Antipsicóticos

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O9Antipsicóticos
· Transtornos mentais
· Neurolépticos: efeito neurológico adverso que fármacos antipsicóticos podem trazer efeitos com ação psicotrópica, sedativa e psicomotores
· Efeitos piramidais tambem são chamados de neurolépticos
· Afeta uma rede de neurônios na base do cérebro, denominada sistema extrapiramidal. O sistema extrapiramidal auxilia na coordenação de nossos movimentos inquietação, movimento dos pés
· Classe dos antipsicóticos podem ter efeitos neurolépticos não existe classe neurolépticos
· Fármacos antipsicóticos = fármacos neurolépticos ou tranquilizantes maiores tratar esquizofrenia
· Eficazes: outros estados psicóticos e estados de mania
· Pequeno limite entre: aliviar os sintomas psicóticos e risco de efeitos adversos
· Diminuem a intensidade das alucinações e ilusões
ESQUIZOFRENIA
· Psicose crônica caracterizada por ilusões, alucinações e transtornos de fala ou pensamento. 
· Transtorno crônico e incapacitante. 
· Componente genético
· Anormalidade bioquímica fundamental disfunção das vias neuronais dopaminérgicas mesolímbicas ou mesocorticais.
· Tipo de psicose: comportamentos mentais alterados em que o indivíduo perde a percepção entre o que é real e o que não é real
· Transtorno mental
· Sintomas positivos (excesso de dopa) e negativos (deficiência de dopa)
· Componente hereditário, ambientais, drogas psicoativas (excitatórias) 
· Antipsicóticos conseguem restaurar alguns dos sintomas positivos; melhora dos negativos e cognitivos nos fármacos mais recentes
· Levodopa podem aumentar a dopamina e causar sintomas da esquizofrenia
· Hiperexcitabilidade dopaminérgica em algumas regiões do SNC: desequilíbrio de dopamina no SNC; há áreas com excesso de dopamina responsável pelos sintomas positivos e em outras áreas há uma deficiência de dopamina responsável pelos sintomas negativos problema para se resolver com fármacos
· Utilizar fármacos que bloqueiam as ações da dopamina
· Alteração mesolímbica e mesocortical
SINTOMAS POSITIVOS
· Sintomas excitatórios
· Alteração da percepção da realidade: delírios, alucinações auditivas/visuais/olfativas
· Alterações cognitivas
SINTOMAS NEGATIVOS
· Sintomas depressores
· Alterações na parte emocional do indivíduo: mais retraído, embotamento, sem muito contato social, dificuldade na fala
VIAS DOPAMINÉRGICAS
VIA NIGROESTRIATAL (↑D) – sintomas extrapiramidais
· Via com maior percentual de dopamina (80%)
· Anatomia: Substância negra para o estriado
· Fisiologia: estimulação do movimento voluntario
· Implicações: antagonismo de D2 induz sintomas extrapiramidais
· Importância para os movimentos voluntários
· Deficiência de dopamina nessa via os movimentos voluntários são perdidos
· Parkinson: tremor fino, rigidez muscular, desequilíbrio, marcha lenta sintomas relacionados ao déficit de dopamina na via nigroestriatal (sintomas extrapiramidais)
· CLORPROMAZINA: antagonista dopaminérgico dos receptores D2 bloqueiam as vias dopaminérgicas (bloqueio dos receptores D2), mesolímbica, mesocortical, nigroestriatal sintomas extrapiramidais (sintomas relacionados a essa falta de controle do movimento voluntario); distonias agudas no início; desejo de realizar movimentos e não consegue parar tipo tremer as pernas e pode acometer o corpo
· Antipsicóticos de primeira geração: causam um parkinsonismo farmacológico (diferente do patológico degeneração neurológica); no caso de farmacológico possui sintomas do Parkinson pela ação do fármaco 
· Depleção da dopamina
VIA MESOLIMBICA (↑D) – sintomas +
· Via de recompensa: uso de LSD e cocaína há influxo imenso (estimulo) sensação de prazer
· Dopaminérgica: superestimulada causa sintomas positivos
· Esquizofrenia: excesso dopaminérgica nessa via
· ANATOMIA: projeções da área tegmental ventral para o núcleo accumbens
· FISIOLOGIA: motivação, emoções, recompensa, sintomas positivos da esquizofrenia
· IMPLICAÇÕES: antagonismo de D2 reduz sintomas positivos principal avo dos antipsicóticos
VIA MESOCORTICAL (↓D) – sintomas -
· Déficit de dopamina surgem os sintomas negativos
· ANATOMIA: projeções da área tegmental ventral para o córtex pré-frontal
· FISIOLOGIA: cognição, funções executivas, emoções, afeto e recompensa
· IMPLICAÇÕES: antagonismo de D2 diminui cognição e aumenta os sintomas negativos
VIA TUBEROINFUNDIBULAR
· Dopamina inibe a liberação de prolactina
· Diminui a prolactina normalmente: antipsicóticos causam galactorreia, alterações menstruais, dificuldade de ereção, ginecomastia
· ANATOMIA: projeções do hipotálamo para eminencia mediana (região infundibular)
· FISIOLOGIA: DA inibe liberação de prolactina pela adenohipófise
· IMPLICAÇÕES: antagonismo de D2 aumenta a liberação de prolactina
FARMACOS
· DIVIDIDOS EM: primeira geração e segunda geração
TÍPICOS – melhora sintomas +
· Causam efeitos extrapiramidais
· Clorpromazina, tioridazina, flufenazina, haloperidol
· Antagonismo desses receptores D2: reversível e competitivo, bem rigoroso (ligação maior; diminui a possibilidade de reversão; potente) alta potência
· Ocupação maior dos receptores pelo fármaco e quase nada da dopamina
· Melhor pra tratar os sintomas positivos do que negativos
· ALTA POTENCIA: haloperidol, trifluoperazina e flufezanina
· BAIXA POTENCIA: tioridazina e clorpromazina
ATÍPICOS – sintomas -
· Menor manifestações dos efeitos piramidais (em menor gravidade, mas ocorre)
· Risperidona, clozapina, quetiapina, aripiprazol, ziorasidona
· Antagonismo de receptor D2: ligação rápida (liga e desliga) há ocupação da dopamina desses receptores e de fármacos concomitante baixa potência
· Atuam também nos receptores da serotonina: atuam nos receptores 5HT2A
· Alfa, histamina e dopamina
· Tanto minimiza os efeitos adversos quanto melhora os sintomas negativos e cognição (como também os positivos)
· Cinética mais rápida
· Causam efeitos anticolinérgicos e metabólicos (boca seca, pesquisar...)
· Aumentam a glicemia, resistência a insulina, aumentam a LDL, IAM necessidade de controle do paciente (dieta, atividade física)
· Bloqueia receptores histamínicos, muscarínicos
ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS
· Dois tipos de receptores de dopamina: D1 e D2 essas duas são divididos em famílias 
· Bloqueiam receptores D2 de dopamina na via MESOLÍMBICA: alivia sintomas positivos
· Bloqueiam receptores de dopamina na via MESOCORTICAL: piora sintomas negativos
· Alfa 1 bloqueadores causam hipotensão hipostática: ao se levantar causa tontura principalmente em idosos predispõe a quedas 
· Ação anticolinérgicas: acetilcolina atua nos receptores muscarínicos (tipo 3 são secretores: saliva, sudorípara...) e nicotínicos
· Antagonista dos receptores muscarínicos: diminui saliva, xerostomia, seca na boca, dificuldade de deglutir, hipertermia inibe os receptores muscarínicos 
· Relaxamento da musculatura da bexiga, trato gastrointestinal diminuindo o peristaltismo (constipação), vista curva 
· Fármaco com ação antimuscarínicos: boca seca, vista turva, constipação e retenção urinaria (as vezes taquicardia) efeitos anticolinérgicos muito comuns
· Ação bloqueadores de receptores H1 anti-histamínico: ações antialérgicas e sedativas; aumento do apetite (ganho de peso)
ALTA POTENCIA
· Haloperidol
· Trifluoperazina
· Flufenazina
BAIXA POTENCIA
· Tioridazina
· Clorpromazina
INDICAÇÕES
· Psicoses
· Delírios
· Transtornos bipolares
· Transtorno compulsivo-obsessivo
EFEITOS
· BLOQUEIA DOPAMINA NA ZONA QUIMIORRECEPTORA DISPARADORA BULBAR: diminui náuseas e vômitos
· EFEITO ANTIEMÉTICO: exceção do aripiprazol
· Esses efeitos tratam náuseas, vômitos e sintomas gastrintestinais 
· Bloqueio histamina H1 receptor: sedativo (induz o sono em doses baixas 5-25mg; sem ações dopaminérgicas a partir de 800mg possui efeito
EFEITOS COLATERAIS DOS TÍPICOS
· Bloqueiam vias dopaminérgicas
VIA TUBEROINFUNDIBULAR
· Normal: prolactina inibida
· Efeito: estimulação da prolactina
· Não são efeitos permanentes
· Oligomenorreia: menstruação menos frequente 
· Galactorreia: produção de leite em homens e mulheres que não amamentam
· Ginecomastia: aumento das mamas em homens
VIA NIGROESTRIATAL· Sintomas extrapiramidais 
· Cuidado com esses sintomas porque alguns podem ser irreversíveis 
· Sintomas imediatos após uso e outros que demoram
· Geralmente causados pelos típicos 
PRIMEIROS SINTOMAS
· Distonias agudas: bloqueio D2 (via nigroestriatal)
· Perde capacidade de alguns movimentos
· Principalmente na boca, espasmos musculares
· Geralmente reversíveis 
· Espasmos extraocular 
DIAS E MESES
· Acatisia: desejo irresistível de movimentação braços e pernas (membros)
· Perde o controle dos movimentos voluntários 
· Parkinsonismo farmacológico 
· Musculatura rígida 
· Bradicinesia: lentificação dos reflexos e movimentos
· Tremor
· Manejo: pode se fazer uso de fármacos antimuscarínicos: bipirideno e triexifenidil antiparkissianos 
MANIFESTAÇÕES TARDIAS
· Discinesia tardia: movimento involuntário do rosto, boca, língua e nariz
· Tende a não ser reversível mesmo após o término do tratamento
· Movimentos da face: muita manifestação no rosto de forma incontrolável 
NMS – SÍNDROME NEUROLÉPTICA MALIGNA (HALOPERIDOL)
· Dias/semanas
· Reação pode ser fatal: síndrome neuroléptica maligna antipsicóticos típicos com alta afinidade com excesso de antagonismo D2
· Confusão; coma; agitação; rigidez muscular; tontura; hipertermia
· Parecida com a síndrome serotoninérgica causada pelos antidepressivos SSRIs hiperreflexia e dilatação da pupila
INIBIÇÃO DO RECEPTOR ALFA-1
· Hipotensão ortostática
INIBIÇÃO DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS
· Efeitos anticolinérgicos
· Boca seca, retenção urinaria, constipação...
INIBIÇÃO DOS RECEPTORES H1
· Sedação
OUTROS EFEITOS
· Prolongamento do intervalo QT: cardíaco 
· Efeitos metabólicos: ganho de peso, dislipidemia, hiperglicemia
· CLORPROMAZEPINA: depósitos córneo??
· TIORIDAZINA: deposito retina??
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
· Bloqueiam receptores D2 de dopamina na via MESOLIMBICA Alivia sintomas positivos: delírios, alucinações, percepções
· Bloqueiam 5-HT2A receptores de serotonina na via MESOCORTICAL alivia sintomas negativos
· CLOZAPINA - OLANZAPINA - QUETIAPINA - PALIPERIDONA - RISPERIDONA - LURASIDONA - ZIPRASIDONA - ARIPIPRAZOL – BREXPIPRAZOL (dois últimos: melhores do que os antecedentes; agonistas parciais dos receptores D2 e 5-HT1 bloqueiam parte dos receptores; minimizam as respostas dopaminérgicas na via mesolímbica;
· Neurônio dopaminérgicos: diminui a liberação da dopamina neurônio inibitório; inibe as conexões subsequentes
· Serotonina age mediante uma via dopaminérgica para que haja diminuição da dopamina
· Antipsicóticos atípicos bloqueiam essa resposta fisiológica (diminui a dopamina) com a alteração pelo antagonismo haverá aumento dos níveis de dopamina 
· Antagonista D2 e 5-HT: permitindo diminuição e aumento da dopamina respectivamente
· EFEITO FISIOLOGICO: via inibitória mediada pela serotonina (age no neurônio serotoninérgico nos receptores 5-HT como agonista, ativa esses receptores para obter uma resposta; receptor acoplado a proteína G inibitória; respostas subsequentes serão inibidas o que gera diminuição da liberação de dopamina; quanto mais serotonina agem menos dopamina é liberado nessa via; qualquer agonista faz esse papel)
· PSICÓTICO: antagonista desse receptor 5-HT bloqueia o receptor gerando aumento a liberação da dopamina a partir do bloqueio da serotonina aliviando sintomas negativos (cognição); enquanto que no receptor D2 diminui a dopamina?
· SEROTONINA INIBE O AUMENTO DA DOPAMINA EM TODAS AS VIAS (diminui dopamina)
· Quetiapina: tem maior preferência a receptor do tipo H1 menor dose causa sedação (25-100mg) induz sono e não possui efeitos dopaminérgicos 
· ALPHA-1 RECEPTORES: hipotensão ortostática clozapina e risperidona
· RECEPTORES MUSCARÍNICOS: efeitos clássicos boca seca, retenção urinaria, constipação e visão turva (efeitos anticolinérgicos)
INDICAÇÕES
· Transtorno bipolar
· OCD
· Depressão 
EFEITOS VIA TUBEROINFUNDIBULAR
· Bloqueia receptores de dopamina hiperprolactemia (dopamina inibe a prolactina, com isso ocorre maior liberação de prolactina) RISPERIDONA
· Diminui GnRH, LH, FHS oligomenorreia, galactorreia, ginecomastia
NIGROESTRIATAL
· Sintomas extrapiramidais 
SINDROME METABOLICA
· Ganho de peso: pode levar resistência a insulina hiperglicemia e causar diabetes tipo 2
· Diabetes
· Dislipidemia
· Riscos cardiovasculares, AVC
· Clozapina: convulsões e agrunolocitoses
AGRUNOLOCITOSES
· Diminuição no número de granulócitos
· Basófilos, eosinófilos, neutrófilos 
· Células de defesa predisposição a infecções
ZIPRASIDONA: arritmias
 
POSSUEM MENOS EFEITOS COLATERAIS NA SEP, ANTIMUSCARINICOS, ANTIADRENERGICOS E ANTIHISTAMINICOS