, quando o receptor é
ativado por um agonista, também a há ativação dessa proteína que é responsável por
inibir a atividade da adenilato ciclase, consequentemente ocorre uma diminuição da
conversão do ATP no segundo mensageiro AMP-c e consequente diminuição da ativação
da PKA que vai deixar de fosforilar enzimas e proteínas como, por exemplo, os próprios
canais de sódio presentes no neurônio adrenérgico. Com a não fosforilação dos canais de
cálcio não vai ocorrer a sua abertura, impedindo a entrada de cálcio para o interior da
célula, que resulta na diminuição de sua atividade. No sistema nervoso central, os
receptores alfa 2 são pré-sinápticos, ou seja, eles estão localizados na membrana dos
neurônios noradrenérgicos responsáveis pela síntese e liberação de noradrenalina.
Assim, este receptor inibe, através de um mecanismo de retroalimentação negativa, a
liberação da noradrenalina se esta começa a ser liberada em grandes quantidades pelo
neurônio pré-sináptico, funcionando como um autoreceptor (ele produz aquilo que, se em
grandes quantidades, inibe ele mesmo; ou, no caso de um agonista noradrenérgico, da
mesma forma, impede a liberação de mais noradrenalina).
Receptores beta 1 e beta 2: o beta 1 são encontrados no músculo cardíaco e o
beta 2 na musculatura lisa dos brônquios e útero. Ambos estão acoplados à proteína Gs,
de modo que quando um agonista se ligam a esses receptores vai ocorrer ativação dessa
proteína, ou seja, sua subunidade alfa-GTP se liga e ativa a adenilato ciclase que
converte o ATP em AMP-c, que estimula a PKA a fosforilar enzimas ou canais fazendo-as
passar do estado inativo para ativo ou vice-versa. No caso dos receptores beta 1, a pka
vai fosforilar os canais de cálcio presentes nas fibras cardíacas, fazendo com que eles
passem do estado fechado para aberto e o consequente influxo de cálcio para o interior
célula, permitindo um aumento da força de contração dessas fibras.Já a ativação do
receptor do beta 2, a PKA fosforila e ativa a enzima quinase de miosina de cadeia leve,
que quando fosforilada, promove o relaxamento da musculatura do útero e brônquios, que
no caso do último gera broncodilatação, aumentando o espaço para que ocorram as
trocas gasosas; no útero esse relaxamento pode retardar o trabalho de parto.
Funções dos receptores noradrenérgicos: apostila pág 91
Fisiologia da transmissão noradrenérgica: Neurônios noradrenérgicos na
periferia consistem em fibras pós-ganglionares do SNA simpático, cujos corpos celulares
estão presentes nos gânglios simpáticos. Possuem axônios longos que terminam em
varicosidades que contém numerosas vesículas sinápticas, que são os locais de síntese e
liberação de noradrenalina. Órgãos periféricos como coração, baço, ductos deferentes e
alguns vasos sanguíneos são muito ricos em neurônios pós-ganglionares simpáticos.
Síntese da noradrenalina: O precursor da noradrenalina e adrenalina é um
aminoácido, a tirosina, que é captada ativamente pela membrana dos neurônios
noradrenérgicos e de células da medular da adrenal. Após isso, a enzima tirosina
hidroxilase vai converter a tirosina em dihidroxifenilalanina (L-dopa). A atividade da
tirosina hidroxilase é inibida quando se aumenta a concentração de noradrenalina, em um
mecanismo de feedback negativo. Já a L-dopa é convertida em dopamina pela ação da
enzima L-dopa descarboxilase que remove um radical carboxílico da L-dopa. A dopamina
é transportada para o interior de vesículas onde sofre a ação da dopamina β-hidroxilase,
que a converte em noradrenalina. Nos neurônios dopaminérgicos não há a presença
dessa enzima, ocorrendo apenas a formação da dopamina, diferente do que ocorre nos
neurônios noradrenérgicos e na medular da adrenal. Nesta última, também há a presença
da N-metil-transferase que catalisa a conversão de noradrenalina em adrenalina com
adição de um radical metil na molécula de noradrenalina. Esta enzima só é encontrada
nessas células da medular da adrenal. A medular da adrenal possui dois grupos de
células distintas: células liberadoras de adrenalina (maior quantidade) e células
liberadoras de noradrenalina (menor quantidade).
Armazenamento e liberação: apostila pág 92 e 93
Captura e degradação: Quando ela chega a fenda sináptica ela pode se ligar e
ativar seus receptores pré ou pós-sinápticos; ela também pode se ligar a um transportador
na membrana do neurônio pré-sináptico que a lança de volta para o interior desse
neurônio; ou ela tambémpode ser degradada intracelularmente.
Existem dois mecanismos de recaptura de noradrenalina na fenda sináptica: o
sistema de recaptura 1 e o sistema de recaptura 2. O sistema de recaptura 1 é
responsável pelo transporte de cerca de 75% de noradrenalina, sendo o restante captado
pela via de captura 2. O sistema de recaptura 1 é através de um transportador específico
de alta afinidade com a noradrenalina, que a reconhece, se liga a ela e a lança de volta
para o interior do neurônio pré-sináptico, que é o transportador NET. O sistema de
recaptura 1 tem a função de reciclar e encurtar a ação da noradrenalina.O sistema de
recaptura 2 é realizado por um transportador presente na membrana das células gliais,
hepáticas, miocárdicas e outras. Este sistema tem por finalidade limitar a disseminação do
neurotransmissor. O sistema de recaptura 2 está associado a uma molécula
transportadora, que se caracteriza por possuir uma baixa afinidade de ligação e
velocidade de transporte alta (maior do que o sistema de recaptura 1).
Metabolização da NA: pág 94 e 95