MARC - HPV e Câncer de Colo de Útero

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Rebeca Noronha - Medicina 
 
 
 
 
 
 
Objetivos: 
Revisar os cuidados com a saúde da mulher (exames, orientações); 
Conhecer como é feito o rastreio do CA de colo de útero (CCU) e de mama e quais as 
manifestações clínicas; 
Discutir sobre os achados dos exames de rastreio, a prevenção e o diagnóstico diferencial do 
CCU; 
Descrever como é feito o manejo clínico do CCU; 
Entender a relação do HPV (sua classificação) com o CCU; 
Compreender a epidemiologia e os fatores do HPV e CCU. 
Rastreio de câncer de colo de útero 
O método de rastreamento do câncer do colo do útero e de suas lesões precursoras é o exame 
citopatológico. Os dois primeiros exames devem ser realizados com intervalo anual e, se 
ambos os resultados forem negativos, os próximos devem ser realizados a cada 3 anos. 
O início da coleta deve ser aos 25 anos para as mulheres que já tiveram ou têm atividade 
sexual. 
Os exames periódicos devem seguir até os 64 anos e, naquelas mulheres sem história prévia 
de doença neoplásica pré-invasiva, interrompidos quando tiverem pelo menos dois exames 
negativos consecutivos nos últimos cinco anos. 
Para mulheres com mais de 64 anos e que nunca se submeteram ao exame citopatológico, 
devem-se realizar dois exames com intervalo de um a três anos. Se ambos os exames forem 
negativos, essas mulheres podem ser dispensadas de exames adicionais. 
→Gestantes: o Ministério da Saúde orienta que a coleta pode ser feita a qualquer momento da 
gravidez, porém obtendo apenas amostras provenientes apenas da ectocérvice – uma vez que, 
por ação hormonal da gestação, a junção escamo-colunar (JEC) se encontra exteriorizada, não 
sendo necessária à coleta endocervical propriamente dita. 
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Rastreio de câncer de mama 
O rastreio de neoplasias da mama é recomendado pelo Ministério da Saúde para mulheres 
entre 50 e 69 anos a cada dois anos. O Ministério da Saúde (MS) recomenda o rastreio anual 
através do Exame Clínico das Mamas a partir dos 40 anos e exame mamográfico bianual 
entre 50 e 69 anos. 
O laudo dos exames mamográficos é padronizado com base no sistema de classificação Breast 
Imaging Reporting and Data System (BI-RADS), que varia da Categoria 0 a 6. Categoria 0: 
exame inconclusivo; Categoria 1: ausência de achados; Categoria 2: somente achados 
benignos; Categoria 3: achados provavelmente benignos; Categoria 4: achados suspeitos 
de malignidade; Categoria 5: altamente sugestivos de malignidade; e Categoria 6: biópsia 
com malignidade confirmada. 
**A história familiar de câncer de mama em homens de primeiro grau e câncer de ovário ou 
de mama bilateral são sinais de suspeição de fatores genéticos associados, como a mutação 
dos genes supressores de tumor BRCA 1 (Breast Cancer Gene Type 1) e BRCA 2 (Breast 
Cancer Gene Type 2), além do diagnóstico de lesão mamária proliferativa com atipia ou 
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neoplasia lobular in situ são critérios para considerar a mulher como de risco elevado, 
necessitando de exames anuais, a partir de 35 anos, segundo o MS. 
HPV 
Os Papiloma Vírus Humanos (HPVs) são vírus de ácido desoxirribonucleico (DNA) de fita 
dupla, pequenos e não envelopados, pertencentes ao gênero Papillomavirus da família 
Papillomaviridae. 
→Transmissão 
O HPV é frequentemente transmitido por meio da relação sexual desprotegida, mas outros 
comportamentos sexuais que não envolvem penetração e contato não sexual também podem 
transmitir o vírus, como por meio de fômites, que auxiliam na disseminação da patologia 
através da contaminação de dedos, boca ou pele. 
→Fatores de risco 
Alguns fatores influenciam a infecção pelo HPV, como condições socioeconômicas, início da 
vida sexual precoce, relações íntimas desprotegidas e existência de múltiplos parceiros 
sexuais. Além disso, pacientes que possuem comprometimento do sistema imunológico, que 
fazem uso de anticoncepcional oral e que são tabagistas estão mais suscetíveis à infecção. 
Ademais, mulheres que possuem vida sexual ativa têm alto risco de infecção com HPV durante 
a vida, com uma prevalência estimada de 49,3% entre aquelas com idade entre 20 e 24 anos. 
→Fisiopatologia 
O HPV possui ciclo de replicação integralmente relacionado à diferenciação epitelial, ou seja, 
ao processo de maturação do queratinócito. A infecção ocorre devido a rupturas microscópicas 
do epitélio, inicialmente nas células-tronco basais, às quais parecem se ligar mediante 
proteoglicanos de sulfato de heparan específicos de tecido. 
O vírus pode permanecer em estado latente por tempo indeterminado, uma vez que tende a 
escapar da resposta do sistema imunológico, ou ascender às camadas superficiais do epitélio 
pelo processo de diferenciação supracitado. Além disso, também é capaz de se propagar para 
as células vizinhas. Na célula, esse patógeno adota duas formas de atuação: a forma epissomal, 
pela qual utiliza mecanismos para replicação viral, ou a forma integrada ao DNA do 
hospedeiro, que pode iniciar um processo oncogênico quando associado a outros fatores. 
O genoma do HPV expressa proteínas precoces (early – E1 a E7), relacionadas à transformação 
celular e à regulação do gene viral, e tardias (late – L1 e L2), que originam o envoltório do 
vírus e uma área de sequência reguladoras de DNA, conhecida por região reguladora a 
montante ou região de controle longo. As proteínas E6 e E7 são consistentemente associadas 
a lesões malignas, atuando para imortalizar células epiteliais e para interagir com as proteínas 
intracelulares p53 e retinoblastoma (Rb), respectivamente. 
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A proteína p53, nas células normais, caracteriza-se por ser um regulador negativo do 
crescimento celular e um supressor tumoral; entretanto, ao ligar-se com E6, a p53 é degradada, 
acarretando um descontrole na ciclagem celular e um efeito anti-apoptótico, fato que permite 
um acúmulo de mutações de cromossomos sem reparo do DNA. A proteína retinoblastoma, 
por sua vez, é responsável por inibir o efeito da regulação positiva, interrompendo o 
crescimento celular, ou por induzir a apoptose das células em resposta a danos no DNA; 
todavia, quando a E7 interage com Rb, ocorre promoção do ciclo celular, possivelmente na 
presença de células com DNA danificado, ocasionando um crescimento celular descontrolado 
com instabilidade genômica, levando a distúrbios malignos. 
 
→Classificação 
Com base no risco associado ao câncer de colo de útero (CCU), o HPV classifica-se em alto 
risco e baixo risco. Alto risco inclui os tipos HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 
e 68, enquanto os tipos 6, 11, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 61, 72, 73 e 81 constituem baixo risco. 
Os tipos de 16 e 18 de HPV são responsáveis por aproximadamente 70% de todos os cânceres 
cervicais em todo o mundo, e os tipos 31, 33, 45, 52 e 58 por mais 20%. 
→Manifestações clínicas 
Os HPVs que têm predileção por tecido cutâneo são encontrados em verrugas plantares, 
verrugas comuns, verrugas de açougueiro e verrugas planas. Os tipos associados a verrugas 
plantares e comuns são os 1, 2 e 4, os relacionados a verrugas de açougueiro são os 2 e 7, 
enquanto que verrugas planas são geralmente causadas pelos tipos 3 e 10 do vírus. 
Os tipos de HPV com predileção por pele queratinizada anogenital e infecção de membranas 
mucosas costumam atingir o pênis, escroto, períneo, canal anal, região perianal, intróito 
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vaginal, vulva e colo do útero. O condiloma acuminado –verruga genital benigna- costuma ser 
causado pelos tipos 6 e 11 do HPV. O HPV tipo 16 é capaz de infectar a mucosa oral e pode 
ser associado ao carcinoma espinocelular da cavidade oral. Cerca de 15 genótipos de HPV 
estão relacionados a lesões intraepiteliais escamosas e/ou carcinoma da vagina, vulva, colo do 
útero, ânus ou pênis e são conhecidos como de alto risco,sendo o HPV tipo 16 comumente 
associado à progressão maligna. 
O câncer de colo de útero possui uma lenta progressão, podendo levar 10 anos ou mais para 
que as células pré-cancerosas evoluam com malignidade. 
Ademais, estudos mostram uma associação cada vez mais significativa entre a função 
reprodutiva e a infecção pelo HPV, com provável relação entre o vírus e anormalidades na 
fertilidade ou infertilidade. Dados sugerem que a presença do HPV no sêmen está associada 
com esse processo. Além disso, a infecção genital pelo vírus durante a gravidez relaciona-se 
com desfechos adversos, como aborto espontâneo, maior incidência de ruptura de membranas 
pré-parto pré-termo e parto prematuro, sendo que, devido ao declínio fisiológico nas funções 
do sistema imune durante a gestação, pode haver um aumento do risco de persistência do HPV 
oncogênico e progressão para lesões intraepiteliais em gestantes com mais de 30 anos de idade 
→Prevenção 
Quando se trata de prevenção contra o HPV, não existe apenas uma estratégia, pois além da 
vacinação, é importante a detecção precoce de infecção, o uso de preservativos e ações 
educativas. 
Dentro deste cenário, foram permitidas a utilização de dois tipos da vacina contra o HPV no 
Brasil, a bivalente Cervarix da GlaxoSmithKline® (2009) e a quadrivalente Gardasil da Merck 
Sharp® & Dohme® (2006) que oferece proteção contra os subtipos do vírus HPV 6, 11, 16 e 
18. O Ministério da Saúde vem utilizando no Sistema Único de Saúde (SUS) a quadrivalente 
desde 2015 entre meninas de 9 a 13 anos de idade, ampliando a vacinação, este ano, para 
meninos de 11 a 15 anos incompletos. 
Em dezembro de 2014, o FDA aprovou uma terceira vacina desenvolvida a partir da 
quadrivalente, a nonavalente (9vHPV - Gardasil-9®), que incorpora proteção contra os tipos 
de HPV 31, 33, 45, 52 e 58. 
A eficácia da vacina em homens e mulheres sugere que a imunização é mais efetiva entre os 
indivíduos que não foram infectados com HPV e reduz a morbidade de jovens mulheres 
relacionada às lesões precursoras e câncer in situ. 
Existem algumas contraindicações ao uso da vacina quadrivalente contra o HPV. Devido ao 
potencial de teratogenicidade, é uma contraindicação para mulheres grávidas. Se a mulher 
engravidar depois de iniciar uma série de vacinações, a conclusão do programa deve ser adiada 
até o final da gravidez. No caso de hipersensibilidade a leveduras conhecidas, reações alérgicas 
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graves anteriores a vacinas ou distúrbios hemorrágicos, não é adequado para uso em condições 
de febre alta. 
Câncer de colo de útero 
→Epidemiologia 
O CCU constitui o quarto tipo de câncer mais comum e a quarta causa mais frequente de óbito 
por câncer no sexo feminino. 
→Fisiopatologia 
O desenvolvimento do câncer de colo de útero ocorre por meio de uma persistência da infecção 
oncogênica do HPV na zona de transformação cervical do epitélio metaplásico, com 
consequente progressão de clones de células de infecção viral persistente para pré-câncer, 
acarretando o desenvolvimento de carcinoma e invasão através da membrana basal. 
→Manifestações clínicas 
O CCU, quando sintomático, pode cursar com sangramento vaginal irregular ou intenso e 
sangramento pós-coito; entretanto, a forma precoce geralmente é assintomática, ressaltando a 
necessidade de rastreamento na população alvo. 
→Fatores de risco 
Relacionados ao HPV: início precoce da atividade sexual, múltiplos parceiros sexuais, um 
parceiro sexual de alto risco, história de infecções sexualmente transmissíveis, idade precoce 
ao primeiro parto, história de neoplasia intraepitelial escamosa vulvar ou vaginal ou câncer e 
imunossupressão. 
Não relacionados ao HPV: baixo nível socioeconômico, uso de contraceptivos orais, 
tabagismo, genética e parceiros sexuais que são circuncidados. 
→Diagnóstico 
O diagnóstico do CA de colo de útero é realizado através do exame clínico e da avaliação 
histológica de uma biópsia cervical. 
O exame físico da pelve deve ser realizado em qualquer paciente com sintomas. A visualização 
do colo do útero ao exame especular pode revelar uma aparência normal ou uma lesão cervical 
visível. Tumores grandes podem parecer substituir totalmente o colo do útero. Qualquer lesão 
visível deve ser biopsiada independentemente de resultados de citologia cervical benigna 
anterior. As únicas lesões visíveis que não requerem biópsia são os cistos de Naboth e somente 
quando este diagnóstico é confirmado por um examinador experiente. A lesão pode se 
manifestar como ulceração superficial, tumor exofítico na exocérvice ou infiltração da 
endocérvice. Os tumores endofíticos podem resultar em um colo do útero que parece 
aumentado, liso e endurecido, muitas vezes referido como "colo do útero em forma de barril". 
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Entre os adenocarcinomas cervicais, aproximadamente metade são exofíticos, outros 
aumentam ou ulceram difusamente o colo do útero e aproximadamente 15% não têm lesão 
visível porque o carcinoma está dentro do canal endocervical. Outros achados suspeitos do 
exame físico são virilha palpável ou linfonodos supraclaviculares. 
→Rastreamento 
A citologia e o teste do papilomavírus humano são as principais formas de rastreamento de 
câncer de colo de útero, sendo a citologia cervical realizada apenas se o teste de ácido nucleico 
de alto risco para HPV for positivo. A biópsia pode ser realizada como parte de uma avaliação 
inicial ou junto com um procedimento completo de estadiamento, dependendo do nível de 
suspeita de malignidade e do acesso do paciente aos cuidados de saúde. Pacientes sem lesão 
visível (por exemplo, citologia cervical anormal e sintomática) devem ser submetidas à 
colposcopia com biópsia direcionada. 
→Tratamento 
Pacientes com doença neoplásica limitada ao colo do útero e útero têm doença em estágio 
inicial. As opções de tratamento primário incluem histerectomia (ou seja, extrafascial, radical 
modificado, radical), cirurgia de preservação da fertilidade (ou seja, conização, 
traquelectomia) ou radioterapia com ou sem quimioterapia. A escolha da terapia depende de 
fatores do tumor e do paciente, bem como dos recursos disponíveis do sistema de saúde. 
O câncer do colo do útero em estágio inicial refere-se à doença do estágio IA, IB1 e IB2 do 
sistema de estadiamento da Federação de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO). Tem o estágio IA 
(carcinoma invasivo que pode ser diagnosticado apenas por microscopia, com profundidade 
máxima de invasão 5 mm de profundidade de invasão estromal e ≤2 cm em sua maior 
dimensão) e o estágio IB2 (carcinoma invasivo > 2 cm e ≤ 4 cm na maior dimensão). 
Para a maioria dos pacientes com câncer cervical em estágio IA, IB1 e IB2, opta-se pela 
cirurgia em vez de radioterapia (RT) primária. Assim, a RT primária, com ou sem 
quimioterapia, é escolhida como terapia inicial para pacientes que não são candidatos à 
cirurgia primária devido a comorbidades médicas, mau estado funcional ou recursos de saúde 
limitados. Isso se baseia na provável maior morbidade a longo prazo com RT primária em 
comparação com a cirurgia. 
Para pacientes com câncer do colo do útero em estágio inicial tratadas com abordagem 
cirúrgica primária, a terapia adjuvante deve ser administrada se os achados patológicos finais 
sugerirem que estão em risco de recorrência da doença. Na ausência de comorbidades do 
paciente, a quimiorradiação é recomendada como terapia adjuvante para pacientes com doença 
de risco intermediário, em vez de radioterapia (RT) ou quimioterapia isoladamente. 
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Para mulheres com câncer cervical localmente avançado, administra-se a quimiorradiação 
primária, embora os benefícios do tratamento são maiores em estágios mais precoces (estágio 
IB a IIB) versus mais avançados (estágio III a IVA). 
→Fatores prognósticos 
Os principais fatores prognósticos que afetam a sobrevida entre os pacientes comcarcinoma 
de células escamosas do colo do útero são o estágio, o estado nodal, o volume do tumor, a 
profundidade da invasão do estroma cervical e a invasão do espaço linfovascular (LVSI). 
 
 
 
 
Referências: 
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VALÉRIO, Marcela Pugas et al. Câncer de colo de útero: do diagnóstico ao tratamento Cervical Cancer: From 
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