Conceitos Fundamentais da Farmacodinâmica

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Geovana Sanches - TXXIV 
 
FARMACODINÂMICA 
Professores Maria Tereza, Claudia Becker e André 
Moura 
 
PRINCIPAIS CONCEITOS DA FARMACODINÂMICA 
 A farmacodinâmica estuda o mecanismo de 
ação pelo qual um fármaco atua sobre as funções 
bioquímicas ou fisiológicas de um organismo vivo. Ou 
seja, estuda o sítio de ligação, o (s) local (is) onde ele 
age para proporcionar os seus efeitos. Estuda-se, 
portando, a interação fármaco-receptor. 
 Além disso, estuda também os efeitos 
farmacológicos dos medicamentos: terapêuticos, 
colaterais e adversos (efeito colateral indesejado – 
reações adversas – RAM). 
Efeito colateral: qualquer efeito não 
intencional de um produto farmacêutico que ocorra 
em doses normalmente utilizadas em humanos 
relacionado com as propriedades farmacológicas do 
fármaco. É um efeito não pretendido (adverso ou 
benéfico), causado pelo medicamento utilizado em 
doses terapêuticas. 
Reação adversa a medicamento (RAM): 
qualquer resposta prejudicial ou indesejável, não 
intencional a um medicamento, que se manifesta após 
a administração de doses normalmente utilizadas no 
homem para profilaxia, diagnóstico ou tratamento de 
doença ou para modificação fisiológica. 
O fármaco não cria uma nova função no 
organismo, apenas modifica uma função pré-
existente. 
Interação fármaco-receptor 
Os receptores são macromoléculas do organismo e 
a ligação com um determinado tipo receptor com o 
respectivo agonista (especificidade) produz uma 
resposta única. 
Os receptores existem em dois estados: ativo (R*) 
e inativo (R), que estão em equilíbrio reversível entre 
si, em geral favorecendo a reação para o estado 
inativo. 
- A ligação com agonistas desloca a reação para R* 
-> efeito biológico 
- Os antagonistas ocupam o receptor e estabilizam-
no no estado inativo. 
Mecanismo de ação de fármacos 
 Langley, em 1905, criou o conceito para 
substância receptiva: “Existem substâncias nas 
terminações nervosas ou nas células glandulares em 
que tanto a atropina (antagonista dos receptores 
muscarínicos) como a pilocarpina (agonista dos 
receptores muscarínicos) são capazes de formarem 
compostos”. 
 Paul Ehlirch (1878), afirmou que a coloração 
em peças histológicas era decorrente da interação 
química entre 2 compostos. Ganhou o Nobel de 
Fisiologia ou Medicina em 1908. 
 Clark (1926) e Gaddum (1926, 1937) 
propuseram a teoria de ocupação dos receptores, a 
qual afirma que a intensidade do efeito farmacológico 
é diretamente proporcional ao número de receptores 
ocupados. Essa teoria, apesar de ser importante, não 
explica todos os fenômenos que podem acontecer na 
interação entre um fármaco e o seu receptor. 
Certos fármacos não geram resposta máxima 
por mais que se eleve a concentração. 
Medicamentos de ação específica 
 Os medicamentos podem agir em locais 
específicos em nosso organismo, mas também de 
maneira inespecífica. Exemplos de ações específicas 
são: 
• Canais iônicos à anestésicos locais 
(bloqueiam canais de sódio) 
• Enzimas à aspirina (inibe a COX) 
• Carreadores (proteínas transportadoras) à 
Fluoxetina (inibe a recaptação de serotonina) 
• Ácidos nucléicos, podendo afetar a transcrição 
gênica. 
• Receptores de membrana à diazepam, 
nicotina, propranolol, etc. 
• Receptores citoplasmáticos à cortisol, 
dexametasona, estrógeno, etc. 
Medicamentos de ação inespecífica 
 São aqueles que não necessitam interagir com 
componentes celulares. Trata-se de uma minoria, 
classificando-se como exceções. 
• Antifiséticos (antiflatulento) à dimeticona ou 
simeticona (Luftal®); essa molécula é capaz de 
desfazer bolhas reduzir a formação das 
mesmas, reduzindo, dessa forma, os gases 
intestinais. 
• Antiácidos à Al(OH)3 , MG(OH)2 e NaHCO3; 
são bases que neutralizam o HCl do estômago 
• Laxativos à formadores de massa, 
aumentando o volume de fezes e, 
consequentemente, o peristaltismo, 
facilitando assim, a defecação à Plantago 
(Psyllium) – Metamucil® 
• Manitol à diurético; age osmoticamente nos 
túbulos renais. O manitol é filtrado no 
glomérulo, adentrando nos túbulos renais. 
Como ele não é reabsorvido, a concentração 
no interior dos túbulos renais aumenta e, 
consequentemente, a água passa do interstício 
para os túbulos, provocando o aumento da 
diurese. 
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Biofármacos 
 Uma porcentagem dos fármacos novos 
aprovados nos últimos anos são agentes biológicos 
terapêuticos, inclusive enzimas e anticorpos 
monoclonais desenvolvidos por engenharia genética. 
Esses fármacos têm propriedades farmacológicas 
nitidamente diferentes dos compostos farmacêuticos 
tradicionais, os quais são moléculas pequenas. Sendo 
assim, os estudos área da farmacodinâmica não estão 
relacionados aos biofármacos, de forma que os 
conceitos estudados devem ser aplicados apenas para 
essas moléculas simples, pequenas e estáveis 
(compostos farmacêuticos tradicionais). 
Relação dose-resposta 
 A farmacodinâmica realiza o estudo 
quantitativo ou a relação dos efeitos biológicos e 
terapêuticos dos fármacos. 
 Ao estudarmos a relação dose-resposta, é 
comum observarmos um gráfico como o abaixo, em 
que, à medida que se aumenta a concentração do 
fármaco, aumenta-se também a resposta. Essa 
resposta, entretanto, atinge um platô, ou seja, um 
ponto máximo, a partir do qual, mesmo que seja 
ministrado maior quantidade do fármaco, não ocorrerá 
aumento na resposta. 
 
 Para melhor compreensão dos resultados 
registrados nesse gráfico, podem ser feitos 
experimentos laboratoriais. Os opióides, quando 
administrados em ratos, causam uma contração do 
músculo ano-coccígeo elevando a cauda desses 
animais. Esse efeito pode ser reproduzido conforme a 
dose do fármaco administrada e, a partir disso, podem 
ser construídas as curvas dose-efeito. 
 
Além desse experimento, há outras possíveis 
reações que também demostram a relação dose-
efeito, os quais são feitos em preparação in vitro. Nesse 
experimento, utiliza-se uma porção de um vaso 
sanguíneo, a qual é coloca em uma preparação e 
mantida num tampão adequado e temperatura 
correta, permitindo que ela permaneça viva. 
Diferentes concentrações de fármaco são colocadas 
em contato com essa porção, podendo-se observar 
que o vaso, dependendo da substância, irá sofrer 
contração, movendo a alavanca a ele associado. Esse 
movimento pode ser mensurado em milímetros, 
permitindo a criação do gráfico de relação dose-efeito. 
 
Teoria de ocupação – Clark & Gaddum 
A partir desses modelos experimentais, Clark e 
Gaddum, propuseram a teoria de ocupação dos 
receptores. Essa teoria propõe que a resposta a um 
fármaco seja originada de um receptor ocupado por 
ele. Ou seja, quanto maior a quantidade de receptores 
ocupados, maior a resposta. 
Esse conceito tem suas bases na lei de ação das 
massas: a velocidade da reação é proporcional às 
concentrações em mol/L dos reagentes elevada aos 
seus coeficientes estequiométricos, isto é, quanto 
maior a quantidade de reagente, maior a velocidade da 
reação e, consequentemente, da formação de 
produto. Esse conceito é aplicável a qualquer reação 
reversível, tanto na direção direta quanto na inversa. 
Aspectos quantitativos da interação entre fármaco e 
receptor 
 A curva dose-efeito é uma hipérbole 
retangular. 
Esse gráfico assemelha-se aos gráficos de 
quando se estuda a velocidade das reações, incluindo 
a reação de Michaelis-Menten: a velocidade de uma 
reação depende da velocidade máxima vezes a 
concentração do substrato, dividida pela constante de 
Michaelis somada à concentração do substrato. 
 
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 Como a curva nos dois gráficos é muito 
semelhante, por analogia, observou-se que, quando 
uma droga é administrada, ela atua com o seu receptor 
formando uma interação fármaco-receptor. A partir 
disso, tem-se o efeito farmacológico. 
 
A proposta de equação para esse cálculo foi 
que o efeito farmacológico, dividido pelo efeito 
máximo é igual a concentração da droga sobre a 
constante de dissociação somadoa concentração da 
droga. 
 
 
 A mesma curva pode ser expressa em um 
gráfico semi-log, em que a concentração é expressa 
em logaritmo e, na ordenada, tem-se a porcentagem 
do efeito máximo. Nesse caso, a hipérbole quadrada se 
transforma em uma sigmóide. Esse gráfico é muito 
utilizado para demonstração de resultados em 
experimentos pois as quantidades de fármacos 
utilizada é muito pequena (como micromolar). 
 
Receptores 
Os sítios de ação são macromoléculas do 
organismo, onde as substâncias endógenas ou 
exógenas (fármacos) interagem e formam um 
complexo ligante-receptor que inicia alterações 
bioquímicas para promover uma resposta fisiológica ou 
farmacológica (transdução do sinal). 
Exemplo: noradrenalina à pode ser endógena 
(produzida pela glândula adrenal), mas também pode 
ser sintética, a qual é administrada no paciente. 
Forças de interação fármaco-receptor 
1. Força de van der Waals: a mudança de 
densidade de elétrons em áreas de uma molécula ou 
em uma molécula como um todo resulta na geração de 
cargas positivas ou negativas transitórias. Essas áreas 
interagem com áreas transitórias de cargas opostas. 
Força da ligação: + 
2. Ligações de Hidrogênio: os átomos de H 
ligados ao N ou O tornam-se mais positivamente 
polarizados, permitindo a sua ligação a átomos de 
polarização mais negativa, como O, N, ou S. Força da 
ligação: ++ 
3. Ligação iônica: os átomos com excesso de 
elétrons (conferindo ao átomo uma carga negativa 
global) são atraídos por átomos com deficiência de 
elétrons (conferindo ao átomo uma carga positiva 
global). Força da ligação: +++ 
4. Ligação covalente: dois átomos em ligação 
compartilham elétrons. Força da ligação: ++++ 
Interação fármaco-receptor 
O receptor é uma molécula grande quando 
comparado aos fármacos, que são pequenas 
moléculas. 
Exemplo 1: receptor muscarínico – possui três 
regiões para interação: hidrofóbica, aniônica e de 
ligação de hidrogênio. O receptor está formando 
complexo com a acetilcolina. 
 
Os aminoácidos de treonina (Thr192) e 
asparagina (Asn382) realizam interação hidrofóbica e 
ligação de hidrogênio com o grupo éster de Ach. 
Os aminoácidos de aspartato (Asp105), 
triptofano (Trp378) e tirosina (Tyr381), que interagem 
com o grupo amônio quaternário através da interação 
iônica. 
Há, ainda, interação das porções desprovidas 
de carga da acetilcolina com a as regiões hidrofóbicas 
do receptor. 
Exemplo 2: receptor adrenérgico e suas 
interações com a molécula de adrenalina. 
 
O resíduo aspartato (Asp113) interage por 
ligação iônica com o grupo amino protonado do 
substrato. 
O aminoácido fenilalanina (Phe290) faz 
interação hidrofóbica com o anel aromático do ligante. 
 
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A partir da interação dos fármacos com seus 
receptores, surgiram os conceitos de agonistas e 
antagonistas. Há vários modelos que explicam a 
interação entre eles: 
 
1. Modelo chave-fechadura 
 
 A chave se liga à fechadura e a ligação entre 
eles provoca uma resposta biológica. As chaves podem 
ser: 
 - Chave: Agonista natural = substância endógena 
 - Chave modificada: Agonista modificado = 
substância sintética (fármaco), mas que se encaixa na 
fechadura (receptor) 
 - Chave falsa: Antagonista = substância que se 
encaixa no receptor, mas bloqueia a resposta biológica. 
Exemplo: propranolol à interage com o receptor Beta-
1 no coração e impede a ação da noradrenalina, não 
promovendo, portanto, uma resposta biológica. 
Através dos 3 exemplos: chave, chave 
modificada e chave falsa pode-se distinguir: 
- Interação micromolécula-receptor: expressa 
pelo termo afinidade química, isto é, capacidade da 
micromolécula se ligar ao sítio complementar de 
interação. 
- Geração da resposta biológica: expressa pelo 
termo atividade intrínseca, isto é, capacidade do 
sistema ligante-receptor, uma vez ligado, desencadear 
uma determinada resposta biológica. 
2. Modelo de Encaixe induzido 
 Nesse modelo, observa-se que o fármaco não 
está pronto inicialmente; ao interagir com o receptor, 
ele promove uma mudança nessa proteína, que facilita 
o seu encaixe. Ou seja, o ligante promove uma 
modificação na estrutura tridimensional do receptor, 
ao mesmo tempo em que esse tem a propriedade de 
reconhecer uma ou um conjunto de conformações 
do(s) ligante(s). 
O ligante ao gerar uma mudança 
conformacional de seu receptor, pode estar induzindo-
o a adotar a conformação responsável por seu 
reconhecimento, favorecendo a resposta biológica. 
Agonistas 
Os fármacos que se ligam aos receptores 
fisiológicos e simulam os efeitos dos compostos 
sinalizadores endógenos são conhecidos como 
agonistas. Esses fármacos possuem afinidade pelos 
seus receptores e têm atividade intrínseca ou eficácia 
(são capazes de ativá-los), gerando alteração 
metabólica celular que provoca uma resposta. 
Os agonistas, ao se ligarem ao receptor, 
estabilizando-o em determinada conformação, que, 
normalmente, é a conformação ativa (promove a 
transdução de sinal). 
 
D e R são as concentrações do fármaco e do 
receptor não ligados (livres); DR é a 
concentração do complexo agonista-receptor; 
R* indica a conformação ativa do receptor. 
 
Quando o fármaco se liga à mesma região de 
reconhecimento que a molécula endógena, diz-se que 
ele é um agonista primário. 
Os agonistas alostéricos (ou alotrópicos) ligam-
se a uma região diferente do receptor, que também é 
conhecida como região alostérica ou alotrópica. 
Para ser um agonista, o fármaco deve 
apresentar: 
• Afinidade química pelo receptor; 
● Especificidade de sítio de ligação; 
● Reversibilidade de ligação; 
● Atividade intrínseca ou eficácia. 
O antagonista pode apresentar as três primeiras 
características, mas a atividade intrínseca é uma 
exclusividade do agonista. 
Essas características dependem da estrutura 
química do fármaco. 
A estereoisomeria (levogiro e dextrogiro) dos 
fármacos pode levar a diferentes propriedades 
farmacodinâmicas. Exemplo: o antiarrítmico sotalol é 
prescrito na forma de uma mistura racêmica; os 
enantiômeros d e l são equipotentes como 
bloqueadores do canal de K+, mas o enantiômero l é 
muito mais potente como antagonista β-adrenérgico. 
Outras características da interação entre 
fármacos e receptores são a Dessensibilização, 
Tolerância e Taquifilaxia, os quais não são tão 
precisos, tendo em vista que cada autor os considera 
de maneira diferente. 
De modo geral, representam a redução do 
efeito de um fármaco, quando o mesmo é 
administrado de maneira contínua ou repetida. 
Um dos mecanismos que pode explicar isso é 
que a administração prolongada de um fármaco pode 
causar hiporregulação dos receptores (redução do n° 
de receptores) ou dessensibilização da resposta. Isso 
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pode exigir ajustes das doses para manter a eficácia do 
tratamento. 
Exemplo: a administração crônica de 
nitrovasodilatadores para tratar angina resulta no 
desenvolvimento rápido de tolerância completa, um 
processo conhecido como taquifilaxia. 
Podemos considerar que dessensibilização e 
taquifilaxia são sinônimos e referem-se a quando a 
redução do efeito se desenvolve de modo rápido, 
muitas vezes em poucos minutos. 
Já a tolerância é usada para descrever uma 
diminuição mais gradual do efeito de um fármaco, que 
pode levar horas, dias ou semanas para se desenvolver. 
Todavia, como já mencionado anteriormente, 
a distinção desses termos não é muito precisa. 
Eficácia dos agonistas 
 Stephenson, em 1956 propôs a teoria da 
eficácia, que descreve a força do complexo agonista-
receptor em desencadear uma resposta tecidual. 
A eficácia revela a tendência do complexo 
fármaco-receptor a adotar o estado ativo (AR*), em vez 
do estado em repouso (AR). 
À medida que o fármaco se liga ao receptor ele 
é capaz de gerar uma resposta se causar mudança 
conformacional promovendo a ativação do receptor. 
Assim, não basta que haja a ligação, é necessária essa 
mudança, a qual facilitaa resposta. 
 
 Há agonistas que, apesar de possuírem a 
mesma função, em uma mesma concentração, as 
capacidades de promoverem a mudança 
conformacional para AR* são diferentes. Ou seja, na 
mesma concentração, alguns conseguem ocupar 
maiores quantidades de receptores do que outros, 
gerando então uma resposta maior. Isso indica a 
eficácia do agonista em promover a resposta. 
 A partir do conceito de eficácia, os agonistas 
podem ser assim classificados: 
Agonistas plenos ou totais: capazes de produzir 
resposta tecidual máxima. Tem eficácia de 100% ou 
igual a 1. 
Agonistas parciais: mesmo ocupando todos os 
receptores teciduais, sua eficácia é menor do que 
100%, estando entre 0 e 1. 
Antagonistas: como não promovem uma 
resposta, sua eficácia igual a zero. 
Agonistas plenos x Agonistas parciais 
Agonista parcial é uma molécula que se liga ao 
sítio ativo de um receptor, mas só produz uma resposta 
parcial, mesmo quando todos os receptores estão 
ocupados (ligados) por ele. 
Se o agonista parcial e o pleno se ligam ao 
mesmo sítio no receptor, podemos afirmar que os 
agonistas parciais reduzem a resposta produzida pelos 
agonistas totais, pois parte desses receptores estarão 
ocupados pelos agonistas parciais (que não possuem a 
capacidade de desenvolver a resposta máxima). 
Exemplo: a morfina é um agonista total e a 
buprenorfina é um agonista parcial dos receptores 
opióides. Quando ocorre, por exemplo, uma 
depressão respiratória por morfina, o médico pode se 
utilizar da buprenorfina para reduzir a resposta 
causada pela morfina. A buprenorfina, com sua 
elevada afinidade pelo receptor opioide um, compete 
com os outros opioides plenos. Nesse caso, apesar da 
buprenorfina ser um agonista parcial, ele age como 
antagonista. 
Potência dos agonistas 
 Para ilustrar o conceito de potência, 
utilizaremos o gráfico representado abaixo. 
 
Temos duas curvas referentes a dois agonistas 
diferentes. A curva mais a esquerda (x) promove a 
capacidade de resposta com doses menores do que o 
agonista y (curva da direita). Normalmente, essas 
comparações são feitas na EC50= concentração do 
agonista para atingir 50% da resposta máxima; ED50 ou 
DE50= dose do agonista para atingir 50% da resposta 
máxima. 
 Nesse caso, o agonista x é mais potente que o 
agonista y pois o seu EC50 é menor. Portanto, a 
potência está associada a dose (e a eficácia está 
associada a capacidade de gerar resposta). 
Eficácia x Potência 
 
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 Os fármacos A, C e D são os que possuem maior 
eficácia, tendo em vista que são os que atingem uma 
resposta máxima. 
 Já ao nos referirmos a qual dos agonistas 
possui maior potência, a resposta é o agonista B, o qual 
irá atingir 50% do efeito máximo em uma concentração 
menor do que os demais. Assim, o agonista B, apesar 
de ter menor eficácia que os demais fármacos, tem 
maior potência. 
 As diferenças em potência e eficácia podem ser 
observadas, portanto, nas curvas dose-resposta. 
 
Na clínica, devemos levar em consideração 
principalmente a eficácia, tendo em vista que a dose é 
ajustável. 
Um fármaco com maior eficácia é 
terapeuticamente mais benéfico do que um fármaco 
mais potente. 
Agonistas inversos 
Ativação constitutiva do receptor: existe uma 
atividade intrínseca (“tônus”) do receptor, mesmo na 
ausência de um ligante endógeno ou de um agonista 
exógeno administrado. Conseguem uma resposta 
independente de agonistas. Exemplos: receptores de 
BZD (benzodiazepínicos), canabinoides, 5HT, 
dopamina, histamina, opióides, bradicinina, adenosina. 
O agonista inverso atua de modo a abolir essa 
atividade intrínseca (constitutiva) do receptor livre 
(não ocupado). Ele tem uma eficácia negativa (E < 0). 
Modelo de dois estados do receptor 
Admite a coexistência na membrana de 
receptores ativos (R*) e inativos (R). Um fármaco com 
maior afinidade para R* causará um deslocamento no 
equilíbrio para a conformação por R* (agonista). 
● Agonista pleno ou total: alta afinidade por R*. 
Eficácia positiva = 1,0. 
● Agonista parcial: a afinidade por R* é 
moderada e uma proporção menor de R* será 
ocupada. Eficácia entre 0 e 1. 
● Agonista competitivo: o fármaco não 
apresenta nenhuma preferência por R ou R*. O 
equilíbrio R:R* não será alterado. Eficácia = 0. 
● Agonista inverso: o fármaco tem maior 
afinidade por R, o equilíbrio será deslocado em 
direção a R. A resposta tecidual será contrária. 
Eficácia < 0. Atua de modo a abolir atividade 
extrínseca/ constitutiva do receptor livre. 
Diferença entre antagonista competitivo e agonista 
inverso 
A diferença entre o antagonista competitivo e 
o agonista inverso é que o antagonista competitivo não 
exerce nenhum efeito na ausência do agonista, 
enquanto um agonista inverso desativa os receptores 
constitutivamente ativos na ausência do agonista. 
 No modelo de dois estados do receptor, os 
agonistas inversos comportam-se como antagonistas 
competitivos. 
O antagonista competitivo, ao se ligar ao ponto 
de ligação do agonista, irá antagonizar todos os tipos 
de agonistas, incluindo agonistas inversos. 
 
Regulação da atividade de um receptor com 
fármacos seletivos para sua conformação: nesse 
modelo, o receptor R pode existir em conformações 
ativar (Ra) e inativa (Ri) e os fármacos (L) que se ligam 
a uma dessas duas formas de receptor ou a ambas 
podem afetar o equilíbrio entre as duas conformações 
de R e o efeito final das reações controladas por esse 
receptor. 
 
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A ativação dos receptores aumenta na 
presença de um agonista e diminui na presença de um 
agonista inverso. 
A adição de um antagonista competitivo 
desloca ambas as curvas. 
O antagonista sozinho não altera o nível de 
atividade constitutiva. Na presença de um agonista ou 
de um agonista inverso, o antagonista restaura o 
sistema no sentido do nível constitutivo da atividade. 
Antagonistas 
Os antagonistas são os fármacos que 
bloqueiam ou reduzem a ação de um agonista. Eles se 
ligam aos receptores (têm afinidade química), mas não 
capazes de ativá-los (não tem atividade intrínseca, 
eficácia zero), não causando nenhuma alteração célula 
e, portando, não há transdução de sinal. Entretanto, 
eles interferem na ligação do agonista. 
Agonista X Antagonista 
 
A. Receptor de membrana livre / receptor inativo não 
ligado. Há um sítio agonista de ligação e um sítio 
antagonista alostérico de ligação, caso esse não 
seja o mesmo que o sítio do agonista. 
B. Receptor ativado pelo agonista, com consequente 
resposta biológica 
 
C. Antagonismo competitivo: os antagonistas 
ocupam o sítio do agonista, impedindo a ligação do 
agonista 
D. Antagonismo alostérico: os antagonistas 
alostéricos ligam-se a um sítio alostérico, que é 
distinto do sítio agonista 
Antagonismo competitivo 
 
O antagonismo competitivo ocorre quando o 
agonista A e o antagonista I competem pelo mesmo 
local de ligação do receptor. As curvas de resposta ao 
agonista são desviadas pelo antagonista para a direita 
com uma relação dependente de concentração, de tal 
forma que a CE50 do agonista aumenta (p. ex. Lvs L’; L’’ 
e L’’’) com a concentração máxima do antagonista. 
No mesmo sítio há ligação do agonista e do 
antagonista. A linha verde do gráfico representa 
apenas o agonista, na ausência do antagonista 
(resposta máxima). Quando se administra o 
antagonista, representado pelas linhas vermelhas, 
quanto maior a concentração, é necessário maior 
quantidade do agonista para de obter a resposta 
máxima. Esse tipo de antagonismo permite, portanto, 
que o agonista recupere a sua resposta máxima. 
Exemplo: atenolol à antagonista competitivo 
dos receptores β1 
Antagonismo não competitivo 
 
Quando o antagonista se liga ao mesmo local 
que o agonista, mas o faz de forma irreversível ou 
pseudo-irreversível (dissociação lenta, mas sem ligação 
covalente), ele causa um desvio na curva de dose-
resposta para a direita, com depressão progressiva da 
resposta máxima àmedida que a concentração do 
antagonista (l) aumenta. 
 Tem-se o sítio de ligação do agonista e também 
do antagonista, porém, por mais que se aumente a 
concentração do agonista, a resposta máxima não é 
mais obtida. Nesse caso, existe um desvio da curva da 
resposta do agonista que passa a ter uma redução 
progressiva da resposta máxima. 
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 Exemplo: fenoxibenzamina à antagonista 
não-competitivo irreversível dos receptores alfa-
adrenérgicos (causa vasodilatação). 
Efeito alostérico 
É um tipo de interação de uma molécula com o 
receptor diferente do agonista que pode gerar um 
efeito de antagonismo ou de potencialização do efeito 
do agonista. 
Os efeitos alostéricos ocorrem quando um 
ligante alostérico I liga-se a um sítio diferente do 
receptor de forma a inibir a resposta. As concentrações 
crescentes do antagonista desviam as curvas 
progressivamente para a direita. 
Esse efeito alostérico é saturável, pois a 
inibição atinge um valor limitante quando o sítio 
alostérico está totalmente ocupado. 
A curva verde do gráfico representa a ação do 
agonista sem interação com o antagonista. Já as 
vermelhas, são as curvas dose-resposta quando se 
administra antagonista. Apesar de estar ligado em um 
sítio diferente, o antagonista causa uma inibição na 
resposta do agonista, de forma que concentrações 
crescentes do antagonista desviam a curva à direita. 
 
Os efeitos alostéricos de potencialização 
ocorrem quando um ligante alostérico P liga-se a um 
sítio diferente do receptor de forma a potencializar a 
resposta. As concentrações crescentes do ligante P 
desviam as curvas progressivamente para a esquerda, 
fazendo com que não seja necessário doses maiores do 
agonista/ redução da dose para produzir efeito. Esse 
efeito alostérico também é saturável. 
No gráfico vemos que a concentração de 
agonista para se atingir o efeito máximo diminui a 
medida que ele está associado a molécula 
potencializadora, ou seja, essa molécula favorece a 
ligação do agonista ao seu receptor, de modo que são 
necessárias doses menores do agonista para produzir o 
mesmo efeito. 
 
Antagonismo fisiológico 
 O antagonismo fisiológico ocorre na presença 
de 2 agonistas em receptores diferentes, os quais tem 
respostas contrárias. 
 Exemplo: adrenalina à receptores β2 à 
broncodilatação; porém, acetilcolina à receptores 
muscarínicos à broncoconstrição. 
 OBS: o antagonismo farmacológico ocorre com 
2 moléculas no mesmo receptor. 
 Medicamentos que exemplificam o 
antagonismo fisiológico são: pilocarpina e 
noradrenalina na motilidade gastrointestinal. 
Antagonismo químico 
Substâncias que não reagem com os 
receptores do organismo, mas promovem reação 
química entre si, de forma que uma antagoniza a outra; 
ocorre inativação do efeito de uma das substâncias. 
Exemplos: 
- Protamina e Heparina – formam complexo inativo. 
- Agentes quelantes como o EDTA e penicilamina, que 
sequestram metais (As, Hg, Pb), diminuindo as ações 
tóxicas dos mesmos. 
FATORES QUE AFETAM A FARMACODINÂMICA 
A magnitude da resposta à mesma 
concentração de um único fármaco varia 
individualmente e determinado indivíduo pode nem 
sempre responder da mesma forma à mesma 
concentração de um fármaco. 
A reatividade do fármaco pode mudar em 
consequência de doença, envelhecimento (idade) ou 
administração pregressa do fármaco. 
Outros fatores que podem alterar a 
farmacodinâmica são os fatores genéticos, 
comorbidades e outros fármacos administrados 
(interação medicamentosa). 
As concentrações dos receptores podem 
variar, ou seja, sofrem um processo dinâmico: podem 
ser hiper-reguladas ou hipo-regulados (taquifilaxia) por 
fatores endógenos e exógenos. 
Fatores que afetam a resposta a determinada dose de 
um fármaco 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Curvas de distribuição das frequências e curvas dose-
efeito 
 
 No gráfico da esquerda temos a distribuição de 
frequências cumulativas. O gráfico associa a 
concentração do fármaco com a porcentagem de 
indivíduos que respondem a este medicamento. Desse 
gráfico, obtém-se a concentração do fármaco que em 
99 a 100% dos indivíduos respondem, além da dose (ou 
concentração) que 50% da população responde. 
A partir desses dados, constrói-se o gráfico da 
direita, no qual podemos avaliar a dose que causa 
efeito em 50% da população e em 99% da população, 
comparando-se com a dose que mata 50% e 99% da 
população (experimental). 
Com isso, é possível calcularmos o índice 
terapêutico, que é a fração que relaciona DL50 e DE50. 
Com isso, há, ainda, o conceito de janela terapêutica: 
faixa de concentrações do fármaco no estado de 
equilíbrio, que alcança eficácia terapêutica com efeitos 
tóxicos mínimos. Assim, avaliamos qual a dose deve ser 
administrada à população, sabendo-se qual a margem 
de segurança. 
SINERGISMO 
Fármacos com mecanismos de ação diferentes, 
porém com o mesmo efeito farmacológico, podem ser 
usados em associação para obter efeitos sinérgicos 
aditivos e positivos. 
Essas interações positivas de dois fármacos 
podem permitir o uso de concentrações menores de 
cada um deles e, assim, reduzir os efeitos adversos 
dependentes da concentração. 
A expressão do sinergismo positivo refere-se 
aos efeitos super-aditivos dos fármacos usados 
simultaneamente. Exemplo: broncodilatadores como 
fenoterol (agonista β2) e ipratrópio (antagonista 
muscarínicos). 
Os fármacos combinados também podem 
apresentar sinergismo negativo ou efeitos subaditivos, 
no qual a eficácia da combinação terapêutica é menor 
da que seria esperada se os efeitos fossem aditivos. 
TIPOS DE RECEPTORES 
Receptores que alteram as concentrações dos ligantes 
endógenos 
Cocaína (inibe a recaptação de noradrenalina 
aumentando a noradrenalina na fenda sináptica); 
Selegilina (inibe a MAO tipo B aumentando a 
concentração de aminas como dopamina); 
Captopril (inibe a ECA, diminuindo a 
quantidade de angiotensina II); 
Aspirina (inibe a COX impedindo a síntese de 
PG). 
Receptores de fármacos associados aos processos 
extracelulares 
Heparina: interfere em vários cofatores da 
coagulação; 
 Rivaroxabana: interfere no cofator Xa. 
Receptores utilizados por agentes anti-infecciosos 
Antibióticos, antivirais, antifúngicos a 
antiparasitários. 
Receptores que regulam o equilíbrio iônico 
Os receptores desses fármacos são bombas e 
transportadores iônicos expressos em células 
especializadas dos rins e TGI. 
Furosemida (inibe a reabsorção de Na, K, Cl na 
porção ascendente espessa da Alça de Henle, 
impedindo a reabsorção de sódio e, com isso, aumenta 
a diurese); 
Omeprazol (inibe a bomba de hidrogênio e 
potássio, diminuindo a produção de HCl no estômago). 
Vias intracelulares ativadas por receptores 
fisiológicos - vias de transdução de sinais 
A maior parte dos receptores de fármacos é 
representada por receptores fisiológicos expressos na 
superfície das células, que transduzem os sinais 
extracelulares em sinais intracelulares que alteram os 
processos celulares. 
 Os receptores fisiológicos da superfície celular 
têm 2 funções principais: acoplar-se aos ligantes e 
propagar a mensagem, ou seja, a sinalização 
transmembrana e intracelular à um agonista interage 
com o receptor e, após a interação, há propagação da 
mensagem através de alterações bioquímicas na 
célula, levando a uma resposta biológica. 
Receptores fisiológicos 
GPCR (Receptores associados a proteína G) 
São uma família de receptores que 
reconhecem substâncias endógenas ou exógenas. 
Receptores β-adrenérgicos: são ativados por 
noradrenalina, epinefrina e dopamina. Quando há essa 
interação, há ativação de um sistema efetor ou 
transdutor de sinal. A noradrenalina ativa, por 
exemplo, a proteína Gs, que por sua vez ativa a enzima 
adenilciclase (AC). Além da noradrenalina endógena, 
tem-se os fármacos que atuam no mesmo receptor, 
como a Dobutamina (agonista β1) e o Propranolol 
(antagonista β1 e β2). 
Receptores colinérgicos muscarínicos: seu 
ligante fisiológicoé a acetilcolina. Um dos efetores 
pode ser a proteína Gi, com redução da atividade 
enzimática da adenilciclase. A atropina é um exemplo 
de fármaco que é antagonista muscarínico. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Receptores dos eicosanoides: seus ligantes são 
prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos. Seus 
efetores são as proteínas Gs, Gi e Gq. Como exemplo 
de fármacos, temos Misoprostol (agonista de 
receptores de prostaglandinas) e Montelucaste 
(antagonista de receptores de leucotrienos) 
Receptores de trombina (PAR) 
Canais iônicos 
Existem receptores que formam canais iônicos, 
os quais são abertos quando há interação com 
agonistas. 
Receptores regulados por ligantes: acetilcolina 
em receptores nicotínicos (permite a entrada de 
sódio), GABA em receptores GABAa (permite a entrada 
de cloreto na célula). Exemplos de fármacos que 
também atuam nesses receptores são, 
respectivamente, nicotina e gabapentina. 
Receptores por voltagem: não há ligantes 
fisiológicos. São ativados pela despolarização da 
membrana. Exemplos de fármacos: lidocaína e 
verapamil. 
Enzimas transmembrana 
Receptores de tirosina-quinase: tem como 
ligantes fisiológicos a insulina, além de fatores do 
crescimento. Esses receptores atuam através de 
proteínas, algumas com domínio SH2, e uma cascata de 
cinases. Exemplos de fármacos: herceptina e imatinibe. 
GC (guanilil ciclase) acoplada à membrana: tem 
como ligantes fisiológicos os peptídeos natriuréticos e 
atuam através de GMPc. Um exemplo de fármaco é a 
Nesiritida. 
Tirosina-fosfatase 
Transmembranas, exceto enzimas 
Receptores de citocinas: tem como ligantes 
fisiológicos as interleucinas e outras citocinas. Atuam 
através de receptores Jak/STAT (promotores de 
transcrição gênica) e tirocinas-cinase solúveis. Como 
exemplo de fármacos temos interferonas e anaquinra. 
Receptores semelhantes ao Toll 
Receptores nucleares 
Receptores dos esteroides: liga-se ao 
estrogênio e testosterona e tem como efetor 
coativadores. Quando ativados, eles inibem ou 
estimulam a transcrição gênica. Fármacos: estrogênios, 
androgênios e cortisol. 
Receptores do hormônio tireóideo: liga-se ao 
hormônio tireóideo, o qual também pode ser 
administrado como fármaco. 
PPAR (receptor ativado pelo proliferador de 
peroxissomo) 
Enzimas intracelulares 
GC solúvel: ativada pelo óxido nítrico e pelo 
cálcio. Essa enzima catalisa uma reação que origina o 
GMPc. Um fármaco importante são os 
nitrovasodilatadores, utilizados em casos de angina 
pectoris. 
Receptores para mediadores químicos endógenos 
Agonistas: São moléculas que, ao interagirem 
com o receptor, ativam o mecanismo de transdução. 
Esse mecanismo pode ser através da abertura ou 
fechamento dos canais iônicos; ativação ou inibição 
enzimática; modulação os canais iônicos; transcrição 
do DNA. 
Antagonistas: interagem com o receptor, mas 
não promovem os mecanismos de transdução. 
Entretanto, eles têm efeito terapêutico através do 
bloqueio dos mediadores endógenos. 
 
CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES FARMACOLÓGICOS 
Quanto ao tempo de ação 
Rápidos: normalmente são os receptores 
associados a canais iônicos. Eles agem em 
milissegundos. Exemplos: receptores nicotínicos 
(associados a canais de sódio), GABA-A (associados a 
canais de cloreto), glutamatérgicos (associados a 
canais de sódio e cálcio). 
Intermediários: são os receptores acoplados à 
proteína G e sua ação ocorre em segundos ou minutos. 
Exemplos: receptores de catecolaminas, GABA-B, 
receptores muscarínicos. 
Lentos: são os receptores citoplasmáticos e 
nucleares de glicocorticóides, hormônios sexuais e 
tireoideanos. Ação ocorre em horas. 
Outra classificação 
 Tipo 1- ionotrópicos: receptores ligados a 
canais iônicos. 
 Tipo 2- metabotrópicos: receptores associados 
à proteína G, que promovem metabolismo dentro da 
célula (há produção de segundos mensageiros). 
Exemplos: receptores de adrenalina e de acetilcolina. 
 Tipo 3- ligados à tirosina quinase: geralmente 
estimulam a transcrição gênica. Exemplo: receptor de 
insulina. 
 Tipo 4- nucleares ou intracelulares: regulam a 
transcrição gênica (estimular ou inibir). Exemplo: 
receptor de corticoides (agonista: cortisol e 
dexametasona). 
 
 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
RECEPTORES RÁPIDOS- IONOTRÓPICOS 
Os canais iônicos que se abrem quando os 
mediadores químicos endógenos se ligam à esses 
receptores. 
A entrada ou saída de íons (principalmente 
potássio, com a hiperpolarização da célula) provoca 
uma resposta celular. Controlam os eventos sinápticos 
mais rápidos do SN (ms). 
Ação principalmente de NTs rápidos, como 
receptor colinérgico nicotínico, receptores GABA-A e 
glutamatérgicos. 
 
A. Quando há despolarização da membrana, há 
mudança conformacional que permite a entra do íon. 
B. A acetilcolina age na subunidade alfa do receptor 
(geralmente são 2 moléculas de Ach para ativar esse 
receptor), o que provoca uma mudança na estrutura da 
proteína e, com a abertura do canal de sódio, é 
permitida a entrada desse íon. Exemplo: receptor 
nicotínico expresso na junção neuromuscular. 
 
 A imagem refere-se a um receptor GABA-A. 
Quando o neurotransmissor endógeno se liga ao seu 
receptor, há a abertura dos canais de cloreto, com a 
entrada desse íon na célula. Sendo o cloreto um íon 
negativo, isso promove a hiperpolarização da 
membrana neuronal e, por conseguinte, a 
excitabilidade das sinapses neuronais. 
 Uso de agonistas e antagonistas associados aos 
receptores com canais iônicos: 
1. Receptor nicotínico localizado na placa motora que 
está envolvido com canais de sódio. 
• Agonista (acetilcolina, carbacol): a ação desses 
ligantes promove a abertura de canais de 
sódio, permitindo a entrada desse íon na 
célula. Com isso, há despolarização da placa, 
com aumento de cálcio presente. Ativa-se 
assim, a actina e miosina, causando a 
contração do músculo esquelético. 
• Antagonista (pancurônio): causa um 
relaxamento do músculo esquelético 
(miorrelaxante) pois, atuando no receptor 
nicotínico, ele impede a ação da acetilcolina 
(agonista endógeno). Dessa forma, toda a 
sequência que levaria a contração muscular 
não acontece. 
2. Receptor GABA-A localizado no cérebro está 
envolvio com canais de cloreto (Cl-). 
• Agonista (GABA, diazepam): quando interagem 
com o receptor GABA-A, promovem a abertura 
do canal de cloreto, permitindo a entrada 
desse íon e, causando a hiperpolarização do 
neurônio, o que resulta na sedação ou redução 
da ansiedade. 
• Antagonista (flumazenil): ocupa o receptor 
GABA-A, impedindo a ação do agonista. Dessa 
forma, reverta a ação inibidora central. 
3. Receptores de glutamato AMPA (ligados a canais 
rápidos de Na+) e NMDA (ligados a canais lentos de 
Ca²+ de alta permeabilidade e de Na+). O 
glutamato é, portanto, um neurotransmissor 
excitatório, pois promove a entrada de íons 
positivos na célula, com a despolarização da 
mesma. 
RECEPTORES INTERMEDIÁRIOS- METABOTRÓPICOS 
Receptores ligados à proteína G. 
A proteína 3 é composta por três subunidades 
(alfa, besta e gama), sendo que uma delas está 
associada ao difosfato de guanosina (GDP), de onde 
advém a denominação G destas proteínas. Quando há 
interação do agonista, o GDP é substituído pelo GTP. 
 
Tipos de proteína G 
G estimuladora (Gs) 
Ativa canais de cálcio, ativa a Adenil ciclase. 
Após a ativação da proteína Gs, algumas 
enzimas são ativadas, como a adenililciclase (produz 
AMPc como segundo mensageiro) e a fosfolipase C 
(produz DAG e IP3 como mensageiros). 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Síntese do segundo mensageiro monofosfato 
de adenosina cíclico (AMPc): o ATP, sob ação da enzima 
adenililciclase, perde dois fosfatos. O AMPc atua em 
diferentes alvos na maioria das células, sendo uma 
delas a proteína quinase A (PKA), resultando no 
relaxamento do músculo liso. 
 
 Um outro exemplo são os receptores de 
dopamina D1 e D2, os quais promovem efeitos 
opostos. A dopamina, um agonista endógeno, interage 
com o receptor D1, que porsua vez ativa Gs. A 
subunidade alfa da Gs ativa a enzima adenililciclase, 
promovendo a síntese de AMPc. Por outro lado, 
quando a dopamina age no receptor D2, há a Gi, que 
inibe a enzima e, então, reduz a produção de AMPc. 
Dessa forma, tem-se um controle bidirecional de uma 
enzima-alvo por variantes da proteína G. 
No músculo cardíaco, o AMPc promove 
aumento da força de contração e frequência cardíaca 
(aumenta o débito cardíaco). No tecido adiposo, pode 
promover lipólise. No fígado, por sua vez, pode 
promover glicogenólise e aumento da glicose na 
corrente sanguínea (glicemia). 
G inibitória (Gi): ativa os canais de potássio e inibe a 
Adenil ciclase. 
Go: Inibe canais de cálcio. 
Gq 
Ativa a enzima fosfolipase C, o que promove a 
síntese dos segundos mensageiros DAG (Diacilglicerol) 
e IP3 (trifosfato de inositol). 
Hormônios e fatores de crescimento liberam 
Ca²+ de seus sítios de reserva intracelulares por uma 
via de sinalização, que começa com a ativação da 
Fosfolipase C (PLC). Existem 2 formas principais (PLC-β 
e PLC-🇾). Os receptores ligados à proteína G (GPCR) 
que se ligam à Gq ativam a PCL-β através da 
subunidade Gα e da liberação do dímero β🇾. 
A fosfolipase C (PLC) hidrolisa o 
fosfatidilinositol, gerando IP3 e DAG. 
O DAG ativa diretamente alguns membros da 
família PKC (proteína cinase C). 
O IP3, por sua vez, difunde-se ao retículo 
endoplasmático, onde ativa o receptor de IP3 da 
membrana do RE e provoca a liberação do cálcio 
armazenado em seu interior. A liberação de cálcio 
dessas reservas intracelulares aumenta os níveis de 
cálcio no citoplasma e ativa enzimas dependentes 
desse íon, inclusive PKC e enzimas sensíveis ao Ca²/ 
calmodulina (exemplo: MLCK - cinase da cadeia leve de 
miosina. 
DAG e IP3 promovem, portando, contração de 
músculo liso, ao contrário do segundo mensageiro 
AMPc. 
 
G12/13: diversas interações com transportadores de 
íons. 
Modulação dos receptores 
 
 A figura A representa o processo normal de 
produção de segundos mensageiros. Após o 
desligamento do ligante, a subunidade alfa tende a 
retornar à seu estado basal. Isso ocorre através da 
hidrólise do GTP, cuja taxa é aumentada por proteínas 
RGS (regulador de sinalização da proteína G). 
 Quando ocorre uma estimulação prolongada a 
um receptor, ele pode sofrer uma hiporregulação 
(dessensibilização). Essa reação é iniciada pelas GRK 
(cinase do receptor acoplado à proteína G), que 
fosforilam o segmento C-terminal do receptor, 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
resultando no recrutamento de proteínas conhecidas 
como arrestinas (reguladoras da atividade de 
receptores). As arrestinas se ligam ao receptor na 
superfície interna, descolocando as proteínas G e, 
consequentemente, inibindo a sinalização (transdução 
de sinais). 
Rápida dessenbilização, ressensibilização e regulação 
para baixo de β-adrenoceptores 
 
 Essa figura representa a resposta a um 
agonista β-adrenoceptor. Os números correspondem 
às fases da função do receptor na figura abaixo 
(dessenbilização, ressensibilização e regulação para 
baixo de β-adrenoceptores). 
 
1. Interação do agonista com o receptor associado à 
proteína Gs, com produção de AMPc. 
2. Fosforilação por uma cinase receptora acoplada a 
proteína G (GRK), impedindo a interação do receptor 
com Gs, e promovendo a ligação de uma proteína 
diferente, β arrestina (β-Arr), ao receptor. 
3. Dissociação do agonista, com internalização do 
receptor. Há redução da afinidade da ligação β-Arr 
(redução da afinidade do receptor pela arrestina). 
4. Desfosforilação de receptores por uma fosfatase 
(P’ase) 
5. Retorno de receptores à membrana plasmática 
(ressensibilização) 
6. A exposição repetida ou prolongada de células ao 
agonista favorece o transporte de receptores 
internalizadas para lisossomos, promovendo a 
regulação para baixo do receptor em vez da 
ressensibilização. Ocorre, portanto, down regulation, 
ou seja, degradação de receptores com diminuição na 
disponibilidade dos mesmos. 
 
 
 
Tipos de segundos mensageiros 
 
Sistema Guanililciclase 
 A guanililciclase é uma proteína que está 
presente na forma solúvel, dentro do citoplasma 
(isoenzimas localizadas nos tecidos vascular e 
nervoso). Ela pode ser ativada pelo óxido nítrico, 
provocando a produção do GMPc (monofosfato de 
guanosina cíclico). O GMPc ativa a fosfocinase do tipo 
G (PKG), a qual influencia proteínas contráteis. 
 Os vasos sanguíneos possuem, na túnica 
íntima, fileiras de células endoteliais e na túnica média, 
a musculatura lisa. As substâncias que são produzidas 
no endotélio influenciam o músculo liso da artéria. 
O óxido nítrico é um gás cuja síntese ocorre nas 
células endoteliais. Logo após sua produção, ele 
penetra nas fibras musculares lisas. A síntese do óxido 
nítrico é aumentada por agonistas como Acetilcolina, 
Histamina, Bradicinina e ATP. 
 
O óxido nítrico ativa a guanililciclase, que 
catalisa a reação de biotransformação do GTP no 
segundo mensageiro GMPc, aumentando sua síntese. 
Isso gera um relaxamento do músculo liso. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
As enzimas fosfodiesterases catalisam a reação 
de inativação do GMPc. 
Alguns fármacos, inibidores das 
fosfodiesterases do tipo 5 são vasodilatadores 
utilizados no tratamento de disfunção erétil. Quando 
as enzimas fosfodiesterases são inibidas, há um 
acúmulo de GMPc, mantendo-se a vasodilatação. Além 
disso, eles promovem ação de relaxamento dos corpos 
cavernosos. Exemplos: 
1) Sildenafila (Viagra®): tempo de meia vida de 
aproximadamente 4h. Tem como principais efeitos 
adversos cefaléia, congestão nasal, alteração na 
visão, hipotensão, parada cardíaca, priapismo 
(ereção mantida) e anorgasmia (incapacidade de 
ter o orgasmo) 
2) Vardenafila (Levitra® e Vivanza®): tempo de 
meia vida de aproximadamente 4-5h. Efeitos 
adversos comuns parecidos. 
3) Tadalafila (Cialis®): tempo de meia vida de 
aproximadamente 17,5h. Tem como principais 
efeitos adversos congestão nasal, hiperemia 
conjuntival, infarto do miocárdio, etc. 
Vias de sinalização do GMPc 
 Além da produção de GMPc pela ativação da 
proteína Gs, temos a produção do GMPc que é 
regulada por receptores da superfície celular com 
atividade intrínseca de GC (guanililciclase). 
 
Esses receptores de superfície têm como 
agonista o peptídeo natriurético (ANP), o qual é 
produzido nos átrios e secretado dos grânulos de 
armazenamento atriais depois da expansão do volume 
intravacular ou da estimulação por hormônios 
vasopressores. 
Quando há interação desse receptor com o 
ANP, há aumento no nível de GMPc. Os efeitos 
celulares do GPMc são produzidos pela PKG e pelas 
PDE reguladas pelo GMPc. 
 
 
RECEPTORES LENTOS – RECEPTORES LIGADOS A 
TIROSINA QUINASE 
 Os receptores ligados a tirosina quinase 
apresentam função enzimática na porção intracelular 
(domínio intracelular). Eles respondem a mediadores 
proteicos e estão envolvidos no controle do 
crescimento e da diferenciação celulares, além da 
transcrição gênica. 
Agonistas: insulina, citocinas e fatores de 
crescimento, como EGF (fator de crescimento 
epidérmico); PDGF (fator de crescimento derivado de 
plaquetas); NGF (fator de crescimento neural); FGF 
(fator de crescimento do fibroblasto); VEGF (fator de 
crescimento do endotélio vascular) e efrinas 
(moléculas reguladoras do desenvolvimento de 
sistemas e órgãos, sendo encontrados também no 
tecido linfóide). 
Interação receptor-agonista 
 
 
 O receptor tirosina-quinase é formado por uma 
porção extracelular (onde o agonista irá se ligar), 
porção transmembrana e porção interna, a qual tem 
função enzimática (cinase à fazem fosforilação). 
Uma vez que o agonista se liga, dois receptores 
se pareiam (formam dímeros) e um receptor fosforila o 
outro (autofosforilação). Uma vez que isso acontece, 
algumas proteínas do citoplasma são atraídas e se 
iniciam reações em cascata de cinase, levando a uma 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
resposta celular, que nesse caso é uma transcrição 
gênica/síntese de proteínas. 
Exemplo 1: insulina. A estimulação do receptor 
de insulina resulta em fosforilação das moléculas de 
sinalização intracelular. Os sinais intracelulares 
provocam a translocação dos transportadores da 
glicose (GLUT4) de um compartimento endossômico, 
que ancora na membrana e se funde na membrana 
plasmática onde aumenta a captação de glicose. 
Pacientes com resistência a insulina apresentam, 
muitas vezes, problemas na sinalização necessária para 
produção do GLUT-4. 
 
Exemplo 2: fator de crescimento epidérmico 
(EGF). As alterações de conformação resultam na 
ativação dos domínios de tirosina-cinase 
citoplasmáticos e na fosforilação da tirosina das 
regiões intracelulares para formar os locais de ligação 
SH2. A molécula adaptadora Grb2 liga-se às moléculas 
de tirosina fosforiladas e ativa a cascata da Ras-MAPK 
(proteína-cinase ativada por mitógeno). 
 
Exemplo 3: citocina (interferona ou prolactina). 
A ligação de uma citocina causa dimerização do 
receptor e recruta Jak para as caudas citoplasmáticas 
do receptor. As Jak (Janus-cinase) fosforilam e 
provocam fosforilação dos STAT (transdutor de sinal e 
ativador da transcrição). Os STAT fosforilados 
transferem-se ao núcleo e regulam a transcrição. 
Existem proteínas conhecidas como SOCS (supressores 
da sinalização das citocinas), que inibem a via Jak-
STAT. 
 
Exemplo 4: ativação da via do mTOR (promotor 
de transcrições). A sinalização por essa via estimula o 
crescimento, a proliferação e a sobrevivência das 
células por uma rede complexa de vias sinalizadoras. A 
sinalização por mTOR tem surgido como uma 
consideração importante na imunossupressão e no 
tratamento farmacológico do câncer. 
 
RECEPTORES LENTOS- CITOPLASMÁTICOS E 
NUCLEARES 
 Os receptores citoplasmáticos e nucleares 
regulam a transcrição gênica, seja estimulando, seja 
inibindo. Seus principais agonistas são hormônios 
esteroidais (androgênios, estrogênios, 
glicocorticoides), hormônio da tireóide, vitamina D e 
ácido retinóico. Eles devem atravessar a membrana 
plasmática e, portanto, devem ser lipossolúveis. 
 Após a ligação do agonista ao receptor 
intracelular, o composto droga-receptor migra para o 
núcleo, onde promoverá sua resposta biológica. 
Exemplo 1: hormônio esteroidal. 
 
 
A. Interação hormônio esteroidal ao receptor; 
B. Mudança conformacional do receptor (dissociação 
de uma proteína repressora chaperona) 
C. Complexo ligante-receptor dimerizado se conecta ao 
DNA, ativando ou inibindo a transcrição gênica 
 Exemplo 2: ácido retinóico (triângulo amarelo). 
Tem-se um receptor hormonal nuclear (OR) em 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
complexo com o RXR (receptor do ácido retinóico). 
Quando um agonista e um coativador ligam-se ao 
complexo, há uma alteração de conformação da hélice 
(barra preta) e a transcrição dos genes é estimulada. 
Quando os correpressores são ligados, não há ativação. 
 
 Exemplo 3: tamoxifeno (fármaco). Na mama, 
ele atua como antagonista do receptor de estrogênio, 
impedindo a ativação do sistema. Por outro lado, no 
endométrio, o tamoxifeno é considerado um agonista. 
Devido a essas diferentes ações, esse fármaco recebe a 
designação de modulador seletivo do receptor de 
estrogênio. 
- Modo de ação do tamoxifeno: o fármaco atravessa a 
membrana plasmática e encontra seu receptor 
intracelular. Através de dímeros, o receptor migra para 
o núcleo, local onde impede a ação do estrogênio (na 
mama) ou age como o estrogênio (no endométrio). 
- Ele pode ser utilizado para prevenir o câncer de mama 
em pacientes que já o tiveram. Entretanto, ele pode 
provocar o aumento de pólipos no endométrio, 
aumentando as chances de câncer no mesmo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
FÁRMACOS QUE INTERFEREM NA TRANSMISSÃO 
COLINÉRGICA 
 
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO (SNA) e SISTEMA 
NERVOSO MOTOR (SNM) 
Breve histórico do Mecanismo Neuro-humoral 
Em 1905, T. R. Elliott postulou que os impulsos 
nervosos simpáticos liberavam pequenas quantidades 
de uma substância semelhante à epinefrina, que se 
conectavam com células efetoras. Ele considerou essa 
substância como uma etapa química no processo de 
transmissão. 
Também em 1905, Reid Hunter isolou a 
acetilcolina, o que fortaleceu o conceito de Elliott. 
Dixon, em 1907, impressionado pela 
correspondência entre os efeitos do alcaloide 
muscarina (substância extraída do cogumelo) e as 
respostas aos estímulos vagais, propôs o conceito de 
que o nervo vago liberava uma substância semelhante 
à muscarina, que agia como um transmissor químico 
dos seus impulsos. 
Nesse mesmo ano, Hunter descreveu as ações 
da acetilcolina e de outros ésteres. 
 Em 1914, Henry Dale investigou as 
propriedades farmacológicas da Ach e de outros 
ésteres da colina, e distinguiu as suas ações nicotínicas 
e muscarínicas (princípio ativo do cogumelo Amanita 
muscaria). Ele introduziu o termo 
parassimpaticomimético para caracterizar os efeitos 
da muscarina, pois ela imitava os efeitos do SNP. Nesse 
mesmo ano, notou a breve duração dessa substância e 
propôs que uma esterase dos tecidos degradava 
rapidamente a Ach em ácido acético e colina, 
interrompendo, desse modo, sua ação. 
 Otto Loewi, em 1921, conseguiu demonstrar 
pela primeira vez, a evidência da neurotransmissão, ou 
seja, a primeira evidência direta para a mediação 
química de impulsos nervosos pela liberação de 
agentes químicos específicos. Ele denominou a 
substância como Vagusstoff (substância vagal). 
 Experimentos subsequentes, realizados por 
Loewi e outros autores, também esclareceram que 
uma substância aceleradora similar à epinefrina e 
chamada Acceleranstoff era o mediador químico 
liberado pelos impulsos nervosos simpáticos nas 
junções neuroefetoras. 
Em 1930, Henry Dale, em associação à outros 
autores, conseguiu demonstrar que a acetilcolina era 
neurotransmissor no músculo esquelético, assim 
como, no coração. 
Sistema nervoso autônomo 
 O SNA é o principal regulador da constância do 
meio interno do organismo (homeostasia). Ele também 
pode ser denominado sistema nervoso visceral, 
vegetativo ou involuntário. Distribui-se por todo o 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
organismo e regula as funções que ocorrem sem 
controle consciente. 
Na periferia, o SNA consiste em nervos, 
gânglios e plexos que inervam o coração, vasos 
sanguíneos, glândulas, outras vísceras e ainda 
músculos lisos em vários tecidos. 
Os nervos eferentes do SNA suprem todas as 
estruturas inervadas do organismo exceto os músculos 
esqueléticos, que são supridos pelos nervos somáticos 
ou motor. 
Os nervos autônomos pós-ganglionares 
geralmente não são mielinizados, enquanto os nervos 
motores aos músculos esqueléticos são mielinizados. 
Os gânglios do SNA situam-se fora do eixo 
cerebrospinal, ou seja, fora do SNC. Por outro lado, os 
nervos somáticos são desprovidos de gânglios 
periféricos, e sua sinapses localizam-se no interior do 
eixo cerebrospinal. 
Quando os nervos eferentes espinais são 
interrompidos, os músculos lisos e as glândulas 
geralmente retêm algum grau de atividade 
espontânea, enquanto os músculos esqueléticos 
desnervados são paralisados. 
O SNA possui dois componentes: Sistema 
Nervoso Simpático e Sistema Nervoso Parassimpático. 
Os centros vegetativos que comandam o 
simpático se localizam na região torácica (peito) e na 
medula lombar. Já os que comandam o parassimpático, 
no tronco cerebral (olhos, glândulas e órgãos inervados 
pelo N. vago) e na medula sacral (bexiga, partes do 
intestino grosso e órgãos geniturinários). 
Dos centros localizados no SNC partem fibras 
pré-ganglionares em direção a gânglios periféricos, 
tanto para SNS, como para SNP. Nos gânglios, as fibras 
pré-ganglionares fazem uma sinapse com as fibras pós-
ganglionares, as quais inervaram os órgãos. 
As fibras pré-ganglionares do simpático são 
mais curtas e terminam nos gânglios do tronco 
simpático, nos gânglios do pescoço e do abdômen. As 
fibras pré-ganglionares do parassimpático podem ser 
muito maiores que asfibras pós-ganglionares, ficando 
próximas ou no interior do órgão efetor. 
 
Tanto as fibras pré-ganglionares do simpático, 
como as do parassimpático liberam o 
neurotransmissor acetilcolina (transmissão sináptica 
colinérgica). 
As fibras pós-ganglionares do simpático 
liberam o neurotransmissor noradrenalina 
(transmissão noradrenérgica ou adrenérgica), com 
exceção das glândulas sudoríparas (transmissão 
colinérgica). 
A medula da glândula supra-renal recebe fibras 
pré-ganglionares do simpático (colinérgica) liberando 
adrenalina na corrente sanguínea. Este órgão é uma 
espécie de combinação de gânglio e glândula 
hormonal. 
As fibras pós-ganglionares do parassimpático 
liberam acetilcolina. 
Na maioria das respostas, os efeitos do sistema 
nervoso simpático e parassimpático são contrários. 
Todavia, tanto o sistema parassimpático quanto o 
sistema simpático causam aumento da secreção 
salivar: SNA parassimpático leva a salivação fluida e 
abundante (resposta predominante); SNA simpático 
provoca uma salivação espessa e em menor 
quantidade. 
O sistema nervoso simpático controla o 
parassimpático e vice-versa, pois um pode reduzir a 
liberação de neurotransmissores do outro. 
Receptores colinérgicos 
Nicotínicos: são encontrados em células 
ganglionares do Simpático e Parassimpático e na 
medula da supra-renal. 
Muscarínicos: são encontrados em todos os 
órgãos-alvo inervados por fibras parassimpáticas pós-
ganglionares e nas glândulas sudoríparas inervadas 
pelo sistema simpático. 
 
 Existem diferentes subtipos de receptores 
muscarínicos (M1 a M5). O receptor M1, por exemplo, 
ativa a proteína Gq/11, a qual ativa a fosfolipase C 
(PLC). Com isso, aumenta-se a produção de IP3 e DAG, 
que promove o aumento nas concentrações de cálcio, 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
com ativação da proteína quinase C (PKC). Para esse 
tipo de receptor, temos a Oxotremorina como agonista 
protótipo e a Pirenzepina como antagonista protótipo. 
Os receptores M1 estão localizados tipicamente nos 
gânglios autônomos e no SNC. 
 O receptor M2, por sua vez, ativa Gi, causando 
inibição da adenilatociclase (AC) e abertura dos canais 
de potássio. Isso gera a hiperpolarização da célula. São 
encontrados tipicamente no coração. Não há um 
agonista utilizado na clínica para tal função. 
 O receptor M3, localizado tipicamente no 
músculo liso, produz os mesmos efeitos de M1. O M4, 
tipicamente encontrado no SNC, tem efeitos iguais à 
M2. Por fim, M5, localizado também no SNC, têm 
efeitos iguais à M1. 
 A maioria dos fármacos colinérgicos / 
parassimpatomiméticos / parassimpaticolíticos não 
possuem seletividade para receptores, com algumas 
exceções. 
 Temos, também, diferentes subtipos de 
receptores nicotínicos. Os do subtipo “m” (Nm) estão 
localizados principalmente na junção neuromuscular 
esquelética. Quando ativados, há efeito excitatório, 
com despolarização da placa motora terminal e 
contração do músculo esquelético. O mecanismo 
envolvido é o aumento à permeabilidade a cátions 
(sódio e potássio). Tem-se como agonistas a 
acetilcolina, nicotina e o suxametônio. Já como 
antagonistas: atracúrio, vecurônio, d-tubocurarina, 
pancurônio, alfa-conotoxina e alfa-BTX. 
 Há ainda o receptor nicotínico do subtipo “n”, 
localizado principalmente nos gânglios autônomos e na 
medula suprarrenal. Quando ativados, tem resposta 
excitatória, com despolarização e secreção de 
catecolaminas. O mecanismo envolvido também é o 
aumento da permeabilidade a cátions (Na e K). Os 
agonistas são a acetilcolina, nicotina, epibatidina e 
dimetilfenil-piperazínio. Já os antagonistas são o 
trimetafano e mecamilamina. Esses fármacos são 
pouco utilizados na clínica atualmente. 
 
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA 
 
 A síntese de acetilcolina ocorre na terminação 
nervosa e é catalisada pela enzima colina 
acetiltransferase, a qual permite a associação de 
acetilCoA com colina. Por outro lado, a degradação da 
acetilcolina é mediada pela enzima acetilcolinesterase, 
a qual hidrolisa a molécula, originando colina e acetato 
como produtos. 
 Na fenda sináptica colinérgica, têm-se os 
seguintes passos: 
1) A colina é transportada para dentro do terminal 
nervoso através de um carreador CHT1 (carreador 
dependente de Na+); 
2) Colina + grupo acetil doado pela coenzima A é 
transformado em Ach através da enzima ChAT 
(colina-acetiltransferase); 
3) Ach é transportada para dentro da vesícula de 
armazenamento através do VAch (transportador) 
para ser armazenada juntamente com outros 
neurotransmissores (cotransmissores ATP e VIP); 
4) Quando a vesícula de armazenamento está pronta, 
ocorre sua movimentação para a membrana da 
terminação nervosa; 
5) Na terminação nervosa da fenda pré-sináptica 
ocorre ancoragem → iniciação → fusão → 
exocitose da Ach; 
6) A exocitose é auxiliada por proteínas, como a 
SNAP25 (proteína associada ao sinaptossoma). 
7) Na fenda sináptica: 
a) Ach pode agir em receptores muscarínicos 
ou receptores nicotínicos na membrana 
pós-sináptica; 
b) Pode ser metabolizada pela AchE 
(acetilcolinesterase) em colina + grupo 
acetil (acetato); 
 
Fármacos que interferem na síntese e exocitose da 
acetilcolina 
 Hemicolínio: inibe o sistema de transporte de 
colina para dentro do terminal nervoso (1). 
Vesamicol: inibe o transportador da Ach para a 
vesícula de armazenamento - VAch, ou seja, Ach não 
entra na vesícula de armazenamento (3) 
Toxina botulínica: hidrolisa a sinaptobrevina 
(proteína que intermedeia ancoragem, iniciação e 
exocitose de Ach), ou seja, inibe a liberação de Ach (5) 
Inibidores da AchE: inibem à enzima de 
degradação da acetilcolina (7b) 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
 
FÁRMACOS PARASSIMPATICOMIMÉTICOS 
 Os fármacos parassimpaticomiméticos (ou 
colinomiméticos) são drogas que mimetizam (imitam) 
ou prolongam o efeito do sistema nervoso 
parassimpático. Eles podem ser de ação direta 
(agonistas muscarínicos) ou de ação indireta 
(anticolinesterásicos). 
Colinomiméticos de ação direta (agonistas 
muscarínicos) 
 A maioria dos fármacos colinomiméticos não 
apresentam seletividade sobre os subtipos de 
receptores. Eles podem apresentar seletividade para 
muscarínicos (nesse caso, atuando sobre M1- M5) ou 
nicotínicos. 
 Os agonistas dos receptores muscarínicos são 
divididos em ésteres de colina e alcaloides. Alguns 
deles também apresentam atividade nicotínica. 
Exemplos de colinomiméticos de ação direta 
 
Acetilcolina: age tanto sobre receptores 
nicotínicos, como muscarínicos. 
Betanecol: com a substituição da metila do 
grupo acetil por uma amina (NH2), com criação de uma 
função amida, obtêm-se maior tempo de ação, pois a 
ação da colinesterase é dificultada. Tem ação 
preferencialmente muscarínica. 
Metacolina: percebeu-se que quando era 
adicionada uma metila (-CH3) no carbono próximo ao 
grupo acetil, obtinha-se uma molécula que interage 
preferencialmente com receptores muscarínicos. 
Carbacol: apresenta maior tempo de ação por 
apresentar grupo amida (dificuldade para degradação 
pela AchE) e tem preferência pelo receptor nicotínico 
(não apresenta metila). 
Pilocarpina: alcaloide obtido das folhas dos 
arbustos sul-americanos do gênero Pilocarpus. Tem 
ação com o receptor muscarínico. 
Muscarina: isolado do cogumelo Amanita 
muscaria. Promove efeitos semelhantes aos da 
acetilcolina (em relação ao sistema nervoso 
parassimpático). 
Cevimelina: agonista M1 e M3 
Nicotina: apesar de ser uma molécula 
completamente diferente da acetilcolina, apresenta 
interação com o receptor nicotínico. 
 
Farmacocinética 
 Administração: são administrados 
preferencialmente pela via oral, subcutânea e tópica 
na forma de colírio. 
Absorção: Ésteres de colina, como aminas 
quaternárias, são pouco absorvidos após 
administração VO, além de terem baixa capacidade de 
atravessar a barreira hematoencefálica, pois se 
apresentam na forma ionizada. A pilocarpina e a 
arecolina (aminas terciárias, com maior lipofilibilidade) 
são facilmente absorvidase podem atravessar a 
barreira hematoencefálica. 
Metabolização: acetilcolina e metacolina são 
mais sensíveis à ação da acetilcolinesterase (AchE). 
Excreção: rápida eliminação pela via renal. 
Farmacodinâmica 
 Os parassimpaticomiméticos de ação direta 
são agonistas dos receptores muscarínicos, sendo esse 
o seu mecanismo de ação. 
Acetilcolina exógena 
A injeção intravenosa de uma pequena dose de 
Ach provoca queda transitória da pressão arterial 
decorrente da vasodilatação generalizada (mediada 
pelo NO endotelial vascular). Essa vasodilatação é 
acompanhada de taquicardia reflexa (normalmente a 
acetilcolina leva à bradicardia pela ação no receptor 
M2, porém, há esse reflexo). 
A vasodilatação generalizada provocada pela 
administração exógena de acetilcolina ocorre devido à 
estimulação de receptores muscarínicos, sobretudo 
M3, localizados nas células endoteliais vasculares. 
Caso o endotélio esteja lesado, como ocorre 
em várias condições fisiopatológicas, a Ach atuará 
predominantemente em receptores M3 localizados 
nas células musculares lisas vasculares subjacentes (e 
não nas células endoteliais), causando vasoconstrição. 
A Ach é muito pouco utilizada na clínica, pois 
não apresenta seletividade dos receptores 
(muscarínicos e nicotínicos), além de ser fortemente 
metabolizada pela AchE. 
 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Efeitos cardíacos da acetilcolina e de agonistas 
colinérgicos 
Quando a acetilcolina é utilizada em doses 
maiores dos que as promotoras do efeito 
vasodilatador, tem efeitos diretos nas funções 
cardíacas. 
Os efeitos cardíacos são mediados 
primariamente por receptores muscarínicos M2, os 
quais se acoplam a Gi/ Go. Os efeitos diretos incluem: 
● Aumento da corrente de K no interior do 
músculo cardíaco, devido à ativação de canais 
K-Ach -> Hiperpolarização; 
● Diminuição da corrente de cálcio devido à 
inibição dos canais de Ca ²+ do tipo L. 
A Ach que atua em receptores M2, mediada 
por Gi, também causa uma diminuição na síntese de 
AMPc. Essa diminuição se opõe e neutraliza o aumento 
de AMPc mediado por β1-adrenérgico/Gs, além de 
gerar uma inibição na liberação de NE (noradrenalina) 
dos terminais nervosos simpáticos. 
A inibição da liberação de NE é mediada por 
receptores M2 e M3 pré-sinápticos, que são ativados 
pela Ach liberada de terminais nervosos pós-
ganglionares parassimpáticos adjacentes. 
No coração humano, há ainda receptores M2 
pré-sinápticos que inibem a liberação de Ach nas 
terminações nervosas pós-ganglionares 
parassimpáticos. 
 
 
Efeitos colinérgicos periféricos 
 A atividade colinérgica no SNA parassimpático 
, relacionados com os agonistas muscarínicos, tem os 
seguintes efeitos farmacológicos: 
• Cronotropismo e inotropismo negativos, ou 
seja, diminuição na frequência cardíaca e na 
força de contração do coração, 
respectivamente. 
• Diminuição na Pressão Arterial 
• Aumento nas secreções 
• Aumento no peristaltismo 
• Broncoconstrição 
• Miose 
• Contração do músculo ciliar 
Usos clínicos 
Acetilcolina é usada por via tópica para 
indução de miose durante a cirurgia oftálmica, instilada 
no olho em solução a 1%. 
Betanecol é útil no tratamento da retenção 
urinária, no esvaziamento inadequado da bexiga, 
quando não há obstrução orgânica, como retenção 
urinária pós-cirúrgica, na neuropatia autonômica 
diabética e em certos casos de hipotonia vesical 
miogênica ou neurogênica crônica. Também usada na 
estimulação da atividade gastrointestinal após cirurgia 
abdominal, embora existam outras opções. 
O betanecol apresenta seletividade para 
receptores envolvidos com a estimulação da salivação. 
Ele é apropriado no tratamento da paralisia abdominal 
pós-operatória 
Carbacol e pilocarpina são usados via tópica 
em glaucoma e na indução de miose durante cirurgia. 
• Num processo normal, o humor aquoso vai do 
processo ciliar para a rede trabecular. No 
glaucoma de ângulo fechado, a íris pressiona a 
rede trabecular, impedindo o fluxo normal do 
humor aquoso. 
• Um agonista colinérgico pode ser utilizado no 
tratamento de glaucoma pois eles promovem 
a contração do esfíncter da íris (abre o ângulo 
ocular), dos músculos ciliares longitudinal e 
circular. Com a contração dos músculos 
ciliares, é facilitada a drenagem do humor 
aquoso, reduzindo assim o glaucoma. 
A pilocarpina pode ser usada no tratamento da 
atonia da bexiga urinária. 
Cevimelina é um agonista seletivo M1 e M3 no 
epitélio das glândulas lacrimais e salivares. Tem ação 
sialogógica (estimula produção de saliva) de longa 
duração. 
Efeitos adversos dos colinomiméticos 
Relacionados à estimulação do parassimpático. 
• Cólica abdominal e diarréia (devido ao 
aumento do peristaltismo); 
• Aumento da salivação e sudorese; 
• Dispnéia (devido a broncoconstrição); 
• Bradicardia (devido a redução da atividade 
cardíaca); 
• Frequência urinária aumentada; 
• Náuseas/ êmese (ação da ACh na região de 
controle do vômito; 
• Dificuldade de acomodação visual (devido a 
miose); 
• Hipotensão. 
 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Contraindicações dos colinomiméticos 
• Doença cardiovascular acompanhada de 
bradicardia, hipotensão e hipertireoidismo (os 
agonistas muscarínicos podem provocar 
fibrilação atrial em pacientes hipertireoideos); 
• Úlcera péptica (no estômago, os agonistas 
muscarínicos aumentam a produção e 
liberação de HCl); 
• Obstrução urinária ou do TGI; 
• Asma e DPOC (o paciente com essas doenças já 
possui broncoconstrição). 
Obs.: a administração tópica (como colírio) para 
uso oftálmico traz poucos efeitos adversos e não tem 
grande importância nas contraindicações. 
Intoxicações causada pelos colinomiméticos 
A ingestão de plantas contendo pilocarpina, 
muscarina ou arecolina pode levar intoxicações. 
Nesses casos, o paciente apresenta respostas 
exacerbadas do SNA parassimpático. O tratamento da 
intoxicação é pela administração parenteral de 
atropina (antagonista muscarínico), medidas de 
suporte das funções respiratória e cardiovascular e 
intervenções para reverter o edema pulmonar. 
Parassimpaticomiméticos de ação indireta 
(anticolinesterásicos) 
 Os parassimpaticomiméticos de ação indireta 
são moléculas que inibem a AChE (acetilcolinesterase) 
aumentando, dessa forma, os níveis de acetilcolina 
disponíveis. 
 O primeiro descoberto foi a figostigmina, um 
alcaloide obtido da semente madura e seca de uma 
planta da África Ocidental, a Fava-de-calabar ou Fava-
de-ordálio (Physostigma venenosum). A planta era 
usada em rituais de tribos nativas e, em 1877, Laqueur 
a utiizou no tratamento do glaucoma. Após 
conhecimento da sua estrutura química, foram obtidos 
novos fármacos, como a neostigmina, a qual é utilizado 
no tratamento de Miastenia Gravis (doença em que o 
paciente apresenta flacidez muscular). 
Além da neostigmina, desenvolveram-se os 
organofosforados (derivados fosforados), os quais 
possuem excelente efeito inseticida utilizados até hoje 
na lavoura. Exemplos são a parationa e a melationa. Na 
segunda guerra mundial, organofosforados com 
grande potencial tóxico foram usados como armas 
químicas: sarin, soman e tabun (denominados gases de 
nervos), além de DFP (diisopropilfluorofosfato). Altas 
doses causam convulsões, perda de consciência, 
paralisia e insuficiência respiratória, que podem levar a 
óbito. 
Enzimas colinesterases (ChE) 
A enzima AChE pode ser encontrada na forma 
solúvel na célula; em sinapses neuronais, ligadas na 
superfície externa da membrana celular ou associada à 
lâmina basal de áreas juncionais neuromusculares do 
músculo esquelético. 
Existem dois tipos de colinesterases: 
acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase 
(BChE). A BChE é sintetizada no fígado e encontrada no 
plasma. 
As estruturas tridimensionais da AChE 
mostram que o centro ativo é quase centrossimétrico 
a cada subunidade, residindo na base de uma garganta 
estreita de cerca de 20 Å de profundidade. Na base da 
garganta, estão resíduos da tríade catalítica: em 
mamíferos,serina (Ser203), histidina (His447) e Glu 
334 (aminoácidos importantes para a interação da ACh 
com a enzima). 
Exemplos de parassimpaticomiméticos de ação 
indireta 
1. De ação curta 
• Edrofônio: utilizado principalmente no 
diagnóstico de miastenia gravis. Seu sítio de 
ação é a junção neuromuscular, mas sua ação 
é muito curta para ter uso terapêutico. 
2. De ação média 
• Neostigmina: tem como sítio de ação a JNM. É 
utilizada por via intravenosa para reverter o 
bloqueio neuromuscular competitivo e por via 
oral no tratamento da miastenia gravis. 
Apresenta efeitos colaterais viscerais. 
• Fisostigmina: tem como sírio de ação a junção 
pós-ganglionar parassimpática. É utilizada na 
forma de colírio no tratamento do glaucoma. 
• Piridostigmina: tem como sítio de ação a JNM. 
É utilizada por via oral no tratamento da 
miastenia gravis; melhor absorvida do que a 
neostigmina e com duração mais prolongada. 
3. Irreversível 
• Organofosforados: não são utilizados como 
medicamentos, e sim como insetidas. 
o O diflos é altamente tóxico, com ação 
muito prolongada, mas pode ser 
utilizado em forma de colírio para o 
tratamento do glaucoma. 
o Ecotiofato foi utilizado como colírio 
para o glaucoma e, ainda hoje, é 
utilizado em alguns países. Por ser de 
ligação irreversível, seu uso é 
complicado. Tem ação prolongada e 
pode causar efeitos sistêmicos. 
o Paration é um inseticida que é 
convertido em um metabólito ativo 
pela substituição do enxofre por 
oxigênio. Com frequência causa 
envenenamento em seres humanos. 
4. Outros: tacrina, donepezil e rivastigmina. Esses 
medicamentos têm a capacidade de atravessar a 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
barreira hematoencefálica, tendo ação no SNC. São 
utilizados no tratamento da doença de Alzheimer. 
 
 
 A Acetilcolina, Edrofônio, Piridostigmina e 
Neostigmina são moléculas que apresentam nitrogênio 
quaternário. Isso facilita a interação com a enzima, mas 
dificulta a passagem pela barreira hematoencefálico, 
pois se tornam ionizadas e hidrossolúveis. O edrofônio 
permanece pouco tempo ligado a enzima. 
Por outro lado, a Fisostigmina, Tacrina e a 
Donepezila são aminas terciárias com maior 
lipossolubilidade e, portanto, maior ação no SNC. O 
mesmo ocorre com a Rivastigmina e Galantamina. 
 Os organofosforados utilizados como armas 
químicas apresentam uma fórmula geral, associada a 
um grupo halogênio (flúor no DFP, Sarin e Soman), 
cianeto (no Tabun) ou tiocianato. Essas moléculas são 
extremamente tóxicas, não podendo ser utilizada para 
nenhuma atividade terapêutica ou como inseticida. 
 
Farmacocinética 
A neostigmina é pouco absorvida pelo TGI. 
Neostigmina e piridostigmina são degradados por 
esterases plasmáticas. 
A fisostigmina atravessa a barreira 
hematoencefálica e é rapidamente absorvida pelo TGI, 
pelo tecido cutâneo e pelas membranas mucosas. É 
metabolizada por hidrólise enzimática pelas esterases 
do plasma. 
Os anticolinesterásicos de ação no SNC, como 
os organofosforados, são lipossolúveis e podem 
acumular-se no cérebro. Tanto esterases, como 
isoformas CYP metabolizam os organofosforados. 
Farmacodinâmica (mecanismo de ação) 
 A enzima acetilcolinesterase (AChe) apresenta 
três domínios distintos (locais de ligação) para os 
ligantes inibitórios. Esses domínios formam a base para 
diferenças específicas entre AChE e BChE. 
• Bolsa acila no centro ativo: ligação do grupo 
acetil com o resíduo de serina. 
o A ligação do acetil com a serina acaba 
rompendo a ligação que havia com a 
colina. Desse modo, há separação dos 
dois, que agora permanecem como 
colina e acetil. 
• Subsítio colina do centro ativo: onde há 
atração da colina pelos aminoácidos triptofano 
e glutamato. 
• Local aniônico periférico: aproximam algumas 
moléculas, principalmente as que apresentam 
nitrogênio quaternário (valência positiva). 
 
Ø Inibidores reversíveis 
Os inibidores reversíveis, como o edrofônio e a 
tacrina, ligam-se ao subsítio de colina na adjacência do 
Trp e do Glu. Os dois fármacos citados se atraem pela 
enzima através do nitrogênio quaternário das 
moléculas com o resíduo de glutamato (valência 
negativa). 
Os fármacos que possuem ligação 
carbamoiléster (carbono ligado a um nitrogênio), como 
a fisostigmina e a neostigmina, se ligam a serina da 
enzima. Eles são hidrolisados pela AChE, porém muito 
mais lentamente do que a acetilcolina, de forma que a 
enzima fica ocupada com a molécula e a ACh não 
consegue ocupá-la. Ao atuarem como substratos 
alternativos da ACh, as reações com a serina do centro 
ativo geram uma molécula carbamoil conjugada, que 
reside na bolsa acila. 
Em contraste com a enzima acetilada, a 
metilcarbamoil AChE e a dimetilcarbamoil AChE são 
muito mais estáveis e ocorre um desligamento mais 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
rápido (o t½ para a hidrólise da 
dimetilcarbamoilenzima é de 15 a 30 minutos. Através 
desse mecanismo, o tempo de duração da inibição é de 
3 a 4 horas. 
O sequestro da enzima em sua forma 
carbamilada impede, assim, a hidrólise da ACh 
catalisada pela enzima por tempo prolongado. 
Ø Inibidores irreversíveis 
Os inibidores organofosforados (DFP e 
ecotiofato), através do fósforo, produzem um 
conjugado estável (ligação covalente) com o resíduo de 
serina, gerando serina fosforilada ou fosfonilada, a 
qual é uma ligação irreversível. 
A estabilidade da enzima fosforilada aumenta 
ainda mais com o “envelhecimento”, que resulta da 
perda de um dos grupos alquila. 
Em geral, as enzimas que sofrem essa ligação 
não são recuperadas e novas enzimas devem ser 
sintetizadas pelas células a fim de retornar à função 
colinesterásica. Estudaram-se então, moléculas que 
fossem capazes de reativar as enzimas, a fim de tratar 
os pacientes que se intoxicam com essas moléculas. 
Assim, foram descobertas as “oxinas”. 
Fármacos nucleofílicos, como a pralidoxima (2-
PAM), têm como função reativar a enzima de forma 
mais rápida do que a hidrólise espontânea. Esse 
fármaco ataca o fósforo (ataque nucleofílico), ou seja, 
a 2-PAM se liga ao fósforo do DFP e o retira da enzima; 
forma-se uma fosforiloxima, regenerando a enzima. 
Efeitos farmacológicos 
 Os efeitos farmacológicos dos 
anticolinesterásicos são os mesmos dos agonistas 
muscarínicos: bradicardia, hipotensão, secreções 
excessivas, broncoconstrição, hipermotilidade 
gastrointestinal (diarréia), diminuição da pressão 
intraocular, miose. 
 Quando aplicados localmente à conjuntiva, os 
fármacos anticolinesterásicos causam hiperemia 
conjuntival e constrição do músculo esfíncter da pupila 
em torno da margem pupilar da íris (miose) e do 
músculo ciliar (bloqueio do reflexo de acomodação, 
com consequente foco para visão de perto). A pressão 
intraocular, quando elevada, geralmente diminui em 
consequência da facilitação do efluxo do humor 
aquoso. 
 
Os anticolinesterásicos diferem dos agonistas 
muscarínicos, pois essas moléculas podem afetar, além 
dos receptores muscarínicos, os receptores nicotínicos. 
Isso ocorre por ação indireta, devido ao aumento de 
ACh disponível na fenda sináptica. Sendo assim, os 
anticolinesterásicos também afetam a junção 
neuromuscular e o sistema nervoso central. 
Na junção neuromuscular, aumenta o tônus do 
músculo esquelético, podendo causar fasciculação 
muscular (contrações visíveis, finas e rápidas). 
Normalmente, a ACh liberada é rapidamente 
hidrolisada pela AChE, de modo que o tempo de vida 
da ACh livre no interior da sinapse nervo-músculo gira 
em torno de 200 μs. Após inibição da AChE, o tempo de 
permanência da ACh na sinapse aumenta, permitindo 
difusão lateral do transmissor e sua religação a 
múltiplos receptores. Quando a Ach persiste na 
sinapse, ela também pode despolarizar o axônio 
terminal, resultando em disparo antidrômico do 
neurônio motor; esse efeito contribui para as 
fasciculações que envolvem toda a unidade motora. 
No SNC pode ocorrer excitação inicial, vômitos, 
fraqueza da musculatura (depois de fasciculações 
intensas), ansiedade,convulsões, depressão 
vasomotora. Pode ocorrer, ainda, inconsciência e 
insuficiência respiratória. 
Usos clínicos 
O edrofônio é usado no diagnóstico de 
miastenia gravis (para sua confirmação). 
A neostigmina é usada no tratamento de 
miastenia gravis, íleo paralítico e atonia da bexiga 
(aumenta o tônus vesical). 
A fisostigmina e ecotiofato são usados como 
colírio para o tratamento de glaucoma. 
A tacrina, donepezila e rivastigmina são 
usadas no tratamento da Doença de Alzheimer, na qual 
há deficiência de neurônios colinérgicos intactos, 
particularmente daqueles que se estendem a partir das 
áreas subcorticais, como o núcleo basal. Não cura a 
doença por completo, mas estudos apontaram que 
eles reduzem o progresso da mesma. 
Efeitos adversos e Intoxicações 
 Os principais efeitos adversos estão 
relacionados ao aumento da atividade colinérgica, ou 
seja, aumento da concentração de acetilcolina na 
fenda sináptica. Os principais efeitos adversos são: 
cólica abdominal e diarreia; aumento da salivação 
(sialorreia) e sudorese; dispneia; bradicardia; aumento 
na frequência urinária; naúseas/êmese; dificuldade de 
acomodação visual e hipotensão. 
Existem casos de intoxicação acidental em 
decorrência de compostos organofosforados, como 
inseticidas para a agricultura. Há também casos de 
homicídios e suicídios com o uso dessas drogas. 
A enzima que tem sua atividade reduzida pelo 
organofosforado é a colinesterase. Um sintoma é a 
miose e também a sialorreia. O antídoto é a atropina. 
O diagnóstico das intoxicações se dá pela 
anamnese e determinação da atividade da ChE nas 
hemácias e no plasma (pseudocolinesterase). 
O tratamento é realizado por inibidores da 
acetilcolina, como a atropina e, para os 
organofosforados, o mais utilizando é a pralidoxima 
(reativador enzimático). 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
FÁRMACOS PARASSIMPATICOLÍTICOS 
(ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS) 
Exemplos 
Alcaloides de ocorrência natural: Atropina e 
escopolamina ou hioscina (Buscopan®). 
Derivados sintéticos: homatropina (Espasmo 
Dimetiliv®); tropicamida (Mydriacyl®); pirenzepina 
(antagonista M1, não tem uso clínico, apenas para 
pesquisa); ipratrópio (Atrovent ® - usado em DPOC ou 
Asma, com efeito local pois tem nitrogênio quaternário 
que impede seu efeito no SNC); tiotrópio (Spiriva® - 
usado para broncodilatação, no processo de inalação); 
ciclopentolato (Cicloplégico ®); tolderodina 
(Detrusitol®LA); fesotorodina (Toviaz®); aclidínio 
(Bretaris Genuair ®- tratamento de DPOC); 
Darifenacina (Enablex ® - antagonista seletivo do 
receptor muscarínico M3). 
A grande maioria dos fármacos 
parassimpaticolíticos não possui seletividade para os 
sub-tipos de receptores muscarínicos, principalmente 
os de uso clínico. 
 
Esses medicamentos são derivados da 
atropina, sendo essa um alcaloide de beladona. 
A fesoterodina é um prófarmaco, convertida 
em um metabólico ativo 5-hidroximetil, pela atividade 
da esterase. A CYP2D6 converte tolterodinha ao 
mesmo metabólito. 
A atropina, escopolamina, tolterodina e 
fesoterodina possuem carbono assimétrico. Os 
fármacos de atropina e escopolamina ocorrem como 
misturas racêmicas. Na clínica, são usados somente os 
enantiômeros ® da tolderodina e da fesoterodina. 
Farmacocinética 
Os alcaloides da beladona e os derivados 
sintéticos e semissintéticos terciários (que contém 
aminas terciárias) são absorvidos rapidamente do trato 
GI, tendo em vista que são lipossolúveis. Eles também 
chegam à circulação depois da aplicação tópica nas 
mucosas do corpo. A absorção através da pele intacta 
é pequena. 
A absorção sistêmica dos antagonistas 
quaternários dos receptores muscarínicos 
administrados por via oral ou inalatória é limitada. Os 
derivados de amônio quaternário dos alcaloides da 
beladona também penetram mais lentamente nas 
conjuntivas oculares e os efeitos centrais são ausentes, 
porque os fármacos quaternários não atravessam a 
barreira hematencefálica. 
A atropina é eliminada pela urina e seu t1/2 
gira em torno de 4h. 
Os efeitos do ipratrópio duram de 4 a 6h; os do 
tiotrópio persistem por 24h, possibilitando a 
administração 1vez/dia. Ambos possuem nitrogênio 
quaternário, tendo portanto ação local. 
Farmacodinâmica (mecanismo de ação) 
A atropina e os compostos semelhantes são 
antagonistas dos receptores muscarínicos. Eles 
competem com a ACh e com outros agonistas 
muscarínicos pelo local ortostérico da ACh no receptor 
muscarínico em junções parassimpáticas (e simpáticas 
colinérgicas), nos gânglios periféricos e no SNC. 
O antagonismo pela atropina é competitivo; 
assim, ele pode ser revertido se a concentração de ACh 
nos receptores muscarínicos aumentar 
suficientemente. 
A atropina é um medicamento utilizado para 
reduzir cólicas uterinas. 
Efeitos farmacológicos 
Glândulas exócrinas: inibição das secreções: saliva 
(atropina produz ressecamento da boca: xerostomia), 
lágrimas, brônquica e sudorípara. 
Coração: taquicardia por bloqueio dos receptores 
M2 nas células marca-passo SA, antagonizando o tônus 
parassimpático (vagal) ao coração. Não altera a 
pressão arterial (a maioria dos vasos não tem inervação 
colinérgica significativa) ou o débito cardíaco. 
Circulação: em doses clínicas, a atropina neutraliza 
completamente a vasodilatação periférica e a queda de 
pressão arterial acentuada causada pelos ésteres da 
colina (agonistas colinérgicos). Em doses tóxicas e 
ocasionalmente em terapêuticas, a atropina pode 
dilatar os vasos cutâneos, especialmente os da área do 
rubor (rubor atropínico). Essa pode ser uma reação 
compensatória que permite que a irradiação do calor 
compense o aumento da temperatura induzido pela 
atropina que pode acompanhar a inibição da sudorese. 
Oculares: midríase (dilata a pupila, podendo ser 
utilizada para realização de exame de fundo de olho) e 
paralisia da acomodação (ciclopegia) por relaxamento 
do músculo ciliar e do músculo do efincter pupilar da 
íris. A visão para perto é dificultada. Devido a esse 
efeito, são contra-indicados para pacientes portadores 
de glaucoma. 
Sistema Respiratório: broncodilatação e 
diminuição nas secreções traqueobrônquicas 
principalmente em pacientes com doenças 
respiratórias (asma e DPOC). Inibe as secreções do 
nariz, boca, faringe e brônquios e assim seca as 
membranas mucosas do trato respiratório. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Sistema gastrointestinal: relaxamento do músculo 
liso com diminuição da motilidade gastrointestinal. 
Inibição da secreção ácida gástrica. 
Secreções: redução das secreções gástrica, salivar, 
do lacrimejamento e sudorese (fibras colinérgicas 
simpáticas). A pele torna-se quente e seca. 
Músculos lisos: diminuem o tônus normal e a 
amplitude das contrações dos ureteres e da bexiga. 
SNC: a atropina e principalmente escopolamina 
(maior permeação através da barreira 
hematoencefálica) produzem efeitos depressivos do 
SNC (sonolência, amnésia, fadiga e sono sem sonhos, 
com redução do sono REM). Também causa euforia e 
quando há uso abusivo, excitação, agitação, 
alucinações ou delirium. Tratamento: fisostigmina 
(anticolinesterásico de ação central). 
 
As funções fisiológicas dos diferentes órgãos 
variam na sua sensibilidade ao bloqueio dos receptores 
muscarínicos. Esse efeito não é decorrente das 
diferenças na afinidade da atropina pelos receptores 
muscarínicos pois a atropina não possui seletividade. 
Refere-se aos graus de regulação das funções dos 
diferentes órgãos terminais pelo tônus parassimpático, 
a “reserva” de receptores e mecanismos de sinalização, 
o envolvimento dos neurônios intramurais e reflexos. 
 
Usos clínicos 
• Pré-medicação para anestesia (resseca as 
secreções); 
• Distúrbios gastrointestinais. Exemplo: 
espasmo luftal. 
• Oftalmofolgia: hematropina e tropicamida 
para exame de fundo de olho; 
• Intoxicação por anticolinesterásicos, os quais 
aumentam as quantidades de acetilcolina no 
organismo; 
• Para facilitar a endoscopia, poispromove 
relaxamento dos músculos lisos; 
• Tratamento de úlcera péptica (pirenzepina). 
Atualmente não é mais utilizado para essa 
finalidade. 
• Asma: ipratrópio; 
• DPOC: ipratrópio, tiotrópio, aclidínio (molécula 
mais recente); 
• Incontinência urinária: darifenacina; 
• Doença de Parkinson: controle de efeitos 
extrapiramidais causados pelos fármacos 
antipsicóticos. Nesse caso, utilizam-se 
moléculas de efeito central. 
• Enurese noturna: reduz a pressão intravesical 
e a frequência de contrações; 
• Prevenção da cinetose (sensação de êmese 
causada por movimentos); 
• Tratamento de arritmia cardíaca em casos de 
bradicardia grave, como por exemplo em casos 
de intoxicação digitálica. Uso hospitalar. 
Efeitos Adversos e Contraindicações 
 Os principais efeitos adversos são xerostomia 
(boca seca); constipação; visão turva; dispepsia e 
prejuízos cognitivos. 
 São contraindicados em casos de obstrução do 
trato urinário; obstrução do trato gastrointestinal; 
glaucoma de ângulo fechado (ou pacientes que 
apresentam suscetibilidade para tal); pacientes com 
hiperplasia prostática benigna (mais suscetíveis à 
retenção urinária). 
 A intoxicação atropínica deve ser tratada com 
anticolinesterásico de ação central, como a 
fisostigmina. 
 
MIORRELAXANTES 
 Os miorrelaxantes que afetam as transmissões 
colinérgicas são divididos em duas classes: de ação 
central e de ação periférica. 
MIORRELAXANTES DE AÇÃO PERIFÉRICA 
 Os miorrelaxantes de ação periférica, são 
aqueles que atuam diretamente na placa motora. 
Podem ser divididos em agentes despolarizantes e 
agentes não-despolarizantes. 
Na placa motora há receptores nicotínicos do 
tipo Nm. Os receptores nicotínicos Nm são pentâmeros 
compostos por 4 subunidades (α, β, γ e δ) em relação 
estequiométrica 2:1:1:1. 
Há um canal de cátion intrínseco à estrutura do 
receptor. A ligação simultânea de duas moléculas do 
agonista no receptor Nm resulta em uma alteração 
rápida de conformação, com abertura do canal iônico 
e consequente alteração na permeabilidade para íons. 
O canal, em geral, não é seletivo entre os 
cátions, embora seja altamente permeável para Na+, 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
K+ e, em alguns casos, Ca²+. Nota-se que a maior parte 
da corrente é carregada pelos íons Na+. 
Receptor nicotínico 
 Existem diferentes isoformas de receptores 
nicotínicos. O local de ação da acetilcolina geralmente 
ocorre na interface contendo a subunidade α. 
No músculo esquelético, temos receptores 
Nm. Já os receptores neuronais periféricos (Nn), 
podem assumir duas conformações: 2 subunidades α4 
e 3 subunidades β2 OU 5 subunidades α7. 
 
Fármacos bloqueadores neuromusculares 
Os fármacos capazes de bloquear a 
transmissão neuromuscular podem agir na região pré-
sináptica, inibindo a síntese ou a liberação de Ach 
(toxina botulínica). 
Também podem agir na região pós-sináptica, 
sítio de ação dos fármacos clinicamente importantes: 
bloqueando os receptores Nm de ACh OU Ativando 
receptores Nm de ACh, causando despolarização 
persistente. 
Os miorrelaxantes de ação periférica também 
são denominados miorrelaxantes cirúrgicos ou agentes 
bloqueadores neuromusculares. Isso pois, eles são 
muito utilizados como auxiliares em anestesias, pelo 
aspecto do relaxamento muscular que será trabalhado 
pelo cirurgião. 
São substâncias que bloqueiam a transmissão 
da junção neuromuscular e podem ser divididos em 
agentes despolarizantes e não-despolarizantes 
(antagonistas nicotínicos competitivos ou 
estabilizantes de membrana). 
Além dessa classsificação, também dividimos 
os miorrelaxantes de ação periférica de acordo com o 
tempo de duração: curta, intermediária ou longa. 
Exemplos de miorrelaxantes de ação periférica 
 A Tubocurarina é o precurssor desses 
medicamentos, a partir do qual surgiram os demais 
fármacos. 
 
Breve histórico 
Curare é um termo genérico usado para vários 
venenos (obtido de plantas) usados em flechas na 
América do Sul. Essa substância era utilizada para 
imobilizar e paralisar animais selvagens utilizados 
como alimento. A morte resulta da paralisia dos 
músculos esqueléticos, principalmente os músculos da 
respiração. 
Na metade do século XIX, Claude Bernard 
mostrou que o local de ação do curare era a junção 
neuromuscular. O uso clínico teve início em 1932, para 
pacientes portadores de tétano ou distúrbios 
espásticos. 
Em 1935, King estabeleceu a estrutura química 
da tubocurarina e, em 1942, Griffth e Johson 
publicaram o primeiro ensaio com curare para produzir 
relaxamento muscular em anestesia geral. 
Estudos iniciais evidenciaram diferenças entre 
receptores nicotínicos encontrados na placa motora e 
receptores nicotínicos encontrados nos gânglios do 
SNA. Com isso, foram descobertos: 
Decametônio: molécula com 10 átomos de 
carbono entre os nitrogênios quaternários. Apresenta 
alta eficiência para bloquear os receptores nicotínicos 
da placa motora. 
 
Hexametônio: molécula com 6 átomos de carbono 
entre os nitrogênios quaternários com eficácia para 
bloqueio ganglionar. Não apresenta atividade 
bloqueadora neuromuscular, mas é particularmente 
eficaz como bloqueador ganglionar. Esse composto 
praticamente não é utilizado na clínica devido aos 
efeitos adversos (como age no gânglio, pode afetar o 
sistema parassimpático e simpático), mas foi o 
primeiro tratamento eficaz para hipertensão. 
 
Relaxantes musculares não-despolarizantes 
A tubocurarina é o protótipo do grupo. Esse 
medicamento é derivado da isoquinalina, um 
composto aromático. Outro fármaco derivado dessa 
molécula é o atracúrio. 
 
Também são relaxantes musculares não-
despolarizantes os fármacos bloqueadores 
neuromusculares esteroidais (que contêm o anel 
esteroidal), como o pancurônio, pipecurônio, 
vecurônio e rocurônio. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
O gantacúrio, molécula baseada no fumarato, 
foi desenvolvido para um relaxamento muscular mais 
breve. Ele é degradado por dois mecanismos químicos: 
adução rápida de cisteína e hidrólise lenta da ligação 
éster adjacente ao cloro. Os dois processos são 
puramente químicos e não dependem de atividade 
enzimática. O processo de adução ocorre muito rápido, 
pois a cisteína muda a estereoquímica do gantacúrio, 
impedindo-o de se ligar ao receptor, o que explica a sua 
duração de ação curta. A adução de cisteína ocorre na 
ligação dupla central do fumarato. 
Farmacocinética 
Todos os fármacos são injetados por via 
parenteral (via intravenosa e intramuscular), pois a 
absorção após administração via oral é mínima. Após 
injeção, são encontrados em altas concentrações no 
sangue. 
Esses fármacos são ionizados e penetram 
muito pouco em membranas. Assim, não entram nas 
células, nem atravessam a barreira hematoencefálica. 
Os bloqueadores não-despolarizantes são mais 
seguros, porém, seu início de ação é mais lento (1 a 6 
minutos). Por isso, muitas vezes utiliza-se a 
succinilcolina (miorrelaxante despolarizante), pois 
possui rápido início de ação (1,1 min). 
O tempo de recuperação do efeito 
miorrelaxante é muito variável para os não-
despolarizantes (16 a 100 min). 
Os fármacos aminoesteróides (vecurônio e 
rocurônio) contém um grupo éster e são desacetilados 
no fígado. Com isso, a depuração dessas moléculas é 
mais demorada em pacientes com doença hepática. 
Esses fármacos também são excretados inalterados na 
bile. 
O gantacúrio é metabolizado por meio de 
adução de cisteína e hidrólise de éster de forma não 
enzimática. 
O atracúrio é inativado no plasma por hidrólise 
enzimática da porção éster ou de forma não-
enzimática (eliminação de Hofmann). 
Farmacodinâmica (mecanismo de ação) 
 Os miorrelaxantes não-despolarizantes são 
antagonistas competitivos dos receptores nicotínicos 
(Nm) na placa motora. 
 
 
 
 Para que o músculo esquelético apresente uma 
resposta, é necessário que se alcance o limiar de 
excitabilidade, que no exemplo dado é de cerca de -
50mV. Quando há despolarização e o limiar é atingido, 
possibilita-sea propagação do potencial de ação e, 
consequentemente, a sequência para contração 
muscular. 
 Na presença do Curare, o limiar de 
excitabilidade não é alcançado e não há despolarização 
suficiente. Assim, a membrana é estabilizada e não há 
contração muscular. Há, portanto, relaxamento. 
Relaxantes musculares despolarizantes 
 Exemplos de relaxantes musculares 
despolarizantes são a succinilcolina ou suxametônio. A 
molécula de succinilcolina é formada através da 
associação de duas moléculas de acetilcolina e, por 
isso, promove despolarização. 
 
 Para indução anestésica foi administrado por 
IV o tiopental e um relaxante muscularpara facilitar a 
incubação. Logo após a adm do miorrelaxante, o 
paciente exibiu fasciculações musculares transitórias 
que progrediram para paralisia generalizada em um 
minuto. O relaxante muscular que provavelmente foi 
utilizado é a Succinilcolina. 
Farmacocinética 
Possui rápido início de ação (1,1 min) e efeito 
ultra-curto, em torno de 8 minutos. 
A duração extremamente curta da ação da 
succinilcolina resulta da sua hidrólise por 
butirilcolinesterases sintetizadas no fígado e 
encontrada no plasma. 
Farmacodinâmica (mecanismo de ação) 
Interage com os receptores nicotínicos na 
placa motora (assim como a ACh), porém provoca 
despolarização persistente da membrana, provocando 
bloqueio ou dessensibilização dos receptores. 
> Fase I (despolarizante): 
A succinilcolina reage com o receptor 
nicotínico para abrir o canal e causar a despolarização 
da placa motora, que, por sua vez, se propaga para as 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
membranas adjacentes, causando contração de 
unidades motoras musculares. 
Como a succinilcolina não é metabolizada 
imediatamente na sinapse, as membranas 
despolarizadas permanecem despolarizadas e não 
responsivas a impulsos subsequentes (estado de 
bloqueio despolarizante). 
> Fase II (dessensibilizante): 
Com a exposição contínua à succinilcolina, a 
despolarização inicial da placa motora diminui. Apesar 
da membrana tornar-se repolarizada, há uma 
dificuldade e, com isso, ela não se repolariza 
totalmente. Assim, a nova despolarização é dificultada, 
processo denominado dessensibilização. 
Efeitos farmacológicos dos miorrelaxantes de ação 
periférica 
SNC: Tubocurarina e outros que possuem o 
nitrogênio quaternário (são moléculas ionizadas) não 
afetam o SNC. 
Gânglios do SNA: Os bloqueadores 
neuromusculares afetam muito pouco os receptores 
nicotínicos ganglionares. 
- A tubocurarina produz bloqueio parcial nos gânglios 
autônomos e na medula suprarrenal, o que reduz a 
pressão arterial e causa taquicardia. 
- O pancurônio tem ação vagolítica (reduz efeito do 
vago que libera ACh) com subsequente taquicardia, 
provavelmente pelo bloqueio dos receptores 
muscarínicos (devido a presença de anel esteroidal). 
- A succinilcolina / suxametônio (despolarizante) pode 
provocar estimulação dos gânglios vagais e provocar 
bradicardia e também estimular gânglios simpáticos e 
provocar hipertensão e taquicardia. 
O bloqueio ganglionar pela tubocurarina e 
outros fármacos estabilizantes é revertido ou 
antagonizado pelas anti-ChE (ex. neostigmina). 
 
 
Usos terapêuticos dos miorrelaxantes de ação 
periférica 
Os miorrelaxantes de ação periférica, tanto de 
despolarizantes, como não-despolarizantes, são 
Adjuvantes da anestesia em cirurgia para promover o 
relaxamento da musculatura esquelética e para 
facilitar a intubação endotraqueal. Também são 
utilizados na prevenção do traumatismo que ocorre na 
eletroconvulsoterapia (há potencial de contração do 
músculo esquelético). 
Efeitos adversos dos miorrelaxantes de ação 
periférica 
● Apnéia prolongada e paralisia respiratória 
devido a ação dessas moléculas no diafragma 
e outros músculos da respiração. Caso isso 
ocorra, deve-se fazer uma respiração assistida 
com pressão positiva de O2 e a manutenção 
das vias respiratórias até se obter a 
recuperação da respiração normal com 
anticolinesterásico 
● Liberação de histamina (provocada pela 
tubocurarina, o que faz com que esse 
medicamento não esteja mais sendo utilizado 
na clínica) 
● Hipotensão e taquicardia 
● Os despolarizantes podem provocar dor, 
devido a intensa contração da musculatura na 
fase I. 
A reversão do bloqueio neuromuscular 
causado por um agente não-despolarizante pode ser 
revertida por anticolinesterásicos (impedem a 
degradação da acetilcolina, a qual se acumula na fenda 
sináptica e, por competição, conseguem retirar os 
antagonistas nicotínicos). Isso não é possível com a 
succinilcolina. 
Contra-indicação 
Não devem ser usados em pacientes com 
miastenia, tendo em vista que essa doença já é 
caracterizada por uma flacidez muscular. 
Interações medicamentosas 
● Os anticolinesterásicos promovem redução 
dos efeitos dos miorrelaxantes. 
● Há aumento do efeito dos miorrelaxantes 
pelos antibióticos aminoglicosídeos, como a 
gentamicina, que causam inibição da liberação 
de ACh do terminal pré-ganglionar por 
competição com o Ca²+. 
● Aumento do efeito miorrelaxante pelos 
anestésicos inalatórios, os quais exercem 
efeito estabilizante na membrana pós-
juncional, potencializando a atividade dos 
fármacos bloqueadores competitivos. 
Dantrolene 
 O dantrolene é um outro exemplo de 
miorrelaxante de ação periférica. Ele também age na 
placa motora. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
 
Farmacocinética: a administração ocorre pelas vias oral 
e intravenosa e ele é pouco absorvido pelo TGI. Possui 
alta ligação às proteínas plasmáticas e sua meia vida 
gira em torno de 9 h. Farmacodinâmica: inibe a 
excitação da contração da musculatura esquelética 
através da diminuição da liberação de cálcio do retículo 
sarcoplasmático, reduzindo a tensão gerada pelo 
músculo. 
Usos terapêuticos: utilizado em situações especiais, 
como na espasticidade resultante de distúrbio 
motoneurônio – reduz a capacidade de liberar o cálcio 
do retículo sarcoplasmático para contração; assim, 
mesmo que o estímulo seja gerado, não há contração 
pela falta do cálcio. Um outro uso é na hiperemia 
maligna, condição em que há intenso espasmo 
muscular e elevação da temperatura corporal. 
Efeitos adversos: fraqueza muscular; sedação; 
hepatotoxicidade. 
MIORRELAXANTES DE AÇÃO CENTRAL 
Os miorrelaxantes de ação central são 
antagonistas colinérgicos de receptores muscarínicos, 
localizados na região do corpo estriado, na qual há 
inter-neurônios que liberam acetilcolina, participando 
do controle do movimento juntamente com a 
dopamina. 
 
 Alguns miorrelaxantes de ação central vem 
associados a outros princípios ativos na forma 
farmacêutica. O Beserol® , por exemplo, contém 
carisoprodol (miorrelaxante) associado a diclofenaco, 
paracetamol e cafeína. Outros, não vem associados, 
como o Coltrax®, que contém apenas tiocolquicósido 
(miorrelaxante). 
Esses medicamentos geralmente são mais 
conhecidos pois são de fácil acesso nas drogarias. 
Geralmente, as pessoas utilizam-nos para analgesia 
(devido às associações com analgésicos). 
O protótipo desses antagonistas muscarínicos 
é a atropina. Os outras fármacos, como a prociclidina, 
o triexifenidil, orfenadrina e benztropina, possuem 
estrutura em T que facilita a interação com receptores 
muscarínicos (facilita o acesso aos grupos 
farmacofóricos do receptor muscarínico). O 
carisoprodol tem uma estrutura química diferente dos 
demais, mas realiza o mesmo tipo de interação. 
Vias neuronais 
As vias extrapiramidais são vias neuronais que 
modulam as vias piramidais. Existem várias estruturas 
que compões as vias extrapiramidais, dentre as quais 
estão os gânglios da base. 
Os principais núcleos que compõem os 
gânglios da base são: núcleo caudado, putâmen, globo 
pálido (interna ou medial e externa ou lateral), 
substância negra (compacta e reticulada) e núcleo 
subtalâmico. 
O corpo estriado, constituído pelos núcleos 
caudado e putâmen, contém várias populações 
pequenas de interneurônios, incluindo neurônios que 
liberam ACh. Essesinterneurônios participam na 
intercomunicação entre as vias direta e indireta que 
controlam o movimento através da dopamina. 
A via nigroestriatal é uma das vias 
dopaminérgicas no cérebro. Ela se origina na 
substância negra do mesencéfalo e termina no corpo 
estriado. A dopamina controla a atividade dos 
interneurônios que liberam acetilcolina e, assim, essa 
via é muito importante para o controle da atividade 
motora somática. 
Na Doença de Parkinson, por exemplo, há 
destruição de neurônios dopaminérgicos e uma super-
atividade de neurônios colinérgicos no estriado. Assim, 
para o tratamento da doença, além de ser necessário o 
aumento das quantidades de dopamina, associam-se 
antagonistas muscarínicos para reduzir a atividade 
colinérgica. 
Farmacocinética 
 Os principais miorrelaxantes de ação central 
são: benzotropina, biperideno, carisoprodol, 
orfenadrina, prociclidina, tiocolquicósido e 
triexifenidil. 
 Eles são bem absorvidos pelo trato 
gastrointestinal e atravessam a barreira 
hematoencefálica, tendo ação sobre o SNC. 
Farmacodinâmica (mecanismo de ação) 
São antagonistas dos receptores muscarínicos, 
inibindo a atividade colinérgica estriatal. Os agentes 
anticolinérgicos atuam ao modificar as ações dos 
neurônios colinérgicos estriatais, que regulam as 
interações dos neurônios dopaminérgicos das vias 
diretas e indiretas. 
 Podem ser referidas, portanto, como drogas 
inibidoras da atividade colinérgica estriatal. 
Usos clínicos 
Tratamento auxiliar em dores provocadas por 
contraturas musculares. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Tratamento da síndrome parkinsoniana, 
especialmente para controlar sintomas de rigidez e 
tremor; sintomas extrapiramidais como distonias 
agudas (espasmos nos músculos da face, pescoço e 
língua), acatisia (síndrome das pernas inquietas). 
Tratamento de síndromes parkinsonianas 
induzidas por neurolépticos (moléculas antipsicóticas 
que são antagonistas de dopamina) e outros fármacos 
similares. 
Efeitos adversos 
 Periféricos: ressecamento da boca; visão turva; 
retenção urinária e constipação. 
 SNC: sonolência; confusão mental; delírios; 
alucinações; tontura e alterações do humor. 
 
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO – SISTEMA 
ADRENÉRGICO 
Diferenças funcionais entre simpático e 
parassimpático 
 Os sistemas simpático e parassimpático, na 
maior parte das vezes possuem reações antagônicas. 
Atuam em conjunto, regulando as funções viscerais. 
 Em condições extremas, um dos sistemas é 
ativado mais intensamente, reduzindo a atividade do 
outro. 
 
Parassimpático 
 Costuma ser denominado pelos anatomistas 
como inervação crânio-sacral, pois os pares de nervos 
saem desses locais. Para os fisiologistas, o apelido para 
esse sistema é repouso e digestão, tendo em vista que, 
nesses momentos, predomina a atividade 
parassimpática. 
 Nesse sistema, a fibra pré-ganglionar é longa e 
a pós-ganglionar é curta. 
Simpático 
 Denominado pelos anatomistas como 
inervação toracolombar, tendo em vista que os nervos 
têm sua origem de T1 a L2. Já para os fisiologistas, o 
sistema pode ser apelidado como de luta ou fuga, pois 
nessas situações há predomínio da atividade simpática. 
 Nesse sistema, a fibra pré-ganglionar é curta e 
a pós-ganglionar é longa, formando uma rede de 
gânglios para-vertebrais. Quando há estímulo, libera-
se noradrenalina no órgão. 
Há uma exceção, pois na inervação simpática 
da glândula adrenal, a fibra pré-ganglionar é longa e o 
neurônio pós-ganglionar se encontra dentro da 
medula. Quando há estímulo, há secreção de 
adrenalina (maior parte) e noradrenalina, as quais, 
através da circulação sanguínea, podem atuar em todo 
o organismo. 
Quando ativado, o sistema simpático tem as 
seguintes funções: 
• ↑ atividade do sistema cardiovascular; 
o No coração (receptores beta 1) → ↑ 
contração (efeito inotrópico +); ↑ FC 
(efeito cronotrópico +); ↑ Vc NAV 
(aumento da velocidade de condução 
do nodo AV) 
o Ex.: um paciente em choque (com 
bradicardia) → administra-se 
medicação simpaticomimética. 
• ↑ alerta e a atividade mental; 
o Ex.: ação da cocaína → impede a 
recaptura da noradrenalina na fenda 
sináptica → aumento da atividade 
mental e alerta. 
• ↑ lipólise, gliconeogênese e glicogenólise 
hepática e muscular; 
o Em situações de luta ou fuga, é 
necessário glicose para aumentar o 
trabalho muscular. 
• ↑ sudorese 
• Broncodilatação (a partir do relaxamento da 
musculatura lisa brônquica); 
o Em situação de luta ou fuga há um 
aumento da atividade cardiovascular, 
para que mais sangue chegue à 
periferia. 
o Exemplo: em indivíduos asmáticos, é 
interessante utilizar um 
simpatomimético, levando o indivíduo 
à broncodilatação. 
• ↓ atividade do sistema digestório; 
• Vasoconstrição periférica ou vasodilatação; 
 
 Quanto mais seletiva for a droga para os 
receptores, menores as chances de efeito colateral. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Biossíntese das catecolaminas 
 São sintetizadas a partir do aminoácido 
Tirosina (precursor). A tirosina entra na terminação 
nervosa a partir de um co-transportador de sódio. Na 
terminação, sofre ação enzimática da tirosina 
hidroxilase, com formação de DOPA. A DOPA sofre 
ação enzimática da DOPA descarboxilase e há 
formação da Dopamina. A Dopamina no citoplasma é 
carreada pelo transportador VMAT para dentro da 
vesícula sináptica. No interior da vesícula, a dopamina, 
por 
ação enzimática da dopamina β-hidroxilase, é 
convertida em noradrenalina + ATP + P. 
 A noradrenalina deve ser sintetizada dentro da 
vesícula para que ela não seja destruída na terminação 
nervosa pela enzima MAO. 
Após formação da noradrenalina, esta é 
liberada a partir do momento que ocorre um potencial 
de ação → despolarização a partir da abertura de 
canais de sódio → influxo de cálcio → auxilia na 
exocitose na noradrenalina. 
Na fenda sináptica, a noradrenalina atua nos 
adrenoceptores (receptores adrenérgicos alfa e beta): 
- Na membrana pós-sináptica ou; 
- Pode se difundir e atingir o sangue ou; 
- Pode ser recapturada para dentro da vesícula via 
carreador NET e degradada pela MAO ou; 
- Pode ser recapturada pela ENT (proteína 
extraneuronal - degradada pela COMT). 
 
 
Na medula adrenal, a noradrenalina pode 
sofrer ação enzimática da N-metiltransferase 
Feniletanolamina, formando-se adrenalina. Essa 
enzima é expressa apenas na medula adrenal, sendo 
esse o único local em que ocorre essa conversão. 
 Sendo assim, a tirosina dá origem a três 
catecolaminas (neurotransmissores): 
1. Dopamina: grande síntese no rim e no SNC. a 
dopamina já é uma catecolamina, pois 
apresenta duas hidroxilas no anel benzênico e 
dois carbonos afastando a amina. 
2. Noradrenalina: sintetizada nos nervos 
simpáticos autonômicos (nas terminações 
nervosas toracolombar) e no SNC. 
3. Adrenalina: produzida pela glândula 
suprarrenal e um pequeno componente no 
SNC. 
A feniletilamina é uma estrutura básica das 
aminas simpatomiméticas, sendo que nas posições 3 e 
4 do anel benzênico há hidroxilas, caracterizando as 
catecolaminas (epinefrina, norepinefrina e dopamina). 
As substituições nos carbonos alfa e beta alteram 
algumas propriedades da molécula. 
Pode haver substituições nos carbonos alfa e 
beta, que modificam algumas propriedades das 
moléculas. Dependendo da substituição no carbono β, 
pode haver diminuição da lipossolubilidade, levando a 
diminuição do efeito central da droga. Essas alterações 
podem ocorrer, ainda, no carbono α e no grupo amino. 
As enzimas biossintéticas são diferentemente 
expressas nos tecidos. Em neurônios dopaminérgicos 
do SNC, por exemplo, não há expressão das enzimas 
necessárias para que ocorra a formação de 
noradrenalina e, assim, é liberada a dopamina. 
Metiltirosina 
Inibe a tirosina hidroxilase, impedindo que 
ocorra a síntese de DOPA e, consequentemente, de 
noradrenalina. 
Guanetidina 
 Impede a exocitose da noradrenalina. Não é 
mais utilizada. 
Reserpina 
Droga que inibe ou bloqueia a ação do VMAT. 
Assim, não há transporteda dopamina para dentro da 
vesícula. 
Exemplo: hipertenso com tônus simpático 
elevado → tratar com reserpina impede produção da 
noradrenalina → diminuição do tônus simpático → 
diminuição da PA. A reserpina foi o primeiro anti-
hipertensivo utilizado, mas atualmente não é mais 
utilizada no tratamento de hipertensão. 
Cocaína e antidepressivos tricíclicos 
 Inibe o transportador NET, fazendo com que a 
adrenalina permanece por mais tempo na fenda 
sináptica. O indivíduo fica agitado e apresenta midríase 
(dilatação da pupila), taquicardia, vasoconstrição 
periférica com aumento da pressão arterial e no SNC 
aumenta o grau de alerta. 
A cocaína causa dependência e por isso não é 
usada para tratar depressão. 
 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Armazenamento, liberação e metabolização da 
noradrenalina 
 A NE é armazenada em vesículas juntamente 
com ATP. 
 A dopamina é captada por proteína carreadora 
de monoamina vesicular (VMAT). 
 No interior da vesícula ocorre a conversão de 
dopamina em noradrenalina. 
 Liberada em consequência à despolarização da 
membrana da terminação nervosa: abertura de canais 
de cálcio à exocitose das vesículas sinápticas à atua 
em receptores pós-sinápticos e sofre modulação pré-
sináptica e atua no receptor α2 pré-sináptico levando 
a feedback inibitório. Há receptação pela NET à 
dentro da vesícula, ela pode ser reutilizada ou ela sofre 
ação da MAO, degradando a noradrenalina. 
 As catecolaminas são metabolizadas pela MAO 
A e B (monoaminoxidase). Pode ocorrer recaptura 
extraneuronal pela ENT e degradação pela COMT 
(catecol orto metil transferase). 
Classificação dos receptores adrenérgicos 
Os receptores adrenérgicos estão acoplados à 
proteína G sendo, portanto, metabotrópicos. Os 
receptores α1 associam-se à Gq; os α2 - Gi e β - Gs 
Os receptores α1 apresentam 3 subclasses e 
são principalmente pós-sinápticos: α1A; α1B; α1D. 
Os receptores α2, também apresentam 3 
subclasses e são principalmente pré-sinápticos: α2A; 
α2B; α2C 
Já os receptores β, apresenta os seguintes 
subtipos: 
• β1 - músculo cardíaco 
• β2 - músculo liso 
• β3 - tecido adiposo 
 
Dica: temos 1 coração e 2 pulmões (receptores 
beta1 e beta2). 
Quando o sistema simpático está 
predominante, a noradrenalina estimula α1 e tem-se 
vasoconstrição com aumento da resistência periférica 
e aumento da pressão arterial. Entretanto, ao 
estimular β2, há vasodilatação. O efeito geral do 
estímulo nervoso simpático é representado pela ação 
em α1, com vasoconstrição periférica. Entretanto, esse 
sangue, em situação de luta e fuga, deve ser 
redirecionado para a musculatura esquelética, local 
onde ocorrerá a vasodilatação. 
Receptor α 
 
α2 acoplado a Gi à inibição da adenilato-
ciclase à diminuição de AMPc à diminuição da 
quantidade de cálcio dentro da terminação nervosa; 
diminui a liberação de NOR (feedback negativo). 
Noradrenalina à α1 acoplada a proteína Gq → 
ligação do GTP na subunidade α → desacoplamento → 
α-GTP ativa fosfolipase C (enzima) → atua sobre 
fosfatidilinositol bifosfato → geração de 2 
subprodutos: diacilglicerol (DAG) e IP3 
→ IP3 se liga ao receptor localizado no retículo 
endoplasmático → liberação de cálcio → Ca²+ no 
citoplasma se liga a calmodulina → complexo Ca²+ 
calmodulina → resposta na célula alvo: contração da 
musculatura lisa → vasoconstrição. 
→ Ca²+ ajuda na ação do DAG → conversão PKCi 
(inativa) em PKCa (ativa) → trabalha junto com o 
complexo Ca²+ calmodulina → vasoconstrição. 
 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Receptor β 
Adrenalina → receptor β(2) acoplado a Gs 
(possui as subunidades alfa, beta e gama) → troca de 
GTP por GDP → GTP se liga à subunidade α → 
desacoplamento da subunidade α ligada ao GTP → 
ativação da adenilil ciclase → conversão do ATP em 
AMPc → APMc dentro da célula alvo leva ao 
relaxamento da musculatura lisa → vasodilatação/ 
broncodilatação. 
 
NE → β1 (cardiomiócito) acoplado a Gs → GTP 
substituído por GDP → GTP ligado a α → ativação da 
adenilil ciclase → conversão de ATP em AMPc → ativa 
proteína cinase A → fosforilação de algumas proteínas 
(como canal de Ca²+) → influxo de cálcio → contração 
da célula (aumenta a força de contração e frequência 
cardíaca). 
Efeitos aparentemente opostos da estimulação de 
AMPc 
• β1 → Gs → estimula adenilil ciclase → converte 
ATP em AMPc → ↑ contração no coração → 
AMPc estimula a função do marca-passo. 
• β2 → Gs → estimula adenilil ciclase → converte 
ATP em AMPc → na musculatura lisa pulmonar 
e vasculatura causa uma fosforilação da cinase 
da cadeia leve de miosina, gerando 
relaxamento da musculatura lisa. 
Receptores β2 e β3 adrenérgicos 
 
 
NE à receptores β2 e β3 associados a Gs à 
aumento de AMPc à lipólise; glicogenólise no fígado 
(aumento da glicose no sangue) e no músculo 
esquelético. 
 
FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA 
 Existem duas classes de drogas que alteram o 
sistema adrenérgico: 
• Drogas simpatomiméticas ou drogas 
adrenérgicas; 
• Drogas simpatolíticas ou antiadrenérgicas. 
DROGAS SIMPATOMIMÉTICAS OU FÁRMACOS 
ADRENÉRGICOS 
 Essas drogas podem ser separadas quanto a 
sua estrutura química e quando ao mecanismo de 
ação. 
 
Estrutura química 
Catecolaminas (possuem o grupamento 
catecol): adrenalina, noradrenalina, dopamina, 
isoprenalina. 
Não-catecolaminas (atuam no receptor, mas 
não possuem a estrutura química que obedece ao 
espelhamento da adrenalina): efedrina, anfetamina, 
fenilefrina e metoxamina. 
Mecanismo de ação 
 Ação indireta: aumentam a disponibilidade da 
noradrenalina ou adrenalina para estimular os 
receptores adrenérgicos. Existem: inibidores de 
captação (cocaína e anti-depressivos à inibe o NET); 
inibidores de degradação (inibidores da MAO- 
selegilina e COMT- entacapona); agentes de liberação 
(anfetamina e tiramina). 
 Ação direta: se ligam diretamente aos 
receptores – são agonistas. Podem ser divididos em 
seletivos (pouco efeito colateral; seletividade não é 
absoluta, sendo que a chance de interação com outros 
receptores aumenta quando ingerem-se grandes 
quantidades. Um exemplo é a salbutamol, que é um 
broncodilatador, sendo agonista beta2) e não-seletivos 
(apresentam muitos efeitos colaterais, como as 
catecolaminas). 
 Ação mista: se ligam tanto ao receptor, como 
levam a liberação indireta de noradrenalina. Exemplos: 
efedrina (atua em todos os receptores) e metaraminol. 
Fármacos que agem em receptor alfa e beta 
adrenérgico (agonistas) 
Adrenalina (ou Epinefrina) 
 Liberada da medula supra-renal e interage com 
todos os receptores adrenérgicos: α1, α2, β1 e β2. 
Como resultado, eleva a pressão arterial e 
aumenta o débito cardíaco. O efeito varia conforme a 
dose, sendo que doses mais altas têm preferência por 
α1 
• α1: vasoconstrição periférica 
• β1: aumento de frequência cardíaca e força de 
contração 
• β2: vasodilatação de alguns leitos vasculares 
(da musculatura esquelética). 
Usos terapêuticos 
No choque anafilático, a pressão arterial do 
indivíduo está baixa pois há uma intensa liberação de 
histamina (vasodilatodora). Assim, administra-se a 
adrenalina para que haja: broncodilatação (β2); 
vasoconstrição (α1); inibe liberação de histamina nos 
mastócitos (β2). 
Na crise asmática, pois o indivíduo se encontra 
extremamente dispneico. Não se faz o tratamento da 
asma com esse medicamento devido ao intenso efeito 
cardíaco. 
Na parada cardíaca, deseja-se que haja ação no 
coração e nos receptores α1 e β1. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Para aumento do tempo de ação de 
anestésicos locais. Os dentistas, por exemplo, usam 
anestésico local + adrenalina (vasoconstrição), pois o 
tempo de ação do anestésico precisa ser prolongado, 
visto que há uma irrigação intensa da mucosa oral que 
provocaria rápida ação do anestésico (muita absorção 
dos vasos). Outra vantagem é o menor sangramento no 
local, permitindo melhor visualização da boca do 
paciente. 
Para o glaucoma (hipertensão intraocular), 
pode-se utilizar solução 2% , a qual promove a redução 
do humoraquoso. 
Vias de administração 
As possíveis vias de administração são: 
endovenosa, subcutânea, inalatória e IM. 
Ações 
• Broncodilatação; 
• Midríase: dilatação da pupila; 
• Efeitos metabólicos: glicogenólise (com o 
aumento de glicemia) e lipólise (com o 
aumento ácido graxo circulante); 
• Relaxamento TGI; 
• Relaxamento da bexiga 
 O efeito das drogas é passageiro, pois há 
metabolização da adrenalina pela COMT e MAO. 
Efeitos adversos 
• Hipertensão; 
• Arritmias; 
• Tremores; 
• Aumento de glicemia. 
Noradrenalina (ou Norepinefrina) 
É liberada pelas terminações adrenérgicas 
simpáticas interagindo com os receptores α1, α2 e β1 
na sinapse. Possui pouco efeito em β2. 
 É o principal mediador de ação no receptor α1 
- responsável pela manutenção da resistência 
periférica e da pressão arterial. 
Ação principal no sistema cardiovascular. 
Usos terapêuticos 
Pode-se utilizar no choque e em casos de 
hipotensão grave. 
 Ação muito preponderante em α1 → droga 
vasopressora com aumento da pressão arterial. Deve-
se ter cuidado com sua utilização, pois a NE causa 
vasoconstrição renal. Quando a hipotensão se 
estabiliza, opta-se por dopamina, a qual tem ação em 
receptor β cardíaco, mas promove vasodilatação renal. 
Efeitos colaterais 
• Pressão arterial: hipertensão 
• Rim: insuficiência renal aguda 
• Fluxo sanguíneo nas extremidades: diminuição 
causando cianose e isquemia. 
 
 
 
Fármacos que agem em receptores α adrenérgicos 
(agonistas α1 seletivos) 
Metoxamina 
 Catecolamina de origem sintética, que tem 
baixo tempo de meia-vida. 
São vasopressores utilizados no controle da 
hipotensão arterial relacionada aos bloqueios do 
neuroeixo em anestesia obstétrica - por aumentar a 
RVP (resistência vascular periférica). 
Fenilefrina 
 Agonista α1 protótipo. Não é uma 
catecolamina e, portanto, não é metabolizado pela 
COMT. 
 Utilizado como descongestionante devido ao 
seu efeito vasoconstritor. Em caso de alergia e rinite há 
liberação de histaminas, que promovem a 
vasodilatação e sensação de nariz entupido. Uso nasal 
- Decadron®; via oral - Cimegripe®, Fluviral®, Resfenol®. 
 Além disso, pode-se utiliza-la na insuficiência 
vascular no choque e ele é midriático, podendo ser 
utilizado na oftalmologia. 
Nafazolina 
É uma não catecolamina, utilizada como 
descongestionante nasal. Exemplo: Neosoro®. 
Fármacos que agem em receptores β adrenérgicos 
(agonistas) 
Dobutamina (β1 seletivo) 
É uma mistura racêmica (levógiro e 
dextrógiro), que se assemelha estruturalmente à 
dopamina. 
Utilizada para aumenta do débito cardíaco em 
pacientes com ICC: aumenta débito cardíaco (efeito 
inotrópico +, mas não efeito cronotrópico +) com 
discreta alteração na frequência cardíaca e não 
aumenta o consumo de O2 pelo miocárdio. 
Dopamina 
É o precursor imediato direto da noradrenalina 
e da epinefrina. É um importante neurotransmissor no 
SNC e está relacionado a Doença de Parkinson. Possui 
efeito diurético e natriurético (restabelece função 
renal após uso de NE). 
Dose alta (> 10 ug/Kg/min): seletividade para 
β1, aumentando débito cardíaco. Além de aumento da 
resistência vascular periférica (α1). 
Dose moderada (3,0 a 10,0 ug/kg/min): 
estimula receptores dopaminérgicos nos vasos 
sanguíneos renais (vasodilatação e aumento do fluxo). 
Consideração importante no choque cardiogênico – 
aumenta débito cardíaco e previne insuficiência renal. 
→ inotropismo positivo em β1. 
Dose baixa (0,2 a 3,0 ug/kg/min): causa 
vasodilatação da arteríola aferente real (aumenta taxa 
de filtração glomerular) e leitos mesentéricos (D1). 
É utilizada no tratamento da insuficiência 
cardíaca congestiva (ICC) grave. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Fármacos que agem em receptores β adrenérgicos – 
agonistas β2 
 Os fármacos β2 seletivos tem ação dose 
dependente (seletividade não absoluta), ou seja, 
quanto maior a dose, menor a seletividade. O aumento 
da seletividade foi proporcionado por modificações 
estruturais da molécula. 
Administração via inalatória, o que diminui a 
dose aplicada e colabora com diminuição do efeito 
cardíaco. 
Salbutamol 
Utilizado no tratamento da asma, sendo os 
fármacos de escolha de crise aguda (bombinha). 
Retarda o parto prematuro. 
Salmeterol 
 Versão lipofílica com duração de ação 
prolongada (seletividade 50x em comparação com o 
Salbutamol). 
Utilizado na profilaxia da asma e DPOC. 
Apresenta efeito aditivo com ipratrópio 
(parassimpatolítico). 
Terbutalina 
Possui anel resorcinol em sua molécula e, 
portanto, não é metabolizado pela COMT à período 
de duração da ação mais extendido. 
Utilização no Broncoespasmo agudo; para o 
tratamento prolongado das doenças obstrutivas das 
vias aéreas e como tocolíticos (drogas para prevenção 
do parto prematuro). 
Fenoterol 
Tem rápido início de ação e não disponível nos 
EUA. 
Formoterol 
É de longa ação e está disponível em 
associação com glicocorticoides. Utilizado na profilaxia 
da asma. 
Efeitos adversos dos agonistas β2 
• Efeitos reduzidos relacionados a via de 
escolha; 
• Tremor: apresenta tolerância, de forma que 
pacientes que utilizam o fármaco há muito 
tempo não tem mais tremores; 
• Taquicardia normalmente quando 
administrado via parenteral, além 
de aumentar glicemia e ácidos graxos. 
Fármacos que atuam de forma mista 
Drogas simpatomiméticas que atuam de forma 
mista, fazendo com que ocorra a exocitose da 
noradrenalina, aumentando-a na fenda sináptica, além 
se se ligar ao receptor. 
Efedrina 
É uma não catecolamina, proveniente de uma 
planta; em alguns países é utilizada como fitoterápico. 
É eficaz por via oral, aumentando débito cardíaco e 
resistência vascular periférica. 
 
Utilização 
• Uso broncodilatador menos comum, devido 
aos efeitos cardíacos; 
• ↑ PA em anestesia espinal; 
• Performance atlética e perda de peso (+ 
cafeína), devido ao aumento do metabolismo. 
• Superdosagem pode causar: alucinações, 
tremores, alterações de humor, tontura, 
taquicardia, hipertensão, morte súbita. 
A Pseudoefedrina pode ser utilizada como 
descongestionante nasal 
 
DROGAS SIMPATOLÍTICAS 
 A maioria é antagonista dos receptores 
adrenérgicos. Exceção: clonidina (agonista α2). 
Antagonistas dos receptores α 
1. Não seletivos: fenoxibenzamina e fentolamina 
2. Seletividade por α1: prazosina, terazosina, 
doxazosina. 
3. Seletivos por α2: yohimbina 
Antagonistas dos receptores β 
1. Não seletivos (1ª geração) 
2. Seletivos por β1 (2ª geração) 
3. Não seletivos (3ª geração) 
4. Seletivos por β1 
Clonidina 
Cuidado: AGONISTA α2 seletivo, com efeito 
simpatolítico, pois diminui concentração de 
noradrenalina na fenda sináptica. 
Ação central: ↓ efluxo simpático e ↑ 
parassimpático. 
Ação periférica: ↓ liberação de NE. 
Utilização 
• Anti-hipertensivo; 
• Abstinência de opiaceos ou benzodiazepínicos 
Efeitos adversos 
• Boca seca e sedação 
• Disfunção sexual 
• Agregação plaquetária 
Antagonistas dos receptores α adrenérgicos 
Prazosina 
Tem um efeito muito maior em α1 seletivo do 
que em α2, promovendo vasodilatação. 
Fármacos relacionados: Doxazosina e 
terazosina 
Utilização 
• Tratamento da hipertensão 
• Hipertrofia benigna da próstata. 
Devemos lembrar da oposição de reflexos 
barorreceptores: ↑ FC e DC (pouco efeito). Ou seja, 
quando há vasodilatação muito intensa, com 
diminuição da resistência vascular periférica, há efeito 
reflexo barorreceptor de aumento de frequência 
cardíaca e débito cardíaco. 
Efeito adverso 
• Hipotensão postural 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
• Cefaléia 
• Desânimo: antagonismo de receptor α, com 
efeito central, diminuindo o estado de alerta 
• Congestão nasal 
Deixaram de ser boas opções pois a 
vasodilatação induzida levava a ativação do SRAA 
(Sistema renina-angiotensina-aldosterona). Além 
disso, a administração por muitos anos não é benéfica, 
tendo em vista seus efeitos adversos. 
α1 bloqueadores 
Exemplos: Terazosina e Doxazosina 
• Alivia sintomas da hipertrofia prostática 
benigna;• Resistência à emissão de urina; 
• Antagonismo α1 produz relaxamento do 
músculo liso; 
• Efeito apoptótico; 
Antagonistas dos receptores α adrenérgicos – não 
seletivos 
Fentolamina 
É um antagonista reversível, ou seja, que se 
liga a alfa 1 e alfa 2. Sua utilização é pequena devido a 
não seletividade, mas pode ser utilizado para: 
• Disfunção erétil 
• Diagnóstico do feocromocitoma (tumor da 
medula adrenal). 
• Hipotensão postural 
Fenoxibenzamina 
Antagonista irreversível e não competitivo, ou 
seja, se liga ao receptor e não se desliga mais à 
receptor inutilizado. Utilização: 
• Tratamento pré-operatório do 
feocromocitoma. 
• Previnem os efeitos da adrenalina (crise 
hipertensiva) no organismo 
• “Dessensibilizar” o organismo contra 
catecolaminas circulantes. 
 
Alfametiltirosina 
Análogo da tirosina que inibe a enzima tirosina 
hidroxilase. Utilizada em pacientes com 
feocromocitoma inoperável (não há produção de 
noradrenalina e adrenalina). 
Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos 
Antagonistas β não seletivos 
Utilizados na hipertensão, arritmia, enxaqueca
. Exemplo: propranolol (antagoniza tanto β1, quanto 
β2). 
Antagonistas seletivos β1 
Utilizados na hipertensão e na arritmia. 
Exemplos: Atenolol e metoprolol. 
São utilizados em doses 50 a 100 vezes inferior 
a necessária para bloquear β2. Utilizados em 
indivíduos HAS e função pulmonar comprometida. 
Antagonistas seletivos β2 
Sem utilidade terapêutica. Exemplo: 
butoxamina à medicamento experimental. 
Antagonistas seletivos β3 
Não há utilização clínica. 
 
Sistema cardiovascular 
- Hipertensão: não induz hipotensão postural, pois alfa 
adrenoceptores permanecem atuantes. Interessante 
para utilização em idoso. 
- Angina: diminui a dor retroesternal após exercício. 
- Arritmias cardíacas 
- IAM: propranolol tem efeito protetor no miocárdio, 
pois reduz o tamanho da área e acelera a recuperação 
– diminui o consumo de O2 no miocárdio isquêmico 
- Glaucoma (Timolol) 
SNC 
- Estados de ansiedade. 
- Enxaqueca: diminui a vasodilatação cerebral. 
Principais β-adrenérgicos 
• Antagonistas β1 e β2 (1ª geração ou não 
seletivos) 
o Propranolol (Inderal®) 
o Nadolol (Corcard®) 
• Antagonistas seletivos β1 (2º geração ou 
cardiosseletivos) 
o Atenolol (Atenol®) 
o Metoprolol (Selozok®, Seloken® e 
Lopressor®) 
o Bisoprolol (Concor®) 
• Antagonistas β1, β2 e α1 (3º geração ou 
vasodilatarores) 
o Carvedilol (Coreg®) 
Efeitos colaterais dos antagonistas β adrenérgicos 
• Broncoconstrição 
• Bradicardia 
• Insuficiência cardíaca 
• Hipoglicemia 
• Fadiga - ↓ DC → ↓ perfusão 
• Mascarar o reconhecimento da hipoglicemia 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Substâncias que inibem a síntese de noradrenalina 
Metildopa 
É um pró-fármaco, sendo que a metildopa é 
convertida em alfa-metil noradrenalina. Trata-se de 
falso neutrotransmissor, mais ativo em receptores α2 
pré-sinápticos à retroalimentação auto-inibitória à 
↓ liberação de NA à ↓ vasoconstrição à ↓ PA. Não 
metabolizada pela COMT. 
Ação central: ↓ efluxo neuronal adrenérgico. 
Utilizado para hipertensão na gravidez; causa 
uma sedação temporária e boca seca. 
Não é muito utilizada, pois centralmente leva a 
depressão e sonolência. 
 
 
Substâncias que inibem o armazenamento e a 
liberação 
Reserpina 
 Proveniente da Rauwolfia serpentina, de 
origem indiana. É um anti-hipertensivo que não é mais 
utilizado. Ele bloqueia o transporte da noradrenalia e 
de outras aminas para as vesículas de armazenamento 
à NE acumula-se no citoplasma degradada pela MAO
. 
Antigamente era associada a diuréticos. 
Atua também em neurônios serotoninérgicos 
e dopaminérgicos centrais. 
Efeito colateral: depressão. 
 
HIPERTENSÃO 
 A hipertensão arterial sistêmica é doença 
crônica, sendo uma condição multifatorial 
caracterizada pela elevação sustentada dos níveis 
pressóricos maior igual a 140 para PAS e/ ou 90 mmHg 
para PAD. 
Frequentemente é agravada pela presença de 
outros fatores de risco, como: obesidade abdominal, 
dislipidemia, intolerância à glicose e/ou DM. 
 Quando não tratada, a hipertensão está 
associada há eventos como: morte súbita; acidente 
vascular encefálico (AVE); infarto agudo do miocárdio 
(IAM); insuficiência renal (IR); insuficiência cardíaca 
(IC); e cegueira. 
Os fatores de risco para HAS podem ser 
divididos entre controláveis e não controláveis: 
Fatores de risco - Controláveis: 
• Ingestão de álcool; 
• Ingestão de sal: alguns indivíduos são sal 
sensíveis e outros não. Entretanto, preconiza-
se a diminuição da ingestão de sal na dieta, 
independente se ele é ou não sal-sensível; 
• Sedentarismo; 
• Excesso de peso; 
• Fatores socioeconômicos: há maior incidência 
de hipertensão em classes econômicas menos 
favorecidas. 
Fatores de risco - Incontroláveis: 
• Idade: com a idade há enrijecimento da 
vasculatura à aumento da resistência vascular 
periférica à aumento da PA. 
• Etnia: negros ou afrodescendentes 
apresentam hipertensão mais severa quando 
comparado às outras etnias. 
• Genética: filhos de pais hipertensos tem maior 
probabilidade de serem hipertensos. 
ETIOLOGIA 
Geralmente a hipertensão arterial é 
assintomática até que haja lesão do órgão-alvo, o que 
dificulta o diagnóstico da doença. 
Primária ou essencial (95%) 
Origem desconhecida, porém, pode estar 
associada a fatores de risco (hereditariedade, 
obesidade, tabagismo, dislipidemia, estresse, 
sedentarismo, ingesta de sal). 
Secundária (5%) 
Há uma causa desencadeantes, como por 
exemplo, apnéia obstrutiva do sono, 
hiperaldosteronismo primário, feocromocitoma, 
Síndrome de Cushing e doença renovascular. 
CLASSIFICAÇÃO DA PA 
 
 Classificação válida para medição casual ou no 
consultório, para pacientes a partir de 18 anos de 
idade. 
REGULAÇÃO NORMAL DA PA 
 Tanto nos indivíduos normais quanto nos 
hipertensos, a PA é mantida pela regulação contínua 
do débito cardíaco (DC) e da resistência vascular 
periférica (RVP), exercida em 3 
locais: arteríolas; vênulas pós-capilares e coração. O 
rim contribui através da regulação do volume de 
sangue. 
PA = DC X RVP 
DC = Vs X FC 
Volume sistólico → inotropismo (força) 
Frequência cardíaca → cronotropismo (ritmo) 
Resistência vascular periférica → tônus vascular com 
controle neural (SNS) humoral (ADR, SRA) local. 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
TRATAMENTO DA HAS 
 A abordagem terapêutica inclui medidas não 
farmacológicas (Mudanças no Estilo de Vida - MEV) e 
farmacológica (uso de anti-hipertensivos). O 
tratamento tem por objetivo reduzir a PA, proteger os 
órgãos-alvo e diminuir a morbimortalidade. 
Mudança no Estilo de Vida (MEV) 
• Perda de peso: a elevação do IMC e o aumento 
da circunferência abdominal (correspondente 
à gordura localizada no abdome) estão 
relacionados à fatores de risco para 
hipertensão.; 
• Abandono do tabagismo; 
• Prática de atividade física: melhora a atividade 
do sistema cardiovascular e leva a perda de 
peso; 
• Redução de bebidas alcoólicas; 
• Controlar dislipidemia e DM; 
• Adoção da dieta DASH (Dietary Approaches to 
Stop Hypertension) ou Dieta Mediterrânea. 
Dieta Dash 
Baseada na prevenção e queda da PA e foco na 
perda de peso. É uma dieta rica em potássio, cálcio, 
magnésio e fibras e contém quantidades reduzidas de 
colesterol, gordura total e saturada. 
Dieta Mediterrânea 
É baseada nos hábitos de países banhados pelo 
Mar Mediterrâneo, levando em consideração a 
longevidade. 
Possui quantidades generosas de azeite de 
oliva (fonte de gorduras monoinsaturadas - “gordura 
boa” e rica em ômega 9); carne vermelha em 
baixíssima quantidade, sendo a fonte de proteínas os 
peixes de águas frias. 
 Ingestão moderada de vinho, sobretudo vinho 
tinto, o qual contém substâncias protetoras ao sistema 
cardiovascular. 
Tratamento farmacológico 
 O medicamento anti-hipertensivo deve: 
• Ser eficaz por VO e ser bem tolerado; 
• Permitir a administração em menor n° possívelde tomadas diárias, com preferência para 
aqueles de dose única; 
• Iniciar com as menores doses efetivas 
preconizadas para cada situação clínica, 
podendo ser aumentada gradativamente; 
• Deve-se levar em conta quanto maior a dose, 
maior o risco e probabilidade de efeitos 
adversos. 
 
ABORDAGEM TERAPÊUTICA 
Classificação pelo mecanismo de ação 
• Fármacos simpatolíticos 
o Antagonistas β1 adrenérgicos 
o Antagonistas α1 adrenérgicos 
o Ação central 
• Inibidores do Sistema Renina Angiotensina 
Aldosterona (SRAA) 
o Inibidores da ECA 
o Bloqueadores de AT1 
o Inibidores diretos de renina 
• Bloqueadores dos canais de cálcio 
• Vasodilatadores 
• Diuréticos 
 
DROGAS QUE ATUAM NA REDUÇÃO DIRETA OU 
INDIRETA DA ATIVIDADE SIMPÁTICA 
A primeira hipótese sobre a doença foi que os 
indivíduos hipertensos teriam um tônus simpático 
exacerbado, por isso, pois quando é deflagrado o 
sistema nervoso simpático, observa-se um aumento na 
pressão arterial. Sendo assim, a princípio foram 
desenvolvidos medicamentos que atuassem nesse 
sistema. 
Drogas de ação central: metildopa e clonidina 
(atua em receptor α2 diminuindo a liberação de 
noradrenalina). 
Drogas de ação indireta: reserpina (diminui a 
síntese de noradrenalina; foi o primeiro medicamento 
utilizado, mas que atualmente não tem mais muito 
uso, pois pode levar à depressão) e guanetidina 
(diminui liberação de noradrenalina). 
Drogas de ação direta (antagonistas α e β 
adrenérgicos): prazosina (α), propranolol (β) e 
labetalol (α/ β). 
 
Receptores SNS 
• β1: sobretudo nas fibras miocárdicas, causam 
aumento de FC (cronotropismo), 
contratilidade (inotropismo) e condução AV, 
aumento na secreção de renina (pela 
estimulação das células justaglomerulares 
renais) → produção produção de angiotensina 
II e aldosterona, potente efeito vasoconstritor; 
• β2: mais disseminados, predominam no 
músculo liso dos brônquios e vasos. Sua 
ativação resulta em broncodilatação, 
vasodilatação periférica (músculos estriados) e 
lipólise. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
• α1: musculatura lisa dos vasos sanguíneos 
periféricos. Quando estimulados causam 
vasoconstrição. 
• α2: terminação pré-sináptica. Quando 
estimulados diminuem a liberação de NE. 
Ação central 
Metildopa (Aldomet®) 
 A metildopa é um pró-fármaco, convertido em 
α-metil noradrenalina na terminação nervosa. Esse 
fármaco tem tem ação em receptor α2, diminuindo o 
efluxo neuronal adrenérgico. 
 É um falso neurotransmissor, pois trata-se de 
um agonista parcial (lembrar que agonistas parciais, na 
presença de agonistas plenos, funcionam como 
antagonistas). 
Ele é mais ativo em receptores α2 pré-
sinápticos, que leva a uma retroalimentação auto-
inibitória: ↓ liberação de NA → ↓ DC → ↓ 
vasoconstrição → ↓ PA. 
 Não é metabolizada pela COMT, tendo maior 
tempo de meia vida. 
Indicações 
• HAS de estágio 2 e 3 
• Causa redução da resistência vascular renal, 
podendo ser utilizada na HAS em pacientes 
com insuficiência renal 
• Hipertensão na gravidez - Classificação B 
(utilizada na pré-eclâmpsia) 
• HAS em afrodescendentes ou negros 
Efeitos colaterais 
• Sedação temporária, depressão, 
esquecimento, boca seca 
• Hipotensão postural, impotência 
• Retenção de sais e líquidos (pode ser utilizada 
em concomitância à diuréticos) 
Não tem boa tolerabilidade devido aos efeitos 
colaterais. Sendo assim, não é utilizada em HAS estágio 
1 ou em monoterapia. 
Clonidina (Atensina®) 
 É um agonista α2 seletivo, causando a 
diminuição na liberação de noradrenalina. Sua ação 
central consiste na diminuição do efluxo simpático e 
elevação do parassimpático. Já na ação periférica, leva 
a diminuição na liberação de noredrenalina. O fluxo 
sanguíneo renal é mantido. 
 A clonidina não é utilizada em monoterapia. 
Sua indição é para pacientes com HAS de estágio 2 e 
3 ou HAS em UTI. 
Farmacocinética 
• Boa absorção VO; é altamente lipossolúvel, o 
que propicia a passagem pela barreira 
hematoencefálica. 
• Concentração plasmática e efeito hipotensor 
máximo em 1 a 3 horas (VO). 
• Há emplastos de liberação transdérmica. 
 
Efeitos colaterais 
• Há retenção de sais e líquidos: ocorre devido a 
diminuição na liberação NE, causando 
vasodilatação e aprisionamento de líquidos. 
Devido a isso, é necessário associar a clonidina 
com diuréticos 
• Sedação, depressão, disfunção sexual 
• Bradicardia 
• Dermatite de contato 
• Interação com antidepressivos tricíclicos: ação 
da Clonidina em receptor α2 leva diminuição 
da liberação de NOR, enquanto esses 
antidepressivos diminuem a recaptação de 
NOR 
• Crise hipertensiva na suspensão abrupta. 
 
Ação direta - antagonista α adrenérgico 
Apresentam seletividade muito maior por α1 
seletivo do que por α2. 
Prazosina (MinipressSR®); 
Doxazosina (Unoprost®); 
Terazosina (Hytrin®) 
Antagonismo reversível. Atua na fenda 
sináptica da musculatura lisa vascular e dos vasos de 
resistência bloqueado a ação da noradrenalina nos 
receptores α1 
Fentolamina (Vigamed) 
Bloqueio α1 e α2. 
Utilização 
• HAS 1, 2 e 3 
• Hipertrofia benigna da próstata 
• Insuficiência cardíaca 
Efeito adverso 
• Hipotensão postural: ocorre devido a queda da 
RVP 
• Cefaleia, desânimo, congestão nasal. 
Devido ao antagonismo α1, há uma 
vasodilatação intensa. A queda da pressão arterial 
associada a essa vasodilatação deflagra a oposição de 
reflexos barorreceptores: ↑ FC - taquicardia reflexa. 
Com isso, eles medicamentos deixaram de ser 
boas opções devido a vasodilatação induzida que 
levava a ativação SRAA. Seria necessário associar iECA, 
o que não é ideal (visar sempre a monoterapia). 
 
Ação direta - antagonista β adrenérgicos 
Antagonistas β não seletivos (β1 e β2) 
São as drogas de 1º geração. A principal 
contraindicação são os indivíduos asmáticos, pois 
deflagra broncoespasmo. 
Exemplos de fármacos: propranolol (Inderal®) 
e Nadolol (Corcard®). 
Obs.: há ainda antagonistas β1, β2 e α1, 
denominados drogas de 3° geração ou vasodilatadores. 
O principal exemplo é o Carvedilol (Coreg®). 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Antagonistas β1 seletivos 
 São as drogas de 2º geração, ou 
cardiosseletivos. Exemplos de fármacos: atenolol 
(Atenol®), Metoprolol (Selozok®, Seloken® e 
Lopressor®) e Bisoprolol (Concor®). 
Causam ↓ FC (cronotropismo negativo), ↓ 
contratilidade e ↓ condução AV, ↓ secreção de renina 
(por diminuição na estimulação das células 
justaglomerulares renais) → ↓ produção de 
angiotensina II e aldosterona, 
Utilização dos antagonistas β adrenérgicos 
• HAS 1,2 e 3 
• Arritmia cardíaca 
• Droga mandatória no IAM 
o Além do aporte de oxigênio e morfina, 
usa-se propranolol, p. ex, que ↓ DC → 
↓ FC → ↓ consumo de O2 pelo 
miocárdio isquêmico melhorando 
zona de penumbra. 
• Enxaqueca: ↓ vasodilatação cerebral 
• Angina: ↓ dor retroesternal 
• Ansiedade (propranolol) 
 
 
Efeitos colaterais antagonistas β adrenérgicos 
• Broncoconstrição: cuidado com asmáticos, 
pois causa broncoespasmo; 
• Bradicardia: cuidado com portadores de 
doença de condução cardíaca; 
• Insuficiência cardíaca; 
• Alterações glicêmicas: pode mascarar o 
reconhecimento da hipoglicemia em 
indivíduos diabéticos, sobretudo os 
insulinodependentes; 
• Fadiga; 
• Disfunção erétil; 
• Elevação do LDL e redução do HDL; 
• Retirada das drogas deve ser gradual devido a 
hipertensão de rebote; 
• Respondem menos em indivíduos negros; 
• Cuidado com associação com bloqueadores de 
canal de cálcio como verapamil e diltiazem, 
pois estes também diminuem débito cardíaco. 
 Ação indireta 
Reserpina 
 É um anti-hipertensivo que foi utilizado na 
década de 50. Ela bloqueia o transporte de 
noradrenalina e de outras aminas para as vesículas de 
armazenamento (VMAT). A NE se acumula no 
citoplasma e é degradada pela MAO. 
O efeito sobre as vesículas é irreversível, ou 
seja, uma nova VMAT precisaria ser sintetizada para a 
síntese de NE voltar ao normal. 
Atua também em neurônios serotoninérgicos 
e dopaminérgicoscentrais, tendo como efeito colateral 
a depressão. 
Causa depleção de catecolaminas inclusive nos 
grânulos cromafins da medula adrenal, com 
diminuição na liberação de adrenalina e NE. 
Doses baixas mantém os reflexos simpáticos. 
 A diminuição da pressão arterial se dá pela 
diminuição da resistência periférica e também do 
débito cardíaco. 
Seu uso deve ser associado a diuréticos. 
Efeitos colateral 
• Depressão (menor quantidade de 
noradrenalina liberada pelo neurônio); 
• Baixa tolerabilidade, pois seria necessário 
utilizar antidepressivo; 
• Hipotensão postural leve; 
• Sedação; ↓ concentração; Distúrbios do sono; 
• Diarreia. 
INIBIDORES DO SRAA 
Nem todos os indivíduos que apresentam HAS 
apresentam o tônus adrenérgico como causa da 
hipertensão. Eles podem ter, também, o SRAA 
exacerbado. Vale lembrar que é uma doença 
multifatorial. 
Fisiologia 
A renina é liberada pelas células 
justaglomerulares em situações em que a PA está 
diminuída: ↓ PA → ↓ perfusão renal → secreção de 
renina. Trata-se de uma tentativa do organismo em 
elevar a PA a longo prazo. 
 
A angiotensina II tem diversas ações que 
auxiliam no aumento da pressão arterial, como: 
• ↑ atividade simpática → ↑ PA 
• No córtex da glândula adrenal → secreção de 
aldosterona → ↑ reabsorção tubular de sódio 
e cloreto, excreção de K e retenção de H2O. 
• Vasoconstrição arteriolar → ↑ RVP → ↑PA 
• Secreção de ADH (hormônio anti-diurético) → 
↑ reabsorção de H2O → ↑PA 
Sendo assim, inibidores da ação da 
angiotensina podem ser utilizados como fármacos anti-
hipertensivos. Eles podem ser divididos em duas 
classes: 
1. Inibidores da ECA: captopil, enalapril 
(enalaprilato) 
Além da conversão da angiotensina, a 
ECA tem ação de cininase II, a qual rompe a 
bradicinina em metabólitos inativos. Sendo 
assim, há aumento do t1/2 de vasodilatadores, 
o que contribui para a queda da PA. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
2. Antagonistas de angiotensina: losartana, 
valsartana 
 
 Cerca de 20% dos indivíduos com hipertensão 
primária, principalmente afrodescendentes, 
apresentam diminuição da atividade plasmática de 
renina. Por isso, não é o fármaco de escolha. Outros 
20% dos indivíduos com hipertensão primária 
apresentam aumento da atividade plasmática de 
renina e, portanto, respondem positivamente aos 
inibidores de angiotensina. 
Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina 
(iECA) 
Exemplos 
• Captopril (Capoten®); 
• Enalapril (Renitec®) - pró-fármaco; 
• Ramipril (Triatec®) - pró-fármaco; 
• Benazepril (Lotensin®); 
• Lisinopril (Zestril®); 
• Fosinopril (Monopril®). 
Efeitos 
 Causam vasodilatação arteriolar, levando à 
diminuição da PA. 
 Diminuem a ação da aldosterona, aumentando 
a eficácia (ação) dos diuréticos. 
 Inibição da quebra de BK (bradicinina): 
aumenta t1/2 de vasodilatadores, causando 
vasodilatação. Há interação com AINES. 
Os AINEs são inibidores da Cox (inibe 
produção de prostaglandinas, responsáveis 
pela dor). Em contrapartida, o anti-
hipertensivo está produzindo prostaglandina. 
Sendo assim, um AINE pode diminuir o efeito 
anti-hipertensivo com essa interação. 
Aumentam a sensibilidade periférica a insulina 
(BK). 
 Determina melhor qualidade de vida depois 
dos ARA II (Antagonistas dos Receptores da 
Angiotensina II). 
Indicações 
• HAS 1, 2 e 3 – drogas muito utilizadas em 
monoterapia; 
• IC com fração de ejeção diminuída; 
• Cirrose hepática; 
• IAM: é uma droga mandatória, pois a 
angiotensina II tem ação pró-apoptótica e de 
remodelamento do coração; 
• DRC (doença renal crônica) inicial: impede 
evolução da disfunção renal; 
• Droga de escolha para diabéticos e 
hipertensos: retardam o declínio da função 
renal. 
Efeitos colaterais 
• Bem tolerado; 
• Tosse seca: relacionada ao acúmulo de 
bradicinina; 
• Hipotensão (em situações de hipovolemia); 
• Hiperpotassemia em pacientes com 
insuficiência renal (DM); 
• Alteração do paladar; 
• Vermelhidão cutânea; 
• Contraindicado na gravidez → risco de 
complicações fetais. 
Não é indicado para indivíduos negros ou 
afrodescendentes. 
Antagonistas de receptores de Angiotensina II (ARA II) 
ou Bloqueadores do receptor (BRA) 
Exemplos 
• Losartana (Cozaar®); 
• Valsartana (Diovan®); 
• Candesartana (Atacand®); 
• Telmisartana (Micardis®); 
• Olmesartana (Benicar®); 
Efeitos 
• Bloqueio dos receptores AT1, com diminuição 
dos efeitos da angiotensina II; 
• Eficientes em monoterapia ou não; 
• ↑ fluxo coronariano; 
• ↑ sensibilidade a insulina. 
Indicações 
• HAS 1, 2 e 3; 
• Indivíduos com alto risco cardiovascular; 
• IC; 
• Cirrose hepática; 
• Doença renal crônica: nefroproteção. 
Efeitos colaterais 
• Hipotensão; 
• Hipercalemia (aumento nas concentrações de 
potássio); 
• Tosse incomum; 
o Não ha acúmulo de bradicinina. 
Não devem ser utilizados em indivíduos negros 
ou em mulheres gravidas (não prescrever – risco D). 
 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Inibidores diretos de renina 
Alisquireno (Rasilez®) 
Indicada no tratamento de HAS 1, 2 e 3. Não é 
muito utilizado pois muitos estudos não constataram 
sua real segurança. 
Medicamento de baixa absorção e baixa 
biodisponibilidade (abaixo de 3%). 
É contraindicado quando se administram 
outros ISRA (inibidores do sistema renina 
angiotensina), pois o uso em concomitância 
ocasionaria uma hipotensão severa com taquicardia 
reflexa. 
Os principais efeitos colaterais são hipotensão 
e hipercalemia. Contraindicado na gravidez. 
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO 
 Atuam nos canais de cálcio do tipo L, levando 
ao relaxamento do músculo liso arteriolar → 
diminuição da RVP; há taquicardia reflexa 
(consequência da vasodilatação). 
 Indicação: HAS 1, 2 e 3; Hipertensão na 
gestação (primeira opção é metildopa); IC; 
Angina; Idosos; Negros. 
 Os bloqueadores dos canais de cálcio podem 
ser divididos em dois grupos: 
1. Diidropiridinas: relaxamento do músculo liso 
arteriolar. 
• Nifedipino (Adalat®); 
• Anlodipino (Cordarex®); 
• Isradipino (Lomir®); 
• Nimodipino (Nimotop®); 
• Felodipina (Splendil®); 
• Nitrendipino (Nitrencord®). 
2. Não diidropiridinas: diminuem o débito cardíaco, 
através do cronotropismo e inotropismo negativo. 
Podem ser utilizadas na HAS associada a cardiopatia, 
angina e arritmias cardíacas. Os principais efeitos 
colaterais são a bradicardia, disfunção sistólica. É 
contraindicado o uso de associado a β-bloqueador. 
• Fenilalquilamina: Verapamil (Dilacoron®) 
• Benzodiazepina: Diltiazem (Cardizem®) 
Efeitos colaterais dos bloqueadores dos canais de 
cálcio 
Os efeitos diferem conforme a apresentação 
(liberação imediata ou não) e quanto à 
farmacodinâmica (diidropiridinas ou não). Os 
principais efeitos colaterais são: 
• Cefaléia; 
• Rubor (vasodilatação); 
• Tontura; 
• Refluxo gastroesofágico; 
• Constipação intestinal. 
VASODILATADORES DIRETOS 
Minoxidil 
Ativação dos canais de K+, levando a 
hiperpolarização da célula. Assim, não há deflagração 
de potencial de ação e, consequentemente, não há 
vasoconstrição. Ele diminui a RVP, acionamento dos 
barorreceptores e aumento do tônus do SNS 
(taquicardia reflexa). 
Indicado no tratamento de Hipertensão grave 
e refratária, sempre em associação: βbloqueador, 
diurético e iECA. 
O minoxidil de uso tópico pode ser utilizado 
tanto em homens, como em mulheres, para queda de 
cabelo, pois um de seus efeitos colaterais é a 
hipertricose ou hirsutismo. 
Efeitos colaterais 
• Hipotensão; 
• Hipertricose (hirsutismo); 
• Taquicardia reflexa; 
• Retenção de líquido. 
Hidralazina 
O mecanismo de ativação exato não é 
conhecido, mas há ativação dos canais de K+, com 
diminuição da resistência vascular periférica (RVP). 
Indicada no tratamento de HAS 2 e 3, grave e 
refratária a outras drogas. Pode ser utilizado na 
emergência. 
Efeitos colaterais 
• Hipotensão; 
• Anorexia, náusea, vômito e diarréia; 
• Cefaléia; 
• Palpitação; 
• Não utilizar em DAC (Doença Arterial 
Coronariana): a taquicardiareflexa é tão 
intensa que pode desencadear IAM nesses 
indivíduos. 
• Síndrome lúpica. 
VASODILATADORES INDIRETOS 
Nitroprussiato de sódio 
Causa uma vasodilatação não seletiva, ou seja, 
do aspecto arterial e venoso. 
A administração deve ser intravenosa e 
contínua, sendo utilizada apenas na emergência. Ela 
diminui a demanda de O2, podendo ser utilizada no 
IAM. A indução de hipotensão deve ser controlada. 
 Uma vantagem desse medicamente é que 
quando se para a indução, a pressão arterial começa a 
subir, pois o t1/2 do nitroprussiato de sódio é muito 
curto e seu efeito hipotensor também. 
 Avaliar risco de intoxicação por cianeto (CN), 
especialmente em pacientes idosos com IR. 
 Deve-se proteger o medicamento da luz, pois 
ele é fotossensível. 
Efeitos colaterais 
• Hipotensão grave; 
• Retenção compensatória de Na+ e H2O; 
• Taquicardia reflexa; 
• Intoxicação por cianeto → acidose metabólica, 
arritmias cardíacas e morte. 
 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Resumidamente... 
 
 
DIURÉTICOS 
O volume do líquido extracelular (LEC) é 
determinado principalmente pela quantidade total de 
Na+ no organismo, o qual depende do balanço entre a 
sua ingestão na dieta e a sua excreção. Quando o Na+ 
se acumula, o LEC aumenta. 
A maioria dos diuréticos diminuem a excreção 
de sódio e, assim, diminuem o volume de líquido 
extracelular. Sendo assim, há aumento do fluxo 
urinário devido ao aumento na excreção de solutos. 
FISIOLOGIA RENAL 
Funções do rim 
Filtração do volume de líquido extracelular por 
meio dos glomérulos renais: os néfrons regulam com 
precisão o volume de líquido do corpo e sua 
quantidade de eletrólitos por meio dos processos de 
secreção e reabsorção nos túbulos renais. 
Regulação da osmolalidade (número de moles 
por quilo de água) do líquido corporal, controlado pelo 
sistema vasopressina: mecanismo homeostático que 
opera ao ajustar o equilíbrio de água, ou seja, a taxa de 
captação de água e a taxa de excreção sem soluto pelos 
rins. 
 
O ramo ascendente espesso e o túbulo 
contorcido distal transportam NaCl ativamente e são 
impermeáveis a água, por isso produzem uma urina 
diluída e são chamados de segmentos diluentes do 
néfron. 
O líquido no túbulo contorcido distal é 
hipotônico. 
Nos ductos coletores são feitos os ajustes finais 
na composição de eletrólitos, processo modulado pela 
aldosterona (reabsorção de sódio e excreção de 
potássio). A vasopressina (ou hormônio anti-diurético 
ou ADH) também modula a permeabilidade à água 
nessa parte do néfron. 
As porções mais distais do ducto coletor 
passam pela medula renal, onde o líquido intersticial é 
significativamente hipertônico. Na ausência de ADH, o 
sistema de ductos coletores é impermeável à água, e a 
urina excretada é muito diluída (diabetes insipidus 
nefrogênica). Na presença de ADH, o sistema de 
ductos coletores é permeável à água, que é 
reabsorvida. 
Mecanismo geral de transporte do epitélio renal 
 
1. Bomba Na+ K+ - ATPase: reabsorve o sódio, retira o 
sódio que vai para o capilar peritubular (interstício); 
localiza-se na membrana celular basolateral. 
 Quando o Na+ é reabsorvido, o K+ é excretado, 
mas ele pode retornar ao capilar peritubular por meio 
de diferentes sistemas dependendo do local do 
néfron. 
 Uma vez que a ATPase Na+ K+ reabsorveu o Na+, 
a concentração de Na+ na célula é menor e isso facilita 
a entrada de Na+ na célula por meio de sistemas de 
transporte que existem na membrana luminal ou 
membrana celular apical. São eles: 
a. Canal de Na+ → nos túbulos proximais; 
b. Simporte → o Na+ carrega consigo ânions como 
Cl-, glicose, aminoácidos, fosfatos; 
c. Sistema antiporte → conforme o Na+ entra na 
célula, o H+ se direciona para o fluido tubular. 
À medida que há transporte de Na+ para o 
interstício, há atração da água. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
A reabsorção de Na+ varia de acordo com o 
local do néfron, isso faz com que a eficácia e potência 
dos diuréticos varie. 
DIURÉTICOS 
Os diuréticos são agentes que aumentam o 
débito urinário (taxa de fluxo da urina). Isso ocorre 
através do aumento da eliminação de Na+, Cl- (ou outro 
ânion) e, consequentemente, da água no organismo. 
Uma vez que há aumento da diurese, temos os 
seguintes efeitos: 
• ↓ volemia 
• ↓ retorno venoso 
• ↓ débito cardíaco (leva a redução da PA) 
• ↓ volume sistólico 
• ↓ RVP (alguns diuréticos) → ↓ DC → PA 
Devido aos seus efeitos, os diuréticos podem 
ser usados em caso de HAS, emergência hipertensiva, 
IC aguda e crônica, IR aguda e crônica, síndrome 
nefrótica e cirrose hepática. 
 
DIURÉTICOS QUE AGEM NOS TÚBULOS PROXIMAIS 
Os túbulos proximais são a porção dos néfrons 
que mais reabsorvem Na+. Esses diuréticos também 
são chamados de inibidores da anidrase carbônica. 
Medicamentos 
Acetazolamida (Diamox ®) – VO; 
Diclorfenamida – VO; 
Metazolamida – VO; 
Dorzolamida – colírio. 
Farmacocinética 
Acetazolamida 
Apresenta 100% de biodisponibilidade e t1/2 de 
6 a 9 horas. É bem eliminada pela via renal. 
É uma sulfonamida não bacteriostática com 
estrutura química e atividade farmacológica 
nitidamente diferente das sulfonamidas 
bacteriostáticas. O grupo sulfonamida interage com a 
enzima, de forma que esse medicamento é um inibidor 
da anidrase carbônica. 
Metazolamida 
 Apresenta 100% de biodisponibilidade e t1/2 de 
14h. Sua eliminação ocorre a partir do metabolismo 
(75%) e via renal (25%). 
Dorzolamida 
Trata-se de uma solução oftálmica, indicado 
para reduzir a pressão intraocular elevada e para o 
tratamento do glaucoma. A administração tópica do 
Cloridrato de Dorzolamida permite que os efeitos 
ocorram diretamente no olho em doses mais baixa 
(portanto, com menor exposição sistêmica). 
Anidrase Carbônica 
A anidrase carbônica é uma metaloenzima de 
zinco que possui papel fundamental na reabsorção de 
NaHCO3 e na secreção ácida. Ela é encontrada 
principalmente nas células do túbulo proximal, nas 
membranas luminal e basolateral (anidrase carbônica 
tipo IV), bem como no citoplasma (anidrase carbônica 
tipo II). 
Também está envolvida na secreção de ácido 
no sistema de ductos coletores - local de ação 
secundário para os inibidores da enzima. A direção 
predominante da reação é estabelecida pelo pH. 
A anidrase carbônica também é encontrada no 
olho (contribui na formação de HCO3 no humor 
aquoso), mucosa gástrica, pâncreas, SNC e eritrócitos. 
Célula do túbulo proximal 
• Bomba ATPase Na+ K+ → leva o Na+ para o 
interstício e o K+ para o interior da célula. 
Posteriormente, o K+ retorna para o 
interstício. 
• Sistema de simporte → transporta o HCO3 
(bicarbonato) e o Na+ para o interstício. O HCO3 
é proveniente de uma reação catalisada pela 
anidrase carbônica. 
 
 Uma vez que a bomba criou o gradiente 
favorável para a penetração do Na+ na célula, o Na+ 
entra na célula em troca do H+, o qual vai para o lúmen 
e formará a urina. No lúmen, o H+ se encontra com 
HCO3 e forma o H2CO3 (ácido instável), degradando-se 
em água e gás carbônico. 
 Nas células do túbulo proximal , há um outro 
sistema simporte importante, o qual transportam 
conjuntamente glicose e Na+ do lúmen para o interior 
da célula. O transportador utilizado é o SGLT2. 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
 A operação contínua do antiportador Na+/ H+ 
mantém uma baixa concentração de prótons na célula, 
de modo que o H2CO3 é ionizado espontaneamente 
para formar H+ e HCO3, criando um gradiente 
eletroquímico para o HCO3 atravessar a membrana 
basolateral. 
 Aproximadamente 65% de NaCl filtrados nos 
glomérulos são reabsorvidos no túbulo proximal. 
Também são reabsorvidos HCO3-, glicose, aminoácidos 
e outros solutos orgânicos. O CO2 é lipofílico. 
 Nota-se que os diuréticos inibidores da 
anidrase carbônica que agem principalmente no túbulo 
proximal não são os diuréticos mais eficazes, pois agem 
na enzima e não no sistema de antiporte. 
MoA dos Inibidores da anidrase carbônica 
Os inibidores da anidrase carbônica inibem as 
enzimas ligadasà membrana citoplasmática. 
Aumentam a excreção de bicarbonato 
acompanhado por sódio, potássio e água, levando a 
uma urina alcalina e em leve acidose metabólica. 
Um inibidor da anidrase carbônica não permite 
a formação de HCO3 e H+. Sendo assim, o H+ não é 
trocado pelo Na+ pelo sistema antiporte e o Na+ fica 
retido no filtrado, onde reage com o HCO3, gerando 
sais. Assim, o filtrado fica em hipertônico 
(concentração maior) e então, a água não é 
reabsorvida. Conclui-se, portanto, que, devido a não 
reabsorção de Na+, tem-se maior volume de filtrado e, 
consequentemente, maior volume de urina. 
 Mesmo com alto grau de inibição da anidrase 
carbônica, 65% do HCO3 é recuperado da excreção, 
provavelmente porque a acidose metabólica 
resultante reduz a carga de HCO3 filtrada; a reação não 
catalisada entre CO2 e H2O é suficiente para alcançar a 
reabsorção de HCO3. 
Indicações clínicas 
• Glaucoma de ângulo aberto: o humor aquoso 
possui alta concentração de HCO3. Esses 
medicamentos aumentam a excreção de HCO3, 
diminuindo a produção de humor aquoso e, 
portanto, diminuem a pressão intraocular. 
Podem ser usados no glaucoma secundário e 
no pré-operatório do glaucoma de ângulo 
agudo fechado para reduzir a pressão 
intraocular antes da cirurgia. 
• Para alcalinizar a urina, no tratamento da 
alcalose metabólica; 
• Alguns tipos de epilepsia (como crises de 
ausência), em parte, devido a produção de 
acidose metabólica. A inibição da anidrase 
carbônica parece retardar as descargas 
excessivas, paroxísticas (intensificação ou 
recorrência súbitas) e anormais dos neurônios 
do SNC. 
• A acetazolamida pode proporcionar alívio 
sintomático em pacientes com doença das 
grandes altitudes ou mal das montanhas, 
provavelmente devido a indução da acidose 
metabólica. 
Os inibidores da anidrase carbônica não são 
medicamentos frequentemente utilizados no 
tratamento da hipertensão. 
Efeitos colaterais 
• Acidose metabólica; 
• Hipocalemia: ocorre com todos diuréticos que 
agem antes dos túbulos coletores; 
• Cólica ureteral e formação de cálculos, devido 
à precipitação de sais de fosfato de cálcio na 
urina alcalina; 
• Tontura e parestesias (sugerindo uma ação dos 
inibidores da anidrase carbônica no SNC); 
• Derivados da sulfonamida podem provocar 
depressão da medula óssea, toxicidade 
cutânea, lesões renais e reações alérgicas. 
• Agravamento da acidose metabólica ou 
respiratória. São contraindicados para 
pacientes com acidose hiperclorêmica ou 
doença pulmonar obstrutiva crônica grave. 
 
DIURÉTICOS QUE AGEM NA ALÇA DE HENLE 
Os diuréticos de alça atuam no ramo 
ascendente espesso da Alça de Henle. 
• Bomba Na+ K+: envia Na+ para o interstício e K+ 
para o interior da célula. 
• Sistema simporte K+ Cl-: envia ambos os íons 
para o interstício, porém o K+ é recuperado. 
Membrana luminal 
• Sistema simporte: carrega 1 Na+, 1 K+ e 2 Cl- do 
lúmen-urina para o interior da célula, através 
do transportador NKCC2. 
• Potencial elétrico + no lúmen → o K+ volta para 
o filtrado criando um potencial elétrico +. Com 
isso, há reabsorção de cátions divalentes 
(como Mg2+ e Ca2+) por meio da via paracelilar, 
ou seja, através das junções entre as células. 
 
 Aproximadamente 25 a 30% de NaCl filtrados 
são reabsorvidos pela porção ascendente da alça de 
Henle, que é impermeável à água, sendo denominado 
segmento diluidor do néfron. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
 Esses diuréticos criam um volume de urina 
muito grande. 
Exemplos 
• Furosemida (Lasix ®)- VO e injetável 
o Pode causar tolerância 
• Bumetanida (Burinax ®)- VO e injetável 
• Piretamida (Arelix ®)- VO 
• Torasemida (Demadex ®)- VO 
• Ácido etacrínico - VO ou etacrinato de sódio 
(solução injetável) 
 
São altamente eficazes, pois, cerca de 25% da 
carga de Na+ é reabsorvida pelo ramo ascendente 
espesso da alça de Henle, local de ação desses 
medicamentos. 
Farmacocinética 
Ligam-se extensamente à proteínas 
plasmáticas, o que limita a sua liberação por filtração 
nos túbulos renais. São secretados de modo eficiente 
pelo sistema de transporte de ácidos orgânicos no 
túbulo. 
Aproximadamente 65% da furosemida é 
excretada inalterada na urina e o restante é conjugado 
com ácido glicurônico nos rins. Pacientes com doença 
renal têm o t1/2 de eliminação da furosemida 
prolongadao. 
Bumetanida e a torsemida sofrem 
metabolismo hepático significativo, de forma que a 
presença de doenças hepáticas pode aumentar o t1/2 
desses fármacos. 
A biodisponibilidade oral de furosemida varia 
(10-100%). Em contraste, as disponibilidades orais da 
bumetanida e da torsemida são elevadas. 
À medida que a concentração do diurético de 
alça diminui no lúmen tubular, os néfrons começam a 
reabsorver avidamente o Na+, o que frequentemente 
anula o efeito geral do diurético sobre o Na+ total do 
corpo. Esse fenômeno de “retenção de Na+ pós 
diurético” pode ser superado pela redução da ingestão 
dietética de Na+ ou pela administração mais frequente 
do diurético de alça. Sendo assim, o médico deve 
orientar o paciente a ingerir menos Na+ ou aumentar a 
dosagem do diurético. 
Mecanismo de ação 
Os diuréticos de alça agem no ramo 
ascendente da alça de Henle, sendo que as 
sulfonamidas favorecem a ação desses medicamentos 
nos túbulos. 
Agem no segmento espesso da Alça de Henle 
ascendente, inibindo o co-transportador (simporte) 
Na+/K+/Cl- na membrana luminal. Alguns autores 
propõem que esses diuréticos se fixam no local de 
ligação do Cl-, localizado no domínio transmembrana 
do simportador. 
Também inibem a reabsorção de Ca2+ e Mg2+, 
pois impedem a diferença de potencial transepitelial 
(inibe a retrodifusão do K+ para dentro do lúmen 
tubular) que constitui a força peopulsora para a 
reabsorção de cátions. 
Os inibidores do simporte de Na+/ K+/ 2 Cl- 
interferem no segmento diluidor, comprometendo a 
capacidade do rim de excretar urina diluída e impedem 
a produção de um interstício medular hipertônico. 
Os diuréticos de alça são poderosos 
estimulantes da liberação de renina. Esse efeito ocorre 
por causa da interferência no transporte de NaCl, a 
grande depleção do volume e ativação reflexa do SNS, 
que propicia a liberação da enzima. 
Indicações clínicas 
• Edema pulmonar agudo: além das 
propriedades diuréticas, os diuréticos de alça 
possuem ação vasodilatadora, pois estimulam 
a síntese de prostaglandina nos rins e no 
pulmão aumentando, de forma aguda, a 
capacitância venosa sistêmica. Essa ação reduz 
a pressão de enchimento do ventrículo 
esquerdo e contribui para o alívio do edema 
pulmonar, mesmo antes que a diurese ocorra. 
• Insuficiência cardíaca crônica: diminui o 
volume do LEC 
• Cirrose hepática complicada por ascite; 
• Síndrome nefrótica (edema devido a 
proteinúria); 
• Edema associado a insuficiência renal (usa-se 
doses mais altas); 
• Emergências hipertensivas, embora não seja 
utilizado normalmente para tratar 
hipertensão; 
• Hipercalcemia e hipercalemia: pela excreção 
de Ca2+ e K+; 
• Superdosagem de um fármaco: os diuréticos 
de alça podem ser usados para induzir diurese 
forçada e facilitar a eliminação renal mais 
rápida do fármaco. 
Efeitos colaterais 
• Hipocalemia e alcalose metabólica: ao 
aumentar a oferta de Na+ no néfron distal, 
ocorre excreção de H+ e K+. Também há perda 
de Cl-, mas não de bicarbonato (HCO3-), o que 
aumenta a concentração plasmática de 
bicarbonato, que associado à redução do 
volume plasmático, provoca alcalose 
metabólica hipoclorêmica. 
• Depleção de magnésio: a hipomagnesemia 
pode ser um fator de risco para arritmias 
cardíacas. 
• Deplação de cálcio: devido a perda de cálcio, 
devem ser evitados em mulheres com 
osteopenia na pós-menopausa. 
• Em altas doses, os inibidores do simporte Na+/ 
K+/ 2Cl- podem inibir o transporte de eletrólitos 
em vários tecidos. Esse efeito é clinicamente 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
importante na orelha interna, causando 
ototoxicidade (zumbido, comprometimento da 
audição, surdez, vertigem esensação de 
ouvido entupido), principalmente em 
pacientes com comprometimento auditivo 
preexistente. 
• Raramente: reações alérgicas e surdez (dose e 
uso de fármacos ototóxicos, como 
aminoglicosídeos - gentamicina); pois os 
diuréticos de alça promovem entrada de 
aminoglicosídeos no ouvido interno, 
aumentando seu potencial ototóxico. 
• Hiponatremia ou depleção do volume do LEC 
(hipovolemia) associado à hipotensão, 
principalmente em idosos. 
• Hiperuricemia (gota aguda): redução da 
excreção renal do ácido úrico pode ocorrer 
devido a: 
o Aumento da reabsorção do ácido úrico 
no túbulo proximal em consequência 
da redução do volume circundante 
promovida pelo diurético; 
o Competição entre o diurético e o ácido 
úrico pelos mecanismos secretores de 
ácidos orgânicos no túbulo proximal, 
levando à redução da secreção tubular 
de ácido úrico. 
• Hiperglicemia: inibição da secreção de insulina 
por ativação dos canais KATP nas células das 
ilhotas pancreáticas. 
• Aumentar os níveis plasmáticos de LDL e TG, 
enquanto reduz os de HDL. 
• Exantemas na pele, fotossensibilidade, 
parestesias, depressão da medula óssea e 
distúrbio no trato GI. 
Interações medicamentosas 
• Aminoglicosídeos, carboplatina, paclitaxel: 
sinergismo de ototoxicidade 
• Anticoagulantes: aumento da atividade 
anticoagulante; 
• Glicosídeos digitálicos: aumento de arritmias 
induzidas por digitálicos 
• Lítio: aumento dos níveis plasmáticos de Li+ 
• Propranolol: aumento dos níveis plasmáticos 
de propranolol; 
• Sulfonilureias: hiperglicemia; 
• AINE: resposta diurética reduzida; 
• Probenecida: resposta diurética reduzida; 
• Diuréticos tiazídicos: sinergismo da atividade 
diurética de ambos fármacos, levando 
aprofunda diurese; 
• Anfotericina B: aumento do potencial de 
nefrotoxicidade e intensificação do 
desequilíbrio eletrolítico. 
 
 
DIURÉTICOS QUE AGEM NOS TÚBULOS DISTAIS 
Túbulos distais 
• Bomba Na+/ K+ ATPase: Na+ para o interstício e 
K+ para dentro. Isso faz com que o Na+ do 
lúmen saia do lúmen e vá para dentro da célula 
(ação sistema simporte Na+ Cl-). 
• Receptores do paratormônio (PTH): PTH → 
receptor → síntese de canais de Ca²+ → 
entrada de Ca²+ para dentro da célula . 
• Sistema antiporte Ca2+ Na+: na tentativa de 
recuperar Na+ para dentro da célula, há uma 
troca (Ca²+ para o interstício e Na+ para dentro 
da célula). 
• Sistema ATPase H+ Ca2+: favorece a reabsorção 
do Ca2+. 
 
 Aproximadamente 5% de NaCl filtrados são 
reabsorvidos no túbulo distal. Também é impermeável 
à água. 
 Os diuréticos que agem nesse local causam 
diurese menos intensa quando comparado aos 
diuréticos de alça. 
Exemplos - Tiazidas 
• Bendroflumetiazida 
• Hidroclorotiazida (Clorana ®, Diuretic ®) 
• Ciclopentiazida 
• Clortalidona (Higroton ®) 
• Xipamida 
• Indapamida (natrilix ®) 
• Metolazona 
Farmacocinética 
 As sulfonamidas, por serem ácidos orgânicos, 
são secretados no túbulo proximal pela via secretora 
de ácidos orgânicos. Essa estrutura favorece a ação 
desses medicamentos nos túbulos. 
Como as tiazidas devem ter acesso ao lúmen 
tubular para inibir o simporte de Na+/ Cl-, fármacos 
como a probenecida podem reduzir a resposta 
diurética das tiazidas ao competir pelo transporte no 
túbulo proximal. 
Mecanismo de ação 
Sítio de ação: porção cortical do ramo 
ascendente da alça de Henle e túbulo distal. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Reduzem a reabsorção de sódio e de cloreto 
por inibir o cotransporte Na+/ Cl- (simporte) no início 
do túbulo distal. 
A expressão do simportador é regulada pela 
aldosterona. 
As tiazidas são moderadamente eficazes (a 
carga filtrada de Na+ é de apenas 5%) já que cerca de 
90% da carga filtrada de Na+ é reabsorvida antes de 
começar o túbulo distal. 
Os inibidores do simporte Na+/ Cl- aumenta a 
excreção de K+ e de H+. 
Também são vasodilatadores e possuem ação 
inibidora da anidrase carbônica. 
Reabsorção de cálcio nos túbulos renais 
70% do Ca2+ filtrado é reabsorvido no túbulo 
proximal por difusão passiva por meio de uma via 
paracelular. Também ocorre reabsorção de Ca2+, no 
ramo ascendente espesso da alça de Henle (RAE). 
O Ca2+ remanescente é reabsorvido no túbulo 
distal por meio de uma via transcelular. Há um influxo 
passivo de Ca2+ ao longo da membrana luminal através 
de canais de Ca2+, seguido de extrusão de Ca2+ ao longo 
da membrana basolateral por uma Ca2+ - H+ - ATPase. 
 Além disso, o Ca2+ atravessa a membrana 
basolateral por um permutador de Na+/Ca2+ 
(antiportador) nos túbulos distais e nos túbulos 
coletores. 
A inibição do simportador Na+/Cl- na 
membrana luminal diminui os níveis intracelulares de 
Na+, aumentando a saída basolateral de Ca2+, mediante 
um aumento na troca de Na+/Ca2+. 
 Além disso, a diminuição da concentração de 
Cl- favorece a entrada de Cl- por canais basolaterais 
(hiperpolarização), o que facilita a entrada apical do íon 
Ca2+. 
Indicações clínicas 
• Hipertensão, estágios 1, 2 e 3. Possuem efeitos 
aditivos ou sinérgicos quando combinados 
com outras classes de agentes anti-
hipertensivos. 
• Edema associado a doenças cardíacas (ICC), 
doença hepática (cirrose hepática) e doença 
renal (síndrome nefrótica, insuficiência renal 
crônica e glomerulonefrite aguda) 
• Edema graves 
• Osteoporose: reabsorvem o Ca2+ 
• Hipercalciúria (prevenção dos cálculos renais 
contendo cálcio causados por hipercalciúria) 
• Diabetes insipidus nefrogênico 
Efeito paradoxal: pacientes com deficiência na 
secreção de vasopressina pela neurohipófise ou com 
redução de sinalização pelo receptor de vasopressina 
V2 das células principais do ducto coletor são incapazes 
de reabsorver água no néfron terminal e produzem 
grandes volumes de urina hipotônica, podem ser 
tratados com o agonista de vasopressina exógeno, a 
desmopressina. 
Obs.: diabetes insipidus central: secreção 
hipofisária deficiente de vasopressina 
A ação natriurética (com diminuição do volume 
de líquido extracelular, do volume plasmático e da taxa 
de filtração glomerular) causados pelos tiazídicos, 
podem produzir um efeito compensatório, 
aumentando a reabsorção de NaCl e água no túbulo 
proximal (local que não depende da vasopressina) com 
redução do volume liberado no túbulo distal. Diminui a 
capacidade do rim de secretar urina hipotônica e 
diminui a depuração de água livre. 
 Juntamente com restrição dietética de solutos 
urinários (Na+ e proteínas) pode reduzir a carga de 
solutos que precisa ser excretada diariamente, 
reduzindo indiretamente o volume urinário. 
Os pacientes com diabetes insípido 
nefrogênico não respondem à desmopressina; 
entretanto, paradoxalmente, os diuréticos tiazídicos 
podem produzir redução do fluxo urinário nessa 
situação. 
O uso de AINEs (indometacina) também está 
indicado porque aumentam as quantidades de sódio e 
água que são reabsorvidos pelo rim devido a redução 
na síntese de PG. 
Efeitos colaterais 
• Hipotensão - efeito vasodilatador 
• Hiponatremia 
• Hipocloremia 
• Hipomagnesemia 
• Aumento de ácido úrico plasmático 
(contraindicado na gota): aumento da 
reabsorção tubular proximal e diminuição de 
secreção tubular. Competem com o ácido úrico 
pelo processo de secreção tubular ativa 
• Hiperglicemia (baixas doses podem ser 
prescritas para diabéticos): inibição da 
secreção de insulina por ativação dos canais de 
KATP nas células das ilhotas pancreáticas 
• Aumento do colesterol LDL, colesterol total e 
TG plasmático (uso prolongado) 
• Os diuréticos tiazídicos são contraindicados 
para pessoas hipersensíveis às sulfonamidas. 
• Disfunção erétil - reversível 
• Alcalose metabólica hipopotassêmica 
(hipocalemia): os tiazídicos podem aumentar a 
secreção de K+ e de H+ por meio de um aporte 
de Na+ ao ducto coletor, resultando, assim, em 
desenvolvimento de alcalose metabólica 
hipopotassêmica. 
 
Obs.: sempre irá ocorrer hipocalemia com o uso de 
diuréticos que atuam antes dos túbulos coletores → na 
região dos túbulos coletores há ação de aldosterona 
que aumenta a síntese dabomba de Na+ e K+, assim 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
como os canais de Na+. Quando há ação da aldosterona 
há uma reabsorção de Na+ e excreção de K+. 
Interações medicamentosas 
• Os diuréticos tiazídicos podem reduzir os 
efeitos de anticoagulantes e da insulina. 
• Aumentam os efeitos de anestésicos, 
glicosídeo digitálicos, lítio, diuréticos de alça e 
vitamina D. 
• A efetividade dos diuréticos tiazídicos pode ser 
reduzida por AINE, inibidores não seletivos ou 
seletivos da COX-2 e sequestrante de ácidos 
biliares. 
Em uma interação potencialmente letal, a 
depleção de K+ induzida por tiazídicos pode contribuir 
para arritmias ventriculares fatais associadas a 
fármacos que prolongam o intervalo QT (ex: quinidina). 
 
DIURÉTICOS QUE AGEM NOS TÚBULOS E DUCTOS 
COLETORES ou DIURÉTICOS POUPADORES DE 
POTÁSSIO (K+) 
Ductos coletores 
Nos ductos coletores há uma baixa 
permeabilidade à água na ausência de hormônio 
antidiurético (ADH). 
 Na presença de ADH, por sua vez, as 
aquaporinas são inseridas dentro da membrana apical, 
aumentando acentuadamente a permeabilidade à 
água (AQP 2, canais de água de aquaporinas apicais; 
AQP 3, 4, canais de água de aquaporina basolaterais; 
V2, receptor de V2 de vasopressina). 
• ADH → V2 → AMPc → aumento da expressão 
de aquaporinas. 
• Células principais: receptor para aldosterona 
(promove síntese da ATPase de Na+ e K+ → 
canais de Na+ na membrana luminal → 
recuperação Na+ e excreção de K+). 
 A difusão de Na+ para dentro da célula por 
meio do canal epitelial de sódio (CENa) produz um 
potencial negativo no lúmen, que impulsiona a 
reabsorção de Cl- e o efluxo de K+ 
• Células intercaladas: o Cl pode ser trocado pelo 
HCO3 que pode ser recuperado para o 
interstício. 
 
Os mineralocorticóides (como a aldosterona) 
causam a retenção de Na+ e água e aumentam a 
excreção de K+ e H+ por meio de sua ligação com 
receptores citosólicos específicos. O complexo 
aldosterona-receptor sofre translocação para o núcleo, 
onde regula a expressão de diversos produtos gênicos, 
denominados AIP (proteína induzida por aldosterona): 
1. Ativação dos canais de Na+ ligados à 
membrana; 
2. A remoção do canal de Na+ (CENa) da 
membrana é inibida; 
3. Síntese de novos canais de Na+ 
4. Ativação da Na+ - K+ - ATPase ligada a 
membrana 
5. Redistribuição da Na+ - K+ - ATPase do citosol 
para a membrana 
6. Síntese de novo de Na+ - K+ - ATPase 
7. Mudança na permeabilidade das junções 
compactas 
8. A produção mitocondrial de ATP é aumentada 
Antagonistas da aldosterona: possuem anel 
esteroidal (efeito adverso hormonal). 
Farmacocinética 
 Diferente dos inibidores de Na+, a eficácia 
clínica dos antagonistas dos receptores de aldosterona 
depende dos níveis endógenos de aldosterona. 
 A espironolactona é metabolizada 
extensamente (incluindo o efeito de primeira 
passagem), sofre recirculação entero-hepática e se liga 
altamente às proteínas. É metabolizada a diversos 
compostos ativos (incluindo canrenona). O t1/2 da 
espironolactona é prolongado em até 9 horas em 
pacientes com cirrose. 
 A eplerenona é eliminada principalmente por 
meio do metabolismo pela CYP3A4 a metabólitos 
inativos, com t1/2 de cerca de 5 horas. 
 
 
 Aproximadamente 3% de NaCl filtrados são 
reabsorvidos no túbulo coletor, local de ação da 
aldosterona e vasopressina. 
Exemplos - Espironolactona 
• Aldactone® 
• Aldazida® associado a hidroclorotiazida 
• Lasilactona® associado a furosemida 
Mecanismo de ação da espironolactona e da 
eplerenona 
Antagonistas competitivos dos receptores de 
aldosterona. 
Inibe a retenção de Na+ e reduz o efeito 
secretor de K+. 
 Diferentemente do complexo MR-aldosterona, 
o complexo MR-espironolactona e o complexo MR-
eplerenona não são capazes de induzir a síntese das 
AIP (proteína induzida por aldosterona). 
São os únicos diuréticos que não exigem 
acesso ao lúmen tubular para induzir a diurese. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Especificidade da eplerenona para o receptor 
mineralocorticóide 
 A espironolactona tem afinidade pelos 
receptores de progesterona e de androgênio e, 
portanto, induz efeitos colaterais como ginecomastia, 
impotência e irregularidades menstruais. Devido ao 
seu grupo 9,11-epóxido, a eplerenona tem afinidade 
muito baixa pelos receptores de progesterona e de 
androgênio (< 1% e < 0,1%, respectivamente), quando 
comparada com espironolactona. 
A eplerenona se liga especificamente ao 
receptor mineralocorticoide, onde atua como 
antagonista da aldosterona. Essa especificidade evita o 
efeito adverso de ginecomastia associado com a 
espironolactona. 
Usos clínicos 
• Administrados juntamente com diuréticos 
espoliadores de potássio (tiazídicos e Alça) 
para tratamento de edema e da hipertensão. 
 
• Hiperaldosteronismo primário (Síndrome de 
Conn) e secundário devido a cirrose hepática 
complicada por ascite. 
• Espironolactona e eplerenona acrescentado à 
terapia-padrão, reduz morbidade e 
mortalidade em pacientes com IC que 
apresentam redução da fração de ejeção. 
• Espironolactona (não eplerenona) é usada da 
acne e hirsutismo devido a redução da síntese 
de esteróides e antagonista de hormônio 
testosterona. 
Efeitos colaterais 
• Hipercalemia 
• Diarreia, gastrite, sangramento gástrico e 
úlceras pépticas (espironolactona) 
• Ginecomastia, impotência, diminuição da 
libido e distúrbios menstruais 
(espironolactona) 
• Atrofia testicular (espironolactona) 
• No SNC: sonolência, letargia, ataxia, confusão 
e cefaléia 
• Exantemas de pele e, em raros casos, discrasias 
sanguíneas 
• Acidose metabólica 
• Inibidores fortes da CYP3A4 podem aumentar 
os níveis plasmáticos de eplerenona. 
 
OUTROS DIURÉTICOS POUPADORES DE K+ 
• Triantereno - Iguassina® associado a 
furosemida 
• Amilorida 
o Moduretic® associado 
a hidroclorotiazida 
o Diupress® associado a clortalidona 
o Diurisa® associado a furosemida 
Apesar de não possuirem um grande efeito 
diurético, são poupadores de K+. Assim, podem ser 
associados a diuréticos que espoliam o K+ 
Farmacocinética 
 Esses fármacos são bases orgânicas, que são 
transportados pelo mecanismo secretor de bases 
orgânicas no túbulo proximal. 
 A amilorida é eliminada predominantemente 
pela excreção urinária do fármaco intacto. 
O triantereno é metabolizado no fígado a um 
metabólito ativo, o sulfato de 4-hidroxitriantereno, 
que é excretado na urina; portanto, sua toxicidade 
pode ser potencializada na presença de doença 
hepática e insuficiência renal. 
 Em comparação ao triantereno, a amilorida 
apresenta uma maior potência relativa, menor 
biodisponibilidade oral e maior t1/2. 
Mecanismo de ação 
A amilorida e o triantereno bloqueiam os 
canais de sódio (CENa) na membrana luminal das 
células principais na parte final dos túbulos distais e 
nos ductos coletores ao se ligarem a um local no poro 
do canal, reduzindo a quantidade de Na+ disponível 
para o transporte através da membrana basolateral. 
Desse modo, inibem a reabsorção de Na+ e reduzem a 
excreção de K+. 
Reduzem também a troca de Na+ /H+ e, dessa 
forma, inibem a excreção de H+, levando a alcalinização 
da urina. 
O bloqueio do canal de Na+ nos túbulos e 
ductos coletores aumenta apenas levemente as taxas 
de excreção de Na+ e Cl- (aproximadamente 3% da 
carga filtrada). 
O bloqueio dos canais de Na+ hiperpolariza a 
membrana luminal, levando ao aumento da 
reabsorção de íons positivo, o que reduz as taxas de 
excreção de K+, H+, Ca2+ e Mg2+. 
A redução do volume pode aumentar a 
reabsorção de ácido úrico no túbulo proximal; dessa 
forma, a administração crônica de amilorida e 
triantereno pode reduzir a excreção de ácido úrico. 
Indicações clínicas 
• Administrados juntamente com diuréticos 
espoliadores de potássio → a coadministração 
aumenta a resposta dos diuréticos tiazídicos e 
de alça 
• A amilorida também é útil no tratamento do 
Diabetes Insipidus nefrogênico induzido pelo 
lítio, pois bloqueia o transporte de Li+ para 
dentro das células do túbulo coletor. 
Efeitoscolaterais 
• Hipercalemia 
• Acidose metabólica 
• Erupções cutâneas 
Contraindicações 
• Exige monitorização da calemia 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
• Uso conjunto de inibidores da enzima 
conversora da angiotensina ou uso de 
suplementos de K+. 
 
DIURÉTICOS OSMÓTICOS 
Exemplos 
• Manitol 20% (Equiplex ®) - injetável 
• Uréia - injetável 
• Isossorbida - VO 
• Glicerina - VO 
Mecanismo de ação 
Agem modificando o conteúdo do filtrado, 
aumentando a osmolalidade (número de moles por 
quilo de água) do filtrado à impede que a água vá no 
sentido contrário. 
Os diuréticos osmóticos são filtrados no 
glomérulo, mas não são reabsorvidos devido ao seu 
tamanho molecular. 
Exercem seu efeito nos locais permeáveis à 
água: túbulo proximal, ramo descendente da Alça de 
Henle e túbulos coletores. 
Esses diuréticos limitam a osmose da água no 
espaço intersticial e, portanto, reduzem a 
concentração luminal de Na+ a ponto de cessar a sua 
reabsorção efetiva. 
Ao extrair água dos compartimentos 
intracelulares, os diuréticos osmóticos expandem o 
volume do LEC, reduzem a viscosidade do sangue e 
inibem a liberação de renina. Esses efeitos aumentam 
o fluxo sanguíneo renal, enquanto o aumento no fluxo 
sanguíneo da medula renal remove o NaCl e a ureia da 
medula, reduzindo a toxicidade medular. 
A redução da tonicidade medular produz uma 
redução na extração de água do ramo descendente 
delgado, que, por sua vez, limita a concentração de 
NaCl no líquido tubular que entra no ramo ascendente 
delgado. Este último efeito reduz a reabsorção passiva 
de NaCl no ramo ascendente delgado. 
 Os diuréticos osmóticos aumentam a excreção 
urinária de quase todos os eletrólitos, incluindo Na+, K+, 
Ca2+, Mg2+, Cl-, H2O e fosfato. 
Indicações clínicas 
• Controlar a pressão intracraniana em 
pacientes com traumatismos 
cranioencefálicos. 
• Prevenção da insuficiência renal aguda 
• Glaucoma aguda 
• Promover a excreção renal na superdosagem 
de brometos, barbitúricos, salicilatos e lítio 
• Tratamento da síndrome de desequilíbrio da 
diálise 
• O manitol é usado para reduzir o edema 
cerebral antes e depois da neurocirurgia 
• Manitol em pó, usado por inalação, pode 
auxiliar no diagnóstico da hiperreatividade 
brônquica. 
Efeitos colaterais 
• Hiponatremia, que pode provocar cefaleia, 
náuseas e vômitos 
• Os diuréticos osmóticos são contraindicados 
para pacientes que estão anúricos por causa de 
doença renal grave 
• A glicerina é metabolizada e pode provocar 
hiperglicemia. 
 
FREIO DIURÉTICO 
Os diuréticos provocam redução no Na+ total 
do corpo, porém existem mecanismos compensatórios 
renais, um fenômeno conhecido como freio diurético. 
Os fenômenos incluem: 
• Ativação do SNS 
• Ativação do eixo renina-angiotensina-
aldosterona 
• Redução da pressão arterial (que diminui a 
natriurese de pressão) 
• Hipertrofia das células epiteliais renais 
• Alterações nos hormônios natriuréticos, como 
o peptídeo natriurético atrial. 
 
ANTIANGINOSOS 
ANGINA 
 Angina é uma palavra latina que significa 
“sufocar”. Trata-se de uma síndrome clínica 
caracterizada por dor ou desconforto em quaisquer das 
seguintes regiões: tórax, epigástrio, mandíbula, ombro, 
dorso ou membros superiores. 
 É uma sensação de dor ou pressão torácica 
associada à isquemia transitória do miocárdio, ou seja, 
uma dor decorrente da deficiência ou falta de sangue 
no músculo cardíaco. 
Para que o tecido cardíaco funcione de 
maneira adequada deve haver um equilíbrio entre 
oferta (ou suprimento) de O2 e nutrientes ao miocárdio 
e o consumo (ou demanda) dos mesmos. A angina 
caracteriza-se pela diminuição da oferta de oxigênio ao 
miocárdio. 
 Nas situações em que o tecido trabalha mais, 
há maior demanda e o sistema circulatório deverá 
fornecer as quantidades adequadas de sangue e 
nutrientes para o tecido. Caso o suprimento sanguíneo 
não seja adequado à demanda, o coração entrará em 
sofrimento e começará a produzir mediadores 
químicos responsáveis pela ativação, principalmente, 
de terminações nervosas nociceptivas, desencadeando 
dor ou desconforto. 
Dentre os metabólitos produzidos destacam-se 
o K+, PG e prostaciclinas. Também ocorre redução do 
pH por produção excessiva de ácido láctico, com 
aumento da liberação de H+. 
O aporte sanguíneo ao tecido cardíaco ocorre 
principalmente pelas artérias coronárias direita, 
esquerda e descendente anterior esquerda, sendo o 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
tônus vascular das artérias um fator importante para 
perfusão cardíaca adequada e para que haja um 
suprimento dentro das necessidades de atividade do 
tecido. 
Quanto mais sangue chega ao coração, mais 
força o coração deverá fazer para bombear o volume 
para as artérias. 
 
 
Fatores que alteram o suprimento de oxigênio 
O fluxo sanguíneo coronariano é determinado por: 
• Pressão de perfusão: determinada pela 
resistência. 
• Resistência coronariana 
o Metabólitos que dilatam as arteríolas 
coronarianas aumentam a perfusão 
do tecido 
o Atividade autonômica: aumenta a 
força e frequência de contração. 
Entretanto, a NA e adrenalina 
estimulam receptores presentes nas 
células endoteliais, o que resulta na 
produção de mediadores químicos que 
promovem dilatação as arteríolas 
coronarianas 
o Aterosclerose: pode obstruir 
totalmente ou parcialmente o fluxo 
sanguíneo 
o Trombose intra-coronária: pode ser 
proveniente do rompimento da placa 
de ateroma. 
Fatores que alteram a demanda de oxigênio 
• Frequência cardíaca 
• Contratilidade 
• Estresse da parede ventricular 
o Pré-carga: volume de sangue na 
parede cardíaca 
o Pós-carga: o ventrículo, quando cheio, 
lança o sangue na grande circulação, o 
que eleva o estresse da parede 
ventricular. 
 
 
 
 
CLASSIFICAÇÃO DA ANGINA 
Estável crônica 
 Está relacionada ao esforço, ocorrendo em 
função de atividades extenuantes ou moderadas. Os 
episódios anginosos podem ser precipitados por: 
exercício; frio; estresse emocional (como em um 
susto). 
Variante ou Vasoespástica 
 Ocorre geralmente durante o repouso ou por 
exercício mínimo. Causada por espasmos das artérias 
coronárias, frequentemente associada a doença 
ateromatosa, pois a obstrução compromete a perfusão 
do miocárdio. 
 Nem toda situação de angina está relacionada 
ao infarto. 
Instável 
 Síndrome da coronária aguda de isquemia 
miocárdica. Em geral estão envolvidos trombos 
plaquetários e fibrina associados a placa ateromatosa 
rompida, mas sem oclusão completa do vaso. Ocorre 
por ruptura e reparo das placas ateroscleróticas. 
MANEJO DA ANGINA - ANTIANGINOSOS 
• Fármacos para alívio da crise; 
• Fármacos para prevenção de crises. 
 
NITRATOS ORGÂNICOS 
Os nitratos orgânicos, ou nitrovasodilatadores, 
aliviam os efeitos da angina em um tempo baixo. 
• Nitrito de Amila (via inalatória) – em desuso 
• Nitroglicerina ou trinitrato de gliceril 
• Dinitrato de isossorbida 
• Mononitrato de isossorbida (5-mononitrato de 
isossorbida) 
• Propatilnitrato: atua principalmente em vasos 
cerebrais 
• Óxido nítrico (não é nitrato) – na forma de gás, 
tem efeitos locais. Utilizado no tratamento da 
hipertensão pulmonar e não é muito indicado 
para a hipertensão cardíaca e angina. 
 Na estrutura molecular dos nitratos há o óxido 
nitroso, o qual é metabolizado a óxido nítrico. O NO, 
por sua vez, desencadeia os efeitos da classe. 
 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Biossíntese e efeitos do óxido nítrico 
 
 
Contração: o Ca2+ combina-se com a 
calmodulina para formar um complexo Ca2+-CaM, o 
qual converte a enzima cinase das cadeias leves de 
miosina em sua forma (MLCK*). Esta última fosforila as 
cadeias leves de miosina, iniciando, assim, a interação 
da miosina com a actina. 
 Relaxamento → o NO é um gás lipossolúvel 
produzido nas células endoteliais; quanto maior a 
produção do NO, maior a concentração do gás na fibra 
lisa. O NO age na enzima guanilil ciclase que catalisa 
GTP em GMPc, o qual é responsável pela ativação da 
proteína quinase dependente deAMPc (PKG). A PKG 
fosforila MLCK em uma posição que impede a ativação 
pela Ca2+-CaM e causa relaxamento. 
O sistema de contração vascular pode ser 
levado em consideração com fatores que promovem a 
contração e ao relaxamento. A complacência vascular 
é resultado do equilíbrio entre esses fatores. 
A produção de NO pelas células endoteliais 
dependem de uma enzima chamada de óxido nítrico 
sintase (NOS) e do aminoácido L-arginina. 
L-arginina + O2 → NO + citrulina 
A enzima NOS está estrategicamente ancorada 
à membrana da célula endotelial, o que favorece a 
presença de grandes quantidades de NO próximo à 
camada muscular do vaso e às células sanguíneas 
circulantes. 
Em resposta a agonistas, como a bradicinina, 
ocorre a fosforilação da enzima NOS, determinando 
sua translocação para o citosol. Este mecanismo 
provavelmente tem um papel na regulação da 
produção de NO in situ e na sua atividade biológica. 
O NO produzido na célula endotelial difunde-
se rapidamente para a célula muscular e para o lúmen 
vascular. A difusão rápida e a facilidade com que esta 
molécula penetra em outras células, graças ao seu 
pequeno tamanho e à sua característica lipofílica, são 
cruciais para o entendimento das suas atividades 
biológicas. 
 
 
 Caso haja muita citrulina ou L-arginina 
intracelular, há uma contra regulação na célula que 
impede a produção de NO. 
No interior da célula muscular, o NO interage 
com o ferro do grupo heme da enzima guanilato 
ciclase, acarretando uma alteração da conformação 
desta enzima, tornando-a ativa (GCa). A GCa catalisa a 
saída de dois grupamentos fosfato da molécula de 
guanosina trifosfato (GTP), resultando na formação de 
guanosina monofosfato cíclica (GMPc). 
O aumento da concentração de GMPc na 
célula muscular resulta no relaxamento desta célula. 
O mecanismo pelo qual o NO é removido da GC 
após ocorrer a vasodilatação necessária é 
desconhecido. Sabe-se que a produção de GMPc é 
interrompida segundos após a remoção do NO da 
enzima guanilato ciclase. 
As enzimas fosfodiesterases catalisam a reação 
de inativação do GMPc. Alguns fármacos, inibidores 
das fosfodiesterases do tipo 5 (sildenafila, vardenafila 
e tadalafila), são vasodilatadores utilizados no 
tratamento da disfunção erétil. 
Efeitos farmacológicos dos nitratos orgânicos (em 
doses terapêuticas) 
Dilatação de grandes artérias coronárias 
 Sem alterar a autorregulação dos pequenos 
vasos coronarianos; 
 Redistribuição do fluxo coronariano para áreas 
isquêmicas (circulação colateral). 
Vasodilatação periférica 
 Maior ação nas veias do que nas arteríolas, 
resultando em redução na pré-carga e em menor 
intensidade na pós-carga. 
Efeitos colaterais 
• Hipotensão ortostática 
• Taquicardia reflexa (atenção) 
• Cefaleia pulsátil 
• Tontura (vertigem) 
• Rubor na face, palma da mão e planta do pé 
• Síncope 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Tolerância 
 A exposição contínua ou frequente aos nitratos 
orgânicos pode levar à tolerância. O fenômeno de 
tolerância tem sido atribuído à depleção celular dos 
estoques dos radicais de sulfidrila (-SH) existentes na 
parede arterial. 
Intoxicação por nitratos (NPS) 
 A utilização do nitroprussiato, sobretudo, pode 
levar a intoxicação devido ao cianeto. O cianeto 
rapidamente forma um complexo com a 
metahemoglobina, originando a ciano-hemoglobina à 
não há transporte de O2. 
O nitroprussiato é metabolizado no fígado pelo 
tiossulfato, originando o tiocianato que será eliminado 
pelo sistema urinário. Pacientes com alguma 
deficiência nessa metabolização podem sofrer 
intoxicação. 
Substâncias que potencializam os nitratos orgânicos 
Inibidores da fosfodiesterase 5: o GMPc não é 
metabolizado, ocasionando aumento na concentração 
de GMPc e maior efeito sobre o relaxamento. Esse 
relaxamento pode levar a uma hipotensão grave, 
levando ao óbito. 
Inibidores da enzima fosfodiesterase (FDEs) 
• Sildenafil (Viagra®) - t1/2: 4 h 
• Vardenafil (Levitra®)- t1/2: 4 a 5 h 
• Tadalafil - t1/2: 17,5 h 
Esses medicamentos são usados no 
tratamento de: Hipertensão pulmonar; Disfunção 
erétil; Insuficiência cardíaca; e, em alguns casos, DPOC. 
Principais efeitos colaterais: Cefaleia ; 
Congestão nasal; alteração da visão (cores azul e 
verde); Hipotensão; Parada cardíaca. 
Tipos de fosfodiesterases (PDEs) 
 Existem 11 tipode de PDEs, os quais degradam 
AMPc e GMPc. 
PDE-5: musculatura lisa do corpo cavernoso, 
no músculo esquelético, no músculo liso visceral e 
vascular, tecidos cerebelar e pancreático, nas 
plaquetas, nos rins e nos pulmões. 
PDE-2, 3, 4 e 5: coração. 
PDE-6: retina. 
PDE-11: músculo esquelético. 
Alguns autores apontam que o uso dos 
inibidores de PDEs após isquemia severa tem a 
capacidade de controlar mecanismos que promovem o 
estresse oxidativo. Assim, eles são protetores para o 
tecido cardíaco. 
MANEJO - ANGINA ESTÁVEL 
Alívio da crise 
 Devem-se utilizar nitratos orgânicos, como: 
• Nitroglicerina: eficácia e início imediato 
• Dinitrato de isossorbida - mononitrato 
(metabólito ativo): usado para prevenção da 
angina devido a ação bastante longa 
 
Prevenção de crises 
• Nitratos de liberação prolongada ou de longa 
duração. 
• β-bloqueadores, sendo os seletivos β1 mais 
tolerados 
• Antagonistas de Ca2+: diidropiridinas 
(amlodipina) - efeito mais significativos nos 
vasos periféricos do que nos tecidos cardíacos. 
• Hipolipêmicos: estatinas 
• Antiagregantes plaquetários e fibrinolíticos: 
AAS e/ ou clopidogrel. 
MANEJO - ANGINA VASOESPÁSTICA 
Alívio de crises 
• Nitratos 
• Bloqueadores de canais de Ca2+ 
o Diidropiridinas (amlodipina, 
nifedipina), Verapamil ou diltiazem 
 É contraindicado o uso de β-bloqueadores, 
pois podem causar vasoconstrição coronariana 
 
FARMACOLOGIA APLICADA À INSUFICIÊNCIA 
CARDÍACA (IC) 
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA 
 Paciente sofreu um infarto agudo do miocárdio 
(IAM) → morte das células por isquemia → sobrevive 
→ morte de algumas fibras cardíacas → substituição 
por tecido conjuntivo (sem capacidade contrátil) → 
redução da força de contração cardíaca → diminuição 
do débito cardíaco → coração não desempenha a 
função de bomba propulsora adequadamente. 
 Outras causas de ICC: hipertensão 
não controlada com hipertrofia de ventrículo 
esquerdo; disfunções em valvas cardíacas; doença de 
Chagas. 
 A IC é uma síndrome cardiovascular definida 
como incapacidade do coração de geral um adequado 
débito cardíaco para atender às necessidades 
metabólicas dos tecidos. Assim, o principal marcador 
do quadro de ICC é a redução do débito cardíaco. 
 Quando há redução do débito cardíaco, alguns 
mecanismos regulatórios são acionados para tentar 
melhorar o quadro do paciente. Entretanto, alguns 
desses mecanismos acabam por piorar as funções 
cardiopulmonares e renais do paciente. 
• Disfunção diastólica 
o ICFEP: fração de ejeção preservada ou 
ICFEN (FE normal) → dificilmente é 
usado cardiotônicos 
• Disfunção sistólica 
o ICFER: fração de ejeção reduzida → 
paciente candidato a usar agentes 
cardiotônicos. 
 
 
 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
 
Fisiopatologia 
 
Redução de DC → barorreceptores arteriais 
(aórticos e carotídeos) menos ativados → maior 
ativação do centro vasomotor do bulbo → fibras 
simpáticas mais ativadas → aumento da descarga de 
noradrenalina no coração (β1, principalmente e β2), 
vasos (α1) e rins (β1). As ações causadas por esses 
mecanismos compensatórios são: 
• Coração → ↑ FC e ↑ força de contração. 
• Vasos → vasoconstrição → ↑ RVP (aumento 
de pós-carga) 
• Rins → hiperativação do SRAA; ativação de 
receptores envolvidos com transporte de 
eletrólitos, o que aumenta a retenção de sódio 
e água; estresse oxidativo; liberação de 
citocinas inflamatórias. 
 A longo prazo, esses mecanismos 
sobrecarregam o coração e causam lesão cardíaca; 
também pode haver doença renal crônica (DRC) 
associada. 
 Redução do DC → ↓ fluxo sanguíneo renal 
(FSR) → ↓ taxa de filtração glomerular (TFG) → 
aparelho justaglomerular libera reninana corrente 
sanguínea → aumento da ativação do SRAA. Devemos 
lembrar que a ativação desse sistema também é 
realizada pela hiperestimulação aos receptores renais 
β1. 
• Coração 
A angiotensina II, via receptores AT1, e a 
aldosterona, via receptores MR, promovem 
remodelagem cardíaca. 
• Vasos 
Ação da angiotensina II em receptores AT1 
promove vasoconstrição, ocasionando aumento da 
RVP (pós-carga). 
• Rins 
Ação da angiotensina II sobre os receptores 
AT1 e da aldosterona sobre os receptores de 
mineralocorticóides (MR). O estímulo a esses 
receptores estimula a reabsorção de Na+ e H2O → ↑ 
volemia → ↑ retorno venoso (pré-carga). 
Em excesso, a angiotensina II e aldosterona 
estimulam o estresse oxidativo, processo inflamatório, 
fibrose renal → a longo prazo causa DRC. 
 
FARMACOTERAPIA 
 Um tratamento farmacológico para a ICC deve 
promover redução da carga adrenérgica; redução da 
pós-carga (promovendo vasodilatação); redução do 
SRAA; ajudar os rins a eliminar mais Na+ e H2O ; 
prevenir a remodelagem cardíaca. 
• β-bloqueadores: protegem o coração da 
descarga adrenérgica, diminuindo arritmias, 
fibrose cardíaca e fibrose cardíaca → 
diminuição da morbidade, mortalidade e 
hospitalização. 
• Bloqueadores de canal de Ca2+: faz 
vasodilatação 
• Vasodilatador direto: hidralazina; pode ser 
interessante para pacientes com RVP muito 
alta, mas em caso de Chagas não. 
• β-bloqueadores com atividade vasodilatadora: 
carvedilol → diminui a RVP, reduzindo-se o 
trabalho cardíaco. 
• Inibidores da ECA: inibe SRAA, causando 
vasoconstrição; redução da lesão renal por 
excesso de angiotensina e aldosterona; 
diminuição da remodelagem cardíaca. 
• Bloqueador de receptor AT1 (BRA): losartana, 
valsartana, candesartana. 
o Quando utilizamos iECA e BRA, o 
paciente, ainda assim, pode 
apresentar edema. Assim, pode-se 
associar, por exemplo, furosemida. 
• Diurético poupador de K+ antagonista de 
receptores mineralocorticoides, como 
espironolactona → reduz a remodelagem 
cardíaca e hipertrofia cardíaca. 
Tratamento convencional 
• β-bloqueador 
• Vasodilatador 
• Inibidor SRAA 
• Diuréticos 
• Antiagregante plaquetário: utilizado para 
pacientes com lesão endotelial, os quais 
apresentam risco de agregação plaquetária e 
de evento isquêmico. 
• Nitrato orgânico: vasodilatadores 
coronarianos e venosos. 
• Antiarrítmico 
• Anticoagulante 
• Ômega 3: alguns estudos apontaram que ele 
reduz hospitalização e complicações dos 
pacientes com IC. 
Atualmente, evita-se o uso de cardiotônicos, pois 
são altamente tóxicos para o paciente (risco de 
intoxicação). 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
 
CARDIOTÔNICOS 
 Cardiotônicos são fármacos que aumentam a 
força de contração cardíaca, sendo, portanto, agentes 
inotrópicos positivos. 
Digitálicos 
 É o grupo de cardiotônicos mais antigo. São 
eficazes, porém podem levar à intoxicação, sendo 
pouco utilizados atualmente. 
 Esses fármacos são obtidos através da planta 
Digitalis, popularmente conhecida como 
dedaleira. Dependendo da estrutura química, podem 
ser classificados em glicosídeos cardíacos ou 
deslanosídeos. 
Glicosídeos cardíacos 
• Digoxina: Digitalis purpúrea (usado na 
veterinária) 
• Digitoxina: Digitalis lanata 
o Fármaco de escolha para humanos 
• Ouabaína: Strophantus gratus (não tem 
utilização terapêutica). 
Fisiologia da contração do cardiomiócito 
 
1. Bomba Na+ K+ ATPase: retira 3 Na+ em troca de 
2 K+. 
2. Trocador Ca2+ Na+: retira Ca2+ em troca de Na+. 
3. Canal de Ca2+ (voltagem dependentes) 
4. Bomba de Ca2+: transporta ativamente o Ca2+ 
do citoplasma para dentro do retículo 
5. Canal de Ca2+ do Retículo Sarcoplasmático (RS) 
Sístole 
 Os estímulos elétricos do nodo sinusal e 
sistema de condução elétrico cardíaco promovem a 
abertura de canais de Ca2+ voltagem dependentes. 
Com isso, há influxo de Ca2+, o qual estimula os canais 
de Ca2+ do RS a se abrirem, levando ao aumento do Ca2+ 
intracelular (processo de liberação de cálcio 
dependente de cálcio). Esse Ca2+ ativa a maquinaria 
contrátil (filamentos de actina e miosina) e leva à 
contração do miócito (sístole). 
Enquanto o Ca2+ intracelular estiver elevado, 
estará ocorrendo a sístole. Para que ocorra a diástole, 
portanto, os níveis de Ca2+ intracelular devem diminuir. 
Diástole 
A bomba de Na+ e K+ mantém a concentração 
de Na+ intracelular baixa e a extracelular alta. Assim, há 
grande diferença de concentrações entre esses dois 
meios. Graças a essa diferença, o trocador Ca2+ e Na+ 
age, diminuindo o Ca2+ intracelular. Com isso, há menor 
interação entre os filamentos de actina e miosina, 
ocorrendo a diástole. 
 O Ca2+ que veio do LEC precisará sair por meio 
do trocador e por bombas de Ca2+ presentes na 
membrana na célula. Já o Ca2+ que saiu do retículo 
sarcoplasmático, precisa retornar a este, o que se faz 
por meio de bombas de Ca2+. 
Mecanismo de ação dos digitálicos 
Os digitálicos são inibidores da bomba Na+ K+ 
ATPase. Ao inibirem a bomba Na+ K+ ATPase, há 
aumento da concentração intracelular de Na+, com 
consequente inibição do trocador de Ca2+ e Na+. Com o 
aumento de Ca2+ intracelular, há maior força de 
contração e mais Ca2+ será transportado para o retículo 
sarcoplasmático (aumento do armazenamento, 
permitindo que maiores quantidades de íon sejam 
liberadas em uma nova sístole). 
Esses fármacos promovem, portanto, 
inotropismo positivo (aumentam força de contração). 
Os digitálicos conseguem atravessar a barreira 
hematoencefálica e atuam em núcleos no SNC, 
sobretudo núcleos que controlam a atividade nervosa 
simpático e atividade vagal. Os digitálicos inibem a 
atividade nervosa simpática (reduzem descarga 
adrenérgica no coração). Além disso, atuam 
aumentando o tônus vagal e a atividade nervosa 
parassimpática. 
Esses fármacos promovem, portanto, 
cronotropismo negativo (reduzem FC). 
 Quando o digitálico aumenta o DC, estimula a 
ativação de barorreceptores, os quais inibem o centro 
vasomotor diminuindo a atividade nervosa simpática e 
aumentando a atividade nervosa parassimpática. 
 Os bloqueios atrioventriculares podem ser 
intensificados pelo uso de digitálicos por aumentarem 
a descarga colinérgica, isto é, parassimpática no 
coração. 
Parâmetros farmacocinéticos dos digitálicos 
Os parâmetros farmacocinéticos são 
desvantajosos, visto o baixo índice terapêutico: a faixa 
sérica desejada é de 0,5 a 2,2 ng/mL e a partir de 2,5 
ng/ mL, o digitálico tem efeito tóxico no organismo. 
Risco de intoxicação digitálica 
Na maior parte das vezes, os pacientes que 
usam digitálicos são idosos. Tendo em vista que muitos 
deles apresentam prejuízo na metabolização e 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
excreção renal de drogas, há maior risco de 
intoxicação. 
Os pacientes com IC graves podem apresentar 
Doença Renal Crônica. Assim, a excreção da digoxina 
fica diminuída, aumentando o t1/2 do digitálico → maior 
risco de intoxicação. O t1/2 é longo (36 a 40 horas), por 
isso, em caso de intoxicação não é possível esperar o 
fármaco ser excretado. 
Quando a concentração do K+ no LEC está 
aumentada, a bomba de Na+ e K+ adquire uma 
conformação que geralmente não é apta a ligação da 
digoxina. Por outro lado, a redução do K+ pode 
desencadear hipocalemia, assim a bomba Na+ e K+ 
pode estar mais apta para se ligar ao digitálico, 
aumentado risco de intoxicação digitálica. 
Sinais e sintomas da intoxicação digitálica 
• Anorexia 
• Náusea e vômito 
• Diarreia 
• Desorientação e alucinações 
• Convulsões 
• Arritmias (bradiarritmias) 
Os digitálicos aumentam a qualidade de vida 
do paciente com IC, mas não reduzem a mortalidade. 
É necessário monitorar o K+, função renal e 
concentração da digoxina em pacientes que fazem uso 
de digitálico. 
Em caso de intoxicação por digoxina há a 
possibilidade de administração de K+, pois desloca a 
digoxina que estava ligada na bomba. 
 
ANTIARRÍTMICOS 
ELETROFISIOLOGIA CARDÍACA 
O coração apresenta automatismo, ou seja, 
capacidade do coraçãode gerar seus próprios impulsos 
nervosos e ritmicidade. 
Isso é desencadeado pelo nodo sinusal (ou 
sinoatrial), o qual é nosso marcapasso natural e é 
constituído por fibras autoexcitáveis. 
 
 
 O repouso do nodo sinusal parte de 
aproximadamente -55mV, estando próximo do limiar 
de excitabilidade. A fase de repouso é caracterizada 
pela entrada lenta e espontânea de Na+ através dos 
canais. Com isso, facilmente o limiar de excitabilidade 
é atingido, entrando-se na fase de despalorização. A 
despolarização ocorre pela entrada de Ca2+ e Na+ (de 
forma menos significativa). A repolarização, por sua 
vez, é feita pelo efluxo do K+. 
Sistema de condução 
 
 As correntes elétricas causadas a partir da 
despolarização do nodo sinusal se propagam por todas 
as fibras atriais através das junções comunicantes, até 
chegarem às fibras de Purkinje. Essas, por sua vez, 
estimulam a musculatura ventricular, promovendo a 
sístole. 
Há um atraso na condução de corrente elétrica 
no nodo atrioventricular, o qual garante que o átrio 
contraia antes do ventrículo à evento fisiológico. 
Entretanto, há pacientes com bloqueio 
atrioventricular, os quais apresentam um atraso muito 
maior do que o fisiológico. 
Potencial de ação do músculo ventricular 
 
• Fase 0: no repouso, o músculo ventricular 
apresente cerca de -90 mV de carga elétrica. 
Quando há um impulso elétrico, há 
despolarização, causada pela rápida entrada 
de Na+ para dentro da célula (abertura de 
canais de Na+ voltagem dependentes - canais 
rápidos de Na+). 
• Fase 1: fechamento dos canais de Na+ e 
abertura dos canais de K+. A saída de K+ 
promove a repolarização breve. 
• Fase 2: logo que o efluxo de K+ se inicia, há 
abertura de canais de Ca2+ , promovendo a 
entrada desse íon. Isso gera o platô. 
• Fase 3: com o fechamento dos canais de cálcio 
e contínuo efluxo de K+, há repolarização. 
• Fase 4: repouso 
 
 
 
 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Ritmicidade - Refratariedade 
 
• PRE: período refratário efetivo → os canais 
iônicos estão inativos. 
• RRP: período refratário relativo 
 A perda ou encurtamento desses períodos 
predispõe a membrana a perder o seu ritmo e 
surgimento de arritmias cardíacas. 
 
ARRITMIAS CARDÍACAS 
 São alterações na formação e/ ou propagação 
da excitação que resultam em sequência alterada de 
excitação atrial, ventricular ou da transmissão átrio-
ventricular. 
 As arritmias cardíacas podem alterar débito 
cardíaco, parâmetros hemodinâmicos, perfusão de 
tecidos, além de aumentarem o risco de morte súbita 
no paciente. 
FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS 
 Fármacos utilizados para restabelecer o ritmo 
cardíaca, tratando as taquiarritmias. 
Classificação 
Classe MoA 
Ia Bloqueio dos canais de Na+ - dissociação 
intermediária 
Ib Bloqueio dos canais de Na+ - dissociação 
rápida 
Ic Bloqueio dos canais de Na+ - dissociação 
lenta 
II Antagonistas do receptor β- adrenérgico 
III Bloqueio dos canais de K+ 
IV Bloqueio dos canais de Ca2+ 
V Miscelânea de fármacos 
CLASSE I- Bloqueadores de canais de Na+ 
 Os bloqueadores de canais de sódio atuam na 
fase de repouso do nodo sinoatrial, promovendo uma 
entrada ainda mais lenta de Na+ → necessário mais 
tempo para atingir limiar de excitabilidade. Com isso, 
temos: 
• ↓ automaticidade das células do nodo sinusal 
• ↓ FC 
 
 Os diferentes subgrupos da classe I estão 
relacionados ao tempo de dissociação da droga com o 
canal iônico. 
Classe Ia 
 Bloqueio moderado dos canais de Na+ 
(dissociação intermediária) e bloqueio dos canais de K+. 
 Essas drogas raramente são prescritas. 
Exemplos 
• Quinidina (Quinicardine®) 
• Procainamida (desuso) 
• Disopiramida (desuso) 
 
Classe Ib 
 Bloqueio leve dos canais de Na+, pois há 
dissociação rápida. 
Exemplos 
• Lidocaína (IV): usado em hospitais em arritmias 
graves, que não responderam a outros 
antiarrítmicos. 
o Pode ser usado como anestésico local. 
• Mexiletina (desuso) 
• Fenitoína (VO e IV): é um recurso antiarrítmico, 
mas é usado principalmente como 
anticonvulsivante 
 
Classe Ic 
 Bloqueio forte dos canais de Na+, pois 
apresentam dissociação lenta. 
Exemplos 
• Encainida (VO) 
• Flecainida (VO e IV) 
• Morizina 
• Propafenona (VO e IV): responde bem em 
arritmias atriais e supraventriculares. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
 
CLASSE II - Antagonistas β adrenérgicos 
Utilizados no tratamento de arritmias causadas 
por descarga simpática excessiva no coração, a qual 
causa taquicardia. 
Antagonistas β1 e β2 
• Propranolol 
Antagonistas β1 
• Atenolol 
• Metoprolol 
• Acebutalol 
• Bisoprolol 
CLASSE III - Bloqueadores de canais de K+ 
 Prolongam o platô e a repolarização, 
prolongando o período refratário da célula. 
Exemplos 
• Amiodarona (VO e IV): o principal mecanismo 
de ação é o bloqueio de canais de potássio, 
mas além disso, ela também tem ações de 
classe I, II e IV. 
• Ibutilida 
• Dofetilida 
• Sotalol (classe II e III) - VO 
 
Efeitos colaterais - Amiodarona 
A infusão intravenosa é bem tolerada, porém 
em doses altas podem causar descompensação 
hemodinâmica e hipotensão. 
Essas reações não são raras e os pacientes 
devem ser constantemente acompanhados: 
• Fibrose pulmonar 
• Retinopatia 
• Hepatotoxicidade 
• Neuropatias 
• Distúrbios de coloração cinza-azulada da pele 
• Pró-arritmia 
• Disfunção tireoidiana: é o principal efeito 
adverso. A molécula do fármaco apresenta 
dois átomos de iodo e o paciente pode 
desenvolver hipotireoidismo (mais comum) ou 
hipertireoidismo 
• Inibe a conversão periférica de T4 (hormônio 
ativo) em T3 
 CLASSE IV - Bloqueadores de canal de Ca2+ 
 Diminuem a frequência de despolarização da 
fase 0. 
 
Exemplos 
• Verapamil 
• Diltiazem 
 Cuidado ao usar esses medicamentos que 
tenham disfunção sistólica, pois o uso desses pode 
levar a prejuízo ainda maior da contratilidade, levando 
à piora no quadro do paciente. 
Não se deve associar amiodarona com 
bloqueadores dos canais de Ca e nem com β-
bloqueador. 
CLASSE V - Miscelânea de fármacos 
Adenosina 
Agonista de receptores purinérgicos, sendo 
que no coração encontram-se principalmente P1. Há 
também P2, o qual é receptor de ADP (P2Y12). 
Quando se administra adenosina, ela atuará no 
subtipo A1 de receptor purinérgico do miocárdio: 
aumento da condução dos canais de K+ nas células do 
nódulo sinusal e AV, reduzindo a automaticidade das 
células. 
Indicações 
• Taquicardia supraventriculares 
Digitálicos 
 Aumentam a ação colinérgica e diminuem a 
frequência cardíaca. 
• Digoxina 
• Cedilanide 
Atropina 
 Bloqueia receptores M2, tendo efeito 
anticolinérgico → diminui ação bradicárdica da Ach. É 
usado em bradiarritmia. 
 
FARMACOLOGIA ASSOCIADA À COAGULAÇÃO 
SANGUÍNEA 
HEMOSTASIA 
Complexo mecanismo desencadeado pelo 
organismo para coibir uma hemorragia. Esse processo 
tem como finalidade manter a homeostasia da 
volemia, ou seja, manter o volume de sangue em 
aproximadamente 5L. 
 Para que esse processo tenha sucesso, é 
necessário que construa um tampão (trombo 
hemostático) na altura da lesão vascular, para que não 
ocorra trombose ou isquemia distal (lado arterial) ou 
embolia pulmonar (lado venoso). 
 A resposta deve ser proporcional e reversível. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
 Um sangramento no organismo ou a formação 
de trombos (trombose) são marcadores de um 
desequilíbrio na hemostasia. 
MECANISMOS DE HEMOSTASIA 
• Vasoconstrição → tentativa de minimizar a 
perda de sangue; o tempo de vasoconstrição é 
proporcional ao grau de lesão. 
• Formação do tampão hemostático primário 
(rico em plaquetas) 
• Formação do tampão hemostático secundário 
(rede de fibrinas) 
• Retração 
• Fibrinólise 
 
Vasoconstrição 
 A vasoconstrição ocorre imediatamente após a 
lesão de um vaso sanguíneo, com a finalidade de 
reduzir o fluxo sanguíneo. Para que ela ocorra, há 
contração miogênica local, a qual é atribuída ao 
mecanismo neurogênico. Além disso, as células 
endoteliais circunvizinhasà lesão secretam endotelina, 
a qual é um potente vasoconstritor. 
Células endoteliais 
Quando há uma lesão vascular, as células 
endoteliais sofrem alterações, adquirindo fenótipo 
pró-coagulante (sem lesão o fenótipo é 
anticoagulante). 
Na lesão ocorrerá exposição das proteínas da 
MEC, sendo que o colágeno e Fator de Von Willebrand 
permitem a agregação plaquetária. 
Fatores liberados pelas células endoteliais e sua 
relação com a homeostasia 
• Prostaciclina: proporciona vasodilatação e 
inibição da agregação plaquetária; 
• Fator de Von Willebrand: aderência plaqueta-
colágeno e transporte de VIII C 
• Antitrombina III: liga-se à trombomodulina 
Essa ligação ativa a proteína C, a qual inibe a 
coagulação sanguínea. 
• Ativador do plasminogênio tecidual: converte 
o plasminogênio em plasmina, levando a 
fibrinólise. 
 
 
Hemostasia primária 
 As plaquetas aderem à fibrila de colágeno e, 
para que a adesão seja estável, é importante a 
interação com o fator de Von Willebrand. 
Após a adesão ao colágeno, a plaqueta é 
ativada (sofre mudança estrutural) e degranular, 
liberando ADP e TXA2. Esssas substâncias podem se 
ligar a ela mesma ou à plaqueta circunvizinha. 
O conteúdo dos grânulos é responsável por 
ativar outras plaquetas presentes na circulação 
sanguínea. Assim, outras plaquetas vão ser recrutadas 
e vão aderir às plaquetas unidas ao colágeno formando 
um aglomerado. 
As plaquetas agregam-se umas às outras por 
intermédio de pontes de fibrinogênio, as quais 
apresentam múltiplos sítios de ligação GPIIbIIIa. Com 
isso, ocorre a agregação plaquetária. 
A agregação plaquetária leva à formação de 
um coágulo reversível, friável e rico em plaquetas. 
• O abciximabe (anticorpo monoclonal) se liga 
ao GPIIbIIIa, local de ligação do fibrinogênio. 
Assim, impede a agregação plaquetária. 
 
Os receptores relacionados à adesão 
plaquetária (seja para epinefrina, ADP, tromboxano, 
trombina ou prostaciclina) convergem para uma maior 
expressão de GPIIb IIIa. Os receptores de membrana 
das plaquetas incluem os receptores de glicoproteína 
GPIa (colágeno) e GPI (FvW). 
Citoplasma das plaquetas 
• Moléculas de actina e miosina: permite a 
contração da plaqueta levando a retração do 
coágulo 
• Trombostenina: proteína contrátil 
• Resíduos de RE e do aparelho de Golgi: 
sintetizam enzimas e armazenam Ca2+ 
• Mitocôndrias capazes de formar ATP e ADP 
• Proteína estabilizadora de fibrina 
Hemostasia secundária 
 O tampão hemostático primário é “fraco”. Para 
fortalece-lo e torna-lo mais estável, desencadeia-se a 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
hemostasia secundária, na qual há ativação dos 
seguintes mecanismos: 
• Coagulação 
• Anticoagulação 
• Fibrinólise 
Ocorre uma cascata de eventos enzimáticos, 
que deflagra o tampão hemostático secundário. 
Formação do complexo ativador da protrombina 
 O complexo ativador da protrombina é 
formado a partir de uma cascata de zimogênios (forma 
inativa das enzimas) que quando ativadas causam 
reações sucessivas, em cascata, dos processos de 
coagulação. 
 As reações não são estequiométricas, ou seja, 
um fator Xa = 40 unidades IIa. Cada protease ativa o 
fator seguinte da coagulação culminando com a 
formação de trombina (fator IIa). 
 A trombina cliva pequenos peptídeos de 
fibrinogênio, permitindo sua polimerização e formação 
do coágulo de fibrina. 
Cascata de coagulação 
Via intrínseca: todos os componentes da 
coagulação estão no sangue. Pode ser chamada de via 
de contato ou via in vitro (pois o sangue coagula a 
partir do contato com o vidro, sem necessidade de 
outros fatores). 
• Início → traumatismo do sangue ou exposição 
do colágeno 
• XIIa atua sobre o XI (cininogênio de alto peso 
molecular -HMW) e acelerada pela pré-
calicreína. 
• Ativação do fator X - fator VIII 
• Propagação VIIIa e IXa (deficiência desses 
fatores = hemofilia A e B) 
• Ativação do XIII (ligações cruzadas nos 
filamentos de fibrina) 
• A protrombina e outros zimogênios são 
continuamente formados pelo fígado na 
presença de vitamina K 
• Trombocitopenia 
• Os fatores V e VIII atuam como cofatores: 
aceleram a velocidade de transformação de X 
para Xa e de II para IIa 
 
Via extrínseca: alguns dos componentes 
encontram-se fora do sangue (via in vivo). 
É iniciada por um trauma tecidual, através da 
exposição do fator tecidual ou tromboplastina (FT), 
que apresenta receptor para o VIIa (Ca2+). Com isso, há 
ativação auto catalítica do fator VII, formando VIIa. 
O complexo FT-FVIIa ativa fator X, formando 
Xa, o qual ativa o fator Va. Em conjunto, Xa + 
fosfolipídeos do FT + fosfolipídeos das plaquetas + Va, 
são o complexo ativador da protrombina (II). 
A protrombina, por sua vez, ativa a trombina 
(IIa), a qual ativa o fator V. 
 
 Tanto a via extrínseca da coagulação, quanto a 
via intrínseca acabam na via comum, a qual se inicia no 
fator Xa, com a conversão da protrombina em 
trombina. 
 A principal ação da trombina será a conversão 
do fibrinogênio em fibrina, a qual sofre polimerização 
à formação do tampão hemostático secundário. 
 
Maneiras da trombina interferir na cascata de 
coagulação 
→ Propriedades coagulantes 
• Converte fibrinogênio solúvel em fibrina, a 
qual forma fibras poliméricas insolúveis . 
• Ativa o fator XIII que estabelece ligações 
cruzadas entre as fibrinas. 
• Amplifica a cascata da coagulação ao ativar os 
fatores V e VIII. 
• Ativa as plaquetas de modo significativo. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
→ Propriedades anticoagulantes 
Liga-se aos receptores nas células endoteliais 
intactas liberando: 
• PGI2 (prostaciclina): antiagregante plaquetário 
• Óxido nítrico (NO): vasodilatação 
• t-PA (ativador do plasminogênio): forma 
plasmina, a qual degrada as fibras de fibrina. 
• PAI-1 (inibidor plasmático de t-PA). 
Controle da coagulação sanguínea 
 A coagulação deve ocorrer rapidamente e, no 
entanto, permanecer confinada à área de lesão. 
 Em cada ponto da cascata de coagulação, 
mecanismos de retro-alimentação e determinados 
fatores inibitórios ou ativadores produzem um 
delicado balanço entre ativação e inibição. 
 
MECANISMOS ANTICOAGULANTES 
Fatores endoteliais superficiais 
• Células endoteliais intactas têm textura lisa 
que impede a via intrínseca devido a camada 
do glicocálice. 
• Proteína (PTN) ligada à membrana, chamada 
trombomodulina. 
o Trombomodulina + trombina → ativa 
proteína C → inativa fatores Va e VIIa 
o Vitamina K e proteína S são cofatores 
para ativação da proteína C. 
• Lesão endotelial: ativa fator XIIa 
Antitrombina III (ATIII) 
• A antitrombina III é uma α2 globulina (proteína 
plasmática). É o principal inibidor da cascata de 
coagulação, atuando por meio da inibição da 
trombina (IIa) e remoção dos fatores IX, X, XI e 
XII. Além disso, tem atividade potenciada pela 
heparina (1000x). 
o A heparina tem pouca atividade 
anticoagulante, sendo que a ação 
anticoagulante ocorre quando está 
ligada à ATIII. 
o Mastócitos e basofilos no tecido 
conjuntivo pericapilar sintetizam 
grande quantidade de heparina. 
 
SISTEMA FIBRINOLÍTICO 
Plasmina 
 A plasmina é produzida a partir do 
plasminogênio tecidual (tPA) na célula endotelial. 
O tPA é liberado das células endoteliais em 
resposta a estase (oclusão vascular) e se liga a fibrina e 
fibrinogênio pelos resíduos de lisina. As células 
endoteliais circunvizinhas percebem a diferença no 
fluxo sanguíneo e, a partir do tPA, há conversão do 
plasminogênio em plasmina. 
A plasmina, por sua vez, degrada o coágulo de 
fibrina, liberando os produtos de degradação. 
O plasminogênio é sintetizado na forma inativa 
e somente deve ser ativado dentro do coágulo. Caso 
contrário, quando se iniciasse a formação do coágulo, 
imediatamente se desencadearia a fibrinólise. 
Quando há plasmina livre, tem-se também o 
α2 antiplasmina, que se liga a essa plasmina para evitar 
ação lítica sobre um coágulo que está se formando 
distalmente. 
O tPA é inativado por proteases circulantes(inibidor do ativador do plasminogênio I - PAI-1). 
Inibidores fibrinolíticos 
Antiplasmina 
• Inativa rapidamente a plasmina. Atua 
lentamente na plasmina sequestrada no 
coágulo de fibrina. 
• Inativa lentamente os fatores XI e XII. 
Inibidor do Ativador do Plasminogênio 1 (PAI-1) 
• Inibe a função do Ativador do Plasminogênio 
Tecidual (tPA) 
• Também apresenta alguma atividade inibitória 
sobre a plasmina, trombina, proteína C, fator 
XII e calicreína. 
 
 
BALANÇO HEMOSTÁTICO 
 No organismo, há um equilíbrio entre os 
fatores pró e anticoagulantes. 
 
 
FARMACOLOGIA DA CASCATA DE COAGULAÇÃO 
• Antiagregantes plaquetárias: preventivos e 
curativos 
• Antagonistas de vitamina K: sem essa vitamina, 
não temos a síntese de vários fatores da 
coagulação. Exemplo: warfarina 
• Heparinas: atividade antitrombina III 
• Inibidores diretos de trombina 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
• Trombolíticos ou fibrinolíticos: utilizados 
apenas em emergências. 
Os fármacos atuam na cascara de coagulação, pois 
há situações em que ocorre uma coagulação 
indesejada ou para facilitação da coagulação. 
Desordens da coagulação 
→ Redução da coagulação 
• Anticoagulantes 
• Antiagregantes plaquetários 
• Trombolíticos 
Facilitação na coagulação 
• Reposição dos FC VII, IX e vit K 
• Inibidores do plasminogênio 
 
TROMBOSE 
Trombose ou Doença tromboembólica tem 
diversas consequências graves, como IAM; acidente 
vascular cerebral; trombose venosa profunda; embolia 
pulmonar. 
Os trombos podem ser classificados em: 
1. Trombos brancos 
• Antiplaquetários e fibrinolíticos 
• Característicos do lado arterial 
• Há muitas plaquetas 
2. Trombos vermelhos 
• Anticoagulante, como heparina e varfarina 
• Característicos do lado venoso 
Obs.: o risco de trombose cresce 26% a cada 
duas horas de vôo (pressurização + ar condicionado), o 
que não ocorre em viagens via terra. 
 
FARMACOLOGIA DAS DROGAS QUE ATUAM NO 
SANGUE 
Droga ideal 
• Deve impedir a trombose patológica e limitar a 
lesão de reperfusão 
• Resposta normal à lesão vascular e limitar o 
sangramento 
• Preservar o complexo iniciador (FT- VIIa) com 
atenuação da fase de propagação do coágulo 
• Risco: aumento de sangramento 
 
FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS 
 As plaquetas desempenham papel crítico na 
doença tromboembólica. 
Os fármacos antiplaquetário são utilizados 
tanto para a prevenção quanto para o tratamento de 
doenças tromboembólicas. Eles agem sobre alguma 
das etapas da formação do tampão hemostático 
primário. 
 Os inibidores plaquetários incluem: 
• Salicilatos 
• Inibidores da fosfodiesterase 
• Bloqueadores de ADP 
• Inibidores da glicoproteína GPIIb IIIa 
 
Ácido acetilsalicílico – Aspirina® 
 É a droga antiagregante plaquetária mais 
utilizada, pois apresenta boa segurança e um bom 
custo-benefício. 
MoA 
 O principal efeito do AAS nas plaquetas é a 
inibição da formação de TXA2, a partir do ácido 
aracdônico pela acetilação irreversível da enzima 
cicloxigenase (COX). Tendo em vista que a plaqueta 
não possui núcleo, ela não sintetizará outra COX. 
• Altera equilíbrio entre TXA2 (plaqueta) e PGI2 
(endotélio) 
• Inibe a COX - não seletiva 
• PGI2: o endotélio sintetiza novas enzimas para 
regeneração da COX 1 e via COX 2 (pois ele 
possui núcleo). 
Utilização 
• Prevenção e tratamento do IAM 
• Prevenção e tratamento de acidentes 
vasculares encefálicos 
• Dose: 100 mg (e não 500 mg como é usada 
para cefaleia). 
Eventos adversos 
• Relacionados a dose: a maioria 
gastrointestinal 
• Pode produzir ou induzir broncoespasmo em 
asmáticos (limitação de uso) 
O uso de AAS deve ser suspendendido de 7 a 
10 dias antes de cirurgias, pois haverá tempo de novas 
plaquetas surgirem a partir da medula óssea, evitando 
uma grande hemorragia durante a cirurgia. 
 
Dipiridamol (Persantin®) e Cilostazol 
São inibidores da fosfodiesterase e impedem a 
decomposição do AMPc nas plaquetas. O aumento 
intracelular de AMPc leva a diminuição da agregação 
plaquetária, pois diminui a expressão de GPIIbIIIa. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
 Os níveis de AMPc na plaqueta são regulados 
por TXA2 e PGI2. 
Utilização 
• Adjuvante da varfarina na prevenção de 
complicações tromboembólicas pós- 
operatórias a próteses valvares cardíacas. 
• Em combinação com a aspirina em isquemia 
vascular cerebral. 
Efeitos adversos 
 Os efeitos adversos limitam sua utilização 
terapêutica. 
• Hipotensão 
• Desconforto abdominal 
• Erupções cutâneas 
Clopidogrel, Ticlopidina e Prasugrel 
 São pró-fármacos antagonistas do receptor 
P2Y12 (ADP). Eles bloqueiam irreversivelmente o 
receptor para ADP nas plaquetas, reduzindo a 
agregação plaquetária. 
 São considerados como as principais 
alternativas à aspirina na prevenção de eventos 
tromboembólicos em pacientes aterogênicos. 
 Efeito aditivo ao AAS. 
 A ticlopidina tem um efeito demorado- de 3 a 
5 dias para surgir. 
Utilização 
• Associação de Clopidogrel + AAS na síndrome 
coronariana aguda reduz a mortalidade 
Efeitos adversos 
• Ticlopidina: neutropenia e agranulocitose, o 
que limita o uso. 
• Clopidogrel: aumento da possibilidade de 
sangramentos. 
Abciximabe, Eptifibatide e Tirofiban 
 São bloqueadores da glicoproteína GPIIB IIIa. 
 Abciximabe é um anticorpo monoclonal; 
Epifibatide e o Tirofiban são pequenas moléculas 
antagonistas de GPIIb IIIa. Essas substâncias impedem 
a interação do fibrinogênio com a glicoproteína. 
Utilização 
• Tratamento de síndromes coronarianas 
agudas (na vigência do infarto) 
• Prevenção da isquemia cardíaca aguda 
enquanto o paciente está sob procedimento 
angioplástico 
Efeitos adversos 
• Reações de hipersensibilidade ao uso de 
abciximabe 
• Sangramento para os antagonistas. 
 
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES 
 Nos estados hipercoaguláveis, o risco de 
formação de trombos é elevado e o tratamento 
farmacológico tem o objetivo de impedir a formação 
patológica de coágulos. 
Os anticoagulantes podem ser utilizados no 
tratamento e prevenção. 
Anticoagulantes parenterais 
• Inibidores indiretos da trombina- Heparina 
• Inibidores diretos da trombina- Lepirudina 
Anticoagulantes enterais 
• Antagonistas da vitamina K- Varfarina 
• Anticoagulante oral de ação direta 
• Inibidor direto da trombina 
• Inibidor direto do fator Xa. 
ANTICOAGULANTES PARENTERAIS 
Mecanismos endógenos de anti-coagulação 
• PGI2 e NO inibem a ativação das plaquetas 
• ATIII inibe as enzimas da via extrínseca, 
intrínseca e comum 
• Sulfato de heparan sintetizado pelo endotélio 
(1000x ação de ATIII aumentada) 
• PTN C + PTN S → degradação dos fatores Va e 
VIIa 
• TFPI fração lipoproteica do plasma ligado às 
células endoteliais. 
Inibidores indiretos da trombina 
1. Heparina não fracionada 
A heparina não fracionada (de alto peso 
molecular) foi por muitos anos a única opção dos 
clínicos ao escolher um anticoagulante parenteral. Ela 
é extraída da mucosa intestinal suína. 
Atualmente, podem ser administradas formas 
mais seletivas de heparina: 
• Heparina de baixo peso molecular (HBPM) 
• Fondaparinux (pentassacarídeo sintético) 
Mecanismo de ação 
A heparina não fracionada se liga à 
antitrombina III e age inibindo os fatores Xa e IIa. 
 Heparina + antitrombina III → alteração da 
conformação → expõe o sítio ativo da antitrombina → 
aumenta 1000x a capacidade de ligação à trombina. 
 O t1/2 é curto e ela é metabolizada por 
heparinase no fígado quando degradada por células 
endoteliais. 
 A heparina atua como cofator, sendo liberada 
intacta para ligar-se a molécula de ATIII. 
Farmacocinética 
• Apresenta grande variabilidade individual 
(depende da quantidade de ATIII que o 
indivíduo produz). 
• Início de ação imediato. 
• Liga-se às proteínas plasmáticas. 
• Em casos de emergência usa-se IV ou 
subcutânea (injeção em bolus, ou seja, não é 
necessária uma administração lenta) 
• Exige monitoração: o tempo de sangramento 
deve ser acompanhado para que não ocorra 
hemorragia.• Não atravessa a placenta e não tem sido 
associada a malformações fetais. 
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Utilização 
• Fármaco de primeira escolha na TVP, embolia 
pulmonar ou IAM 
• Tratamento inicial de pacientes com angina 
estável 
• Angioplastia ou colocação de stent 
• Cirurgia com derivação cardiopulmonar 
Toxicidade 
• Sangramento é o principal efeito adverso e, 
caso ocorra, deve-se suspender o uso da droga. 
O efeito anticoagulante desaparece em horas. 
• Idosos e pacientes com insuficiência renal são 
mais propensos à hemorragia 
• Heparinoterapia a longo prazo pode levar ao 
desenvolvimento de osteoporose e reações de 
hipersensibilidade 
• TIH = trombocitopenia induzida por heparina: 
estado hipercoagulável sistêmico que pode 
ocorrer em 0,5% dos pacientes, com 
tratamento mínimo de 7 dias. Deve-se 
suspender a heparina e administrar inibidor 
direto da trombina ou fondaparinux. 
2. Heparina fracionada (HBPM) - Enoxaparina, 
Dalteparina e Tinzaparina 
Inibem acentuadamente o fator Xa. 
Farmacocinética 
• Há menor ligação inespecífica às proteínas 
plasmáticas 
• Resposta anticoagulante mais previsível, 
menor variabilidade 
• SC - não há necessidade de monitoramento 
Utilização 
• Complicações isquêmicas associadas à angina 
estável 
• Prevenção de tromboembolia venosa 
Toxicidade 
• Sangramento 
• Menor risco de TIH e osteoporose 
3. Fondaparinux 
 É um pentassacarídeo sintético, alternativo de 
HBPM. Faz a inativação do fator Xa. 
 Potencial menor de reações de 
hipersensibilidade, com menor tendência de TIH. 
t1/2: 15 horas após administração SC com dose 
única diária. 
Não há antídoto, o que limita o uso clínico. 
Utilização 
• Aprovado para trombofilaxia na cirurgia de 
quadril e joelho 
• Mostra-se efetivo na prevenção de TVP. 
Toxicidade 
• Sangramento 
Reversão da ação da Heparina: Sulfato de protamina 
 Mistura de polipeptídeos básicos isolada do 
esperma de salmão. 
 Administração intravenosa de antagonista 
específico. A dose é estimada a partir da dose de 
heparina administrada → deve ser administrada em 
dose equimolar, pois o sulfato de protamina possui 
efeito anticoagulante próprio à interage com 
plaquetas, fibrinogênio, proteínas plasmáticas. 
Inibidores diretos da trombina: Lepirudina, 
Bivalirudina, Argatrobana, Desirudina 
Há ligação direta no local ativo da trombina, 
independente de ATIII. 
 Lepirudina é uma forma recombinante de 
hirudina, proteína derivada das sanguessugas. É um 
inibidor bivalente; se liga ao sítio catalítico da IIa e ao 
local de reconhecimento do substrato. 
 Desirudina: usada em cirurgia de substituição 
de quadril. 
 Argatrobana: moléculas pequenas e se ligam 
ao local ativo da IIa. Pode ser utilizada em pacientes 
com TIH. 
 
ANTICOAGULANTES ENTERAIS 
 Administrados via oral. 
Antagonista da vitamina K- Varfarina 
Descoberta em 1920 e utilizada inicialmente 
como rodenticida (dicumarol), um veneno de rato. 
 Inibe a síntese de fatores da coagulação 
dependentes de vitamina K, sendo eles: II, VII, IX, X e 
também as proteínas C e S (são sintetizados no fígado 
inativos e exigem CO2, O2 e vit. K reduzida para reação 
de carboxilação). 
 
Farmacocinética 
Tem início de ação lento, pois é necessário que 
haja remoção dos fatores de coagulação já sintetizados 
II, VII, IX e X. 
 Efeito anticoagulante resulta de um equilíbrio 
entre a síntese parcialmente inibida e a degradação 
inalterada dos 4 fatores da coagulação dependentes de 
vitamina K. 
A biodisponibilidade é baixa e há alta taxa de 
ligação às proteínas plasmáticas (97 a 99%). Baixo 
volume de distribuição. 
Biotransformação e eliminação: o fármaco é 
uma mistura racêmica de 2 enantiômeros, observação 
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útil para compreender a estereosseletividade de várias 
interações medicamentosas. Os metabólitos são 
secretados na urina e nas fezes. 
Uso clínico 
• Trombose arterial e venosa; profilaxia e 
tratamento de TVP ou TEP 
• Tratamento profilático de pacientes com 
fibrilação atrial para prevenção de trombos 
murais (que estejam em uso de AAS). 
• Pacientes com próteses valvares cardíacas. 
• Adjuvante na oclusão de artérias 
coronarianas. 
Efeitos adversos 
• Risco de hemorragia 
Contraindicação 
• Gravidez (devido ao risco de defeito congênito 
e aborto) 
• Tendências hemorrágicas de qualquer tipo 
• Doenças renais ou hepáticas graves 
• Alcoolismo crônico 
• Deficiência de vitamina K 
• Hipertensão maligna 
Antídoto 
• Interromper a terapia no caso de 
sangramentos leves 
• Administrar vitamina K em casos de 
sangramentos graves. 
Interações farmacológicas com os anticoagulantes 
orais 
→ Potencialização do efeito anticoagulante 
Aumenta possibilidade de sangramento. 
• Doença hepática interfere com a síntese dos 
anticoagulantes: fatores da coagulação não 
são produzidos 
• Fármacos que inibem a /s enzimas do P450 
(2C9): Amiodarona, Clopidogrel, Fluoxetina, 
Metronidazol 
• Fármacos que inibem a função plaquetária: 
AINES 
• Fármacos que deslocam a varfarina do seu sítio 
de ligação a albumina plasmática: alguns AINES 
e hidrato de cloral. 
• Fármacos que inibem a secreção de vitamina K: 
cefalosporinas 
• Fármacos que diminuem a disponibilidade de 
vitamina K: antibióticos de amplo espectro - 
efeito pequeno a não ser que tenha uma 
deficiência diabética concomitante. 
→ Diminuem o efeito anticoagulante 
 Pode levar a formação de um trombo. 
• Alimentos ricos em vitamina K antagonizam o 
efeito anticoagulante (antagonismo 
competitivo). 
• Deve-se ter um controle dos alimentos fontes 
de vitamina K, mantendo um limiar adequado 
• Inibe a absorção da varfarina: colestiramina 
• Drogas que induzem as enzimas P450 (2C9): 
rifampicina, barbitúricos, carbamazepina. 
→ Interação com os 4Gs 
 Aumenta a chance de sangramento. 
• Fitoterápicos com efeito anticoagulante: 
alfafa, angélica, semeste de anis, arnica, aipo, 
boldo, camomila, castanha-da-índia, dente-de-
leão, Gengibre, Ginkgo biloba, salsa, 
tamarindo, salgueiro, urtiga, álamo e sálvia. 
• Fitoterápicos com propriedades 
anticoagulantes ou fibrinolíticas: alho (garlic) e 
Ginseng. 
Vitamina K nos distúrbios hemorrágicos 
 Vitamina K - Koagulation (alemão) à vitamina 
lipossolúvel encontrada nos vegetais verdes. Confere 
atividade biológica a protrombina e aos fatores VII, IX, 
X. 
• K1: fitonadiona - alimentos 
• K2: menaquinonas - bactérias 
• K3: menadiona- composto sintético a ser 
convertido em K2 no intestino. 
• K1 e K2: requerem sais biliares para serem 
absorvidas. 
Uso clínico 
• Estoque baixo no organismo 
• Tratamento e/ou prevenção de sangramento: 
o Por tratamento excessivo com 
anticoagulante oral (varfarina) 
o Em bebês para prevenir a doença 
hemorrágica do RN 
o Para deficiências de vitamina K em 
adulto (ausência de bile na icterícia 
obstrutiva). 
Anticoagulantes orais de ação direta 
1. Dabigatrana 
 Inibidor direto da Trombina (IIa). Bloqueio 
competitivo e reversível do local ativo de trombina 
livre ou ligada ao coágulo. Bloqueia a conversão de 
fibrinogênio em fibrina. 
 É um pró-fármaco que é ativado no plasma. 
Baixa disponibilidade via oral (6%). 
Utilização 
• Tratamento do tromboembolismo venoso 
agudo (heparina prévia) 
• Não exige monitoramento. 
2. Rivaroxabana, apixabana e edoxabana 
 Inibidor direto do fator Xa. Inibem Xa livre ou 
associado ao coágulo, diminuindo a geração e 
trombina. 
 Biodisponibilidade de 80% - rivaroxabana. 
Utilização 
• Prevenção de AVE em pacientes com fibrilação 
atrial; TVP e TEP 
• Não exige monitoramento roteiro a 
coagulação. 
 
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FIBRINOLÍTICOS 
Drogas usadas apenas na vigência da formação 
de um trombo. Os agentes fibrinolíticos ou 
trombolíticos são as únicas substâncias que efetuam a 
lise de trombos e levam a restauração da perfusão 
tecidual. 
Esses fármacos facilitam a conversão do 
plasminogênio em plasmina. O ativador de 
plasminogênio tecidual (t-PA)- ativador endógeno de 
plasminogênio é liberado pelas células endoteliais em 
resposta à estase produzida pela oclusão vascular e 
encontra-se co-localizado à fibrina. 
Variantes recombinantes do tPA- Alteplase, Reteplase 
e Tenecteplase 
• Tenecteplase é “resistente” a inibição por PAI-
1 
• t1/2 plasmática mais longo 
• Ativa preferencialmente o plasminogênio que 
está ligado à fibrina 
• Estado lítico generalizado, levando a 
sangramentos (principal toxicidade) 
Uso terapêutico 
• IAM (↓ 60% da mortalidade - Δt = 3 horas). 
Não é recomendado administrar se o IAM 
ocorreu há mais de 12 horas, pois o trombo já 
está estabelecido. 
• TVP 
• Embolia pulmonar 
Contraindicações dos fibrinolíticos 
→ Absolutas (não usar nunca) 
• Hemorragia intracraniana anterior a 3 meses 
• Lesão vascular cerebral estrutural conhecida 
• Neoplasia intracraniana conhecida 
• AVE isquêmico nos últimos 3 meses 
• Suspeita de dissecção aórtica 
• Sangramento ativo (exceto menstruação) 
• Trauma craniano 
→ Relativas (relação custo-benefício) 
• HAS não controlada 
• RCP traumática ou prolongada 
• Sangramento interno recente (últimas 3 
semanas) 
• Punção vascular não compressível 
• Gravidez 
• Uso corrente de Varfarina 
 
ANTIINFLAMATÓRIOS 
INFLAMAÇÃO 
 A inflamação é a capacidade do organismo de 
desencadear uma resposta inflamatória, sendo 
fundamental à sobrevivência, em vista dos patógenos 
e lesões ambientais, embora em algumas situações e 
doenças a resposta inflamatória possa ser exagerada e 
persistente, sem qualquer benefício aparente 
(exemplo artrite reumatóide). 
O processo inflamatório é desencadeado por 
vários estímulos, como agentes infecciosos, isquemia, 
interações Ag-Ac, lesão térmica e agentes físicos. 
Macroscopicamente, caracteriza-se pelos sinais 
cardinais ou flogísticos: rubor, tumor, calor, dor e 
perda de função. 
Independente da causa, a inflamação 
caracteriza-se pelo extravasamento e infiltração de 
leucócitos no tecido inflamado. 
 
 Os principais benefícios da inflamação são a 
reparação tecidual e defesa do organismo. Por outro 
lado, os malefícios incluem a destruição tecidual, com 
proliferação de tecido conjuntivo, neoformação 
vascular e fibrose, resultando na formação de tecido 
cicatricial. 
CASCATA DA INFLAMAÇÃO 
 
AÇÃO DAS PROSTAGLANDINAS 
Estômago- PGE2 
• ↓ prótons - [H+] 
• ↑ síntese de muco 
o Citoproteção gástrica 
• ↑ perfusão sanguínea 
Vasos 
• Formação de TXA2 → ativação das plaquetas → 
agregação plaquetária 
• Relaxamento do músculo liso vascular 
(vasodilatação) 
Rins 
• Auxilia na perfusão medular / perfusão 
sanguínea 
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• Adaptação à sobrecarga de sal e deficiência de 
água 
• Auto regulação do fluxo sanguíneo renal (PGE2 
e PGI2) tem ação oposta à vasoconstrição 
imposta por NE e Angiotensina II 
Processo cicatricial 
• Auxiliam no processo de cicatrização. 
Pós evento cirúrgico é comum a prescrição de 
anti-inflamatório para diminuir a dor e o edema. 
Entretanto, ele deve ser suspenso após um período de 
tempo, pois caso haja continuidade da administração 
do anti-inflamatório há prejuízo na formação de tecido 
cicatricial. 
Endotélio- PGI2 
• Inibe agregação plaquetária quando o vaso 
está íntegro 
• Vasodilatação 
Útero 
• Processo de nidação 
• Início do trabalho de parto (contração do 
miométrio) 
Hipotálamo 
• Febre - PGE2 
Terminações nociceptivas periféricas 
• Hiperalgesia (sensibilização das terminações 
nociceptivas periféricas) 
PAPEL FISIOLÓGICO DAS CICLOXIGENASES (COXs) NA 
HEMOSTASIA 
 
FISIOPATOLOGIA DAS COXs 
COX 1- constitutiva 
Responsável pelo controle de homeostasia: 
citoproteção gastrointestinal; atividade plaquetária; 
função renal; resposta inflamatória na fase aguda 
(menor expressão do que a COX 2). 
COX 2- induzida 
Sua expressão é induzida pelo processo 
inflamatório e, portanto, ela é encontrada apenas no 
tecido inflamatório. É responsável pelos sinais 
flogísticos, como dor e calor. 
COX 2- constitutiva 
Está relacionada com função renal e vasodilatação 
coronariana. 
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS OU 
NÃO HORMONAIS: AINES 
 Para ser considerado um AINE, o fármaco 
precisa apresentar três características: efeito 
analgésico, efeito antipirético, efeito anti-inflamatório. 
Nem todos os agentes possuem as 3 ações em graus 
semelhantes; o AAS, por exemplo, tem baixo efeito 
anti-inflamatório. Trata-se de um MIP, ou seja, 
medicamento vendido sem prescrição médica. 
Os AINES representam um grupo heterogêneo 
de fármacos. Embora a maioria deles sejam ácidos 
fracos, nem sempre são quimicamente relacionados. 
São altamente lipofílicos e compartilham o mecanismo 
de ação (inibição da COX), efeitos terapêuticos e 
efeitos indesejáveis. 
Mecanismos de ação 
 Inibidores da COX1 e COX2. Existem fármacos 
não seletivos e seletivos para a COX 2. Reduzem a 
síntese de prostaglandinas (PGs). 
Ação antipirética 
• Reduz a temperatura corporal elevada. 
• Inibe a produção de PG induzida pelos 
pirógenos. 
• Inibe a resposta no SNC à PGE2 - hipotálamo 
(controle da temperatura corporal - equilíbrio 
entre perda e produção de calor). 
• COX 2 pode ter participação pois é induzida por 
IL-1 no endotélio vascular cerebral. 
Ação analgésica e anti-inflamatória 
• Inibição da síntese de prostanóides (PGE2 e 
PGI2) que sensibilizam nociceptores e 
produzem vasodilatação. 
• Reduz indiretamente o edema. 
• Não é reduzido o acúmulo de células 
inflamatórias. 
• AINEs utilizados para dor leve ou moderada (1 
a 3 - dor leve; 4 a 6 - dor moderada) 
o Dores moderadas a fortes → associar a 
opióide ou apenas opióide. 
• Eficazes: artrite, bursite, dores de origem 
muscular. 
Ação antiagregante plaquetária 
 Trata-se de um efeito colateral dos anti-
inflamatórios, mas, no caso da aspirina, utilizada para 
efeito terapêutico. 
• Inibição da síntese do tromboxano. 
• Inibem a ativação plaquetária e consequente 
agregação plaquetária. 
• Prolongam o tempo de sangramento. 
• Dose de aspirina de 100 mg → inibe a COX de 
forma irreversível e por isso, é o único AINE 
utilizado como antiagregante plaquetário. 
CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA 
Ácido carboxílico 
• Ácido salicílico e ésteres: Aspirina 
• Ácido acético 
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o Ácido Fenilacético: Diclofenaco 
o Ácidos carbo e Heterocíclico: 
Indometacina e Etodolac 
• Ácido propiônico: Cetoprofeno, Naproxeno e 
Ibuprofeno 
• Ácido Fenâmico 
Ácidos enólicos 
• Pirazolonas: Fenilbutazona 
• Oxicams: Meloxicam e Piroxicam 
Não acídicos 
 Nabumetona e Nimesulida (prescriva como 
anti- inflamatório). 
Coxibs 
 Seletivos para COX 2. Exemplos: Celecoxib, 
Rofecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib, Parecoxib e 
Lumiracoxib. 
 
EXEMPLOS 
Formas farmacêuticas: comprimidos, injeções, 
géis, cremes. 
FÁRMACO NOME COMERCIAL 
Aceclofenaco Proflam® 
Ácido mefenâmico Ponstan® 
Cetoprofeno Profenid® 
Diclofenaco Voltaren®, Cataflan® 
Diflunisal Dolobid® 
Dipirona Novalgina®, Anador® 
Etodolaco Flancox® 
Fenilbutazona Butazona cálcica® 
Fenoprofeno Trandor® 
Flurbiprofeno Strepsils® 
Ibuprofeno Alivium® 
Indometacina Indocid® 
Meloxicam Movatec® 
Naproxeno Flanax® 
Piroxicam Feldene® 
Tenoxicam Tilatil® 
Celocoxibe Celebra® 
Cetorolaco Cetrolac® 
Ácido acetilsalicílico Aspirina® 
Nimesulida Nisulid® 
Paracetamol ou 
Acetaminofeno 
Tylenol® 
UTILIZAÇÃO 
• Artrite reumatoide (não reduzem a progressão 
da doença) 
• Osteoartrite 
• Dor ou inflamação músculo esquelética; 
• Dor pós-operatória; 
• Cefaléia; 
• Dor odontológica; 
• Dismenorreia 
• Alívio sintomático da febre; 
• Antiagregante plaquetário (ácido salicílico) 
Efeitos adversos tipicamente associados aos AINEs 
• Gastrointestinais 
o Dispepsia / dor 
o Úlceras 
o Sangramentos, perfuração 
• Plaquetas 
o Diminuição de agregação 
o Aumento do sangramento 
• Hepático 
o Alterações enzimáticas 
• Renal 
o Diminuição da filtração glomerular 
(pode evar à insuficiência renal aguda) 
Efeitos indesejáveis comuns• Carga de efeitos colaterais indesejáveis é alta 
• Efeitos gastrointestinais intensos (perfurações, 
úlceras ou hemorragias), náuseas e vômito 
• Largamente utilizados por idosos em uso 
crônico (15% de morte iatrogênica) 
• Uso crônico pode levar a nefrite, síndrome 
nefrótica ou insuficiência renal aguda (reduz 
PGE2 e PGI2 - mantém a taxa de filtração renal 
fluxo sanguíneo renal) 
• Efeitos hepáticos, baço, sangue e medula 
óssea 
• Broncoespasmo em pacientes sensíveis à 
Aspirina 
SALICILATOS 
 Exemplos: AAS, aspirina, melhoral, buferin e 
associações. 
 A Aspirina é o mais antigo dos AINES, sendo o 
único AINE que atua de forma irreversível, acetilando o 
resíduo serina do sítio ativo da COX 1 e da COX 2. 
 São utilizados nos resfriados para baixar a 
temperatura e para reduzir dores de cabeça e 
musculares. 
Efeitos indesejáveis dos salicilatos 
• Distúrbios na homeostasia principalmente em 
decorrência de uma ação sobre a agregação 
plaquetária. (Cuidado com o uso crônico como 
ação antiplaquetária e outro AINE – 
ibuprofeno - AAS primeiro e depois o outro 
AINE). 
• Salicilismo – ingestão repetida de altas doses 
• Tinido (zumbido no ouvido) 
• Vertigem, náuseas e vômitos 
• Síndrome de Reye: distúrbio hepático 
associado a encefalopatia, principalmente em 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
crianças, consequente a infecção viral aguda 
prévia. 
• Envenenamento pode ser fatal com alterações 
no equilíbrio ácido-básico e eletrolítico à 
acidose e depressão respiratória. 
PARACETAMOL (ACETOMINOFEN) 
 Ação antipirética e analgesia + fraca ação 
antiinflamatória. Não compartilha os efeitos adversos 
gástricos ou plaquetários de outros AINES (COX 3 
“splicing” alternativo). Semelhante à dipirona. 
Em doses terapêuticas apresenta poucos 
efeitos colaterais, levando a reações cutâneas 
alérgicas. No uso crônico, já risco de lesão renal. 
 Em doses tóxicas (2 a 3 x a dose terapêutica 
máxima), ocorre hepatotoxicidade grave e fatal, com 
necrose hepática, o que é causada pelo metabolismo 
tóxico N-acetil-p-benzoquinona imina por inativação 
por acetilcisteína. Há, ainda, toxicidade renal, com 
necrose. 
INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2 
 Apresenta eficácia similar a outros AINES e 
segurança/ tolerância superior a dos AINES não 
seletivos; tem maior segurança gastrointestinal 
demonstrada em estudos clínicos. 
 Prescrito em grupos de alto risco, como idosos 
e em indivíduos que apresentam ulceração e 
sangramento digestivo ou intolerância. 
Sem ações plaquetárias relevantes à não 
substituem o AAS. 
Efeitos renais semelhantes aos dos demais 
AINES. 
 Aumento de cardiotoxicidade associado ao uso 
(inibição da COX 2 → redução da síntese de PGI2 → 
vasoconstrição da artéria coronária podendo levar a 
um IAM). 
 
REDUTORES DE LIPÍDEOS 
LIPÍDEOS 
Os lipídeos são moléculas insolúveis, ou 
escassamente solúveis em água, essenciais para a 
biogênese das membranas e a manutenção da 
integridade das membranas. Também atuam como 
fonte de energia, precursores de hormônios e 
moléculas de sinalização. 
 Para facilitar seu transporte pelo ambiente 
relativamente aquoso do sangue, os lipídios não 
polares, como os ésteres de colesterol e os 
triglicerídeos (TGs), são acondicionados dentro de 
lipoproteínas. 
Concentrações aumentadas de determinadas 
lipoproteínas na circulação estão fortemente 
associadas à aterosclerose. Grande parte da 
prevalência de doenças cardiovasculares podem ser 
atribuídas às concentrações sanguíneas elevadas de 
partículas de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) 
ricas em colesterol, bem como de lipoproteínas ricas 
em TGs e concentrações diminuídas de lipoproteínas 
de alta densidade (HDL). 
Lipídios de maior relevância 
• Fosfolipídeos 
• Colesterol: precursor dos hormônios 
esteroidais, ácidos biliares e vitamina D, 
constituinte da membrana plasmática (fluidez 
na membrana e ativação de enzimas) 
• Triglicérides (TG): forma de armazenamento 
energético depositados nos tecidos adiposo e 
muscular. 
• Acídos graxos: lipídeos importantes pois 
compõem os triglicérides. 
Ácidos graxos saturados 
 Não apresentam duplas ligações entre seus 
átomos de carbono. São mais frequentes na 
alimentação: láurico, mirístico, palmítico e esteárico 
(que variam de 12 a 18 átomos de carbono). 
Ácidos graxos monoinsaturados 
 O principal exemplo é o ácido oleico (18 
carbonos). 
Ácidos graxos poliinsaturados 
 Os ácidos graxos poliinsaturados são 
diferenciados de acordo com a presença da primeira 
dupla ligação entre os carbonos, a partir do grupo 
hidroxila. 
Ø Ômega 3: eicosapentaenóico - EPA; 
docosahexaenoico - DHA. 
Ø Ômega 6: ácido linoleico e araquidônico. 
Não podem ser obtidos pela síntese celular, 
mas podem ser sintetizados a partir dos ácidos 
linoleico e α-linolênico presentes na dieta. 
• Lipídeos compostos: Fosfatidilcolina (lecitina); 
Fosfatidiletanolamina (cefalina); 
Monoacilglicerol; Diacilglicerol; Triacilglicerol 
Biossíntese dos androgênios e estrogênios 
 O colesterol é o precursor de diversos 
hormônios, como: progesterona, corticosteróides 
(aldosterona e cortisol), testosterona e estradiol. 
 O éster de colesterol contém um grupo éster 
na região da hidroxila do colesterol, sendo essa reação 
de substituição catalisada pela enzima acil-transferase 
com a coenzima A. 
 Nas lipoproteínas, são encontrados ésteres de 
colesterol e não colesterol. 
LIPOPROTEÍNAS 
 As lipoproteínas não são consideradas 
compostos químicos, mas sim uma família de partículas 
que transportam lipídios, sobretudo TG e colesterol, 
entre órgãos e tecidos. A estrutura básica das 
lipoproteínas é comum, variando o tamanho e a 
proporção entre seus componentes. 
 Uma partícula lipoproteica é composta por um 
centro contendo lipídios apolares (TG e ésteres de 
colesterol) e uma membrana de fosfolipídeos que 
constitui o limite externo da partícula e sua interface 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
com o plasma. Nessa membrana estão inseridas várias 
apoproteínas, que diferem segundo o tipo de 
partícula. 
 
 Apolipoproteínas ou apoproteínas se associam 
aos lipídios de superfície e ao cerne (centro) 
hidrofóbico. Elas proporcionam estabilidade estrutural 
à partícula de lipoproteína e atuam como ligantes de 
receptores de superfície celular específicos ou como 
cofatores de reações enzimáticas. 
Comparação entre as lipoproteínas 
• Tamanho: quilomícron > VLDL > LDL > HDL 
• Peso: HDL > LDL > VLDL > quilomícron 
 O quilomícron é maior e mais leve por 
apresentar alta proporção de lipídios (especialmente 
TG). À medida que o tamanho da partícula diminui, 
aumenta a densidade, pois a proporção relativa de 
proteínas (apoproteínas) aumenta. 
 
Quilomícrons 
Os quilomícrons são sintetizados pelos 
enterócitos. Após secreção, ao entrar em contato com 
as partículas de HDL no plasma, adquirem a 
apolipoproteína apoC-II, o que é essencial para a 
interação dos quilomícrons com a lipoproteína lipase 
(LPL). A apoB-48 também é importante. 
Quando os quilomícrons e as partículas de 
VLDL adquirem apoC-II podem se ligar à LPL, enzima 
lipolítica que hidrolisa os TGs do cerne da lipoproteína. 
Na circulação, os quilomícrons são 
metabolizados na superfície luminal capilar dos tecidos 
que sintetizam LPL, incluindo o tecido adiposo, os 
músculos esqueléticos e cardíaco e o tecido mamário 
durante a lactação. Os ácidos graxos livres resultantes 
são captados e usados pelos tecidos adjacentes. 
Durante a hidrólise inicial dos TGs de 
quilomícrons pela LPL, a apoA-I e os fosfolipídios se 
desprendem da superfície dos quilomícrons e 
permanecem no plasma. As HDL nascentes 
(precursora) recolhem essas substâncias. 
Os remanescentes de quilomícrons 
desprendem-se da superfície capilar, são sequestrados 
pela interação da apoE com proteoglicanas de sulfato 
de heparana na superfície dos hepatócitos e 
processados pela lipase hepática, reduzindo ainda mais 
o conteúdo de TGs remanescentes. 
VLDL (Very Low Density Lipoproteins) 
 São sintetizadasbasicamente no fígado para 
exportação de TG para os tecidos, especialmente para 
o tecido adiposo. 
 A apoB-100, a apoE, apoC-I, C-II e C-III são 
sintetizadas constitutivamente pelo fígado e 
incorporadas às VLDL antes da secreção, porém a 
maior parte dessas apoproteínas é adquirida a partir da 
HDL plasmática após a secreção de VLDL pelo fígado. 
 Ao passar pelos capilares, boa parte dos TGs 
são retirados pela enzima lipase lipoproteica, de modo 
que a partícula fica menor, mais densa e mais rica em 
colesterol. Esta forma intermediária é conhecida como 
IDL (intermediate density lipoprotein). 
 
Cerca de 40 a 60% da VLDL e IDL que contém 
apoB-100 são depuradas do plasma pelo fígado por 
meio de uma interação mediada por apoB-100 e apoE 
com os receptores de LDL e com as proteínas 
relacionadas com o receptor de LDL. A LPL e a HL 
convertem o restante das IDL em LDL rela remoção de 
TGs adicionais. As apoproteínas C, a apoE a apoA-V se 
redistribuem nas HDL. 
A apoE e apoC-II perdem sua afinidade pela 
partícula e são transferidas para as HDL, deixando 
apenas apoB100 na LDL. 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Metabolismo intravascular das lipoproteínas contendo 
apoB100 
 A principal função das proteínas contendo 
apoB consiste em fornecer ácidos graxos na forma de 
TG ao tecido muscular para uso na biogênese do ATP e 
ao tecido adiposo para armazenamento. 
Vale lembrar que a lipoproteína lipase medeia 
a hidrólise dos TG, mas não dos ésteres de colesterol 
do cerne da partícula de lipoproteína. 
Quilomícrons e VLDL 
 Essas partículas são sintetizadas e secretadas 
por mecanismos semelhantes no enterócito e 
hepatócito, respectivamente. 
Os triglicerídeos são sintetizados no retículo 
endoplasmático e são transferidos pela proteína de 
transferência microssômica de TG (PAM ou PTM) até o 
local do retículo endoplasmático onde a apoB-100 
recém sintetizada está disponível para formar a VLDL 
nascente (precursora) ou a apoB-48 (sintetizada nos 
enterócitos) para formar os quilomícrons. 
 Os quilomícrons são formados no intestino e 
transportam TGs provenientes da dieta. As partículas 
de VLDL são formadas no fígado e transportam TGs 
sintetizado endogenamente. 
 
 
LDL (Low Density lipoproteins) 
 As LDL são resultantes do catabolismo das 
VLDL, com conversão das IDL através da hidrólise de TG 
e perda de apoproteínas. São ricas em ésteres de 
colesterol, e são a principal forma de distribuição de 
colesterol aos vários tecidos, sendo este necessário 
para síntese de membranas e hormônios. Contém 
apoB-100 (ponto de interação dos os receptores de 
LDL). 
 As LDL são captadas pelas células mediante 
receptores de membrana especiais, produzidos pela 
célula à medida de sua necessidade de importar 
colesterol. O fígado capta a LDL que não foi captada por 
outros órgãos. A falta dos receptores de LDL é 
responsável pela hipercolesterolemia familiar, uma 
doença caracterizada por aterosclerose intensa e 
precoce. 
A ligação da apoproteína B100 a receptores 
LDL nos hepatócitos ou outras células promove a 
internalização das LDL em vesículas endocíticas e fusão 
dessas vesículas com lisossomas. 
Os receptores de LDL são reciclados para a 
superfície celular, enquanto as partículas de 
lipoproteínas são hidrolisadas a aminoácidos, 
liberando colesterol livre. O colesterol intracelular 
possui 3 efeitos reguladores sobre a célula: 
• Diminui a atividade da HMG coA redutase 
• Ativa a ACAT (acetilCoA colesterol 
aciltransferase) 
• Inibe a transcrição de gene que codifica o 
receptor de LDL (diminui captação adicional de 
colesterol pela célula). 
 
HDL (High Density Lipoproteins) 
 Originam-se basicamente do fígado (maior 
quantidade) e intestino na forma de bicamadas 
discóides de fosfolipídeos. Possuem apoAI, apoCII e 
apoE. São as menores lipoproteínas e chegam a ter 
57% de proteínas (contra 1% dos quilomícrons). 
 No plasma, captam colesterol não esterificado 
e o incorporam em seu centro hidrofóbico, 
entregando-o aos hepatócitos para catabolismo. 
Agem, portanto, como “lixeiros” de colesterol 
(transporte reverso de colesterol). 
 O transportador de membrana ABCA1 facilita a 
transferência de colesterol livre das células para as 
HDL, que depois é esterificado pela lecitina colesterol-
aciltransferase. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
 Os ésteres de colesterol esterificado (ou 
ésteres de colesteril) dessas partículas são trocados 
por TG derivados de qualquer uma das lipoproteínas 
(quilomícrons, VLDL, lipoproteínas remanescentes e 
LDL). Essa troca, que é mediada pela proteína de 
transferência de ésteres de colesteril (CETP), é 
responsável pela remoção de cerca de ⅔ do colesterol 
associado às HDL nos seres humanos. 
 As principais apolipoproteínas das HDL são a 
apoAI e a apoAII. A apoAI é o principal determinante 
estrutural das HDL e participa na formação e na 
interação da partícula com o seu receptor (receptor de 
depuração classe B, tipo 1 - SR-B1). 
Mutações no gene da apoAI que causam 
deficiência de HDL estão associadas à aterogênese 
acelerada. A função da apoAII ainda não está bem 
esclarecida, mas acredita-se que a apoAII pode ser 
ateroprotetora. A concentração de HDL é 
inversamente relacionada à incidência de 
aterosclerose coronária, talvez refletindo sua eficiência 
em remover colesterol. 
LP(a) 
 Constituída por uma partícula de LDL que 
possui uma segunda apoproteína, apo(a), além da apo 
B100. A apo(a) da LP(a) está estruturalmente 
relacionada com o plasminogênio e parece ser 
aterogênica. Ela contém ésteres de colesteril e sua via 
catabólica não é conhecida. 
APOLIPOPROTEÍNAS 
→ apo A-I 
• Síntese: fígado e intestino 
• Função: estrutural nas HDL, cofator de LCAT; 
ligante do receptor de ABCA1; transporte 
reverso de colesterol 
→ apo B-100 
• Síntese: intestino 
• Função: proteína estrutural de VLDL, IDL, LDL, 
ligante do LDRL 
→ apoB-48 
• Síntese: intestino 
• Função: proteína estrutural dos quilomícrons 
→ apoC-I 
• Síntese: fígado 
• Função: ativador da LCAT; modula a ligação 
dos remanescentes ao receptor 
→ apoC-II 
• Síntese: fígado 
• Função: cofator da LPL 
→ apoC-III 
• Síntese: fígado 
• Função: modula a ligação dos remanescentes 
ao receptor 
→ apoE 
• Síntese: fígado, encéfalo, pele, gônadas, baço 
• Função: ligante do LDLR e dos receptores 
ligados aos remanescentes; transporte reverso 
do colesterol (HDL com apoE) 
→ apo(a) 
• Síntese: fígado 
• Função: modulador da fibrinólise 
CICLOS DE TRANSPORTE DE LIPÍDIOS NO PLASMA 
 As lipoproteínas participam de 3 ciclos básicos 
de transporte de lipídios no plasma: 
1. Ciclo exógeno: as gorduras são absorvidas no 
intestino e chegam ao plasma, sob a forma de 
quilomícrons, e, após degradação pela LPL, ao fígado 
ou a tecidos periféricos. 
2. Ciclo endógeno: as gorduras do fígado se 
direcionam aos tecidos periféricos; a VLDL é secretada 
pelo fígado e, por ação da LPL, transforma-se em IDL e, 
posteriormente, em LDL, que carrega os lipídios ( 
principalmente o colesterol) para os tecidos 
periféricos. 
3. Transporte reverso do colesterol: as gorduras, 
principalmente o colesterol dos tecidos, retorna para o 
fígado; as HDL nascentes captam colesterol não 
esterificado dos tecidos periféricos pela ação da 
lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT), formando as 
HDL maduras; por meio da CETP (Proteína de 
Transferência de Ésteres de Colesterol), ocorre 
também a transferência de ésteres de colesterol da 
HDL para outras lipoproteínas, como as VLDL. 
 
AGL: ácidos graxos livres; HPL: lipase hepática; LCAT: 
lecitina-colesterol aciltransferase; CETP: proteína de 
transferência de ésteres de colesterol 
DISLIPIDEMIAS 
Tabela - valores referenciais, conforme a avaliação do 
risco cardiovascular estimado, para adultos acima de 
20 anos 
• LDL-C: colesterol da lipoproteína de baixa 
densidade; 
• Não-HDL-c: colesterol não HDL 
o Não-HDLc = CT – HDLc 
 
 A utilização do não-HDL-c tem a finalidade de 
estimar a quantidade de lipoproteínas aterogênicasGeovana Sanches - TXXIV 
 
circulantes no plasma, especialmente em indivíduos 
com TG elevados. 
Lipídios c/ 
jejum 
(mg/ 
dL) 
s/ 
jejum 
(mg/dL) 
Risco 
cardiovascular 
estimado 
Colesterol 
total (CT) 
< 190 < 190 Desejável 
HDL-c > 40 > 40 Desejável 
TG < 150 < 175 Desejável 
 
< 130 < 130 Baixo 
LDL-C < 100 < 100 Intermediário 
 
< 70 < 70 Alto 
 
< 50 < 50 Muito alto 
 
< 160 <160 Baixo 
Não-HDL-c < 130 < 130 Intermediário 
 
< 100 < 100 Alto 
 
< 80 < 80 Muito alto 
 As dislipidemias podem ser classificadas como 
primária ou secundária. 
Dislipidemias primárias 
 As formas primárias se devem a uma 
combinação de dieta e genética (classificação de 
Fredrickson). 
 
Tipo I: hiperquilomicronemia familiar 
Tipo IIA: hipercolesterolemia familiar à 
mutação genética no receptor de LDL (defeito em um 
único gene); alto risco de cardiopatia isquêmica. 
Tipo IIB: hiperlipidemia familiar combinada 
(mista) à elevação das partículas de VLDL e LDL. 
Tipo III: disbetalipoproteinemia familiar à 
Distúrbio raro e genético, caracterizado pelo aumento 
acentuado das IDL. É altamente aterogênica. 
Tipo IV: hipertrigliceridemia familiar à 
aumento de VLDL. 
Tipo V: hipertrigliceridemia familiar mista à 
umento de VLDL e quilomícrons. 
 
Dislipidemias secundárias 
 É decorrente de estilo de vida inadequado, de 
certas condições mórbidas ou de 
medicamentos. Principais causas: DM; Alcoolismo; 
Síndrome nefrótica; Insuficiência renal crônica; 
Hipotireoidismo; Hepatopatia ; Administração de 
fármacos como isotretinoína, tamoxifeno, ciclosporina 
e inibidores de proteases (usado para tratar a infecção 
pelo vírus da imunodeficiência humana). 
 
ATEROSCLEROSE 
 O ateroma é uma doença focal da túnica íntima 
das artérias de tamanhos médio e grande. As lesões 
evoluem durante décadas, de forma que quando 
aparecem os sintomas a doença já está avançada. 
 O endotélio sadio produz NO e outros 
mediadores que protegem contra o ateroma, porém, o 
excesso de LDL pode lesionar o endotélio, levando a 
um processo de aterogênese. 
Fatores envolvidos na aterogênese 
• Disfunção endotelial com alteração da 
biossíntese de prostaciclina (PGI2). 
• Lesão do endotélio leva a expressão de 
moléculas de adesão, o que leva a fixação e a 
migração de monócitos da luz para a íntima. 
• Partículas de LDL são transportadas para a 
parede do vaso. As células endoteliais, 
monócitos/macrófagos geram radicais livres 
que oxidam LDL, produzindo peroxidação 
lipídica. 
• A LDL oxidada é captada pelos macrófagos 
(células espumosas) através de receptores 
“depuradores”, que são ativados e passam a 
liberar citocinas pró-inflamatórias. 
Peroxidação lipídica 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
 O processo de peroxidação lipídica 
desestrutura a membrana das células, gerando 
disfunções. 
 
LDL e Aterosclerose 
 Os níveis elevados de LDL representam o 
principal fator de risco para o desenvolvimento de 
aterosclerose. 
 A LDL migra para o espaço subendotelial e 
sofre transformação química em LDL oxidada por meio 
de peroxidação lipídica e fragmentação da apoB100. A 
LDL oxidada exerce vários efeitos deletérios sobre a 
função vascular: 
(A) A LDL oxidada promove quimiotaxia dos monócitos 
para o espaço subendotelial e inibe a saída dessas 
células desse espaço tecidual. 
(B) Os monócitos e macrófagos residentes ligam-se à 
LDL oxidada por meio de um receptor de depuração 
(SR-A), resultando na formação de células espumosas 
repletas de lipídios. 
(C) A LDL oxidada pode causar diretamente lesão das 
células endoteliais e disfunção endotelial. Também 
pode causar necrose das células espumosas, com 
liberação de numerosas enzimas proteolíticas capazes 
de provocar lesão da íntima. 
Aterogênese 
• Coleções subendoteliais de células espumosas 
e de linfócitos T formam estrias gordurosas; 
• Plaquetas, macrófagos e células endoteliais 
ativados liberam citocinas e fatores de 
crescimento, causando proliferação de 
músculo liso e deposição de componentes do 
tecido conjuntivo. Essa resposta inflamatória 
fibroproliferativa compõe a placa de ateroma 
(densa capa fibrosa sobre um centro repleto de 
lipídios). Caso a placa se rompa, há o risco de 
formação de uma trombose. 
• A presença de um grande número de 
macrófagos predispõe à ruptura da placa, 
enquanto o músculo liso vascular e as 
proteínas da matriz estabilizam a placa. 
Prevenção da aterosclerose 
• Tratamento da HAS; 
• Tratamento da DM; 
• Redução da LDL; 
• Inibidores da ECA: melhoram a função 
endotelial e prolongam a vida de pacientes 
com doença ateromatosa; 
• Aumento da biossíntese de NO; 
• Aumento de HDL (há alguns grupos 
farmacológicos que exercem esse papel, mas 
exercícios regulares também aumentam HDL). 
TRATAMENTOS PARA DISLIPIDEMIAS 
Tratamento não medicamentoso 
1. Medidas no controle da hipercolesterolemia e 
hipergliceridemia: terapia nutricional; substituição 
parcial de ácidos graxos saturados por mono e 
poliinsaturados; substituição dos ácidos graxos trans 
da dieta, que aumentam a concentração plasmática de 
LDL-c e causam intensa indução da lesão 
aterosclerótica; controle de peso corporal; redução da 
bebida alcoólica; redução da ingesta de carboidratos. 
2. Ingestão de ácidos graxos ômega 3 
3. Ingestão de probióticos 
4. Mudanças no estilo de vida: dieta, atividade física, 
cessação do tabagismo 
 Mudanças no estilo de vida podem causar 
redução modesta na LDL-c e aumento na HDL-c. A 
maioria dos pacientes é incapaz de obter reduções 
significativas de LDL-c apenas com modificações do 
estilo de vida, sendo necessário o tratamento 
farmacológico. Nesse caso, a primeira opção contra a 
hipercolesterolemia é o tratamento com inibidores da 
3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) 
redutase (estatinas). 
 Entretanto, para combater a 
hipertrigliceridemia, as dietas e exercícios físicos são as 
principais formas. Niacina e fibratos são os mais 
eficazes na redução dos TG. Ácidos graxos ômega 3 
(óleo de peixes) em doses adequadas também podem 
ser úteis. 
 A redução dos TG é um benefício secundário 
das estatinas, cujo benefício primário é a redução do 
LDL-c. 
Tratamento medicamentoso 
 O tipo de dislipidemia define a escolha da 
classe farmacológica. As recomendações dependem do 
grupo de risco cardiovascular a que o paciente 
pertence, sendo que o tempo de reavaliação é de 3 a 6 
meses. 
Sempre deve-se associar medicamentos com 
modificações do estilo de vida. Para pacientes de risco 
moderado ou baixo, iniciar o tratamento apenas com 
medidas do estilo de vida. Após, se necessário, associar 
medicamentos para obtenção das metas definidas do 
LDL-c. 
Classes de redutores de lipídios 
• Estatina 
• Fibratos 
• Inibidores da absorção de colesterol 
• Resinas ligantes de ácidos biliares 
• Ácido nicotínico e seus derivados (Niacina) 
• Derivados de óleo de peixe – ômega 3 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
• Novos Fármacos: alirocumabe e 
evolocumabe; lomitapida 
Segundo a Diretriz Brasileira de Dislipidemias e 
prevenção da aterosclerose, o médico deverá seguir o 
protocolo: 
(A) Ação predominante na hipercolesterolemia 
• Estatina; 
• Ezetimiba (Inibidor da absorção de colesterol); 
• Resinas (ligantes de ácidos biliares). 
(B) Ação predominante na hipertrigliceridemia isolada 
• Fibratos: primeira escolha 
• Ácido nicotínico: em segundo lugar ou em 
associação com fribaots. 
• Ácidos graxos ômega 3: em associação ou 
isoladamente. 
(C) Ação na hiperlipidemia mista: a taxa sérica deve 
orientar o tratamento farmacológico. 
• Taxas acima de 500 mg/dL: inicia-se o 
tratamento com um fibrato, adiciona-se, se 
necessário, ácido nicotínico e/ou ômega 3. 
Nessa situação, a meta prioritária é a redução 
do risco de pancreatite. Para redução adicional 
de colesterolemia, pode-se adicionar uma 
estatina e/ou outros redutores, evitando-se o 
uso de genfibrozila em associações de fibratos 
e estatinas. 
• Taxas de TG abaixo de 500 mg/dL: inicia-se o 
tratamento com estatina isoladamente e,se 
necessário, associando-se a ezetimiba, 
priorizando-se a meta de LDL-c ou não HDL-c. 
ESTATINAS 
 As estatinas são inibidores competitivos 
específicos e reversíveis da enzima HMG-Coa 
Redutase, impedindo dessa forma a síntese de 
colesterol. 
 
 As estatinas que possuem o anel lactona 
fechado (Mevastatina, Lovastatina e Sinvastatina) são 
considerados pró-fármacos, ou seja, são inativos e 
devem ser hidrolisados no TGI à é necessário que esse 
anel se abra para o aparecimento do sítio de ligação da 
enzima. Esses pró-fármacos devem ser ingeridos, de 
preferência, a noite, porque a síntese hepática de 
colesterol ocorre predominantemente nesse período, 
sendo máxima entre meia-noite e 2h da manhã. O 
tempo de meia-vida (t1/2) dessas formulações é de 4h 
ou menos. 
 A absorção de lovastatina é aumentada 
quando o fármaco é ingerido com alimento e, 
portanto, os pacientes devem ser incentivados a toma-
la a noite com a refeição. 
 Fluvastatina, Atorvastatina e principalmente 
Rosuvastatina são estatinas de longa duração. São 
moléculas maiores e administradas em comprimidos 
revestidos, de liberação prolongada. Eles devem ser 
ingeridos inteiros, uma vez ao dia (a qualquer hora), 
por via oral, com água, com ou sem alimentos, o que 
melhora a adesão do paciente ao tratamento. O t1/2 
mais longo dessas estatinas podem contribuir para sua 
maior eficácia na redução do colesterol. 
Farmacocinética 
As estatinas possuem baixa exposição 
sistêmica, devido a um extenso efeito de primeira 
passagem pelo fígado. A maior hidrofilicidade e rápida 
biotransformação hepática constituem vantagem, pois 
o fígado é o órgão-alvo das estatinas para a redução do 
colesterol e, por outro lado, reduz a possibilidade de 
efeitos sistêmicos. 
Graças ao sistema transportador de ânions 
orgânicos (OAT), mesmo compostos relativamente 
mais hidrofílicos, como a pravastatina e a 
rosuvastatina, podem ser captados e, desta forma, 
acessam seu metabolismo hepático. 
Uma característica comum às estatinas é a via 
primária de eliminação biliar, com uma pequena 
porcentagem de eliminação renal. Com exceção da 
pravastatina, todas as estatinas possuem alto grau de 
ligação proteica, o que reduz a exposição sistêmica. 
Lovastatina, sinvastatina e atorvastatina são 
metabolizadas pelo sistema do citocromo (CYP) 450 
3A4. Fluvastatina é metabolizada pela via 2C9 e a 
cerivastatina por ambas, 2C9 (ou 2C8) e 3A4. 
Pravastatina e rosuvastatina não são metabolizadas 
significativamente pela via da CYP. 
O uso concomitante de duas drogas 
metabolizadas pela CYP3A4 leva à competição pela via, 
resultando em concentrações aumentadas de ambas. 
Inibidores da CYP 3A4 (ciclosporina, 
eritromicina, cetoconazol, fluoxetina, fluvoxamina) 
podem causar interação com consequente 
rabdomiólise. 
Mecanismo de ação 
As estatinas são inibidoras da enzima 3-hidroxi-
3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase. Dessa 
forma, as estatinas diminuem a síntese de colesterol no 
fígado, os níveis plasmáticos de colesterol e 
lipoproteínas e aumentam o número de receptores de 
LDL na superfície do hepatócitos, com consequente 
aumento da captação e do catabolismo do LDL. 
 OBS.: o anel lactona, quando aberto, possui 
estrutura similar ao HMG-Coa presente na enzima alvo. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Mecanismo de redução das LDL 
As estatinas inibem competitivamente a HMG 
CoA redutase. A diminuição das concentrações 
celulares de colesterol leva à ativação da protease e 
clivagem da proteÍna de ligação do elemento regulador 
de esteróis (SREBP), que é um fator de transcrição 
normalmente encontrado no citoplasma. A SREBP 
clivada difunde-se para o núcleo e favorece o aumento 
da transcrição do gene do receptor de LDL. O aumento 
dos receptores de LDL melhora a captação de LDL, 
diminuindo as concentrações de colesterol no plasma. 
A eficácia das estatinas é baixo para os 
pacientes com hipercolesterolemia familiar 
homozigota, que tem uma resposta muito atenuada às 
doses usuais de estatinas, porque ambos os alelos do 
gene do receptor de LDL codificam receptores de LDL 
disfuncionais. 
Efeitos das estatinas sobre a concentração de 
triglicérides e de HDL-C 
Níveis de triglicerídeos acima de 250 mg/dL são 
reduzidos pelas estatinas, de modo semelhante à 
redução percentual do LDL-C. 
Em pacientes com níveis elevados de LDL-C e 
níveis apropriados de HDL-C de acordo com o sexo (40-
50 mg/dL para homens; 50-60 mg/dL para mulheres) 
foi observado um aumento de 5 a 10% dos níveis de 
HDL-C, independentemente da dose ou da estatina 
administrada. 
Efeitos pleiotrópicos das estatinas 
• Propriedades anti-inflamatórias; 
• Ações imunomoduladoras; 
• Anti-trombogênica (diminuição da 
coagulação); 
• Melhora da disfunção endotelial (melhora da 
resposta vasodilatadora do endotélio ao NO); 
• Melhora da estabilidade das placas 
aterosclerósticas (diminuição da infiltração de 
macrófagos e inibição da proliferação do 
músculo liso vascular). 
Usos clínicos 
O uso de estatina está indicado em terapias de 
prevenção primária de doença arterial e prevenção 
secundária de infarto do miocárdio e de AVC (exemplo: 
angina pectoris) como primeira opção (Grau de 
Recomendação: I – existe consenso e evidência em 
favor da indicação; Nível de Evidência: A – múltiplos 
ensaios clínicos controlados, aleatorizados). 
As estatinas devem ser oferecidas a pacientes 
com história conhecida de DCVAS (doença 
cardiovascular aterosclerótica) clínica ou com níveis 
elevados de LDL-C superiores ou iguais a 190 mg/dL. 
Pacientes homozigotos para 
hipercolesterolemia familiar não têm receptores de 
LDL-C funcionais e, dessa forma, se beneficiam muito 
menos do tratamento com esses fármacos. Porém, 
algumas estatinas foram aprovadas para uso em 
crianças com HFhe (hipercolesterolemia familiar 
heterozigota). 
A atorvastatina, a lovastatina e a sinvastatina 
são indicadas para crianças a partir de 11 anos de 
idade. A pravastatina foi aprovada para crianças a 
partir de 8 anos. 
Efeitos adversos 
• Distúrbios gastrointestinais; 
• Aumento das enzimas hepáticas no plasma; 
• Rash cutâneo; 
• Angiodema; 
• Sintomas musculares: mialgia, sensibilidadem 
rigidez, câimbras, fraqueza e fadiga localizada 
ou generalizada; 
• Rabdomiólise: miosite grave com necrose 
muscular, mioglobinúria e insuficiência renal 
aguda, podendo levar ao óbito. 
Os mecanismos que explicam a rabdomiólise 
não estão totalmente esclarecidos. Entretanto, as 
estatinas causam deficiência intracelular de 
ubiquinona. 
A coenzima Q10 (CoQ10), a ubiquinona, atua 
na oxidação de nutrientes para produzir ATP. Sua 
principal função é servir como transportador de 
elétrons para a mitocôndria. Esta é uma etapa muito 
importante no desempenho da função do músculo 
esquelético e cardíaco. 
A redução da CoQ10 resulta em diminuição da 
fosforilação oxidativa, necessária para o processo 
normal de respiração celular do miócito. 
Outros eventos: indução de apoptose celular, 
um danças nos canais de cloreto diminuindo a 
hiperpolarização da membrana da célula muscular e 
alterações da permeabilidade da membrana. 
Segundo as Diretrizes de dislipidemias, são 
critérios para redução da dose ou suspensão das 
estatinas: aumento das transaminases e aumento da 
creatinofosfoquinase, dependendo de outras 
condições. Deve-se manter a monitorização, 
principalmente em pacientes com sintomas clínicos 
sugestivos de lesão hepática. 
A função hepática deve ser avaliada antes de 
iniciar o tratamento. Os níveis de creatinocinase (CK) 
no plasma devem ser mensurados em pacientes com 
queixas musculares. 
Os inibidores da HMG-CoA redutase também 
podem aumentar o efeito da varfarina. Dessa forma, é 
importante avaliar frequentemente a relação 
normalizada internacional (INR). 
Esses medicamentos são contraindicados na 
gravidez e lactação. 
Interações medicamentosas 
As interações mais comuns das estatinas 
ocorrem com os fibratos – particularmente com a 
 Geovana Sanches - TXXIVgenfibrozila (38%) – e com a ciclosporina (4%), a 
digoxina (5%), a varfarina (4%), os antibióticos 
macrolídeos (3%) e os antifúngicos azólicos (1%). 
Outros fármacos que aumentam o risco de miopatia 
induzida por estatinas são a niacina (raramente), os 
inibidores da protease do HIV, a amiodarona e a 
nefazodona (antidepressivo). 
A genfibrozila, o fármaco mais comumente 
associado à miopatia induzida por estatinas, inibe a 
captação das formas ativas de hidroxiácido das 
estatinas nos hepatócitos pela transportador (OAT) e 
interfere na transformação da maioria das estatinas 
pelas glicuronidases. A coadministração de genfibrozila 
quase duplica a concentração plasmática de 
hidroxiácidos das estatinas. 
Em 2016, a FDA retirou a aprovação de 
combinações de estatinas contendo fibratos ou 
niacina. 
FIBRATOS 
 Exemplos: Bezafibrato; Ciprofibrato; 
Genfibrozila; Fenofibrato; Cloribrato. 
 O nome de fibrato vem de ácido fíbrico 
(estrutura circundada em vermelho), pois esses 
medicamentos, com exceção da genfibrozila, são 
derivados halogenados (cloro) desse ácido. 
 
 A genfibrozila geralmente é administrada em 
uma dose de 600 mg, tomada 2 vezes/dia, 30 minutos 
antes das refeições pela manhã e à noite. O fenofibrato 
está disponível em comprimidos de 48 e 145 mg ou em 
cápsulas contendo 67, 134 e 200 mg. 
Farmacocinética 
Os fibratos sofrem absorção rápida e eficiente 
(> 90%) quando tomados com uma refeição, porém a 
sua absorção é menos eficiente quando tomados com 
estômago vazio. 
Mais de 95% desses fármacos no plasma está ligado à 
proteína, quase exclusivamente à albumina. 
As t
1/2 dos fibratos variam de 1,1 (genfibrozila) 
a 20 horas (fenofibrato: é um pró-fármaco, éster, 
hidrolisado no intestino). 
Os fármacos se distribuem amplamente por 
todo o corpo. 
Os fibratos são excretados predominantemente como 
conjugados glicuronídeos (60-90%) na urina, com 
aparecimento de quantidades menores nas fezes. A 
excreção desses fármacos é comprometida na 
presença de insuficiência renal. 
 
 
 
Mecanismo de ação 
Os fibratos são agonistas de receptores de 
transcrição nuclear - PPARα (receptores alfa ativados 
da proliferação dos peroxissomas. São substâncias 
reguladoras de genes controlados por lipídeos). 
Aumentam a transcrição dos genes para lipase de 
lipoproteínas, da apoA1 e da apoA5 e reduzem a 
transcrição da Apo CIII. 
O aumento da atividade da LPL (lipoproteína 
lipase) muscular proporciona maior hidrólise 
intravascular dos TG e aumento da oxidação dos ácidos 
graxos. O aumento da síntese da apoA1 e apoA5 no 
fígado aumenta a produção de HDL. A redução da 
ApoC-III hepática, inibidor da lipólise (inibe a LPL), 
potencializa o aumento de atividade da LPL. 
A ativação do PPARα também proporciona: 
(a) elevação da expressão de SR-B1 (receptor de 
depuração classe B, tipo 1) nos hepatócitos, 
aumentando o transporte reverso de colesterol (via 
HDL). 
(b) redução modesta dos níveis de LDL, pois aumento 
na oxidação dos ácidos graxos reduz VLDL e, por 
consequência, LDL. 
 Esses efeitos favorecem a diminuição das 
concentrações plasmáticas de triglicérides (aumenta a 
oxidação dos ácidos graxos no músculo estriado e no 
fígado) e o aumento dos níveis plasmáticos de 
colesterol HDL. 
Usos terapêuticos 
Hipertrigliceridemias: os pacientes com 
hiperlipoproteinemia tipo III (disbetalipoproteinemia) 
estão entre os que têm resposta mais sensível aos 
fibratos. Observa-se uma redução drástica dos níveis 
elevados de triglicerídeos e colesterol e os xantomas 
túbero eruptivos palmares podem regredir por 
completo. A angina e a claudicação intermitente 
(desconforto reproduzível de um grupo muscular que 
é induzido por atividade física e é aliviado com 
repouso, sendo um indicador de doença arterial 
periférica) também melhoram. 
Fármacos de escolha para o tratamento da 
hipertrigliceridemia grave e da síndrome de 
quilomicronemia. 
Reduzem as taxas séricas de TG de 30 a 60%. 
Aumentam o HDL-C de 7 a 15%. Sua ação sobre o LDL-
C é variável, pode diminuir ou não ou até aumentá-lo. 
Efeitos adversos 
Miosite rara, mas pode ser grave 
(rabdomiólise) se associada com mioglobinúria e 
insuficiência renal aguda. Pode causar prurido, queda 
de cabelo, rash cutaneo e risco elevado para formação 
de cálculos biliares. 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
A insuficiência renal é uma contraindicação 
relativa para o uso de agentes de ácido fíbrico, assim 
como a disfunção hepática. 
Os fibratos não devem ser utilizados por 
crianças nem por gestantes. 
Associação de redutores de lipídeos 
A interação de estatinas com fibratos aumenta 
o risco de miopatia e rabdomiólise. A genfibrozila inibe 
a captação hepática das estatinas pela OATP1B1 e 
compete pelas mesmas glicuronosil-transferases que 
metabolizam a maioria das estatinas. Portanto, os 
níveis de ambos os fármacos podem ser elevados 
quando forem coadministrados. Em 2016, a FDA 
retirou a aprovação para o uso de fenofibrato junto 
com a terapia com estatinas para a redução do risco de 
doença cardiovascular aterosclerótica. 
Os fibratos podem aumentar os efeitos da 
varfarina. Por isso, a INR deve ser monitorizada. 
RESINAS LIGANTES DE ÁCIDOS BILIARES 
Exemplos: Colestiramina, colestipol e 
colesevelam. São administrados por via oral em 
preparações granuladas. As formas de colestiramina (4 
g/dose) e de colestipol (5 g/dose) em pó ou misturadas 
com um líquido (água ou suco) podem ser ingeridas 
como pasta, ou misturadas com gelo picado no 
liquidificador. 
 
São resinas volumosas, poliméricas, trocadoras 
de cátions, insolúveis em água e de paladar 
desagradável. Os sequestradores de ácidos biliares 
exibem cargas altamente positivas e se ligam a ácidos 
biliares de carga negativa, retende-os. 
Mecanismo de ação 
As resinas ligam-se aos ácidos biliares no 
lúmen intestinal, impedindo sua reabsorção. Devido ao 
seu grande volume, as resinas também não são 
absorvidas. 
A diminuição de ácidos biliares diminui a 
circulação êntero-hepática de ácidos biliares, 
aumentando a síntese hepática de ácidos biliares. Isto 
diminui a concentração de colesterol nos hepatócitos e 
como consequência ocorre um aumento da expressão 
do receptor de LDL e depuração das LDL circulantes. 
Porém, esse efeito pode ser parcialmente compensado 
pela síntese aumentada de colesterol provocada pela 
suprarregulação da HMG-CoA-redutase. A inibição da 
atividade da redutase por uma estatina aumenta 
consideravelmente a eficácia das resinas. 
Para melhorar a eficácia dos sequestradores de 
ácidos biliares, sua administração deve ser programada 
para que esteja no intestino delgado após a refeição, 
ou seja, após o esvaziamento da vesícula biliar. 
Usos clínicos 
Hipercolesterolemia (quando não são 
indicadas as estatinas ou em associação). Deve-se 
observar que as resinas não são eficazes em pacientes 
com hipercolesterolemia familiar homozigota, pois não 
apresentam receptores funcionais; mas são úteis em 
pacientes com estados heterozigotos combinados com 
deficiência de receptores. 
Apresentam baixa toxicidade pois as resinas 
não são absorvidas. É o único fármaco liberado para 
mulheres no período reprodutivo sem método 
anticoncepcional efetivo, e durante os períodos de 
gestação e amamentação (Grau de Recomendação: IIa 
– existe divergência, mas a maioria aprova; Nível de 
Evidência: A- múltiplos ensaios clínicos controlados, 
aleatorizados). 
Efeitos adversos 
Constipação intestinal (principalmente em 
idosos) e distensão abdominal ou diarreias. 
Interferência com a absorção de vitaminas 
lipossolúveis (A, D, E e K). No caso da vitamina K, ocorre 
uma diminuição dos fatores de coagulação 
dependentes de vitamina K e aumenta o tempo de 
protrombina, sangramentos e hematomas). 
Monitoramento é exigido em pacientes que usam 
anticoagulante. 
Interferência com a absorção de fármacos com 
cargas (cátions, ânions) ou neutros, como: digoxina, 
varfarina, tiazídicos, furosemida tetraciclina, tiroxina, 
estatinas, entre outros.Os fármacos devem ser 
tomados uma hora antes ou 4 a 6 horas depois da 
resina. 
Pode haver aumento dos níveis de TG, 
secundário ao estímulo da síntese hepática de VLDL. 
Como consequência, seu uso deve ser evitado na 
hipertrigliceridemia, particularmente se houver níveis 
acima de 400 mg/dL. 
INIBIDORES DA ABSORÇÃO INTESTINAL DE ESTERÓIS- 
EZETIMIBA 
 A ezetimiba está disponível em comprimidos 
de 10mg, que podem ser tomados a qualquer hora do 
dia, com ou sem alimento. 
 
 Esse medicamento representa um grupo de 
fármacos que inibem a absorção intestinal de 
fitoesterois e do colesterol. 
 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
Farmacocinética 
Administrada por via oral. É absorvida no 
intestino, em seu local de ação. 
A ezetimiba é rapidamente conjugada no 
intestino a um glicuronídeo ativo, alcançando níveis 
sanguíneos máximos em 12 a 14 horas. Sofre circulação 
êntero-hepática e possui meia- vida de 22 horas. Cerca 
de 80% do fármaco é excretado nas fezes. 
As concentrações plasmáticas de ezetimiba 
aumentam de modo significativo quando o fármaco é 
administrado com fibratos e diminuem quando 
administrados com sequestradores de ácidos biliares, 
como a colestiramina . Desse modo, a ezetimiba não 
deve ser administrada com colestiramina. 
Transporte de colesterol e ácidos graxos 
O colesterol é captado das micelas através de 
um canal regulador (NPC1L1). Uma fração do colesterol 
é bombeada de volta à luz pela ABCG5/G8, uma 
proteína da membrana plasmática dependente de ATP. 
O colesterol restante é convertido em ésteres de 
colesterol pela ACAT (acetil- CoA: colesterol acil-
transferase). 
Os triglicerídios são captados na forma de 
ácidos graxos e monoglicerídios, que são 
reesterificados pela DGAT (diacilglicerol 
aciltransferase). 
Mecanismo de ação 
A ezetimiba diminui o transporte de colesterol 
das micelas para os enterócitos através da inibição 
seletiva da captação de colesterol por uma proteína 
denominada NPC1L1. Deste modo a ezetimiba diminui 
em cerca de 50% a absorção intestinal de colesterol, 
sem reduzir a absorção de triglicérides ou de vitaminas 
lipossolúveis. Também reduz o colesterol LDL ao inibir 
a produção hepática de VLDL. 
Ocorre também uma redução da incorporação 
do colesterol aos quilomícrons, o que diminui a 
liberação de colesterol no fígado pelos remanescentes 
de quilomícrons, diminuindo a aterogênese. 
Esse fato estimula a expressão de genes 
hepáticos que regulam a expressão dos receptores de 
LDL e por conseguinte, ocorre um aumenta a 
depuração do LDL-C do plasma. 
A ezetimiba também pode aumentar uma 
síntese compensatória de colesterol, que pode ser 
inibida com a associação de estatina. 
Usos clínicos 
Hipercolesterolemia (quando não são 
indicadas as estatinas ou em associação com estatina). 
A ezetimiba diminui o LDL-C em cerca de 17%. Devido 
a esse efeito modesto, a ezetimiba frequentemente é 
usada como adjunto no tratamento com estatinas 
(Grau de Recomendação: IIa – existe divergência, mas 
a maioria aprova; Nível de Evidência: C – consenso de 
especialistas). 
 
Efeitos adversos 
 Diarréia, dor abdominal e cefaleia. 
ÁCIDO NITOTÍNICO, NIACINA OU VITAMINA B3 
A niacina é administrada por via oral. Dispõe-
se de comprimidos de niacina cristalina de venda livre 
em uma variedade de concentrações – em 
comprimidos de 50 a 500 mg. A dose pode ser 
aumentada de modo gradativo a cada sete dias, até 
uma dose diária total de 1,5 a 2 g. 
O rubor, efeito comum da niacina, é 
minimizado se a terapia for iniciada com doses baixas 
(100-250 mg, 2 vezes/dia) e o fármaco for tomado 
depois de uma refeição. 
A niacina (ácido nicotínico, vitamina B3) é uma 
vitamina hidrossolúvel e substrato na síntese de NAD e 
NADP, que são cofatores importantes no metabolismo 
intermediário. No organismo, ela é convertida em 
nicotinamida, que é incorporada ao cofator 
nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+). O t1/2 é de 
cerca de 60 minutos, exigindo a administração em 2 a 
3 doses diárias. 
 
Mecanismo de ação 
Com doses na faixa de gramas, a niacina inibe 
fortemente a lipólise no tecido adiposo, reduzindo 
assim a produção de ácidos graxos livres. A niacina 
estimula um receptor acoplado à proteína Gi que inibe 
a produção de AMP cíclico nos adipócitos. 
Inibe o transporte dos ácidos graxos livres dos 
tecidos periféricos ao fígado, reduzindo a síntese 
hepática de triglicérides. Ao inibir tanto a síntese 
quanto a esterificação dos ácidos graxos, aumenta a 
degradação da apo B e diminui a produção de 
lipoproteínas contendo apo-B. 
A redução da síntese de triglicerídeos diminui 
a produção hepática de VLDL, responsável pelos níveis 
reduzidos de LDL. A niacina também aumenta a 
atividade da LPL, promovendo a depuração dos 
quilomícrons e dos triglicerídeos VLDL. 
A Niacina também diminui o catabolismo das 
apo AI nas HDL, elevando sua meia-vida, a principal 
apolipoproteina das HDL. 
Usos clínicos 
 É o fármaco mais eficaz para aumentar HDL-c. 
Indicada para pacientes com hiperlipidemia 
combinada familiar em associação com uma estatina e 
baixos níveis de HDL. 
Reduz o LDLc em 5 a 25%; aumenta o HDL-C em 
15 a 35%; e diminui o TG em 20 a 50%. A niacina 
também é o único fármaco que reduz os lipídeos 
diminuindo significativamente os níveis de 
Lipoproteína(a). 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
O ácido nicotínico pode, excepcionalmente, ser 
utilizado em pacientes com HDL-C baixo isolado, 
mesmo sem hipertrigliceridemia associada, e como 
alternativa aos fibratos e estatinas ou em associação 
com esses fármacos em portadores de 
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou 
dislipidemia mista (Grau de Recomendação: IIa; Nível 
de Evidência: A). 
Efeitos adversos 
Hepatotoxicidade, miopatia, doença péptica, 
náusea, prurido, hiperglicemia (exige monitorização), 
redução da sensibilidade à insulina e aumento de ácido 
úrico (pode reativar a gota). 
O problema mais frequente e limitador do uso 
da niacina é o flushing cutâneo (enrubescimento, rubor 
e prurido na face e na parte superior do tronco) devido 
a liberação das prostaglandinas D2 e E2 na pele; 
exantemas cutâneos e acantose nigricans. 
Depois de 2 a 4 semanas com doses altas (até 
2 g), deve-se determinar os níveis de transaminases, 
albumina sérica, glicose em jejum e ácido úrico. Após 
ser alcançado uma dose estável, a monitorização pode 
ser realizada a cada 3 a 6 meses. 
O uso concomitante de niacina e estatina pode 
causar miopatia. A FDA retirou a indicação para o uso 
de niacina junto com a terapia com estatina . 
Este medicamento não deve ser utilizado por 
mulheres grávidas sem orientação médica - Categoria 
de risco na gravidez: C. 
ÁCIDOS GRAXOS POLI-INSATURADOS (PUFA) – 
ÔMEGA 3 
 A dose oral diária recomendada para pacientes 
com hipertrigliceridemia grave é de 3 a 4g/dia, tomada 
com alimentos. 
Os ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 – 
ácido eicosapentaenoico (EPA) e ácido docosa-
hexaenoico (DHA) – são encontrados em fontes 
marinhas tais como atum, alabote e salmão. O óleo de 
peixe é rico em PUFA; também encontramos em 
algumas plantas e nozes. 
Cerca de 4 g de PUFA ômega-3 marinhos por 
dia diminuem a concentração de triglicerídeos séricos 
em 25 a 30% com pequenos aumentos no LDL-C e no 
HDL-C. 
Cápsulas de óleo de peixe de venda livre ou 
sujeitas à prescrição (EPA/DHA) podem ser usadas para 
suplementação, pois é difícil consumir PUFA ômega-3 
suficiente somente com a dieta. 
Mecanismo de ação 
 Não está esclarecido. O PUFA diminui a 
biossíntese de triglicérides. 
Os ácidos graxos ômega-3 reduzem as 
concentrações plasmáticas de triglicerídeos porque 
diminuem a síntese hepática de VLDL. O provável 
mecanismo de redução dos triglicerídios envolve a 
regulação de fatores de transcrição nucleares, 
incluindo SREBP-1c e PPARα, produzindo uma redução 
na biossíntese de triglicerídios e um aumento da 
oxidação de ácidos graxos no fígado. 
Há evidências epidemiológicas de que comer 
peixe regularmente reduz a cardiopatiaisquêmica, e a 
suplementação da dieta com PUFA melhora a 
sobrevida de pacientes que tiveram infarto do 
miocárdio. Porém, existem conflitos na literatura. No 
ensaio clínico ORIGIN, não foi constatada nenhuma 
redução adicional do risco de doença cardiovascular 
aterosclerótica associada ao uso de ácido graxo 
ômega-3 versus monoterapia com estatinas, levando a 
questionar o uso comum de suplementos de óleo de 
peixe para “cardioproteção” pelos consumidores. 
Usos clínicos 
Prevenção de eventos recorrentes de infarto 
do miocárdio; tratamento de hipergliceridemia ( 
Valores acima de 500 mg/dL de triglicérides no 
plasma). 
Efeitos adversos 
Dor abdominal, náusea, diarreia e o gosto de 
peixe. 
Pode aumentar o risco de sangramentos 
naqueles que estão tomando simultaneamente 
anticoagulantes ou antiplaquetários. 
INIBIDORES DA PCSK-9 
 Alirocumabe e Evolocumade: Anticorpos 
monoclonais totalmente humanizados. Utilizados via 
subcutânea, a cada 2 semanas ou 1 vez/mês, 
dependendo da dose e da indicação. 
 Os inibidores da PCSK9 reduzem os níveis de 
LDL-c de maneira dependete da dose em até 70% 
quando usados como monoterapia, ou em até 60% em 
pacientes que já estejam recebendo terapia com 
estatinas. 
Mecanismo de ação 
A PCSK9 é uma enzima sintetizada no núcleo 
celular e secretada pelos hepatócitos, liga-se aos 
receptores de LDL (LDLR), favorecendo sua degradação 
lisossômica. Assim, a inibição da PCSK9 previne a 
ligação do LDLR à PCSK9 e a subsequente degradação 
lisossomal do LDLR, aumentando a densidade de 
receptor na superfície do hepatócito e a depuração das 
partículas circulantes de LDL. 
É recomendado a associação de um anticorpo 
para PCSK9 e uma estatina. Inibindo a HMG-CoA-
redutase, as estatinas reduzem o colesterol da célula, 
ativando, a SREBP e suprarregulando a transcrição de 
genes sob o seu controle, incluindo genes para o LDLR 
e a PCSK9. Na presença de anticorpo para PCSK9, a 
PCSK9 é complexada pelo AbPCSK9 e se torna inativa, 
possibilitando um aumento na presença de LDLR na 
membrana do hepatócito e um aumento na reciclagem 
do LDLR usado para a membrana. Portanto, a 
combinação de uma estatina com AbPCSK9 pode 
 Geovana Sanches - TXXIV 
 
exercer um maior efeito de redução das LDL do que a 
estatina isoladamente. 
Usos clínicos 
O uso dos inibidores da PCSK9 em geral é 
seguro e bem tolerado. É empregado na terapia 
adjuvante da dieta e terapia com estatinas de 
tolerância máxima em pacientes adultos com 
hipercolesterolemia familiar homozigota e 
heterozigota e ou com doença cardiovascular 
aterosclerótica estabelecida que exija uma redução 
adicional dos níveis de LDL. 
Efeitos adversos 
À semelhança de outros anticorpos 
monoclonais, observa-se um ligeiro aumento no risco 
de infecções, incluindo nasofaringite, infecções do 
trato urinário ou das vias respiratórias superiores. É 
descrita a ocorrência de náuseas, fadiga e aumento da 
incidência de reações no local da injeção (vermelhidão, 
prurido, edema ou sensibilidade/dor). 
Os inibidores da PCSK9 não devem ser usados 
durante a gravidez, visto que está prevista a sua 
transferência através da placenta. Não se sabe a 
quantidade do fármaco que estará presente no leite 
materno, portanto o seu uso durante a lactação não é 
recomendado. 
Devido ao alto custo, deve-se verificar o custo-
efetividade. Recomenda- se o tratamento com as 
doses máximas toleradas de estatinas e ezetimiba 
antes de iniciar o uso de inibidores da PCSK9. 
INIBIDOR DA PROTEÍNA DE TRANSFERÊNCIA DE 
TRIGLICÉRIDES MICROSSOMAL – LOMITAPIDA 
 A lomitapida é administrada via oral, com água 
e sem alimento (ou pelo menos 2h após o jantar), visto 
que a administração concomitante pode aumentar o 
risco de efeitos adversos do TGI. 
 O fármaco é metabolizado pela CYP3A4 e o seu 
uso está contraindicado com inibidores da mesma. 
Mecanismo de ação 
 Lomitapida inibe a proteína de transferência 
de triglicérides microssomal (PTM), reduzindo a 
formação de quilomícrons no intestino e VLDL pelo 
fígado. 
Uso clínico 
Adjuvante da dieta para reduzir o nível de LDL-
C, colesterol total, apo B e lipoproteínas não HDL-C em 
pacientes com HFho. A lomitapida reduz o nível de LDL 
em até 50% e deve ser usada em combinação com 
terapia com estatinas de tolerância máxima. 
Efeitos adversos 
Diarreia, vômito, existe a preocupação para 
uma possível hepatotoxicidade. 
A lomitapida pode ser embriotóxica e as 
mulheres com potencial de engravidar devem ter um 
teste de gravidez negativo antes de iniciar o 
tratamento e precisam usar um método efetivo de 
contracepção durante o tratamento.