Farmacocinetica 2

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Camila Mariana Castro de Oliveira 
Medicina Nove de Julho
Farmacocinética 
➛ É a passagem do fármaco pelas barreiras biológicas até 
atingir a circulação sistêmica 
➛ Todas as vias de administração tem que passar pelo 
processo de absorção, exceto a intravenosa - pois ela ja é 
aplicada diretamente na circulação 
➛ Pode acontecer por: 
 ✓ Difusão simples (principal) 
 ✓ Transportadores (importante) 
 - Difusão facilitada 
 - Transporte ativo 
 ✓ Transporte vesicular 
 ✓ Transporte paracelular 
Fatores que interferem na absorção: 
➛ Estrutura química do fármaco 
 ✓ Polaridade da molécula - moléculas polares não são 
absorvidas 
 - ex.: Manitol é uma molécula polar que não é absorvida 
via oral 
 - ex.: Varfarina é uma molécula apolar e é 100% absorvida 
via oral 
 - ex.: Progesterona é uma molécula apolar e é absorvida 
via transdérmica 
 - ex.: Glicose é uma molécula polar e não é absorvida via 
transdérmica 
 ✓ Tamanho da molécula - moléculas pequenas são 
absorvidas 
 - ex.: Ciclofosfamida é uma molécula pequena, absorvida via 
oral 
 - ex.: Trastuzumabe é uma molécula grande, não absorvida 
via oral 
 - ex: Ácido hialurônico é uma molécula grande não 
absorvida via oral e/ou transdermica 
➛ Transportadores: 
 ✓ Existem transportadores que bombeiam fármacos para 
dentro do organismo (aumentando a absorção) e 
transportadores que bombeiam fármacos para fora do 
organismo (diminuindo a absorção) 
 - Influxo: Atorvastatina (ânion - molécula polar) é substrato 
do transportador OATP2B1 (tipo SLC) que aumenta sua 
absorção via oral 
 - Efluxo: Digoxina (apolar - lipofilica) é substrato do 
transportador Glicoproteína-P (tipo ABC) que diminui sua 
absorção via oral 
 ✓ O polimorfismo genético dos genes que codificam para 
os transportadores pode resultar na variabilidade da absorção 
dos fanáticos absorvidos via transportadores 
 ✓ Interação medicamentosa: o uso de fármacos ou outras 
substâncias que inibem, competem ou induzem estes 
transportadores podem interferir na absorção dos fármacos 
absorvidos via transportadores 
➛ Inativação do fármaco: 
 ✓ Devido ao pH gástrico: 
 - ex: Omeprazol (e todos os outros inibidores da bomba 
de prótons) reagem com o pH ácido do estômago e se 
degrada 
 - ex: Penicilinas (o anel beta-lactâmico é sensível ao ácido 
do estômago) 
 ✓ Interação com alimentos: 
 - ex.: Tetraciclina é quelada pelo cálcio do leite, diminuindo 
sua absorção via oral 
➛ Motilidade e integridade do trato gastrointestinal: 
 ✓ Diarreia vs Estase intestinal: 
 - O tempo de trânsito do fármaco no trato gastrointestinal 
é diretamente proporcional à sua absorção via oral (quanto 
menor o tempo menor a absorção). 
 ✓ Doença Celíaca, Doença de Crohn, Colite Ulcerativa, 
Síndrome do cólon irritável 
 - Estas e outras patologias do trato gastrointestinal podem 
alterar a absorção oral de fármacos pois interferem na 
permeabilidade intestinal. 
Farmacocinetica
Absorção:
Se inibe o influxo você diminui a absorção, se inibe o 
efluxo você aumenta a absorção 
Camila Mariana Castro de Oliveira 
Medicina Nove de Julho
➛ É o transporte (ida e volta) do fármaco entre a circulação 
sistêmica e outro compartimento 
➛ Pode acontecer por: 
 ✓ Difusão simples 
 ✓ Transportadores 
 ✓ Transporte vesicular 
 ✓ Transporte paracelular 
➛ Exemplos de alguns compartimentos importantes: 
 ✓ Sistema nervoso central ✓ Placenta 
 ✓ Músculos ✓ Tecido adiposo 
 ✓ Interstício ✓ Epiderme 
➛ A ligação à proteínas plasmáticas é também considerado 
um processo de distribuição do fármaco 
Fatores que interferem na distribuição: 
➛ Propriedade do fármaco 
 ✓ ex: Heparina é uma molécula grande e polar que 
permanece no plasma sanguíneo e não é distribuída pelos 
tecidos 
 ✓ ex: Fentanil é uma molécula apolar que é rapidamente 
distribuída para o SNC e tecido adiposo 
➛ Perfusão do tecido. 
 ✓ Quanto maior a perfusão (fluxo sanguíneo) no tecido, 
mais rápida é a distribuição do fármaco. 
 ✓ A velocidade de distribuição pode interferir na cinética do 
fármaco, isto é na velocidade de decaimento da 
concentração plasmática do fármaco em função do tempo 
(meia-vida). 
➛ Barreiras especiais em determinados tecidos/órgãos 
 ✓ Barreira hematoencefálica 
 ✓ Barreira placentária 
Velocidade de distribuição vs. 
concentração plasmática: 
➛ Distribuição muito rápida: (instantânea) 
 ✓ Quando isso acontece o fármaco apresenta uma única 
taxa de decaimento da concentração plasmática que 
corresponde apenas a taxa de eliminação, pois o fármaco foi 
rapidamente distribuído 
 - Nesses casos a meia vida observada é única e constante 
 - Este é chamado modelo 
monocompartimental de decaimento (é 
como se o organismo fosse composto 
de um único compartimento) ou seja, 
imaginamos que o fármaco é 
imediatamente distribuído no organismo 
Diribuição:
Distribuição de THC: 
 - THC é uma molécula apolar e lipofilica e por isso se 
observa uma lenta acumulação de THC nos tecidos 
adiposos 
Camila Mariana Castro de Oliveira 
Medicina Nove de Julho
➛ Distribuição lenta: 
 ✓ Quando isso acontece o fármaco vai apresentar 
inicialmente uma taxa de decaimento maior (correspondente 
a distribuição), seguida de uma taxa de decaimento baixa 
(correspondente a eliminação) 
 - Nesses casos o fármaco vai 
apresentar dois valores de meia vida 
 - A meia vida inicial será menor 
que a meia vida final 
 - Esse é o modelo 
bicompartimental de decaimento 
(primeiro a distribuição, depois a 
eliminação) 
Barreira hematoencefálica: 
➛ É uma barreira de proteção ao SNC 
➛ Ela é formada por: 
 ✓ Capilares ricos em junções de adesão que fecham os 
espaços intercelulares impedindo a passagem de fármacos 
por transporte paracelular 
 - Impede a entrada de fármacos hidrofílico 
 ✓ Células que não permitem o transporte vesicular 
 ✓ Celular ricas em transportadores do tipo ABC 
(glicoproteina-P) que 
bombeiam fármacos para 
fora do SNC 
 - Impede a entrada de 
fármacos lipofilico 
➛ Para que um fármaco 
possa entrar no SNC, a 
velocidade de entrada por 
difusão deve ser maior 
que a velocidade de saída 
por transporte ativo 
 ✓ Ou ele deve ter um transportador específico que 
permita sua entrada no SNC 
Barreira placentária: 
➛ É uma barreira de proteção ao feto 
➛ Ela é formada por: 
 ✓ Capilares ricos em junções de oclusão que fecham os 
espaços intercelulares impedindo a passagem de fármacos 
por transporte paracelular 
 - Impede a entrada de fármacos hidrofílico 
 ✓ Células que não permite, o transporte vesicular 
 ✓ Células ricas em transportadores do tipo ABC 
(glicoproteina-P) que bombeiam fármacos para fora 
 - Impede a entrada de fármacos lipofilicos 
Ligação a proteína plasmática: 
➛ As principais proteínas dissolvidas no sangue são: 
 ✓ Albumina: carrega 
fármacos lipofílicos e com 
cargas negativas no sangue 
 ✓ Glicoproteínas alfa-ácidas: 
carregam fármacos lipofílicos 
com cargas positivas 
➛ A ligação dos fármacos 
com as proteínas plasmáticas 
é rápida (instantânea) e 
reversível, o que permite a rápida formação e dissociação do 
complexo fármaco/proteína 
➛ A porcentagem de ligação à proteínas plasmáticas é 
constante para cada fármaco (independente da concentração 
do fármaco), entretanto esta porcentagem pode variar 
devido à saturação das proteínas ou competição (interação 
medicamentosa) entre dois fármacos pelo mesmo sítio de 
ligação na proteína 
Hipoalbuminemia: 
➛ Pode causar um aumento na porcentagem de fármaco 
livre, causando um aumento do efeito do fármaco 
➛ Pacientes com hipoalbuminemia podem necessitar de 
ajustes na dose (redução) 
➛ Hipoalbuminemia está relacionada a fatores: 
Somente a fração de fármaco-livre (não ligada) na 
corrente sanguínea é capaz de atuar em seu sítio de 
ação 
Interação medicamentosa: 
Dois fármacos com altas afinidades pela albumina podem 
competir pela ligação às proteínas plasmáticas, causandoum 
aumento na porcentagem de fármaco livre, causando um 
aumento do efeito do fármaco 
 - Isso é considerado uma interação medicamentosa e pode 
necessitar um ajuste de dose (redução da dose de um dos 
fármacos). 
 - Ex: o sulfametoxazol (antibiótico) desloca a Varfarina da 
ligação com albumina, fazendo com que a fração livre de 
Varfarina aumente muito podendo causar um quadro 
hemorrágico extremamente perigoso 
Camila Mariana Castro de Oliveira 
Medicina Nove de Julho
 ✓ Síntese prejudicada (cirrose hepática e hepatite viral) 
 ✓ Aumento do catabolismo (infecção bacteriana grave, 
neoplasias malignas, insuficiência cardíaca congestiva, doenças 
inflamatórias e infecciosas crônicas) 
 ✓ Ingesta protéica inadequada (desnutrição protéica) 
 ✓ Perdas (síndrome nefrótica e enteropatias perdedoras de 
proteínas) 
➛ É uma forma de eliminação do fármaco 
➛ São reações químicas realizadas pelo nosso organismo 
➛ O objetivo do metabolismo de fármacos é formar o 
fármaco mais hidrossolúvel para que ele possa ser mais 
rapidamente excretado via renal ou biliar 
 ✓ Moléculas lipofilicas não são eficientemente excretadas e 
podem sofrer bioacumulação 
Metabólitos: 
➛ O produto do metabolismo de um fármaco são os 
metabólitos 
➛ Um fármaco pode sofrer várias reações de metabolismo 
diferentes e portanto apresentar diversos metabólitos 
diferentes 
➛ Os metabólitos podem ser: 
 ✓ Inativos (bioinativação): fármaco ativo -> metabólito 
inativo (prolonga o efeito) 
 ✓ Ativos (bioativação): 
 - Fármaco ativo -> Metabólito ativo (prolonga o efeito) 
 - Fármaco inativo -> Metabólito ativo (pró-fármaco) 
 ✓ Tóxicos (biotoxificação) 
 ✓ Não tóxicos (biodetoxificação) 
Reações do metabolismo: 
➛ Reações de fase 1 (funcionalização) 
 ✓ Oxidação (mais comum) - catalisada pela CYP’s 
 ✓ Redução 
 ✓ Hidrólise 
➛ Reação de fase 2 (conjugação) 
 ✓ Glucuronidação (mais comum) - UGT’s 
 ✓ Sulfatação 
 ✓ Glutationilação 
 ✓ Metilação 
 ✓ Acetilação 
Citocromo p450 - cyp’s: 
➛ Existem dezenas de famílias de genes do citocromo 
P-450 nos seres humanos, com várias enzimas em uma 
única célula 
➛ As famílias 1 ,2 e 3 do citocromo P- 450 (CYP1, CYP2 e 
CYP3) participam da maioria das biotransformações de 
fármacos em seres humanos 
 ✓ CYP3A4 é a mais importante pois ela metaboliza 50% 
dos fármacos existentes 
➛ As CYP ś são todas hemeproteínas que fazem a oxidação 
➛ Outras CYP’s são envolvidas no metabolismo de lipídeos, 
hormônios, colesterol, etc 
➛ São as principais enzimas do metabolismo de fármacos 
➛ São muito pouco seletivas (chamadas de promíscuas) 
 ✓ Uma mesma enzima pode metabolizar diversos fármacos 
diferentes (interação medicamentosa) 
 ✓ Um mesmo fármaco pode ser metabolizado por várias 
CYP’s 
➛ Existem fármacos que podem inibir CYP’s e fármacos que 
podem aumentar a expressão de CYP’s 
 ✓ Portanto, o metabolismo de fármacos é um importante 
ponto de interação medicamentosa 
Udp-glucuronil transferase (ugt’s): 
➛ As UGT’s são uma superfamília de enzimas que catalisam 
a conjugação do ácido glicurônico 
➛ Substratos endógenos da UGT incluem bilirrubina, 
hormônios esteróides, hormônios da tireoide, ácidos biliares e 
vitaminas lipossolúveis. 
➛ Existem fármacos que podem inibir UGT’s e existem 
fármacos que podem aumentar a expressão de UGT’s 
Recirculação entero-hepática: 
➛ Os fármacos que sofrem glucuronidação são excretados 
via biliar e são lançados no intestino 
 ✓ As bactérias no intestino podem desfazer a conjugação 
liberando o fármaco novamente em sua forma original dentro 
do intestino 
 ✓ O fármaco livre é reabsorvido pelo intestino 
Metabolismo - Biotransformação:
Fármacos mais lipofílicos são mais metabolizados e 
fármacos hidrofílicos podem ser eliminados sem 
sofrer metabolismo 
Camila Mariana Castro de Oliveira 
Medicina Nove de Julho
 ✓ Esse processo é chamado recirculação entero-hepática 
e prolonga a meia-vida e portanto o efeito do fármaco 
➛ A alteração da flora intestinal (com o uso de 
antibióticos) pode interferir neste processo causando 
mudanças na concentração plasmática de fármacos 
Fatores que afetam o metabolismo: 
➛ Interação medicamentosa 
 ✓ Indutores enzimáticos: causam um aumento da síntese 
de enzimas do metabolismo, o que aumenta a velocidade de 
metabolismo, causando uma diminuição da concentração 
plasmática de fármacos ou aumento da concentração 
plasmática dos seus metabólitos 
 ✓ Inibidores enzimáticos: causam a inativação das enzimas 
do metabolismo, o que diminui a velocidade de metabolismo, 
causando um aumento da concentração plasmática de 
fármacos ou diminuição da concentração plasmática dos seus 
metabólitos. 
➛ Dieta 
 ✓ Igual à interação medicamentosa, existem alimentos 
indutores enzimáticos (ex. Brócolis) e alimentos inibidores 
enzimáticos (ex. grapefruit) 
➛ Genética 
 ✓ Existe grande variabilidade genética na capacidade de 
sintetizar as enzimas do metabolismo de fármacos. 
 ✓ Os indivíduos com pouca expressão das enzimas do 
metabolismo apresentam menor velocidade de metabolismo, 
causando um aumento da concentração plasmática de 
fármacos e diminuição da concentração plasmática dos seus 
metabólitos 
 ✓ Os indivíduos com super expressão das enzimas do 
metabolismo apresentam maior velocidade de metabolismo, 
causando uma diminuição da concentração plasmática de 
fármacos e aumento da concentração plasmática dos seus 
metabólitos 
➛ Doenças: 
 ✓ Hepatopatias: diminuem metabolização 
 ✓ Cardiopatias: podem reduzir o fluxo sanguíneo para o 
fígado e comprometer o metabolismo de substâncias como 
amitriptilina, morfina, verapamil e lidocaína 
➛ Idade: 
 ✓ Fetos e recém nascidos: menor conjugação e atividade 
enzimática reduzida 
 ✓ Idosos: atividade metabólica reduzida 
➛ Vias de excreção de fármacos: 
 ✓ Renal (via urina) 
 ✓ Hepática (via bile) 
 ✓ Outras: 
 - Expiração: apenas fármacos voláteis (etanol, anestésico) 
 - Saliva: não clínica,ente significativo, importante para 
exames toxicológicos 
 - Lágrima 
 - Leite: importante na amamentação 
 - Suor 
➛ Alguns fármacos são excretados apenas pela via renal, 
outros, apenas pela via hepática e, outros parcialmente pela 
via renal e hepática 
➛ Os fármacos podem ser excretados na sua forma original 
inalterada, ou podem sofrer transformações e serem 
eliminados na forma de metabólitos 
Excreção hepática: 
➛ O fígado recebe suprimento sanguíneo de duas fontes: 
 ✓ Veia porta-hepática: sangue venoso vindo do intestino 
delgado, rico em nutrientes e contendo fármacos absorvidos 
via oral. 
 ✓ Artéria hepática: sangue oxigenado contendo fármacos 
na circulação sistêmica 
➛ O fígado vai metabolizar e excretar tanto fármacos 
absorvidos via oral quanto fármacos administrados por 
qualquer outra via 
➛ Os produtos do metabolismo hepático podem voltar para 
a circulação sistêmica ou podem ser adicionados a bile, 
liberados no intestino delgado e eliminadas pelas fezes 
➛ Os metabólitos da excreção hepática excretados na bile 
podem sofrer recirculação entero-hepática 
➛ A excreção hepática pode ser influenciada por situações 
de: 
 ✓ Indução ou inibição enzimática 
 ✓ Alteração na circulação hepática 
Excreção: 
Apenas moléculas hidrofílicas solúveis em água são 
eliminadas via excreção 
Camila Mariana Castro de Oliveira 
Medicina Nove de Julho
 ✓ Estase biliar (Colestase) 
 ✓ Insuficiência hepática aguda ou crônica 
 ✓ Pacientes com insuficiência hepática podem necessitar 
ajustes de dose 
Excreção renal: 
➛ A excreção renal de um fármaco vai ser o produto 
finalmente três mecanismos: 
 ✓ Filtração glomerular 
 ✓ Reabsorção tubular 
 ✓ Secreção tubular 
Filtração glomerular de fármacos: 
➛ Acontece via transporte paracelular do compartimento 
vascular para o lúmen tubular 
➛ Todas as moléculas (de baixo peso molecular) dissolvidas 
no plasma são filtradas 
 ✓ Tanto moléculas polares quanto apolares são filtradas 
➛ Macromoléculas (como anticorpos) ou moléculas 
altamente ligadas à albuminanão são filtradas 
 ✓ Moléculas com alta ligação à albumina vão apresentar 
baixa taxa de filtração glomerular 
➛ É dependente do fluxo sanguíneo no néfron, portanto a 
função cardíaca do paciente pode interferir na capacidade de 
excreção renal 
➛ A taxa de filtração glomerular é em média de 125 mL/min 
ou 180 L/dia 
➛ A taxa de filtração glomerular pode ser estimada (eTFG) 
a partir da concentração da creatinina no plasma 
 ✓ Creatinina é uma molécula produzida em um ritmo 
constante pelos músculos e é eliminada pelos rins por 
filtração glomerular 
 ✓ A creatinina não sofre reabsorção tubular, mas sofre um 
pouco de excreção tubular ativa 
 ✓ Portanto, o clearance da creatinina (CrCl) se correlaciona 
com a taxa de filtração glomerular 
 ✓ Se a concentração de creatinina no sangue aumenta, 
isso é sinal que os rins não estão filtrando o sangue 
➛ Existem diversas fórmulas para o cálculo da CrCl ou eTFG 
a partir da concentração plasmática de creatinina 
 
Secreção tubular: 
➛ Acontece via transportadores presentes nas células 
epiteliais do túbulo renal 
 ✓ Existem transportadores específicos para: 
 - cátions (OCT - organic cation transporter) 
 - ânions (OAT - OCT - organic anion transporter) 
➛ Pode ser um processo ativo ou difusão facilitada 
➛ Apenas moléculas específicas são transportadas 
➛ Pode ser saturado, inibido ou sofrer competição 
➛ Este processo não é influenciado pela ligação do fármaco 
nas proteínas plasmáticas 
➛ Fármacos que sofrem secreção tubular ativa vão 
apresentar valores de clearance maiores que o clearance da 
creatinina 
➛ A secreção tubular é um importante ponto de possível 
interação medicamentosa 
 ✓ Ex: a probenecida, por bloquear a secreção tubular da 
penicilina, leva a um aumento da concentração plasmática 
desta 
 ✓ Ex.: Competição entre altas doses de AAS e ácido úrico 
➛ A inibição ou a competição pela secreção tubular ativa vai 
aumentar a meia-vida do fármaco, aumentando o seu tempo 
de exposição 
Reabsorção tubular: 
➛ Acontece via difusão simples através da membrana das 
células epiteliais do túbulo renal 
➛ Apenas moléculas lipofílicas são reabsorvidas - as 
moléculas hidrofílicas são eliminadas pela urina 
➛ Pode sofrer efeitos da ionização do fármaco, isto é o 
aprisionamento iônico