APRESENTAÇÃO SLIDES TCC 2 FINAL

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FARMACOTERAPIA DA LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA COM INIBIDORES DA TIROSINA QUINASE
ALESSANDRO COELHO NEVES
ANA PAULA TSCHAEN TONOLI
RAFAEL TEODORO VAZ
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPÍRITO SANTO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE – CCS
CURSO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Orientadora: Profª Dra. Lorena Rocha Ayres
INTRODUÇÃO
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Câncer
É considerado um dos maiores problemas de saúde pública no mundo e abrange mais de 100 doenças caracterizadas pela proliferação descontrolada de células.
Segundo o INCA:
Câncer em geral: estimados 600 mil casos novos em 2018 e 2019 no Brasil. 
Leucemias: espera-se a ocorrência de 5.940 casos novos em homens e 4.860 em mulheres em 2018. 
Espírito Santo: esperados 110 casos novos de leucemia por cem mil habitantes para o sexo masculino e 80 por cem mil habitantes para o sexo feminino.
INTRODUÇÃO
3
Fonte: globocan
INTRODUÇÃO
4
Leucemias
São um tipo de câncer que tem como principal característica o acúmulo de leucócitos anormais na medula óssea e no sangue periférico.
Fonte: HSPV
Fonte:isanidad.com
INTRODUÇÃO
5
http://saudexdoencas.blogspot.com/2016/08/7-sintomas-da-leucemia.html
5
INTRODUÇÃO
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Classificação das leucemias:
Natureza das células acometidas: linfoide ou mieloide.
Evolução da doença: lenta ou aguda
Leucemia linfoide aguda (LLA)
Leucemia linfoide crônica (LLC) 
Leucemia mieloide aguda (LMA) 
Leucemia mieloide crônica (LMC)
INTRODUÇÃO
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A LMC é uma doença mieloproliferativa caracterizada por leucocitose com desvio à esquerda, esplenomegalia e presença do cromossomo Filadélfia (Ph) em cerca de 90% dos pacientes.
Fonte: MEDRESUMOS - Hematologia completa
Fonte: minuto enfermagem
INTRODUÇÃO
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LMC e cromossomo Ph
Atividade TK aumentada
Fonte: labnetwork
Diminuição da apoptose Aumento da proliferação
INTRODUÇÃO
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fonte: revista chinesa do cancer
Isoformas do BCR-ABL
Y177 auto ativação da proteína de fusão 
SH3 atividade TK continuada 
INTRODUÇÃO
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Diagnóstico da LMC
Consultas ocasionais
90% na fase crônica (20-40% assintomáticos)
Anamnese, exame físico e avaliação laboratorial
Exames: medição da esplenomegalia, hemograma completo e contagem diferencial de leucócitos, mielograma e biópsia da medula óssea.
Cariótipo da MO
Exame citogenético (pesquisa do Ph)
FISH E RQ-PCR  BCR-ABL
INTRODUÇÃO
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Fases da LMC
Crônica
Acelerada 
Blástica
Esplenomegalia
Perda progressiva da diferenciação celular
Número acentuado de blastos no sangue periférico
Hepatomegalia
Leucocitose com desvio à esquerda
Leucocitose
Aumento do número de blastos no sangue periférico e na medula óssea,
Basofilia, 
Trombocitopenia
agravo da anemia e esplenomegalia
Hemoglobina normal ou baixa
Fosfatase alcalina intraleucocitária diminuída
Pode ser do tipo mieloide, linfoide ou bifenotípica, 
Sangramentos, infecções, falência de múltiplos órgãos. 
Evolução clonal, 
Blastos leucêmicos na medula óssea e no sangue periférico e
Resistência ao tratamento convencional. 
INTRODUÇÃO
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Classificação das fases da LMC de acordo com a OMS:
	FASE	CRITÉRIOS
	CRÔNICA	Blastos < 10%, (SP ou MO); Basófilos < 20% no SP e plaquetas ≥ 100 x 109 /L.
	ACELERADA	Blastos (SP ou MO) iguais a 10-19%; basófilos (SP) ≥ 20%; plaquetas >1000 x 109 / L não responsivo à terapia ou < 100 x 109 / L não relacionado ao tratamento; esplenomegalia progressiva, sem resposta ao tratamento; leucócitos em número aumentado, sem resposta ao tratamento; avaliação citogenética evidenciando evolução clonal, e outros sinais como proliferação de megacariócitos e fibrose. (pelo menos um).
	BLÁSTICA	Blastos (SP ou MO) ≥ 20 %; biópsia de MO apresentando grandes focos ou aglomerados de blastos e exame extra-medular evidenciando também a proliferação de blastos, exceto no baço. (um ou mais).
INTRODUÇÃO
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Tratamento da LMC
 Arsênio
Radioterapia Paliativa Esplênica
Bussulfano
Hidroxiureia
Interferon-alfa
Transplante Alogênico de Células-tronco Hematopoiéticas
Inibidores da tirosina quinase (ITK)
INTRODUÇÃO
14
Visto que essa doença possui um diagnóstico complexo e pacientes podem apresentar resistência aos fármacos, torna-se necessário compreender as características dos tratamentos existentes e do monitoramento da resposta ao tratamento, de forma a promover o melhor esquema terapêutico para os pacientes com LMC. 
Justificativa: considerando...
a incidência de câncer e leucemia no Brasil e no mundo, que vem aumentando a cada ano
O diagnóstico complexo da LMC
A história natural da LMC revolucionada pelos ITK
A necessidade de monitoramento, para que seja adotado o melhor esquema terapêutico
Fatores que influenciam na adesão ao tratamento e consequentemente levam ao sucesso da terapia.....>>>>>>
14
Descrever e caracterizar a farmacoterapia com ITK para a LMC
OBJETIVO
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Objetivos Específicos: 
Conhecer as opções de tratamento com ITK para a LMC;
Descrever como é realizado monitoramento das respostas ao tratamento;
Caracterizar os fatores que levam à adesão ao tratamento;
Produzir um material de consulta para profissionais da saúde que contribuam com suas condutas a fim de melhorar a qualidade de vida dos pacientes com LMC. 
METODOLOGIA
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Revisão narrativa da literatura científica. Bases de dados: PubMed/MEDLINE, portal de periódicos CAPES, Google Acadêmico, teses e dissertações. 
Seleção de documentos que abordassem sobre a terapia medicamentosa oral da LMC com os ITK imatinibe, dasatinibe e nilotinibe em português, inglês e espanhol. 
Principais dados coletados: farmacocinética, farmacodinâmica, interações medicamentosas, reações adversas, porcentagem de remissão hematológica, molecular e citogenética. 
RESULTADOS E DISCUSSÃO
17
Década de 1990, primeiro ITK  Imatinibe.
Aprovado pelo FDA e incorporado pelo SUS (2001).
2013  PCDT da LMC.
Estudo IRIS: 400 mg/dia de imatinibe produz menos efeitos adversos e melhor atividade do que interferon-alfa e citarabina.
18 meses de estudo: taxa estimada de RCgC 76,2% para imatinibe e 14,5%para interferon-alfa + citarabina.
Tratamento da LMC com ITK
RESULTADOS E DISCUSSÃO
18
Bloqueio da atividade TK 
Fonte: WOOD et al, 2002.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
 
M
A
E
D
19
Bem absorvido VO (98% de biodisponibilidade )
Efeito gastroprotetor dos alimentos
Cuidados com alimentos gordurosos
Ligação as proteínas séricas  95%
Inibição do citocromo P450 (cetoconazol, itraconazol, eritromicina e claritromicina ) 	 [ ] plasm. 
Indução do citocromo P450 (fenitoína, dexametasona, rifampicina, fenobarbital ) [ ] plasm.
Via Fecal  68%
 Via Renal  13% 
Forma Inalterada 25%
T ½ aproximadamente 18 horas para adultos e 14,8 horas para crianças 
Farmacocinética
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Posologia
Efeitos adversos
400 mg/dia Dose inicial padrão.
600 mg/dia 1 Comprimido de 400 mg + 2 de 100 mg 1 x ao dia.
 800 mg/dia 1 Comprimido pela manhã (400 mg) e outro (400 mg) à noite.
Aumento de peso
Inchaço
Fraqueza
Edema
Náuseas
Vômitos
Diarreia
Erupção cutânea.
Para fazer link com o próximo slide: ... Apesar do imatinibe ser padrão-ouro, uma parcela dos pacientes não alcançam RCgC (33%), apresentar os efeitos adversos ou resistência... Por isso foi necessário o desenvolvimento de novos ITK...
Em 2007.... (dasatinibe).
20
RESULTADOS E DISCUSSÃO
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ITK de 2ª geração
Aprovado em 2010 pelo FDA
Apresenta mais vantagens
 
Pacientes em fase crônica, acelerada ou blástica
Maior resposta citogenética  50% 
DASATINIBE
RESULTADOS E DISCUSSÃO
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M
A
E
D
Bem absorvido. Ingestão de alimentos não tem influência clínica
Ligação as proteínas séricas  96%
Inibição do citocromo P450 (cetoconazol, itraconazol, eritromicina e claritromicina ) 	 [ ] plasm. 
Indução do citocromo P450 (fenitoína, dexametasona, rifampicina, fenobarbital )	[ ] plasm.
 Via Fecal  85%
 Via Renal  4% 
Forma Inalterada 19%
T ½ entre três a cinco horas 
FarmacocinéticaRESULTADOS E DISCUSSÃO
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Posologia
Efeitos adversos
100-140 mg/dia Fase Blástica 
140-180 mg/dia  Fase crônica
Diarréia
Náusea
Vômito
Febre
Neutropenia 
Infecções 
Trombocitopenia
RESULTADOS E DISCUSSÃO
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ITK de 2ª geração
Maior potência frente ao Imatinibe
Mutação T315I ineficaz
Usado nas fases, crônica, acelerada e blástica
NILOTINIBE
 
RESULTADOS E DISCUSSÃO
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M
A
E
D
 
Bem absorvido. Ingestão de alimentos não tem influência clínica
Ligação as proteínas séricas  96%
Inibição do citocromo P450 (cetoconazol, itraconazol, eritromicina e claritromicina ) 	 conc. plasm. 
Indução do citocromo P450 (fenitoína, dexametasona, rifampicina, fenobarbital )	conc. plasm.
 Via Fecal  85%
 Via Renal  4% 
Forma Inalterada 19%
T ½ entre três a cinco horas 
Farmacocinética
Bem absorvido. Ingestão de alimentos interfere na absorção. Gorduras eleva a absorção. 
Ligação as proteínas séricas  97,5%
Inibição do citocromo P450 (cetoconazol, itraconazol, eritromicina e claritromicina ) 	 [ ] plasm. 
Indução do citocromo P450 (fenitoína, dexametasona, rifampicina, fenobarbital )	 [ ] plasm.
 Via Fecal  93%
Clearence 29 L/h
T ½ aproximadamente 17 horas 
Farmacocinética
RESULTADOS E DISCUSSÃO
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Posologia
Efeitos adversos
300 ou 400 mg/dia
 Mg++, K+ ou síndrome do QT longo
 
 EVITAR!
Arritmia Ventricular
Erupção cutânea
Prurido
Náusea 
Vômito 
Cefaléia 
Constipação
Diarréia
Mialgia 
RESULTADOS E DISCUSSÃO
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CONITEC: aprovação de novas tecnologias nos SUS.
ITK no Brasil: imatinibe, dasatinibe e nilotinibe.
Outros ITK: 
Busotinibe: atua também em outras quinases.
Ponatinibe: ação sobre a mutação T315I.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
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Monitoramento da Resposta ao Tratamento
RESPOSTA HEMATOLÓGICA
RESPOSTA MOLECULAR
RESPOSTA CITOGENÉTICA
Objetivo: alcançar resposta completa ao tratamento
A remissão hematológica, citogenética e molecular reflete na diminuição progressiva do número de células leucêmicas no paciente. 
Importância do monitoramento dos pacientes com LMC: avaliar a eficácia do tratamento, controlar a resistência /recaída do paciente e analisar a introdução de medidas alternativas no caso de falha terapêutica
RESULTADOS E DISCUSSÃO
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	RESPOSTA	CRITÉRIOS
	HEMATOLÓGICA	Completa: plaquetas < 450 x 109/L; leucócitos ≤ 10 x 109 /L, com diferencial normal; basófilo < 5%; e ausência de esplenomegalia e outros sinais e sintomas da doença
	CITOGENÉTICA	Completa: ausência de células com cromossomo Ph
		Parcial: Ph presente em 1 a 35% das células
		Menor: Ph presente em 36 a 65% das células
		Mínima: Ph presente em 66 a 95% das células
		Ausente: Ph aparece em mais 95% das células
	MOLECULAR	Completa: o transcrito BCR-ABL é indetectável
		Maior: redução de pelo menos três log dos transcritos de BCR-ABL, que corresponde a BCR-ABL/ABL menor ou igual a 0,1%.
		Incompleta: relação BCR-ABL/ABL superior a 0,1%.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
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	RESPOSTA	MONITORIZAÇÃO	EXAMES
	HEMATOLÓGICA	Ao diagnóstico e em cada consulta de retorno.	Exames clínicos
		Ao diagnóstico e a cada 15 dias RHC 
Depois a cada três meses. 	Hemograma
		Ao diagnóstico, a cada 15 dias no primeiro mês de tratamento, uma vez no segundo e no terceiro mês, e após uma vez a cada 3 meses.	Função hepática
	CITOGENÉTICA	Ao diagnóstico, aos 3 e 6 meses de tratamento e a cada 6 meses até RCgC.	Mielograma e exame citogenético (método clássico em MO)
		A cada 12 meses.	Mielograma e exame citogenético (método clássico em MO ou FISH em SP)
	MOLECULAR	A cada três meses após obtenção e confirmação da resposta citogenética completa. Depois de confirmar a resposta molecular maior, realizar a cada seis meses	Reação em cadeia da polimerase em tempo real
RESULTADOS E DISCUSSÃO
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Grau alcançado das respostas hematológica, citogenética e molecular.
Monitorar como o paciente responde ao tratamento com ITK
Classificação da resposta global: ótima, subótima, ou se houve falha no tratamento.
Tempo necessário para alcançar as respostas
	European LeukemiaNet	
	Resposta ótima	Não é recomendado mudança de tratamento. 
	Resposta subótima	Realizar testes citogenéticos e moleculares com maior frequência
	Falha terapêutica ou progressão para as fases acelerada ou blástica	Troca de terapia
RESULTADOS E DISCUSSÃO
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Monitoramento na LMC
Indicador de adesão
Direcionar o tratamento
Segundo Baccarani et al (2013), em pacientes com n° de transcritos elevados em 5x ou mais em uma única amostra de monitoramento e a RMM foi perdida, deve-se repetir os testes em intervalo de tempo menor e deve-se investigar sobre a adesão ao tratamento.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
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De acordo com Noens et al (2009), a adesão ao tratamento é um fator fundamental para a remissão da LMC, pois somente através da dose correta e contínua é possível alcançar resultados satisfatórios.
Adesão ao Tratamento
(BURNETT, A K. et al, 2007; JABOUR, E.; KANTARJIAN, 2016; TAN, B K. et al, 2017).
Antes dos ITK também existiam problemas com adesão, provavelmente por causa de efeitos adversos mais graves, intolerância, descontinuação. 
Os ITK revolucionaram o tratamento da LMC: via oral, mais comodidade, efeitos adversos mais toleráveis, qualidade de vida melhor.
LMC passa a ser como uma doença crônica. A baixa adesão aos ITK compromete o tratamento, levando a uma taxa de mortalidade maior do que a esperada.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
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Questionário com 2546 participantes de 63 países (Geissler et al, 2017).
Características do paciente com alta adesão:
Sexo masculino
Idade avançada
Uso de 1 comp/dia
Controle dos efeitos adversos
Boa orientação sobre a doença.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Fatores que influenciam na adesão ao tratamento:
35
Introdução de medicamento;
Aumento/alteração da dose;
Uso de vários medicamentos;
Falta de informação;
Esquecimento;
Mudança de geração de ITK;
Custo do medicamento;
Falta de medicamento.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
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Estratégias:
Prevenção de interações medicamentosas importantes;
Organização dos horários de tomada dos medicamentos de acordo com a rotina de cada paciente;
Prevenção e manejo de reações adversas e erros de medicação;
Fornecimento das informações relacionadas aos medicamentos (SILVA; COSTA, 2017).
A implantação de serviços farmacêuticos, levando informação e acompanhando o paciente, leva à melhora da adesão e, consequentemente, da resposta global e eficácia do tratamento.
CONCLUSÃO
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A descoberta dos ITK revolucionou o tratamento da LMC
Proporcionam uma maior sobrevida aos pacientes e efeitos adversos mais toleráveis. 
No Brasil, estão disponíveis o imatinibe, dasatinibe e nilotinibe.
Fármacos de uso oral  maior comodidade aos pacientes. 
Problemas relacionados à adesão ao tratamento.
Monitoramento da resposta ao tratamento
Avaliação da eficácia do tratamento, controle da resistência ou da recaída do paciente e análise da introdução de medidas alternativas.
Indicador de não adesão ao tratamento. 
CONCLUSÃO
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Papel do farmacêutico 
Melhora da resposta e da adesão ao tratamento.
Estratégias de prevenção de interações medicamentosas.
Serviços farmacêuticos.
Material para consulta
Contribuição na formação de condutas visando a melhoria da qualidade de vida dos pacientes com LMC.
AGRADECIMENTOS
39
A Deus primeiramente, pelo dom da vida e por ter nos concedido sabedoria. 
A Prof.ª Dra. Lorena Rocha Ayres, pela sua preciosa orientação, conhecimentos, disponibilidade, carisma e por sua solicitude. 
A Prof. ª Dra. Renata Dalmaschio Daltoé, pela sua valiosa ajuda para que este trabalho pudesse ser realizado, pela dedicação, paciência e amizade.
A aluna Amanda Ferreira Silva, por ter colaborado com suas pesquisas na elaboração inicial do projeto.
A esta instituição de ensino, seu corpo docente, direção e administração que oportunizaram todo o aprendizado aqui recebido.
REFERÊNCIAS
40
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