MÓDULO DE PROLIFERAÇÃO - PROBLEMA 5 - CÂNCER DE MAMA

Prévia do material em texto

PROBLEMA 5: NÓDULO NA MAMA
OBJETIVOS:
1- Diferenciar a biologia celular das neoplasias malignas e benignas.
As células das neoplasias benignas em geral são bem diferenciadas e podem até ser indistinguíveis das células normais correspondentes. As atipias celulares e arquiteturais são discretas, ou seja, o tumor reproduz bem o tecido que lhe deu origem. Como a taxa de divisão celular é pequena (baixo índice mitótico), em geral o tumor tem crescimento lento. Em tumores benignos, as células crescem unidas entre si, não se infiltram nos tecidos vizinhos e formam uma massa geralmente esférica. Esse crescimento é do tipo expansivo e provoca compressão de estruturas adjacentes, que podem sofrer hipotrofia. Com frequência, forma-se uma cápsula fibrosa em torno do tumor; com isso, a neoplasia fica mais ou menos bem delimitada e pode ser completamente removida por cirurgia. Em geral, tumores benignos não recidivam após ressecção cirúrgica. O crescimento lento do tumor permite o desenvolvimento adequado de vasos sanguíneos, assegurando boa nutrição das células. Degenerações, necroses e hemorragias são pouco comuns. Por essa razão e pelo fato de não se infiltrar nem destruir tecidos vizinhos, o tumor benigno não leva a ulceração. Além disso, não compromete a nutrição do hospedeiro e nem produz substâncias que podem causar anemia ou caquexia
Os tumores podem ser císticos ou sólidos. Os tumores benignos são geralmente bem delimitados e frequentemente apresentam cápsula de tecido conjuntivo. Exceções existem, como alguns gliomas (tumores do sistema nervoso) e tumores vasculares, que têm limites pouco precisos e não possuem cápsula. Os tumores malignos, em geral, são pouco delimitados, não possuem cápsula e comumente invadem os tecidos e estruturas vizinhos. Os tumores sólidos apresentam-se macroscopicamente sob quatro tipos, cujo conhecimento é útil para os diagnósticos anatômico, por imagens (radiologia, ultrassonografia, tomografia etc.) e clínico.
Todo tumor é formado células neoplásicas (parênquima tumoral) e estroma conjuntivovascular. No início, só existem células neoplásicas; à medida que a lesão cresce, surge o componente estromático. Tumores com até 1 a 2 mm não possuem vasos; a partir desse tamanho, formam-se vasos sanguíneos na neoplasia (angiogênese). As neoplasias não possuem inervação. A dor sentida pelos pacientes cancerosos é devida a infiltração ou compressão de terminações nervosas existentes em tecidos vizinhos. Embora as células neoplásicas tendam a apresentar o mesmo aspecto das células normais, pode haver diferenças marcantes. Em neoplasias benignas, as células são bem diferenciadas e podem ser até indistinguíveis das células normais correspondentes. As atipias celulares e arquiteturais são discretas, e o tumor reproduz bem o tecido que lhe deu origem. As células crescem unidas entre si e não se infiltram nos tecidos vizinhos; seu crescimento é do tipo expansivo e comprime estruturas adjacentes. Com frequência, forma-se uma cápsula fibrosa em torno do tumor. O crescimento lento da lesão permite a formação de vasos sanguíneos, assegurando boa nutrição das células; desse modo, degenerações e necrose são pouco comuns.
 As células das neoplasias malignas têm propriedades bioquímicas, morfológicas e funcionais diferentes. Como nelas a taxa de multiplicação é elevada (alto índice mitótico), em geral seu crescimento é rápido; o mesmo não acontece com o estroma e os vasos sanguíneos, que se desenvolvem mais lentamente, resultando muitas vezes em degenerações, necrose, hemorragia e ulceração: as neoplasias malignas frequentemente sangram e apresentam áreas de necrose. Também devido ao crescimento infiltrativo, não apresentam cápsula. As células cancerosas são em geral mais volumosas do que as normais, sobretudo por aumento do núcleo (aumento da relação núcleo/citoplasma). A cromatina é irregular e mais compacta (hipercromasia nuclear), podendo haver células bi ou multinucleadas. Figuras de mitose são frequentes, não só típicas como atípicas (mitoses tri ou multipolares); anomalias cromossômicas também são comuns, sobretudo aumento do número de cromossomos (tri e tetraploidia, sendo aneuploidia mais frequente em neoplasias mais agressivas). Muito comum é a maior quantidade de células por unidade de área (hipercelularidade). 
O citoplasma também se altera, havendo muitas vezes variações pronunciadas no volume e na forma das células (pleomorfismo celular). Em virtude da perda de diferenciação celular, as células malignas apresentam atipias variadas; algumas vezes, as células tornam-se monstruosas e perdem seus aspectos morfológicos específicos, a ponto de não se saber se são epiteliais ou mesenquimais. Atipia acentuada e perda completa das características morfológicas de uma célula caracterizam a anaplasia. Por causa das atipias celulares, há também atipias arquiteturais ou histológicas, pois as células não se organizam segundo a orientação própria do tecido normal. Em adenocarcinomas, as glândulas apresentam inversão da polarização das células e tendem a formar glândulas pequenas com luz reduzida ou mesmo apenas cordões celulares sem lúmen evidente.
Como são menos aderidas entre si, as células cancerosas podem movimentar-se e infiltrar-se no estroma e nos tecidos adjacentes (Figura 10.15). Também devido ao crescimento infiltrativo, os limites do câncer com as estruturas adjacentes são pouco definidos, e, em consequência, a remoção completa do tumor muitas vezes é difícil. Em muitos casos, em torno da lesão principal existem ilhotas ou cordões de células neoplásicas que proliferam e podem dar origem a novos tumores. Por tudo isso, o cirurgião normalmente procura retirar certa quantidade de tecidos aparentemente normais (margem de segurança) na tentativa de que todo o tumor seja removido. Mesmo assim, o câncer tem tendência a recidiva local. Durante certo tempo na evolução inicial de carcinomas, as células neoplásicas ficam restritas à camada epitelial e limitadas pela membrana basal. Como não há invasão do estroma subjacente, fala-se em carcinoma in situ (CIS)
As propriedades e as características fenotípicas mais importantes das células malignas são: (a) autonomia de proliferação; (b) insensibilidade aos sinais inibidores de mitose; (c) evasão da apoptose; (d) evasão da senescência replicativa; (e) autonomia de sobrevivência; (f) instabilidade genômica; (g) capacidade de recrutar células inflamatórias; (h) capacidade de evasão do sistema imunitário; (i) adaptações metabólicas, que permitem sobrevivência em ambiente menos oxigenado; (j) capacidade de invadir; (k) capacidade de metastatizar.
2- Diferenciar histopatologicamente as neoplasias de mama. (Todos os tipos)
O tipo de câncer de mama também pode se referir se o câncer se disseminou ou não. O câncer de mama in situ é um câncer que começa no ducto de leite e não cresce no restante do tecido mamário. O termo câncer de mama invasivo (ou infiltrante) é usado para descrever qualquer tipo de câncer de mama que se disseminou no tecido mamário circundante.
Tipos especiais de câncer de mama invasivo
Alguns cânceres de mama invasivos têm características especiais ou se desenvolvem de maneiras diferentes que afetam seu tratamento e prognóstico. Esses cânceres são menos comuns, mas podem ser mais graves do que outros tipos de câncer de mama.
· Câncer de mama triplo negativo. O câncer de mama triplo negativo é um tipo agressivo de câncer de mama invasivo, representa cerca de 15% dos cânceres de mama. É um câncer difícil de ser tratado.
· Câncer de Mama Inflamatório. O câncer de mama inflamatório é um tipo raro de câncer de mama invasivo, que representa de 1 a 5% dos cânceres de mama.
Tipos menos comuns de câncer de mama
Existem outros tipos de câncer de mama que afetam outros tipos de células na mama. Esses cânceres são muito menos comuns e às vezes precisam de diferentes tipos de tratamento.
· Doença de Paget. A doença de Paget começa nos dutos mamários e se dissemina para a pele do mamilo e para a aréola. É raro, representando de 1 a 3% dos casos de câncerde mama.
· Angiossarcoma. Os sarcomas da mama são raros, representando menos de 1% dos cânceres de mama. O angiossarcoma começa nas células que revestem os vasos sanguíneos ou linfáticos. Pode envolver o tecido mamário ou a pele da mama. Alguns podem estar relacionados ao tratamento radioterápico prévio dessa região.
· Tumor Filoide. É um tipo de tumor de mama muito raro, que se desenvolve no tecido conjuntivo (estroma), em contraste com os carcinomas, que se desenvolvem nos ductos ou lóbulos. A maioria é benigna, mas existem outras que são malignas (câncer).
Texto originalmente publicado no site da American Cancer Society, em 20/09/2019, livremente traduzido e adaptado pela Equipe do Instituto Oncoguia.
O painel prognóstico de mama inclui anticorpos para: Receptor de Estrógeno (RE), Receptor de Progesterona (RP), Receptor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico Humano (HER-2) e Proteína ki-67. Na técnica é possível quantificar a expressão dessas proteínas.
Sabe-se que os tumores que expressam RE e RP são menos agressivos, com melhor prognóstico e respondem bem a terapias hormonais, estes correspondem a cerca de 70% dos carcinomas de mama. O índice destes tipos de carcinoma é bem menor em mulheres jovens, onde os tumores tendem a ser mais agressivos e ligados à superexpressão de HER-2. Nestes casos há melhor resposta nos tratamentos à base de doxorrubicina.
A superexpressão da proteína HER-2, está intimamente associada aos carcinomas de mama de alto grau histológico e alto índice proliferativo, determinando um pior prognóstico, comparado aos que expressam receptores hormonais.
A proteína ki-67 é codificada pelo gene MKI67 (marcador de proliferação ki-67), e é um marcador biológico que indica proliferação tumoral. Sua avaliação de maneira isolada não é usual nos diagnósticos de câncer de mama, porém as classificações imuno-histoquímicas incluem a avaliação de sua expressão, que é determinante para a diferenciação entre os subtipos luminal A e luminal B, da classificação molecular.
*Classificação molecular dos tumores de mama:
-Luminal A: Representa 60% dos carcinomas de mama e têm um melhor prognóstico. Na imuno-histoquímica apresentam positividade para RE e/ou RP e negatividade para HER-2, sendo o índice de ki-67 menor que 14%. Em sua maioria, trata-se de tumores de baixo grau histológico e são responsivos a terapias-alvo à base de tamoxifeno e inibidores de aromatase.
-Luminal B: Em sua maioria possuem receptores hormonais em baixos níveis, expressam genes associados ao HER-2 e maior número de genes de proliferação celular, como o ki-67, levando a um pior prognostico. A expressão de HER-2 e ki-67, é diagnóstico diferencial para esse subtipo. Os tumores são mais responsivos a antiestrogênicos do que os do tipo luminal A.
-Superexpressão de HER-2: Os tumores desse subtipo superexpressam HER-2 e são negativos para receptores hormonais, possuem o segundo pior prognostico em relação aos demais. Há uma elevada taxa de recorrência, mas a terapia-alvo com trastuzumabe melhora o prognostico
-Triplo negativo / Basaloide: Têm como característica a expressão de vários genes expressos em células basais, são de alto grau histológico e possuem alto índice mitótico. Apresentam negatividade para receptores hormonais e para superexpressão de HER-2 além de baixa expressão de BRCA1. Na imuno-histoqúimica possuem um padrão triplo negativo pois há ausência de imunomarcação para RE, RP e HER-2, porém podem apresentar positividade para citoqueratina 5 ou 5/6 e para receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).
https://www.diagnosticosdobrasil.com.br/artigo/imuno-histoquimica-no-cancer-de-mama 
https://www.spmastologia.com.br/tipos-cancer-de-mama/carcinomas-invasores-da-mama 
3- Descrever os protocolos de rastreamento e diagnóstico de neoplasias de mama, justificando os exames pedidos
A mamografia de rastreamento – exame de rotina em mulheres sem sinais e sintomas de câncer de mama – é recomendada na faixa etária de 50 a 69 anos, a cada dois anos. Fora dessa faixa etária e dessa periodicidade, os riscos aumentam e existe maior incerteza sobre benefícios.
Os riscos ou malefícios incluem resultados incorretos (falsos-positivos e falsos-negativos), sobrediagnóstico e sobretratamento, além do aumento de procedimentos desnecessários, como biópsias, cirurgias mamárias, mastectomias radicais e radioterapia. Em relação à idade do exame, antes dos 50 anos, de modo geral, as mamas têm mais tecido glandular e menos gordura (em geral, são mais densas), diminuindo a acurácia da mamografia para visualizar alterações e identificar lesões suspeitas de câncer. Isso pode gerar resultados incorretos (falsos-positivos e falsos-negativos). Após os 70 anos, há maior risco de se encontrar um câncer que não evoluiria a ponto de causar prejuízos à saúde da mulher (sobrediagnóstico). O tratamento desse tipo de câncer expõe a mulher a riscos e a danos desnecessários (NELSON et al., 2016). https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/caderno_atencao_primaria_29_rastreamento.pdf 
-Mamografia: Esse exame consiste na exposição das mamas ao raio x. Para obter uma imagem de boa qualidade, é fundamental que a mama, ao ser colocada sobre a placa, seja comprimida de forma adequada. Essa compressão reduz o movimento, minimiza a sobreposição dos tecidos e melhora a
separação visual das estruturas que serão analisadas, permitindo uma melhor visualização do parênquima mamário. Além de melhorar a qualidade diagnóstica da imagem, a compressão também diminui a dose de radiação necessária. O ideal é que a mama seja comprimida até limitar a sua movimentação, entretanto, muitos pacientes referem um grau de desconforto durante o exame.
-Nódulos: são lesões hiperdensas, que se destacam no tecido adiposo e/ou tecido fibroglandular e podem ser delimitados em três dimensões. Os nódulos móveis, com contornos regulares e margens definidas, são tipicamente benignos. Por outro lado, nódulos com formato irregular, espiculados ou
mal definidos falam altamente a favor de malignidade.
-USG: altamente confiável para a diferenciação de massas sólidas e císticas. Além disso, pode ser utilizada em pacientes jovens, que possuem mamas densas, e para avaliar os linfonodos da região mamária (estadiamento quando há câncer). Entretanto, apesar das vantagens, é um exame que possui limitações importantes, como a incapacidade de detectar microcalcificações, o fato de ser um método operador-dependente, e não substituir a mamografia, devendo, portanto, ser utilizado como exame complementar. Verifica integridade de prótese mamária. (SANAR)
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO: Biopsia e exame histológico / citológico.
4- Apresentar o estadiamento de neoplasias de mama (BI-RADS) e relacionar com o prognóstico e conduta.
BI-RADS é uma classificação que varia de 0 a 6, é baseada nos achados e em tudo o que foi descrito em um laudo de exame de mama (mamografia). A classificação conclui e determina qual o diagnóstico, apresentando uma sugestão de conduta de acordo com a categoria atribuída.
-Bi-rads 0 significa que a avaliação do exame está incompleta ou que os achados foram inconclusivos, sendo necessária uma avaliação complementar que pode representar incidências de mamografia adicionais – como a compressão mamária localizada, ultrassonografia das mamas, ressonância magnética das mamas, ou até mesmo a comparação com exames anteriores que não se encontravam disponíveis no momento da interpretação
-Bi-rads 1 significa achados negativos, ou seja, exame normal. Em termos técnicos, significa dizer que não foram identificados nódulos, calcificações de qualquer natureza, assimetrias e distorções do parênquima mamário. Portanto, a conduta é que a paciente continue realizando o rastreamento de rotina apropriado para a faixa etária e risco.
-Bi-rads 2 significa achados benignos. Isto é, foram identificadas uma ou mais alterações na(s) mama(s), tais quais cistos simples ou calcificações tipicamente benignas, que não geram preocupação do ponto de vista de risco para neoplasia. Portanto, a conduta é a mesmada categoria 1, manter rastreamento de rotina apropriado para a faixa etária e risco. Entre as lesões que costumam ser encontradas em exames com classificação BI-RADS 2, podemos citar: Fibroadenomas calcificados. Cistos simples da mama. Linfonodos intra-mamários. Calcificações vasculares. Lipomas. Hamartomas. Calcificações de origem secretória. Implantes de silicone. Cicatriz cirúrgica. 
-Bi-rads 3 significa achados provavelmente benignos. Nesta categoria encontram-se alguns poucos e específicos achados que necessitam de um acompanhamento um pouco mais longo, o famoso follow-up, para que seja possível definir se o achado é benigno ou se será necessária uma biópsia para amostragem tecidual. Neste caso, a conduta é de que a paciente retorne inicialmente a cada seis meses para reavaliação dos achados.
-Bi-rads 4 significa achados considerados suspeitos. Trata-se de uma categoria bastante heterogênea, com probabilidade de malignidade variando de 3-95%. Nela entram alterações como calcificações, nódulos e assimetrias, incluindo aqueles casos previamente classificados na categoria 3 que evoluíram de forma suspeita durante o follow-up. Recomenda-se que a paciente realize uma biópsia da lesão suspeita – um procedimento que utiliza uma “agulha” utilizada para retirar diminutos fragmentos da lesão para que sejam enviados para análise anatomopatológica.
-Bi-rads 5 significa achado altamente suspeito. Alguns achados como um nódulo mamário espiculado, por exemplo, tem uma probabilidade superior a 95% de corresponder a neoplasia mamária. A conduta é realizar uma biópsia para investigar a possibilidade de câncer e prosseguir com o tratamento da paciente.
-Bi-rads 6 significa que a paciente já foi diagnosticada com câncer por uma biópsia e análise da amostra por um patologista. O exame é realizado com algumas finalidades, como para saber se a paciente está tendo resposta ao tratamento quimioterápico, por exemplo
https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files//media/document/deteccao-precoce-do-cancer_0.pdf 
PACIENTE: BI-RADS 0 – mama direita - mamografia
BI-RADS 1 – mama esquerda - mamografia
BI-RADS 2 – mama esquerda - USG
5- Apresentar os fatores de risco do câncer de mama.
• Idade – o risco aumenta com o avançar da idade. Antes de 35 anos, a incidência de câncer mama é muito rara, aumentando progressivamente, a partir de então. Mulheres a partir dos 50 anos têm maior risco de desenvolver câncer de mama, em razão do acúmulo de exposições a diversos fatores de risco ao longo da vida e das alterações biológicas provenientes do envelhecimento. 
• Fatores comportamentais e ambientais – sobrepeso e obesidade após a menopausa; ingestão de bebida alcoólica; exposição à radiação ionizante, presente em exames ou tratamentos que usam raios-X, tais como mamografia, tomografia e radioterapia. Por isso, são tão importantes o controle da qualidade dos equipamentos e a prescrição criteriosa de exames. Com relação a esse tipo de exposição, são consideradas como de alto risco para desenvolvimento de câncer de mama mulheres com histórico de radioterapia supradiafragmática para tratamento de linfoma. 
• Hereditariedade – presença de mutações em determinados genes, especialmente BRCA1 e BRCA2, transmitidos na família. As mulheres com essa predisposição genética têm risco elevado para desenvolver o câncer de mama. Diferentemente do senso comum, o câncer de mama hereditário responde por apenas de 5 a 10% dos casos e nem todo histórico de câncer de mama na família significa que há alto risco de câncer familial. Mulheres com histórico de câncer de ovário, ou vários casos de câncer de mama em familiares consanguíneos, sobretudo em idade jovem e em parentes de primeiro grau, ou de câncer de mama em homem, podem ter predisposição hereditária e devem ser avaliadas individualmente sobre a possibilidade de risco elevado para a doença. Detecção Precoce do Câncer 30 
• Fatores endócrinos e história reprodutiva – a exposição ao hormônio estrogênio, produzido pelo corpo (endógeno) ou ingerido na forma de medicamentos (exógeno), aumenta o risco de câncer de mama. Algumas situações da vida reprodutiva da mulher aumentam essa exposição, tais como: menarca precoce (idade da primeira menstruação menor que 12 anos); menopausa tardia (após os 55 anos); nuliparidade; primeira gravidez após os 30 anos; uso recente de terapia de reposição hormonal pós- -menopausa (estrogênio-progesterona), principalmente por mais de cinco anos; uso recente de contraceptivos orais (estrogênio-progesterona). 
Com relação ao uso de anticoncepcionais orais, as maiores evidências são relativas a formulações mais antigas e de maior dosagem hormonal. Contudo, estudos com produtos de uso contemporâneo (de 1995 a 2014) começam a surgir e vêm mostrando um padrão similar de risco, que reduz após dez anos de interrupção do uso (WILD; WEIDERPASS; STEWART, 2020). 
O aleitamento materno reduz o risco de câncer de mama e deve ser socialmente estimulado por meio de informação e políticas públicas de proteção à mulher (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA, 2020; WILD, WEIDERPASS, STEWART, 2020)
https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files//media/document/deteccao-precoce-do-cancer_0.pdf 
Estudos apontam que, a cada 12 meses de aleitamento, as chances de aparecimento de um tumor mamário diminuem em 4,3%. O motivo é que, durante o período da amamentação, o nível de estrogênio no organismo da mulher não aumenta. A amamentação promove a diferenciação e maturação das células mamárias normais, que podem ser mais resistentes à transformação em células cancerígenas.
6- Relacionar a metástase de câncer de mama com a drenagem linfática.