MEDICINA - Fármacos em Cardiologia

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FERREIRA - ATHENEU
FER-27 - 5ª Prova 08/09/99
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Neste capítulo discutiremos os mecanismos de
ação de drogas em uso corrente na prática cardiológica.
O foco principal se fará sobre as drogas usadas mais co-
mumente na prática cardiológica e que são encontradas
com facilidade no mercado brasileiro. Não é nossa pre-
tensão enfocar drogas em fase experimental, ainda não
existentes no mercado nacional ou de uso muito espe-
cializado, que não é o objetivo deste livro. A aborda-
gem será simplificada, e, conseqüentemente, detalhes
da ação das drogas ou de suas contra-indicações não se-
rão aqui descritos. Assim, queremos enfatizar a neces-
sidade e recomendamos ao clínico observar, para cada
um dos medicamentos, as limitações de utilização na
gravidez, em crianças e em pacientes idosos ou com in-
suficiência renal e hepática. Solicitamos, também,
atentar para a existência de interações medicamentosas
que possam alterar o tratamento pretendido.
Abordaremos os seguintes grupos de drogas:
Agentes inotrópicos positivos.
Anti-hipertensivos, vasodilatadores e diuréticos.
Drogas antiarrítmicas.
Antilipêmicos e antioxidantes.
Trombolíticos, antiplaquetários e antitrombóticos.
AGENTES INOTRÓPICOS POSITIVOS
Agentes inotrópicos postivos são substâncias cuja
ação é a de aumentar a contratilidade miocárdica. Este
aumento de desempenho mecânico visa aumentar o dé-
bito cardíaco e a gênese de pressão, necessários e ade-
quados para a perfusão de órgãos e tecidos.
Em condições normais a contração do coração é de-
sencadeada pela excitação promovida pelo potencial de
ação. Este processo é conhecido como acoplamento ex-
citação-contração. De modo sucinto o processo se inicia
quando o potencial de ação promove o influxo de íons
cálcio através de canais iônicos da membrana e estimula
a liberação do cálcio armazenado no retículo sarcoplas-
mático. Isto promove o aumento do cálcio mioplasmáti-
co que ativa a maquinaria contrátil e dispara a contração.
O processo de relaxamento ocorre em seguida devido à
redução da concentração do cálcio mioplasmático pro-
duzida pelo seqüestro de cálcio, resultante de seu trans-
porte ativo para o interior das vesículas do retículo sar-
coplasmático (bomba de cálcio do retículo), pela extru-
são de cálcio da célula produzida pela ação da bomba de
cálcio sarcolemal e pela troca Na/Ca. Esta troca é feita
por um trocador da membrana, de natureza protéica, que
usa o gradiente eletroquímico do sódio para retirar cálcio
da célula. Para cada três íons sódio que entram, sai um
íon cálcio. Cabe ressaltar aqui que este mecanismo de
troca é inibido por aumento do sódio intracelular e esti-
mulado pela aumento do cálcio intracelular.
Com base no seu mecanismo de ação os agentes
inotrópicos positivos, mais comumente conhecidos,
podem ser divididos em:
A — Inibidores da bomba de sódio.
B — Drogas simpatomiméticas.
C — Inibidores da fosfodiesterase.
O efeito final das ações farmacológicas de todas
estas substâncias é o aumento do cálcio intracelular
que, por sua vez, aumenta a contratilidade miocárdica.
INIBIDORES DA BOMBA DE SÓDIO
Seu mecanismo genérico de ação é a redução da
atividade da bomba de sódio. Esta bomba é a expressão
funcional de uma enzima sarcolemal, a Na,K-ATPase.
Retira três íons sódio do meio intracelular ao mesmo
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27 Fármacos em Cardiologia
Dalton Valentim Vassallo
Valdeci da Cunha
Luciana Venturini Rossoni
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tempo que transporta dois íons potássio para o seu inte-
rior. Assim, a redução da sua atividade aumenta o sódio
intracelular. Este aumento reduz a atividade da troca
Na/Ca. A redução da atividade do trocador leva ao au-
mento do cálcio intracelular. Este cálcio é captado pelo
retículo sarcoplasmático, aumentando assim a sua con-
centração. O cálcio será, então, liberado em maior
quantidade quando a célula cardíaca for novamente es-
timulada, aumentando a força de contração. Este é o
mecanismo de ação dos digitálicos, como a digoxina, a
digitoxina e o lanatosídio C (Tabela 27.1).
Os digitálicos são, em geral, usados para tratamen-
to da insuficiência cardíaca congestiva associados a va-
sodilatadores, diuréticos e inibidores da ECA. Sua ação
aumenta a contração do miocárdio e o débito cardíaco,
e ainda reduz a freqüência cardíaca e a resistência vas-
cular periférica. Estes dois últimos fatos diminuem o
consumo energético do órgão ao reduzir o número de
batimentos e facilitar a ejeção de sangue. Além disso,
inibindo a Na,K-ATPase renal, os digitálicos têm efei-
to diurético por reduzir a reabsorção renal de sódio.
Devido às diferenças de início de ação os digitálicos
podem ser usados tanto para tratamento da insuficên-
cia cardíaca aguda (edema pulmonar e queda acen-
tuada de débito, às vezes associada com hipotensão)
como da crônica.
Várias drogas interagem com os digitálicos alte-
rando sua concentração plasmática. Esta aumenta com
o uso concomitante de eritromicina, tetraciclina, ome-
prazol, quinidina, verapamil, amiodarona e propafeno-
na, e se reduz com colestiramina, kaolin-pectina, e neo-
micina. Além destas, diuréticos tiazídicos e de alça (de-
pletores de potássio) aumentam a sensibilidade do mio-
cárdio aos digitálicos, já que a redução do potássio ex-
tracelular aumenta a inibição da bomba de sódio.
O quadro de intoxicação digitálica acompanha-se
de vários sinais e sintomas. Comumente se observam
náuseas, anorexia, fadiga e distúrbios visuais. Altera-
ções do ECG também ocorrem mostrando bigeminis-
mo, taquicardia atrial com bloqueios A-V e até taqui-
cardia ventricular do tipo fascicular, que pode levar à
fibrilação ventricular. A existência de hipocalemia as-
sociada agrava este quadro.
DROGAS SIMPATOMIMÉTICAS
Estes agentes atuam via receptores de membrana.
No coração encontramos, principalmente, receptores
α1 e β1-adrenérgicos, e na vasculatura, receptores α1 e
β2 adrenérgicos e dopaminérgicos. A estimulação dos
receptores β-adrenérgicos provoca ativação de proteí-
nas G da membrana, que por sua vez ativam uma adeni-
lato-ciclase. Esta enzima hidrolisa ATP transforman-
do-o em AMP cíclico que, em última instância, aumen-
ta o influxo de cálcio na célula cardíaca e acelera a cap-
tação de cálcio, por transporte ativo, pelo retículo sar-
coplasmático. Isto aumenta a contratilidade miocárdi-
ca. No nível da musculatura lisa dos vasos a estimula-
ção β-adrenérgica promove vasodilatação. O AMP cí-
clico é degradado por enzimas conhecidas como fosfo-
diesterases, sendo encontrada no coração a fosfodieste-
rase do tipo III. A inibição das fosfodiesterases mimeti-
za várias das ações dos agentes simpatomiméticos re-
sultado dos níveis elevados de AMP cíclico.
A estimulação de receptores α1-adrenérgicos tam-
bém ativa uma proteína G que estimula uma fosfolipa-
se da membrana. Esta fosfolipase transforma o PIP2
(fosfo inositol fosfatídeo) em IP3 (inositol trifosfato) e
diacilglicerol. O IP3 estimula a liberação de cálcio pelo
retículo. Este efeito provoca aumento da atividade con-
trátil no miocárdio e nos vasos. Como nos vasos o nú-
mero de receptores α1-adrenérgicos é muito grande,
sua estimulação provoca intensa vasoconstrição.
Os receptores dopaminérgicos têm uma ação que,
aparentemente, predomina nos vasos mesentéricos e
renais também produzindo vasodilatação.
As drogas simpatomiméticas mais comumente en-
contradas são a adrenalina, a noradrenalina (estimulan-
tes α e β-adrenérgicos), o isoproterenol e a dobutamina
(estimulantes β-adrenérgicos) e a dopamina (estimu-
lante β-adrenérgico e dopaminérgico).
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Tabela 27.1
Algumas das Características Farmacológicas de Inibidores de Canais de Sódio: Digoxina, Digitoxina e Lanatosídio C
Digoxina Digitoxina LanatosídioC
Uso Oral Oral Intravenoso
Dose de digitalização 1 a 1,5mg 1mg 0,4 a 1,2mg
Dose de manutenção 0,25 a 0,5mg 0,1 a 0,2mg —
Início de ação após injeção
intravenosa 15 a 30 min 25 a 120 min 10 a 30 min
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As catecolaminas, inclusive aquelas de natureza
endógena, podem ser usadas como agentes inotrópicos
positivos. Entretanto, efeitos colaterais como vaso-
constrição periférica e arritmias, assim como o desen-
volvimento de taquifilaxia, limitam o uso de algumas
das catecolaminas, como também o seu uso por tempo
prolongado. O uso mais comum se faz quando da falên-
cia aguda do coração, provocando grande congestão
pulmonar, edema e prejuízo da função renal. Geral-
mente as drogas de escolha são a dobutamina e a dopa-
mina. O uso do isoproterenol ou da noradrenalina está
sujeita ao desenvolvimento de arritmias e vasoconstri-
ção (Tabela 27.2).
Os efeitos colaterais indesejáveis, quando do uso
de catecalominas, são a taquicardia, as arritmias e a va-
soconstrição periférica que pode levar à hipóxia tecidu-
al. Estes efeitos ocorrem, geralmente, devido ao uso
excessivo ou prolongado destas drogas.
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
No miocárdio a inativação do AMPcíclico se faz
por ação de enzimas conhecidas como fosfodiestera-
ses, neste caso a do tipo III. Quando esta degradação é
reduzida a concentração intracelular do AMPcíclico
aumenta, provocando o surgimento de efeitos similares
aos das catecolaminas. Desta maneira, drogas inibido-
ras da fosfodiesterase também atuam como agentes
inotrópicos positivos. O exemplo clássico destas dro-
gas são as xantinas, como a aminofilina. Atualmente
dois compostos com potente ação inibidora, a amrino-
na e a milrinona, foram desenvolvidos. Além da ação
cardíaca estes compostos também promovem vasodila-
tação o que facilita a ejeção ventricular, aumentando o
débito cardíaco. As duas drogas podem ser usadas por
via oral ou endovenosa. O seu uso a longo prazo foi
abandonado tendo em vista a comprovação de aumento
de mortalidade neste caso. Atualmente são usadas em
condições de insuficiência cardíaca aguda e como tra-
tamento coadjuvante. A milrinona, tendo uma potência
maior que a amrinona, cerca de 10 vezes, e sendo mais
seletiva, tem sido usada como a droga de escolha neste
caso.
Ambas são geralmente usadas com uma dose agu-
da acompanhada de infusão contínua. Para a amrinona
a dose imediata é de 0,5µg/kg seguida por infusão con-
tínua de 5 a 10µg/kg/minuto. A milrinona é usada numa
dose inicial de 50µg/kg seguida por infusão contínua
de 0,25 a 1µg/kg/minuto.
Os principais efeitos colaterais destas drogas, além
do aumento de mortalidade com uso prolongado, é o
aparecimento de focos ectópicos que podem ser acom-
panhados de arritmia ventricular severa.
DROGAS ANTI-HIPERTENSIVAS
A decisão de iniciar o tratamento farmacológico da
hipertensão requer considerações de vários fatores,
como nível pressórico, comprometimento de ór-
gãos-alvo, presença de outras condições patológicas e
fatores de risco. Vários estudos têm demonstrado que a
redução da pressão arterial com fármacos diminui a in-
cidência da morbidade e mortalidade cardiovascular.
Adicionalmente, ensaios clínicos sugerem que a tera-
pia anti-hipertensiva deve ser instituída antes do desen-
volvimento das alterações secundárias à hipertensão.
Entre as principais classes de drogas anti-hiperten-
sivas, destacam-se:
1. Diuréticos.
2. Bloqueadores adrenérgicos.
3. Inibidores da enzima conversora de angiotensina
(ECA) e antagonistas da angiotensina.
4. Antagonistas do cálcio.
5. Vasodilatadores de ação direta.
Diuréticos e beta-bloqueadores são considerados
drogas de primeira escolha para iniciar a terapia an-
ti-hipertensiva, devido ao fato de que vários estudos
têm demonstrado redução de morbidade e mortalidade
cardiovascular por estas drogas. Entretanto, inibidores
da ECA, antagonistas do cálcio, antagonistas da angio-
tensina e alfa-bloqueadores têm sido considerados
igualmente eficazes no controle da hipertensão.
DIURÉTICOS
Os diuréticos são classificados em tiazídicos, de
alça, e poupadores de potássio, de acordo com o meca-
nismo de ação e características químicas.
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Tabela 27.2
Dosagens Comumente Praticadas para Uso Intravenoso, de
Algumas Drogas Simpaticomiméticas
Droga Doses
Noradrenalina Infusão inicial 8 a 12µg/min
Manutenção 2 a 4µg/min
Isoproterenol 0,5 a 5µg/min
Dobutamina Infusão inicial 2 a 3µg/kg/min com aumento
progressivo para ajuste do débito cardíaco
Dopamina
Para efeitos vasodilatadores periféricos
usar:
doses menores que 2µg/kg/min
Para efeito inotrópico positivo usar:
2 a 10µg/kg/min
Para vasoconstrição periférica usar:
5 a 20µg/kg/min
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Tiazídicos
Mecanismo de Ação
Os diuréticos tiazídicos estão entre os grupos de
drogas mais freqüentemente utilizadas como an-
ti-hipertensivas. Seu mecanismo de ação compreende a
inibição da reabsorção de Na+ e Cl- no túbulo distal.
Efeitos Cardiovasculares e Metabólitos
Inicialmente, a administração de tiazídicos está as-
sociada à diminuição do volume plasmático e do débito
cardíaco seguido por redução da resistência periférica e
normalização do débito cardíaco. Os efeitos a longo
prazo incluem redução do volume extracelular, hipoca-
lemia, intolerância à glicose. A resposta hipotensora é
melhor obtida em pacientes idosos (> 65 anos) e regi-
mes com baixas doses associados a diuréticos poupa-
dores de potássio (amilorida) onde apresentam melhor
eficácia associada a baixo índice de efeitos colaterais.
Estudos têm demonstrado que a eficácia anti-hiper-
tensiva dos diuréticos correlaciona-se inversamente
com níveis plasmáticos de renina. Este fato explica,
pelo menos parcialmente, o efeito benéfico de diuréti-
cos em idosos e negros, pacientes normalmente hipor-
reninêmicos. O efeito hipotensor é observado mesmo
quando baixas doses de clortalidona ou hidroclorotiazi-
da são utilizadas. Alguns estudos indicam que na au-
sência de resposta hipotensora adequada com o uso de
25mg diárias de hidroclorotiazida ou clortalidona, uma
segunda droga deve ser adicionada para aumentar a efi-
cácia do diurético. Doses maiores do que a mencionada
estão associadas ao aumento da mortalidade cardiovas-
cular e aos efeitos metabólicos indesejados.
Diuréticos de Alça
Bumetanida, ácido etacrínico e furosemida são os
principais agentes desse grupo de drogas. O mecanis-
mo de ação compreende a inibição da reabsorção de
Na+ na alça de Henle, resultando em natriurese e diure-
se. Os diuréticos de alça são considerados alternativa
aos tiazídicos em pacientes com alergia a estas drogas e
naqueles com creatinina plasmática e levada (>
2,5mg/dl) e com edema. Altas doses de diuréticos de
alça podem ser necessárias para hipertensos com insu-
ficiência renal ou cardíaca congestiva associadas.
Assim como os tiazídicos, essas drogas causam hipoca-
lemia e intolerância à glicose, porém, ao contrário dos
tiazídicos, a excreção de cálcio é aumentada.
Poupadores de Potássio
Este grupo de drogas causam diurese por inibição
da enzima Na+-K+-ATPase no túbulo contorcido distal.
A inibição dessa enzima resulta em menor reabsorção
de Na+ tubular e menor secreção tubular de potássio. A
espironolactona (protótipo de grupo) pode ser útil para
pacientes com hiperuricemia, hipocalemia e intolerân-
cia à glicose. A espironolactona é o agente de escolha
para o tratamento do hiperaldosteronismo primário,
uma vez que atua como antagonista da aldosterona.
Outros poupadores de potássio (amilorida, triantereno)
são usados primariamente para reduzir a caliurese e po-
tencializar a hipotensão induzida por tiazídicos (Tabela
27.3).
Associações e Interações MedicamentosasO efeito anti-hipertensivo dos diuréticos é freqüen-
temente potencializado por outros grupos de drogas
(beta-bloqueadores, inibidores da ECA, antagonistas
do cálcio). Interações farmacológicas indesejáveis
também ocorrem. O efeito hipocalêmico dos tiazídicos
e diuréticos de alça pode intensificar a toxicidade digi-
tálica. A eficácia anti-hipertensiva é reduzida por anti-
inflamatórios do tipo aspirina. Co-administração de
diuréticos e drogas que podem predispor taquicardia
ventricular (quinidina) aumenta a incidência de arrit-
mias cardíacas.
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Tabela 27.3
Diuréticos e Posologia Usual por Via Oral Diária, Utilizados
no Tratamento da Hipertensão Arterial
Diuréticos Posologia Usual(mg/dia)
Tiazídicos
Clortalidona 12,5-50
Hidroclorotiazida 12,5-50
Indapamida 2,5-5,0
Mentolazona 0,5-1,0
Diuréticos de alça
Bumetanida 0,5-4,0
Ácido etacrínico 25-100
Furosemida 40-240
Poupadores de potássio
Amilorida 5-10
Espironolactona 25-100
Triantereno 25-100
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BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS
Os bloqueadores adrenérgicos causam redução da
pressão arterial, redução do tônus simpático, bloqueio
de receptores alfa e/ou beta. Esta classe de drogas pode
se acompanhar de efeitos colaterais, que no entanto em
associação com diuréticos e vasodilatadores reduzem
estes efeitos.
Bloqueadores Beta-Adrenérgicos
Mecanismo de Ação
Os bloqueadores beta-adrenérgicos interferem
com fatores hemodinâmicos através de vários mecanis-
mos, incluindo redução da contratilidade miocárdica,
freqüência cardíaca e débito cardíaco. Um importante
efeito associado ao bloqueio dos receptores beta-adre-
nérgicos é a redução da secreção de renina com redução
dos níveis de angiotensina II. Esta evidência suporta o
conceito de que a redução nos níveis de angiotensina II,
que possui múltiplos efeitos no controle da circulação e
na liberação de aldosterona, contribui para as ações an-
ti-hipertensivas desta classe de drogas. Em adição à re-
dução dos níveis de renina plasmáticos, mecanismos
tais como controle central do sistema nervoso simpáti-
co, mudança na sensibilidade do barorreflexo, altera-
ções na função dos neurônios adrenérgicos periféricos
e aumento na biossíntese de prostaciclinas têm sido
descritos. As diferenças entre as drogas incluem a car-
diosseletividade, solubilidade lipídica, atividade sim-
patomimética intrínseca e o modo de excreção.
Os bloqueadores beta-adrenérgicos são anti-hiper-
tensivos eficazes em uma ampla variedade de pacien-
tes. Estes agentes podem oferecer vantagens em popu-
lações selecionadas, incluindo pacientes brancos mais
jovens, com atividade adrenérgica aumentada (isto é,
pressão de pulso ampla e taquicardia) ou em paciente
com doença cardíaca isquêmica associada (especial-
mente com história prévia de IAM).
Agentes Específicos
1) Cardiosseletivos (β1-seletivos): Em baixas do-
ses podem ser utilizados com cautela em pacientes com
doença broncoespástica, diabetes e doença vascular pe-
riférica. Em doses mais elevadas perdem sua seletivi-
dade β1. Comparados aos agentes não seletivos possu-
em menos efeitos adversos sobre os níveis de
HDL-colesterol (Tabela 27.4).
2) Não-Cardiosseletivos (Tabela 27.5).
Efeitos Colaterais e Contra-Indicações
Entre seus efeitos adversos principais incluem efei-
tos inotrópicos e cronotrópicos negativos que podem
precipitar a insuficiência cardíaca ou o bloqueio cardía-
co, depressão das respostas regulatórias à hipoglicemia
no diabete, exacerbação do broncoespasmo e provocar
fenômeno de Raynaud, claudicação ou gangrena. A
suspensão abrupta de beta-bloqueadores pode precipi-
tar angina e/ou IAM. Entre os efeitos metabólicos des-
tacam-se a redução do HDL-colesterol e elevação dos
níveis de triglicerídeos. Os agentes com atividade sim-
patomimética intrínseca apresentam pouco ou nenhum
efeito sobre os níveis séricos de colesterol ou lipoprote-
ínas. Agentes lipofílicos (propranolol) penetram no
SNC, podendo causar sonolência e depressão. As subs-
tâncias mais hidrofílicas (atenolol e nadolol) causam
menos efeitos colaterais sobre o SNC, porém são ex-
cretados inalterados pelos rins, necessitando redução
da dosagem em pacientes com insuficiência renal. Os
bloqueadores beta-adrenérgicos devem ser usados com
cautela se forem associados com outras drogas que de-
primam a contratilidade miocárdica ou a condução no
nódulo AV (glicosídeos cardiotônicos).
Bloqueadores Alfa-Adrenérgicos
O desenvolvimento de drogas que seletivamente
bloqueiam os receptores alfa1-adrenérgico adicionou
um outro grupo de agentes anti-hipertensivos eficazes.
Mecanismo de Ação
Inicialmente os bloqueadores alfa1-adrenérgicos
reduzem a resistência arteriolar e capacitância venosa,
causando reflexamente aumento da atividade simpáti-
ca, aumento da freqüência cardíaca e atividade da reni-
na plasmática. Durante terapia prolongada, persiste a
vasodilatação, mas o débito cardíaco, a freqüência car-
díaca e atividade da renina plasmática retornam ao nor-
579
Tabela 27.4
Bloquadores -1 Cardiosseletivos e Posologia Usual por Via
Oral Diária, Utilizados no Tratamento da Hipertensão Arterial
Bloqueadores 1
Cardiosseletivos
Posologia Usual
(mg/dia)
Atenolol 25-100
Betaxolol 5-20
Fumarato de bisoprolol 2,5-10
Tartarato de metoprolol 50-300
Succinato de metoprolol 50-300
Acebutolol (atividade
simpatomimética) 200-800
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mal. O fluxo sangüíneo renal é inalterado com esta te-
rapia. O bloqueio alfa1-adrenérgico leva a quadros va-
riáveis de hipotensão postural, dependendo do volume
plasmático. Retenção de sódio e água ocorre em vários
pacientes durante a administração continuada, o que
atenua a hipotensão postural. Os bloqueadores al-
fa1-adrenérgicos reduzem a concentração plasmática
de triglicerídeos e colesterol total e LDL e aumentam o
HDL colesterol, sendo portando favorável em pacien-
tes hipertensos com dislipidemias associadas.
Os bloqueadores alfa-adrenérgicos podem ser
usados no tratamento da hipertensão em vários graus,
porém são mais efetivos na hipertensão leve a
moderada. Diurét icos e bloqueadores
beta-adrenérgicos aumentam a eficácia dos
alfa1-bloqueadores. Devem ser administrados com
cautela em pacientes com insuficiência hepática, por
depender de metabolismo hepático (Tabela 27.6).
Efeitos Colaterais
Incluem hipotensão postural, parestesias, icterícia
colestática e tremores.
Bloqueadores Alfa e Beta Combinados
Mecanismo de Ação
Esta é uma nova classe de drogas que agem
bloqueando competitivamente os receptores alfa1 e
beta1-adrenérgicos. Sua ação nos receptores
alfa1-adrenérgicos causa relaxamento do músculo liso
vascular, levando à vasodilatação e à concomitante
queda da pressão arterial. Já o bloqueio beta1 também
contribui para a queda da pressão, em parte pelo
bloqueio da estimulação simpática reflexa para o
coração. Algumas drogas do grupo (carvedilol)
possuem atividade simpatomimética em receptores
beta 2, causando vasodilatação adicional (Tabela 27.7).
O carvedilol é um antagonista neuro-hormonal
atuando nos receptoresα1 dos vasos, nos receptores β1
do aparelho justaglomerular e no coração nos
receptores α1, β1 e β2. Em termos de vasos periféricos
promove a vasodilatação tanto arterial quanto venosa,
aliviando o coração pela diminuição da pré e pós-carga.
Assim sendo, a ação deste fármaco faz com que haja
melhora da fração de ejeção, interferindo na
morbimortalidade de uma cardiopatia já instalada. A
ação renal do carvedilol se efetua por meio da atuação
em receptores β1, reduzindo a atuação do sistema
renina angiotensina aldosterona(SRAA) e, portanto,
diminuindo os níveis de angiotensina II e, por
conseqüência, a retenção de água, permitindo assim a
diminuição da pós-carga e clinicamente a redução da
congestão pulmonar e do edema periférico. Além dessa
ação central nos receptores já mencionados, faz com
que haja diminuição da freqüência cardíaca e da
contratilidade assim a conseqüente diminuição do
consumo de O2 pelo miocárdio, permitindo melhor
adequação da relação oferta/consumo. Finalmente, a
ação antioxidante impede a formação de radicais livres
e a apoptose, bem como atenua o remodelamento
ventricular.
Efeitos Colaterais
Incluem hipotensão postural, parestesias,
broncoespasmo, icterícia colestática, tremores,
anticorpos antinucleares positivos, hepatotoxicidade.
Bradicardia, sintomas vasculares periféricos e
insuficiência cardíaca são raros.
Bloqueadores Adrenérgicos de Ação Central
Mecanismo de Ação
Estas drogas estimulam os receptores alfa-2 adre-
nérgicos em nível central resultando em redução do flu-
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Tabela 27.5
Bloquadores 1 Não-Cardiosseletivos e Posologia Usual por
Via Oral Diária, Utilizados no Tratamento da Hipertensão
Arterial
Bloqueadores
Não-Cardiosseletivos Posologia Usual (mg/dia)
Propranolol 40-480
Timolol 20-60
Nadolol 40-320
Pindolol (atividade
simpatomimética) 10-60
Tabela 27.6
Bloquadores Alfa-Adrenérgicos e Posologia Usual por Via
Oral Diária, Utilizados no Tratamento da Hipertensão Arterial
Bloqueadores Alfa-Adrenérgicos Posologia Usual (mg/dia)
Doxazosin 1-16
Prazosin 2-30
Terazosin 1-20
Tabela 27.7
Bloqueadores Alfa e Beta-Adrenérgicos Combinados e
Posologia Usual por Via Oral Diária, Utilizados no Tratamento
da Hipertensão Arterial
Bloqueadores Alfa e
Beta-Adrenérgicos Combinados Posologia Usual (mg/dia)
Carvedilol 12,5-50
Labetolol 200-1200
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xo simpático. A redução da pressão arterial se deve a um
efeito sobre o débito cardíaco e a resistência vascular pe-
riférica. Hipotensão ortostática ocorre devido à redução
do retorno venoso (secundária à venodilatação sistêmi-
ca), mas esta é incomum na ausência da depleção de vo-
lume. A diminuição do tônus cardíaco simpático leva à
redução na contratilidade miocárdica e freqüência car-
díaca. O fluxo sangüíneo renal e a taxa de filtração glo-
merular são mantidos. A secreção de renina é reduzida, e
a retenção de sódio e água pode ocorrer com o uso des-
sas drogas, podendo ser necessária a associação de diu-
réticos. Os simpatolíticos de ação central não possuem
efeitos nos níveis plasmáticos de lipídios ou levam a
uma pequena redução dos níveis plasmáticos de coleste-
rol total, HDL colesterol e triglicerídeos.
Estas drogas são usadas em conjunto com diuréti-
cos para o tratamento da hipertensão, mas também são
efetivas quando administradas como monoterapia. São
eficazes em reduzir o reflexo simpático induzido por
vasodilatadores (Tabela 27.8).
Efeitos Colaterais
Sedação, fraqueza, xerostomia, impotência, náuse-
as, aumento do volume da glândula parótida. Altera-
ções cardíacas incluem bradicardia, disfunção do nodo
sinoatrial e bloqueio atrioventricular (AV) em pacien-
tes, com doença do nodo AV ou em uso de medicamen-
tos que deprimem a condução AV. O uso de metildopa
pode causar teste positivo para anticorpos antinuclea-
res, em cerca de 10% dos pacientes e um teste de Co-
ombs direto positivo em até 25% dos pacientes. Ane-
mia hemolítica pode aparecer em qualquer época do
tratamento, sendo tratada com a retirada da medicação.
Disfunção hepática semelhante à hepatite viral é co-
mum com o uso destes medicamentos, sendo manifes-
tada por icterícia. A interrupção abrupta dos agonistas
alfa-2 adrenérgicos pode levar à síndrome de retirada
rápida que consiste em dores de cabeça, apreensão, tre-
mores, dores abdominais, edema e taquicardia.
Bloqueadores Adrenérgicos de Ação Periférica
Mecanismo de Ação
As drogas deste grupo fazem parte dos bloqueado-
res ganglionares. Elas inibem a função simpática por
depletar os estoques de noradrenalina tanto periférica
como centralmente (no caso da reserpina). Os mecanis-
mos envolvem a inibição da captação de dopamina nos
grânulos cromafins, reduzindo a síntese de noradrenali-
na.
A reserpina é contra-indicada em pacientes com
depressão, e não deve ser usada concomitantemente
com inibidores da monoamina oxidase (MAO) ou anti-
depressivos tricíclicos. A guanetidina está con-
tra-indicada na presença de feocromocitoma porque
aumenta a sensibilidade das células efetoras às cateco-
laminas. Deve ser evitada em pacientes com insuficiên-
cia cardíaca (Tabela 27.9).
Efeitos Colaterais
Depressão, tonteira, congestão nasal, ganho de
peso, ulceração gastrointestinal, impotência, broncoes-
pasmo, arritmias, edema, hipotensão postural, impo-
tência, ejaculação retrógrada, diarréia, fraqueza, bradi-
cardia, azotemia.
INIBIDORES DA ECA E ANTAGONISTAS DA
ANGIOTENSINA
Inibidores da ECA
Mecanismo de Ação
Este grupo de drogas atua por inibição da geração
de angiotensina II (Ang II) a partir de angiotensina I
(Ang I), pela ação enzimática da enzima conversora de
angiotensina (ECA) plasmática e tecidual. Estudos su-
gerem que a Ang II participa da gênese das alterações
cardiovasculares associadas à hipertensão, tais como
hipertrofia e deposição anormal de colágeno no cora-
ção e vasos e disfunção endotelial. Portanto, a inibição
da síntese de Ang II pode explicar a eficácia dessas dro-
gas em regredir e/ou prevenir hipertrofia cardíaca e
vascular, bem como melhorar a função endotelial. Me-
581
Tabela 27.8
Bloquadores Adrenérgicos de Ação Central e Posologia
Usual por Via Oral Diária, Utilizados no Tratamento da
Hipertensão Arterial
Bloqueadores Adrenérgicos de
Ação Central Posologia Usual (mg/dia)
Clonidina 0,2-1,2
Guanabenz 8-32
Guanfacina 1-3
Metildopa 500-3000
Tabela 27.9
Bloqueadores Adrenérgicos de Ação Periférica e Posologia
Usual por Via Oral Diária, Utilizados no Tratamento da
Hipertensão Arterial
Bloqueadores Adrenérgicos de
Ação Periférica Posologia Usual (mg/dia)
Guanadrel 10-75
Guanetidina 10-150
Reserpina 0,05-0,25
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canismos adicionais, tais como potencialização do sis-
tema bradicinina-prostaglandinas/óxido nítrico pare-
cem contribuir para os efeitos terapêuticos dos IECAs.
Os IECAs são drogas de escolha no tratamento de paci-
entes com diabete (não interferem com a glicose plas-
mática e reduzem a progressão da glomerulosclerose
diabética), hipertrofia de ventrículo esquerdo e naque-
les com disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. De-
vido ao fato de os IECA reduzirem a liberação de al-
dosterona induzida por depleção de Na+, a resposta hi-
potensora de diuréticos é potencializada por estas dro-
gas. Hipercalemia pode ocorrer em pacientes com insu-
ficiência renal ou quando associados a drogas hiperca-
lêmicas (diuréticos poupadores de potássio, antiinfla-
matórios não-esteróides). Pacientes brancos, jovens ou
de meia-idade são potencialmente os mais responsivos
à terapia com IECA. Pacientes negros (idade > 65 anos)
estão entre os mais resistentes à terapia, porém a asso-
ciação com baixas doses de diuréticos tem aumentado a
eficácia. Efeitos colaterais: tosse, angioedema, hiper-
calemia, rubor, perda de olfato e leucopenia.
Antagonistas da Angiotensina
Mecanismo de Ação
Este grupo de drogas atua por antagonismo compe-
titivo da Ang II em receptores AT1. Este grupo de dro-
gas que constituem a “família sartan” foi introduzido
recentemente como alternativa no controle farmacoló-
gico da pressão arterial. Dentre eles,o primeiro a ser in-
troduzido no mercado foi o Losartan, disponível para
administração oral como única droga ou associado a hi-
droclorotiazida. A dose recomendada inicialmente é
50mg/dia, duas vezes. Doses menores podem ser ne-
cessárias para pacientes com disfunção hepática, que
estão recebendo diuréticos ou aqueles que apresentam
hipertensão secundária à elevação plasmática de angio-
tensina II. Os estudos têm mostrado que antagonistas
da angiotensina II são igulamente eficazes aos IECA
em reduzir a pressão arterial. No entanto, a eficácia
dessas drogas nas alterações associadas à hipertensão
(hipertrofia e fibrose cardiovascular, nefropatia hiper-
tensiva, disfunção endotelial) necessita ser avaliada em
estudos controlados. O efeito máximo de losartan é al-
cançado após três a seis semanas do início da terapia e a
associação losartan-hidroclorotiazida produz signifi-
cante redução da pressão arterial nos pacientes que de-
monstram resposta insuficiente a hidroclorotiazida
(Tabela 27.10).
Efeitos Colaterais
Angioedema e hipercalemia.
BLOQUEADORES DE CANAL DE CÁLCIO
Os bloqueadores de canal de cálcio são divididos
em três grupos: fenilalquilamínicos, benzotiazepínicos
diidropiridínicos. Podem ser também considerados em
não diidropiridínicos e os diidropiridínicos, estes os
mais amplamente utilizados no tratamento da
hipertensão.
Mecanismo de Ação
Três mecanismos distintos são responsáveis pela
contração do músculo liso vascular: 1) abertura de ca-
nais de cálcio voltagem dependentes em resposta à des-
polarização da membrana e concomitante entrada de
cálcio para o interior da célula; 2) através da estimula-
ção de um agonista induzindo contração, sem a estimu-
lação de despolarização celular, e, sim, como resultado
da hidrólise de fosfatidilinositol de membrana com a
geração de inositol trifosfato (IP3), que age como se-
gundo mensageiro liberando cálcio do retículo sarco-
plasmático e 3) canais de cálcio operados por receptor
onde ocorre a entrada de cálcio em resposta à ocupação
do receptor. O aumento de cálcio intracelular resulta
em aumento da ligação cálcio calmodulina, que ativa a
quinase de cadeia leve da miosina com resultante fosfo-
rilação da cadeia leve da miosina e interação entre acti-
na miosina com conseqüente contração do músculo liso
vascular. Os bloqueadores de canal de cálcio agem ini-
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Tabela 27.10
Inibidores da ECA e Antagonistas da Angiotensina e
Posologia Usual por Via Oral Diária, Utilizadas no Tratamento
da Hipertensão Arterial
Inibidores da ECA/Antagonistas
da Angiotensina Posologia Usual (mg/dia)
Inibidores da ECA
Captopril 25-150
Enalapril 5-40
Lisinoprol 5-40
Ramipril 1,25-20
Trandolapril 1/2-4
Antagonistas da Angiotensina
Losartan 25-100
Valsartan 80-320
Irbesartan 150-300
Candesartan 8-16
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bindo os canais de cálcio voltagem dependente e redu-
zem a quantidade necessária para liberação de cálcio do
retículo ou por bloquear os canais de cálcio operados
por receptor.
Estes bloqueadores são mais eficazes em relaxar
vasos arteriais do que venosos, portanto, não reduzem
significativamente a pré-carga. Podem causar natriure-
se, provavelmente devido a uma vasodilatação renal,
eventualmente tornar desnecessária a terapêutica diu-
rética concomitante. Ensaios clínicos comparativos
têm demonstrado que as drogas não-diidropiridinas,
como o verapamil e o diltiazem, com ações cardíacas,
possuem menores efeitos colaterais como o rubor e
edema de tornozelo. As diidropiridinas (amlodipina,
felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina e a nisol-
dipina) possuem ação seletiva de vasodilatação perifé-
rica com mínimo efeito direto no automatismo, condu-
ção e contração cardíaca. Sua ação vasodilatadora oca-
siona o aumento do tônus adrenérgico reflexo, podendo
assim ser usado com segurança em conjunto com os an-
tagonistas beta-adrenérgicos. Deve-se tomar cuidado
ao se combinar antagonistas de cálcio e bloqueadores
alfa-adrenérgicos (p. ex.: prazosin), pois pode ocorrer
uma excessiva hipotensão. As doses terapêuticas dos
antagonistas de cálcio não afetam a tolerância à glico-
se, os níveis de lipoproteínas, ácido úrico ou eletrólitos
séricos.
Os bloqueadores de canal de cálcio são eficazes em
todas as raças e idades, embora as reduções de pressão
arterial sejam mais pronunciadas em pacientes idosos.
São eficazes nas hipertensões concomitantes com redu-
ção nos níveis de renina plasmática. Sua eficácia é au-
mentada com o uso concomitante de inibidores da enzi-
ma conversora, metildopa ou beta-bloqueadores. Os
bloqueadores de canal de cálcio são drogas seguras no
tratamento de pacientes hipertensos que possuem pato-
logias concomitantes como asma, hiperlipidemia, dia-
bete melito ou insuficiência renal. Nifedipina, verapa-
mil e diltiazem são metabolizados pelo fígado, tendo
que ser reajustadas suas doses em pacientes com cirro-
se hepática (Tabela 27.11).
Efeitos Colaterais e Contra-Indicações
As diidropiridinas possuem como efeitos colate-
rais palpitações, rubor e cefaléia que são significamen-
te reduzidos com o uso concomitante de bloqueadores
beta-adrenérgicos. As não-diidropiridinas não devem
ser usadas com bloqueadores beta-adrenérgicos ou ou-
tros agentes inotrópicos negativos em virtude de seus
efeitos cardíacos aditivos. O verapamil e o diltiazem
são responsáveis por aumentos dos níveis séricos de di-
goxina, podendo provocar intoxicações digitálicas de-
vido à redução do clearance de creatinina. A associa-
ção de quinidina e bloqueadores de canal de cálcio
pode potencializar seu efeito hipotensivo, particular-
mente em pacientes com estenose subaórtica idiopáti-
ca. Deve ser criteriosamente administrado em pacien-
tes com disfunção miocárdica de leve a moderada. Não
deve ser usado em pacientes com anormalidades sinoa-
triais ou atrioventriculares e com insuficiência cardíaca
congestiva. Estes fármacos não devem ser administra-
dos em pacientes com: 1) bloqueio atrioventricular
(AV) de segundo ou terceiro grau; 2) síndrome da do-
ença do nódulo sinusal (sem um marcapasso instalado),
ou f lutter /f ibrilação atrial em síndromes de
pré-excitação. O principal efeito colateral não cardíaco
é a constipação, principalmente em pacientes mais ido-
sos.
VASODILATADORES DE AÇÃO DIRETA
Os principais vasodilatadores de ação direta utili-
zados na clínica são a hidralazina, o minoxidil e o nitro-
prussiato de sódio.
Hidralazina
Mecanismo de Ação
Causa vasodilatação por ação direta porém o meca-
nismo molecular para este efeito não é conhecido. Ela
não é capaz de causar vasodilatação em vasos de capa-
citância (artéria coronária epicárdica) e no leito veno-
so. Seu efeito vasodilador estimula reflexamente o sis-
tema nervoso simpático, resultando em aumento da fre-
qüência e contratilidade cardíaca, aumento da ativida-
de da renina plasmática e retenção de volume. Este au-
583
Tabela 27.11
Bloquadores de Canal de Cálcio e Posologia Usual por Via
Oral Diária: Utilizadas no Tratamento da Hipertensão Arterial
Bloqueadores do Canal de
Cálcio Posologia Usual (mg/dia)
Não-diidropiridinas
Diltiazem 120-360
Verapamil 90-480
Diidropiridinas
Amlodipina 2,5-10
Felodipina 2,5-20
Isradipina 5-20
Nicardipina 60-90
Nifedipina 30-120
Nisoldipina 20-60
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mento da atividade simpática deve-se tanto à estimula-
ção do barorreflexo pela hipotensão como pelo fato de
a hidralazina estimular a liberação de noradrenalina
dos terminais nervosos simpáticos e também por um
efeito direto, aumentando a contratilidade cardíaca. A
diminuiçãoda pressão arterial após a administração de
hidralazina é associada à diminuição seletiva na resis-
tência vascular coronariana, cerebral e renal, com um
pequeno efeito sobre a circulação muscular e na pele.
Devido à sua ação preferencial em dilatar arteríolas em
relação aos vasos venosos, a hipotensão postural não é
um efeito comum. Embora ocorra redução da pressão
arterial, quando utilizada como monoterapia, sua ação
anti-hipertensiva é fugaz devido à taquifilaxia secundá-
ria à retenção de sódio e líquidos e à hiper-reatividade
simpática, devendo ser usada a combinação com diuré-
ticos e beta-bloqueadores. Esta droga deve ser usada
com cautela em pacientes idosos e hipertensos com co-
ronariopatia associada devido à possibilidade da preci-
pitação de quadros de isquemia miocárdica. Deve ser
evitada em pacientes com insuficiência coronariana. A
hidralazina é amplamente usada na hipertensão durante
a gravidez, porém deve ser usada com cautela nos está-
gios iniciais da gravidez.
Efeitos Colaterais
Cefaléia, náuseas, vômitos, taquicardia, hipoten-
são postural. Anticorpos antinucleares positivos po-
dem desenvolver-se em pacientes assintomáticos. Uma
síndrome sistêmica lupus-like induzida pela hidralazi-
na pode ocorrer em cerca de 10% dos pacientes. Entre
os pacientes que possuem mais riscos para estas com-
plicações estão os tratados com doses excessivas, com
função cardíaca ou renal comprometida e os pacientes
com fenótipo de acetilação hepática lenta. Estudos de-
monstram que a hidralazina melhora o clearance da di-
goxina em pacientes com insuficiência cardíaca pree-
xistente.
Minoxidil
Mecanismo de Ação
Possui ação direta no músculo liso vascular por ati-
var canal de potássio ATP sensível. Ao abrir os canais
de potássio permite o efluxo de potássio, causando con-
seqüente hiperpolarização e relaxamento do músculo
liso vascular. Produz vasodilatação arteriolar sem alte-
rar os vasos de capacitância. Semelhante à hidralazina,
leva à hiper-reatividade simpática reflexa (que pode
precipitar a angina) e à retenção hidríca, necessitando
de tratamento concomitante com diurético e bloquea-
dores beta-adrenérgicos. É utilizada no tratamento da
hipertensão grave ou refratária, especialmente em paci-
entes com insuficiência renal crônica.
Efeitos Colaterais
O efeito mais comum é ganho de peso. Hipertrico-
se, anormalidades no eletrocardiograma, derrame peri-
cárdico, hipertensão pulmonar e pericardite podem
ocorrer.
Nitroprussiato de Sódio
Mecanismo de Ação
É metabolizado nas células do músculo liso vascu-
lar a óxido nítrico. Este, por sua vez, ativa a guanilato
ciclase, levando à formação de GMPc e vasodilatação.
O nitroprussiato dilata arteríolas e venulas, sendo que
seu efeito hemodinâmico é uma associação de redução
de impedância venosa e arterial. Seu efeito de redução
da pressão arterial é rápido, facilmente controlável, e
de curta duração. É droga de escolha para todas as cri-
ses hipertensivas e pacientes com dissecção aguda de
aorta. O paciente deve ser monitorado para evitar uma
resposta hipotensora exagerada com terapêutica com-
binada. Suas doses habituais são de 0,5-8µg/kg/min,
administrado endovenosamente.
Efeitos Colaterais
A administração em pacientes com insuficiência
renal pode causar acúmulo de tiocianato, um metabóli-
to tóxico, que pode causar zumbidos, visão borrada ou
delírio. Em pacientes com disfunção hepática pode re-
sultar em acúmulo de cianeto, que pode causar acidose
metabólica, dispnéia, vômitos, tonteiras, ataxia e sínco-
pe (Tabela 27.12).
ANTIARRÍTMICOS
As arritmias cardíacas constituem eventos impor-
tantes como causa de morte, sejam principais ou secun-
dárias a outros processos como a isquemia miocárdica.
Tendo causas e mecanismos fisiopatológicos diversos,
compreende-se a razão da extensa gama de drogas com
ação antiarrítmica e da tentativa de classificá-las. A
classificação mais usada, atualmente, é a de Vaughn
Williams modificada e que tem como base a ação das
drogas sobre o potencial de ação cardíaco.
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CLASSIFICAÇÃO DA DROGAS ANTIARRÍTMICAS
Classe I — Bloqueadores de canal de sódio
Ia — (bloqueadores de cinética intermediária e len-
tificadores da repolarização) quinidina, procainamida e
disopiramida.
Ib — (bloqueadores de cinética rápida) lidocaína,
tocainida e mexiletina.
Ic — (bloqueadores de cinética lenta) moricizina,
flecanida e propafenona.
Classe II — antagonistas de receptores be-
ta-adrenérgicos (propranolol, acebutolol e esmolol).
Classe III — drogas bloqueadoras de canais de po-
tássio que prolongam a repolarização ventricular (bre-
tílio, amiodarona, sotalol, ibutilida).
Classe IV — bloqueadores de canais de cálcio (ve-
rapamil, diltiazem).
Drogas sem classificação (adenosina, digital, ele-
trólitos {magnésio})
Cumpre observar que muitas das drogas antiarrít-
micas têm efeitos múltiplos, embora sejam classifica-
das de acordo com sua ação mais evidente.
CLASSE Ia
Estas drogas (quinidina, procainamida e disopira-
mida) bloqueiam os canais sódio de cinética interme-
diária, deprimindo o componente rápido da despolari-
zação, lentificando a velocidade de condução da onda
de excitação cardíaca e prolongando a repolarização.
Estas ações se refletem no ECG mostrando aumento de
duração do QRS e do intervalo QT.
Quinidina
Usada para tratamento de taquicardias atrial, nodal
AV e ventricular, na dose de 200 a 400mg, quatro vezes
ao dia, VO. Por via intravenosa é usada de 6 a 10mg/kg
em infusão de 0,3 a 0,5mg/kg/min. Os efeitos colaterais
mais comuns são gastrintestinais — diarréia e náusea.
Pode ainda causar arritmia devido ao aumento excessi-
vo do QT (taquicardia ventricular do tipo torsade de
pointes). Tem ainda, ação antagonista alfa-adrenérgica,
podendo causar hipotensão.
Procainamida
Uso similar ao da quinidina, na dose de 30 a
60mg/kg, dividida em três, quatro ou seis horas, VO.
Por via intravenosa recomendam-se 20mg/kg sem ex-
ceder a 50mg/min acompanhada de dose de manuten-
ção de 30 a 60µg/kg/min em pacientes com função re-
nal normal. Os principais efeitos colaterais são náuse-
as, vômitos, anorexia e diarréia. Pode causar arritmia
similar à quinidina. Devido à sua ação depressora mio-
cárdica as infusões podem causar hipotensão.
Disopiramida
Indicada para tratamento de extra-sistolia ventricu-
lar, prevenção ou suspensão, e de taquicardia ventricu-
lar. A dose, VO, é de 300 a 1.600mg/dia dividida em
três ou quatro doses. Os efeitos colaterais são: depres-
são miocárdica, o que recomenda atenção em pacientes
com disfunção ventricular; ação anticolinérgica, o que
provoca secura da boca, visão turva e retenção urinária.
Pode, ainda, causar arritmias como a quinidina.
CLASSE Ib
Pertencem a esta classe a lidocaína, a tocainida e o
mexiletina. Também bloqueiam os canais rápidos de
sódio mas com cinética mais rápida. Tendem a encurtar
a repolarização de modo mediano. Sua ação suprime
extra-sístoles ventriculares mas não são tão eficientes
como monoterapia para taquiarritmias ventriculares.
Sua ação se faz no tratamento de arritmias de origem
atrial.
Lidocaína
Usada por via endovenosa na dose de 0,7 a
1,4mg/kg, numa infusão de 25 a 50mg/min, seguida de
infusão contínua de 1 a 4mg/min. Usada também por
via intramuscular na dose de 43mg/kg (300 a 400mg).
Seus efeitos colaterais principais são efeitos centrais,
tais como parestesias e sonolência. Altas doses podem
levar à convulsão e à parada respiratória, além de depri-
mir a contratilidade miocárdica.
Tocainida
Usada por via oral na dose de 800 a 2.400mg, divi-
dida em duas a quatro vezes ao dia. Osefeitos cola-
585
Tabela 27.12
Vasodilatadores de Ação Direta e Posologia Usual, Utilizada
no Tratamento da Hipertensão Arterial
Vasodilatadores de Ação Direta Posologia Usual (mg/dia)
Hidralazina 50-300
Minoxidil 5-100
Nitroprussiato de sódio 0,5-8µg/kg/min,
uso endovenoso
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terais são, tipicamente, efeitos centrais e gastrintes-
tinais: parestesia, sonolência, tremor, ataxia, confusão
mental, náusea e vômito.
Mexiletina
Droga usada por via oral, na dose de 200 a 400mg,
três vezes ao dia. Os efeitos colaterais mais comuns são
similares aos da tocainida sobre o sistema nervoso cen-
tral e gastrintestinais.
CLASSE Ic
Estão situados nesta classe a propafenona, a mori-
cizina e a flecanida. São bloqueadores de canais de só-
dio potentes, com cinética de ação lenta e, também,
com pequeno efeito sobre a repolarização. Além disso,
promovem lentificação importante da condução atrio-
ventricular, o que confere a estas drogas um potencial
pró-arrítmico ventricular. São usadas para tratamento
de arritmias atriais e ventriculares.
Propafenona
Pode ser usada por via oral ou endovenosa para tra-
tamento de arritmias ventriculares ou supraventricula-
res. Por via oral a dose inicial sugerida é de 150mg três
vezes ao dia, podendo ser aumentada até 900mg, divi-
dida em três doses. A via endovenosa é usada com infu-
sões de 2mg/kg. Os efeitos colaterais principais são de-
pressão miocárdica e sua atividade pró-arrítmica. Efei-
tos sobre o SNC e gastrintestinais podem ocorrer, tais
como tonteiras, náuseas e vômitos.
Flecainida
Também usada para tratamento de arritmias ventri-
culares e supraventriculares. As doses recomendadas,
por via oral, são de 100mg a cada 12 horas, inicialmen-
te, podendo ser aumentadas para 150mg. O aumento da
doses deve ser feito com intervalos de, pelo menos,
quatro dias devido ao aparecimento de efeitos tóxicos.
Estes são, principalmente, depressão miocárdica e ati-
vidade pró-arrítmica. Os efeitos sobre o SN são impor-
tantes, também, podendo gerar parestesias, tremores,
visão turva e cefaléias. Pode promover, ainda, impotên-
cia e diarréia.
Moricizin
Uso similar aos da propafenona e flecainida. Suas
ações são obtidas com doses de 150 a 250mg, a cada
oito ou 12 horas. Este composto, ao contrário dos de-
mais da sua classe, parece não deprimir a contratilidade
miocárdica, mas tem ação pró-arrítmica potencial.
Além disso, apresenta poucos efeitos colaterais, de ori-
gem gastrintestinal ou por ação sobre o SNC.
CLASSE II
As drogas da classe II são agentes bloqueadores
beta-adrenérgicos. Reduzem, portanto, os efeitos taqui-
cardizantes e inotrópicos positivos das catecolaminas.
São eles o propranolol, o acebutolol, o nadolol, o meto-
prolol e o carvedilol. Outros, como o esmolol, ainda
não estão disponíveis no Brasil. É importante salientar
que, destes, somente o propranolol, o acebutolol e o es-
molol têm sido indicados como antiarrítmicos. Os be-
ta-bloqueadores desenvolvidos mais recentemente
têm-se mostrado com maior especificidade quanto ao
subtipo de receptor afetado, sendo, portanto, mais car-
diosseletivos (beta1-seletivo). Além disso, a duração
dos efeitos também pode variar. Por exemplo, enquanto
a meia-vida do propranolol é de quatro horas a do es-
molol é de nove minutos. Estas drogas são usadas, co-
mumente, no tratamento de arritmias sinusais ou do nó
atrioventricular (AV) podendo, também, atuar sobre
ectopias ventriculares. A propriedade de reduzir a con-
centração de cálcio mioplasmático e melhorar as condi-
ções metabólicas do miocárdio confere a estas drogas
um efeito cardioprotetor, inclusive reduzindo a morta-
lidade pós-infarto do miocárdio. Seus efeitos colaterais
são, principalmente, de natureza cardiovascular, po-
dendo promover bradicardia, hipotensão e bloqueio
AV. Por reduzir efeitos vasodilatadores pode precipitar
episódios de claudicação ou de vasoconstrição periféri-
ca. Também, em pacientes asmáticos, podem induzir
crises de asma. É importante atentar para o uso conco-
mitante com bloqueadores de canais de cálcio inespecí-
ficos, tipo verapamil. Esta associação pode promover
choque cardiogênico de difícil tratamento. Por sua ca-
racterística lipofílica estas drogas penetram a barreira
hematoencefálica, produzindo efeitos centrais, tais
como insônia, depressão, fadiga e impotência. O blo-
queio de receptores beta2-adrenérgicos, que tem ação
hiperglicemiante, aumenta o risco de hipoglicemia em
pacientes diabéticos insulino-dependentes. Ressalta-se
ainda o fato de que o uso prolongado de beta-blo-
queadores leva a uma expressão aumentada de be-
ta-receptores. Tal condição pode precipitar a ocorrên-
cia de angina ou infarto de miocárdio com a parada sú-
bita da medicação.
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Descreveremos, em seguida, a posologia e via de
aplicação de beta-bloqueadores que são comumente
usados para tratamento antiarrítmico.
Propranolol
A dosagem para uso oral varia de 20 a 240mg por
dia, podendo ser usado a cada seis ou 12 horas, depen-
dendo da preparação comercial. Permite uso endove-
noso, com doses iniciais de 0,25 a 1mg, até um total de
0,2mg/kg.
Esmolol
Devido à sua ação rápida é usado para tratamentos
agudos de taquicardia sinusal ou para redução da fre-
qüência ventricular em casos de fibrilação ou flutter
atrial. O tratamento deve ser iniciado com infusão de
500µg/kg, administrado em até um minuto, e infusão
subseqüente com 25 a 50µg/kg/minuto.
Acebutolol
Este composto tem se mostrado efetivo no trata-
mento de extra-sístoles ventriculares ou arritmias su-
praventriculares na dose de 200mg, duas vezes ao dia,
via oral. Estas doses podem ser aumentadas até 600 a
1.200mg por dia.
CLASSE III
Constituem esta classe as drogas bloqueadoras de
canais de potássio e ativadoras de canais de sódio. São
a amiodarona, o sotalol, o bretílio e a ibutilida. O meca-
nismo de ação principal é o bloqueio dos canais de po-
tássio durante a fase de repolarização do potencial de
ação cardíaco, razão pela qual aumenta a duração do
potencial de ação e a refratariedade do tecido. Uma ge-
ração mais nova de drogas desta classe ativa canais de
sódio durante o platô do potencial de ação, aumentando
a sua duração.
Amiodarona
Droga com a ação principal da classe 3, mas com
ações secundárias características de todas as demais
classes. Usada para tratamento de arritmias ventricula-
res. A dose inicial, via oral, usada geralmente por uma a
duas semanas, é de 1 a 1,6g por dia. O uso crônico da
droga requer 200 a 400mg diários. A infusão intraveno-
sa se faz com dose inicial de 150mg seguindo-se, após
15 minutos, de doses de 60mg infundidas a cada hora,
durante seis horas.
Os principais efeitos colaterais são os depósitos de
cristais na córnea. Têm ainda, potencial arritmogênico
(torsade de pointes), bradicardizante e depressor da
contratilidade.
Sotalol
Embora seja um bloqueador beta-adrenérgico não
seletivo, esta droga aumenta a duração do potencial de
ação cardíaco. É usada para tratamento de taquiarritmi-
as ventriculares e supraventriculares e lentifica a con-
dução AV. Como aumenta a duração do potencial de
ação, permite maior entrada de cálcio nas células car-
díacas podendo, em condições predisponentes, promo-
ver o aparecimento de torsade de pointes.
Usada por via oral, com dose inicial de 80mg a
cada 12 horas. Doses diárias maiores que 480mg não
são recomendadas. A infusão venosa pode ser usada
com doses de 0,2 a 10mg/kg.
Os efeitos colaterais mais comuns são os clássicos
dos beta-bloqueadores, associados à ação potencial
pró-arrítmica ventricular.Bretílio
Esta droga tem ações típicas da classe III mas com
particularidades. Concentra-se em gânglios e terminais
pós-ganglionares simpáticos onde bloqueia a liberação
de noradrenalina. Além disso, reduz disparidades de
duração de potenciais de ação entre o miocárdio normal
e o isquêmico, daí seu uso como agente antifibrilante. É
usado para tratamento e profilaxia de fibrilação ventri-
cular ou indicado como tratamento agudo de taquicar-
dia ventricular refratária. A dose é de 5mg/kg (in bo-
lus), que pode ser repetida. Pode ser usado, também,
em infusões lentas de 1 a 2mg/minuto. O efeito colate-
ral mais comum é a hipotensão, mas náuseas e vômitos
podem ocorrer com infusões endovenosos rápidas.
Ibutilida
Age aumentando a duração do potencial de ação
cardíaco, ativando a corrente de sódio durante o platô.
Usada para cardioversão aguda de fibrilação ou flutter
atrial, com doses de 1mg infundidas por 10 minutos, e
que podem ser repetidas após mais 10 minutos. O prin-
cipal efeito colateral é o potencial pró-arrítmico ventri-
cular, podendo induzir aparecimento de arritmias do
tipo torsade de pointes.
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CLASSE IV
As drogas desta classe são os bloqueadores de ca-
nal de cálcio, o verapamil e o diltiazem.
O bloqueio dos canais de cálcio reduz o influxo
deste íon e, também, o cálcio mioplasmático. Isto dimi-
nui a força de contração e o consumo energético do mio-
cárdio, e reduz a possibilidade de desenvolvimento de
calcium overload. Além disso, atua sobre os potenciais
nodais lentificando a sua atividade de marca-passo e a
condução AV. A economia de energia facilita a ação da
bomba de sódio, que restaura as concentrações iônicas
intracelulares, normaliza o potencial de repouso e a
concentração intracelular de cálcio. A associação des-
tes efeitos com os efeitos sobre os potenciais lentos ga-
rante a sua ação antiarrítmica.
Verapamil
Foi primeiro bloqueador de cálcio comercializado.
Vem sendo usado para tratamento agudo de taquicardia
supraventricular. Por lentificar a condução AV pode ser
usado para diminuir a freqüência ventricular em paci-
entes com fibrilação ou flutter atrial. Usado por via oral
na dose de 160 a 480mg por dia, dividida em três ou
quatro doses, ou então em preparados de absorção len-
ta. Por via venosa é usado na dose de 5 a 10mg. Seus
efeitos colaterais são hipotensão, bradicardia e blo-
queio AV. A associação com bloqueadores beta-adre-
nérgicos pode levar a choque cardiogênico de difícil
tratamento. Também dever ser evitado o seu uso em pa-
cientes com disfunção sistólica ventricular.
Diltiazem
É um derivado benzodiazepínico com ações simi-
lares às do verapamil. Usado no tratamento de arritmias
mas para controle de situações agudas. O diltiazem não
é recomendado para tratamento crônico de arritmias
por via oral. A dose usada é, inicialmente, de 5 a 25mg,
seguida de dose de manutenção de 5 a 15mg/hora. O
efeito colateral mais comum é a hipotensão devida à
ação inotrópica negativa.
OUTROS AGENTES SEM CLASSIFICAÇÃO
Aqui citaremos duas drogas, a digital e a adenosi-
na, e um eletrólito, o magnésio.
Digital
Seu mecanismo de ação, assim como os efeitos ad-
versos, já foram detalhados anteriormente. Sua ação
eletrofisiológica deve-se mais aos efeitos centrais, que
simulam uma ação vagal. Os digitálicos reduzem a fre-
qüência cardíaca e lentificam a condução AV. Este últi-
mo efeito é usado para fins terapêuticos, no controle da
freqüência ventricular em pacientes com fibrilação ou
flutter atrial. Vale ressaltar que os digitálicos são arrit-
mogênicos por inibir a bomba de sódio e aumentar o
cálcio intracelular. É claro que a redução do potássio
extracelular, que também inibe a bomba de sódio, ou a
associação com drogas ou intervenções que aumentem
o cálcio intracelular, aumenta o risco de toxicidade dos
digitálicos. As doses recomendadas já foram citadas.
Adenosina
Substância endógena produzida pela célula ou por
enzimas extracelulares por metabolização do ATP e
seus derivados, ADP ou AMP. Sua ação é rápida, assim
como a sua metabolização. É um abridor de canais de
potássio, produzindo hiperpolarização, redução da fre-
qüência cardíaca e lentificação da condução, inclusive
no nódulo AV. Desta forma, é eficiente para tratamento
de taquicardias supraventriculares de origem nodal AV.
Como abridor de canais de potássio tem potente ação
vasodilatadora, o que explica um dos seus principais
efeitos colaterais, o flushing. A adenosina é usada em
doses de três a 12mg, injetada, rapidamente, por via en-
dovenosa.
Magnésio
Atua como fator necessário ao funcionamento de
enzimas sarcolemais e intracelulares. Uma delas é a
bomba de sódio. A hipomagnesemia reduz a atividade
da bomba, aumentando o sódio intracelular e desenca-
deando a cascata de eventos que leva à despolarização
da célula, a aumento do cálcio intracelular e à possibili-
dade de aparecimento de potenciais de ação do tipo len-
to, potencialmente arritmogênicos. Este mecanismo é
similar ao dos digitálicos, que também inibem a bomba
de sódio. Pode-se depreender disso que qualquer arrit-
mia resultante de hipomagnesemia ou de atividade di-
minuída da bomba de sódio, pode se beneficiar com o
uso do magnésio, tais como a intoxicação digitálica e a
torsade de pointes. Este eletrólito pode ser usado por
injeção endovenosa de 2g de sulfato de magnésio. Esta
dose pode ser repetida. Pode ser usado por via oral sob
a forma de cloreto de magnésio, 500mg ao dia. Obser-
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var que efeitos colaterais surgem com o aumento do
magnésio plasmático (> 2mmol/l). Sua ação sobre en-
zimas celulares e o manuseio de cálcio pelas células
podem levar à hipotensão, arreflexia, parada respirató-
ria e cardíaca. Isto implica necessidade de controle ade-
quado das taxas plasmáticas de magnésio durante pro-
cedimentos com o seu uso.
ANTILIPÊMICOS
METABOLISMO DAS GORDURAS
As gorduras são alimentos fornecedores de energia
e também importantes como componentes orgânicos
com funções variadas (hormônios, membranas celula-
res, reserva energética etc.). As gorduras com interesse
para o nosso estudo existem, principalmente, no plas-
ma complexadas como lipoproteínas.
As lipoproteínas compõem-se de proteína, ésteres
do colesterol, triglicerídeos e fosfolipídeos. As diver-
sas formas (VLDL- very low density lipoproteins; IDL-
intermediate density lipoproteins; LDL- low density li-
poproteins e HDL- high density lipoprotein) chegam ao
plasma provenientes da absorção intestinal de gordu-
ras, da síntese hepática ou por síntese de precursores
(IDL vem do VLDL e o LDL do IDL). São estas lipo-
proteínas que fornecem a gordura aos tecidos. Por
exemplo as LDL fornecem colesterol. Outra fonte de
colesterol é a intracelular, na qual atua a HMG-CoA re-
dutase. A LDL também é captada por macrófagos que,
ficando sobrecarregados, dão origem às células espu-
mosas, componentes precoces das lesões ateroscleróti-
cas. O aumento da VLDL e LDL, assim como do coles-
terol e dos trigicerídeos plasmáticos correlacionam-se,
positivamente, com a aterosclerose, enquanto ocorre o
contrário com o HDL. Isto parece estar ligado ao fato
de que a quantidade de ésteres do colesterol e de trigli-
cerídeos é proporcionalmente maior nas VLDL, IDL e
LDL que nas HDL. Deste modo, as terapias emprega-
das com antilipêmicos visam reduzir a absorção de co-
lesterol e gorduras, diminuindo as VLDL ou LDL, re-
duzir a síntese celular do colesterol ou aumentar a de-
puração plasmática destas gorduras. Tais medidas são
tomadas porque a hiperlipidemia e as anormalidades
das taxas plasmáticas delipídios e lipoproteínas consti-
tuem fatores de risco importantes para as doenças obs-
trutivas das artérias. Vale a pena ressaltar, ainda, a exis-
tência de outras condições ou doenças que comumente
se associam às alterações lipêmicas. São o diabete me-
lito, a dieta, a idade e o sexo.
As drogas antilipêmicas mais comumente encon-
tradas em nosso meio são os quelantes de sais biliares
(colestiramina), os derivados do ácido fíbrico (clorfi-
brato, genfibrozila, bezofibrato e o fenofibrato), os ini-
bidores da HMG-CoA redutase (lovastatina, fluvastati-
na, pravastatina, sinvastatina e atorvastatina) o ácido
nicotínico, o probucol e as fibras dietéticas (Psyllium).
QUELANTES DE SAIS BILIARES
Os quelantes de sais biliares (colestiramina) atuam,
não só reduzindo a absorção de gorduras que necessi-
tam dos sais biliares para a sua absorção, mas, princi-
palmente, por promover maior seqüestro de LDL pelos
hepatócitos, reduzindo o colesterol plasmático.
A colestiramina é usada por via oral, com dose ini-
cial de 4g/dia, podendo ser aumentada até 8g/dia.
Como esta droga não é absorvida, seus efeitos colate-
rais são mínimos.
DERIVADOS DO ÁCIDO FÍBRICO
Os derivados do ácido fíbrico parecem agir aumen-
tando a concentração plasmática da lipase lipoprotéica.
Esta enzima é importante para a remoção de triglicerí-
deos das lipoproteínas. Sua ação geralmente leva ao au-
mento das taxas de HDL e à redução dos níveis plasmá-
ticos de LDL, VLDL, triglicerídeos e colesterol. As do-
ses recomendadas para seu uso encontra-se na Tabela
27.13. O principal efeito colateral destas drogas é a sua
associação com quadros de colecistite e colelitíase.
INIBIDORES DA HMG-CoA REDUTASE
Sendo a HMG-CoA redutase uma enzima funda-
mental na cascata de reações para síntese do colesterol,
a sua inibição reduz o nível plasmático do mesmo.
Também parece promover o aumento da depuração das
LDL, provocando a redução dos seus níveis plasmáti-
589
Tabela 27.13
Derivados do Ácido Fíbrico e Posologia Usual por Via Oral
Diária. Utilizados no Tratamento das Dislipidemia
Proporcionando Aumento das Taxas de HDL e a Redução
dos Níveis Plasmáticos de LDL, VLDL, Triglicerídeos e
Colesterol
Drogas Doses
Clorfibrato 1,5 a 2g por dia em dua a quatro doses
Genfibrozila 600mg, duas vezes ao dia; ou 900mg aodia (retard)
Bezafibrato 200mg, três vezes ao dia ou 400mg aodia (retard)
Fenofibrato 250mg 1 vez ao dia ou 200mg por dia(retard)
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cos. Embora suas reações adversas sejam poucas o
principal efeito colateral é o aparecimento de miopatia.
As doses recomendadas das drogas que atuam por este
mecanismo constam da Tabela 27.14.
ÁCIDO NICOTÍNICO
É uma das vitaminas do complexo B. Suas ações
antilipêmicas são obtidas com doses maiores do que
aquelas utilizadas como vitamina. Em altas doses reduz
os níveis plasmáticos de colesterol, VLDL e LDL, além
de aumentar os níveis de HDL. O mecanismo de ação
parece dever-se à redução da lipólise. Isto leva à dimi-
nuição dos ácidos graxos livres circulantes caindo a
oferta ao fígado. Em conseqüência, reduz-se a síntese
hepática de VLDL e também a de LDL. Com a conti-
nuidade do tratamento aumentam as taxas de
HDL-colesterol e caem as taxas de colesterol livre. É
interessante observar que estas ações são dose-de-
pendentes. Seu uso recomendado inicia-se com doses
pequenas (100mg/dia) que são aumentadas progressi-
vamente até 4g diárias. Doses de até 8g diárias podem
ser administradas, mas atingida a dose de 4g/dia reco-
menda-se a associação com outro antilipêmico.
Os efeitos colaterais são freqüentes, sendo os prin-
cipais o rubor e o prurido. O rubor é devido à vasodila-
tação dependente de prostaglandinas, o que melhora
com o uso de aspirina. A associação com outros vasodi-
latadores pode levar à hipotensão. Além disso, podem
ocorrer sintomas gastrintestinais, principalmente diar-
réia, náusea, vômitos e dor abdominal. Também pode
ser alterada a função hepática e ocorrer hiperglicemia
com redução de tolerância à glicose. Todos estes efei-
tos colocam o ácido nicotínico como droga de segunda
ou terceira escolha.
PROBUCOL
Sua ação principal é a redução dos níveis plasmáti-
cos de LDL, por aumentar a remoção pelo fígado. Ou-
tro mecanismo de redução do colesterol pela droga pa-
rece ser a remoção aumentada de HDL-colesterol.
Embora isto reduza os níveis plasmáticos de HDL re-
presenta um aumento da remoção do colesterol. Além
disso, este composto inibe a adesão de monócitos ao
endotélio e tem ação antioxidante. É usado na dose de
250mg, duas vezes ao dia, até uma dose máxima diária
de 1.000mg. Apresenta, também, a vantagem de poder
ser usado em combinação com outras drogas antilipê-
micas.
Seus efeitos colaterais são poucos e de origem gas-
trintestinal. O principal efeito, e o mais preocupante, é
a indução de arritmias ventriculares provocadas pelo
aparecimento de QT longo.
FIBRAS DIETÉTICAS (PSYLLIUM )
As fibras dietéticas têm sido usadas como agentes
hipocolesterinêmico. Seu mecanismo de ação ainda
não foi elucidado mas há indicações de que atuem
como a colestiramina. Têm boa tolerância e são admi-
nistradas sob a forma de pó (pacotes de 7g) três a quatro
vezes ao dia.
ANTIOXIDANTES
Substâncias antioxidantes são aquelas que previ-
nem, no nosso organismo, a oxidação de compostos por
meio de radicais livres. Estes radicais livres são forma-
dos pelo nosso metabolismo, são altamente reativos e
têm vida muito curta. Têm funções específicas impor-
tantes mas a sua produção excessiva ou a incapacidade
do nosso organismo de inativá-los pode levar a com-
prometimentos funcionais importantes. A injúria pro-
vocada por estes radicais está vinculada a uma série de
patologias e lesões, quais sejam: doenças ou injúrias
pulmonares, injúrias renais, diabete, hepatite, doenças
degenerativas do sistema nervoso e até no processo de
envelhecimento. Lesões agudas também ocorrem, pro-
vocando lipoperoxidação de membranas celulares, al-
terações de proteínas, entre outras. Os radicais livres
mais importantes, com atividade em nosso organismo,
são derivados do oxigênio, conhecidos como espécies
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Tabela 27.14
Inibidores da HMG-CoA Redutas e Doses Diárias
Recomendadas para o Tratamento nas Elevações das Taxas
de Colesterol Total e de LDL
Dorgas Doses
Lovastatina
A dose inicial usual é de 20mg/dia, no
jantar; aumento da dose a cada 30 dias
até 80mg/dia
Fluvastatina
A dose inicial usual é de 20mg/dia;
aumento da dose a cada 30 dias até
40mg, duas vezes ao dia
Pravastatina 10 a 40mg/dia; doses ajustadas a cada30 dias
Sinvastatina
A dose inicial usual é de 5 a 10mg/dia, à
noite; ajuste de dose a cada 30 dias até
40mg/dia
Atorvastatina A dose inicial é de 10mg/dia; ajustes acada 30 dias até 80mg/dia
Cerivastatina A dose inicial é de 0,2mg/dia; ajustes acada 30 dias até 0,8mg/dia
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ativas de oxigênio. Os principais são o ânion superóxi-
do, o radical hidroxila, o peróxido de hidrogênio e o
oxigênio singlet. Com relação ao aparelho cardiovas-
cular, sua importância está ligada ao processo de atero-
gênese e às condições clínicas resultantes do paradoxo
de oxigênio. Este último ocorre após hipóxia seguida
de reperfusão, promovendo os quadros de injúria por
reperfusão. No processo de aterogênese os radicais li-
vres oxidam a apoliproteína B, que compõe a estrutura
das LDL. Esta proteína é importante porque sinaliza a
ligação com os receptores da LDL normal, necessários
à sua metabolização. Estando a apolipoproteína B oxi-
dada, ela não se liga mais aos receptores e é, então, cap-
tada por monócitos,macrófagos e células endoteliais.
São os macrófagos que então se transformam nas célu-
las espumosas. Estas quando necrosam provocam a in-
flamação da íntima dos vasos. As células endoteliais,
por sua vez, ao captarem o LDL oxidado, são lesadas e
liberam fatores quimiotáticos e citoquinas, originado
uma cascata de reações que, juntamente com as altera-
ções dos macrófagos, culminam com a formação das
placas ateromatosas.
MECANISMOS DE DEFESA DO ORGANISMO
CONTRA OS RADICAIS LIVRES
São mecanismos desenvolvidos pelas células para
evitar lesões importantes que ocorrem por reações de
oxidação, tal como a lipoperoxidação e a injúria de re-
perfusão. Estes mecanismos compreendem a existên-
cia de organelas intracelulares, como os peroxissomas,
que compartimentalizam a produção intracelular de ra-
dicais livres. No caso dos peroxissomas temos a locali-
zação protegida de enzimas produtoras de H2O2. Outro
mecanismo é feito por quelação de metais pesados,
como o ferro, que catalisam reações formadoras de ra-
dicais livres. Por último, temos enzimas que inativam
os radicais livres ou as moléculas geradoras de radicais
livres. Temos, assim, a catalase e a glutationa peroxida-
se que degradam a H2O2. Esta última é uma enzima de-
pendente de selênio, fato que justifica a sua utilização
como antioxidante. A superóxido dismutase degrada o
ânion superóxido e o sistema da citocromo oxidase de-
toxifica o oxigênio na célula.
Outros antioxidantes usados pelas células são as
vitaminas. A vitamina E é lipossolúvel e encontra-se,
normalmente, como parte integrante de membranas de
natureza lipídica. Funciona doando íons hidrogênio
(H+) que previnem a lipoperoxidação. Por isso, evitam
a oxidação das partículas de LDL.
Outra vitamina é o beta-caroteno, também liposso-
lúvel. Sua ação parece ser a de scavenger de radicais li-
vres como o oxigênio singlet. Também a vitamina C, o
ácido ascórbico, têm sido descritas como scavenger de
radicais livres. Suas ações compreendem a prevenção
de oxidação das LDL, proteção contra a ação de oxida-
ção induzida por metais e melhora do perfil lipídico.
Os flavonóides, embora não sejam nutrientes, exis-
tem em chás, vinhos tintos, frutas (maçã) e vegetais,
têm ação protetora contra os radicais livres. Assim, são
considerados scavengers de ânion superóxido e de li-
poperóxidos, além de reduzir o consumo de vitamina E
em membranas lipídicas. Com isso, protegem contra a
oxidação das LDL.
Como citado anteriormente, o selênio é importante
co-fator da glutationa peroxidase. Sua ação, associada
à da vitamina E, tem sido caracterizada como benefica-
mente sinérgica, pelos mecanismos distintos já descri-
tos, suas ações são aditivas.
Estes antioxidantes têm sido descritos com ações
benéficas sobre: redução da área de infarto do miocár-
dio; degeneração de paredes arteriais; redução das
LDL, de colesterol, de triglicerídeos e aumento de
HDL; redução da aterosclerose (Tabela 27.15).
ANTIPLAQUETÁRIOS, ANTITROMBÓTICOS
E TROMBOLÍTICOS
A compreensão da ação das medidas terapêuticas
nesta área envolve o conhecimento dos mecanismos de
ação plaquetária e da coagulação do sangue. Acoagula-
ção do sangue é sempre iniciada quando um vaso é le-
sado, ou seja, cortado ou danificado. Quando o vaso é
cortado forma-se um coágulo para prevenir a perda de
sangue. Mas se o vaso está íntegro e os mecanismos de
coagulação são disparados, num ponto onde há lesão
endotelial, uma placa de ateroma por exemplo, ini-
cia-se a formação de um trombo, processo denominado
trombogênese.
591
Tabela 27.15
Antioxidantes e Posologia Usual por Via Oral Diária
Antioxidante Dosagem
Vitamina A 20 a 50mg por dia
Vitamina E 400 a 600 unid. Int. (UI) por dia
Vitamina C 250 a 1.000mg/dia
Selênio 50µg por dia
Flavonóides 25mg por dia (ingesta alimentar)
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Quando ocorre a lesão vascular o mecanismo da
coagulação é ativado por duas vias, pela tromboplasti-
na tecidual ou por reações plaquetárias e resulta, após
várias reações em cascata, na transformação de fibrino-
gênio em fibrina por ação da trombina. Neste capítulo,
é de nosso interesse revisar, embora superficialmente,
os mecanismos de trombogênese derivados da ativação
plaquetária. As plaquetas têm em seu interior grânulos
contendo fatores de coagulação. Quando são expostas à
parede de um vaso com endotélio lesado, as plaquetas
aderem ao colágeno, à laminina e ao fator de Von Wil-
lebrand. O contato com o colágeno ativa as plaquetas
que passam a apresentar uma superfície rugosa em vez
de lisa, facilitando a adesão a outras plaquetas, e tam-
bém descarregam seus grânulos. A ativação plaquetária
pode ainda ser produzida por ADP (trifosfato de adeno-
sina) e trombina. Além dos fatores de coagulação os
grânulos liberam o fator de ativação plaquetária —
PAF, que também pode ser liberado por neutrófilos e
monócitos. Este fator, além de aumentar a agregação
plaquetária, estimula a produção do tromboxano A2, a
partir do ácido araquidônico, pela via da ciclooxigena-
se. O tromboxano atua produzindo vasoconstrição e
mais agregação plaquetária. Suas ações são normal-
mente antagonizadas pela prostaciclina, produzida
pelo endotélio, que tem ação antiagregante plaquetária
e vasodilatadora. Assim, a partir da ativação e da agre-
gação plaquetária a cascata de reações de coagulação é
ativada, levando à formação de fibrina. Cumpre lem-
brar, ainda, a participação importante do cálcio e da vi-
tamina K nos processos de coagulação.
Os processos de coagulação são, normalmente, con-
trabalançados por mecanismos anticoagulantes. Os prin-
cipais são devidos às ações da prostaciclina que antago-
niza o tromboxano A2. Outro mecanismo é o da an-
ti-trombina III, que bloqueia a trombina. A ligação entre
ambas é facilitada pela heparina, o que explica sua ação
anticoagulante. Outro fator importante produzido pelo
endotélio é a trombomodulina, que fixa a trombina.
Além destes, temos a plasmina que é fibrinolítica (uma
fibrinolisina) lisando a fibrina e o fibrinogênio. Com
esta ação um coágulo pode ser lisado. Aplasmina é gera-
da a partir do plasminogênio, por ação da trombina e do
ativador do plasminogênio tecidual (TPA).
Os antiplaquetários e antitrombóticos mais comu-
mente utilizados são a aspirina, o dipiridamol, a ticlopi-
dina, a heparina, a enoxaparina e o warfarin.
ASPIRINA
É o ácido acetilsalicílico, droga há muito usada
como analgésico. Entretanto, a aspirina inibe, irreversi-
velmente, a ciclooxigenase e com isto reduz a produção
do tromboxano A2. Assim, reduz-se a agregação pla-
quetária frente a estímulos trombogênicos. Esta ação é
de longa duração, cerca de uma semana, razão pela
qual a supressão de tratamento com esta droga deve ser
feita por, pelo menos, 10 dias antes de cirurgias. Estas
características têm tornado a aspirina uma medicação
importante no tratamento da angina, crônica e instável,
na prevenção do infarto do miocárdio e na redução do
risco de reinfarto. Seus principais efeitos colaterais são
a intolerância gástrica e o sangramento em pacientes
com história pregressa de úlcera péptica. As doses re-
comendadas são de 100 a 325 mg diariamente.
DIPIRIDAMOL
Tem tanto ação antitrombótica como vasodilatado-
ra devido às suas propriedades de reduzir a agregação
plaquetária e bloquear a fosfodiesterase. Tem sido usa-
do, comumente, para prevenir a agregação plaquetária
e como vasodilatador coronariano, além de ser usado
como coadjuvante na prevenção de tromboembolismo
após cirurgias de prótese valvar. Seus efeitos colaterais
mais comuns são náusea e vômito. É usado por via oral
em doses de 200 a 400mg por dia podendo ser aumen-
tado até 600mg/dia. Pode ser usado por via venosa,
com injeçao lenta, na dose de 10 a 20mg, até três vezes
ao dia.
TICLOPIDINA
Esta substância reduz a agregação plaquetária por
bloquear os receptores deADP. Usualmente indicado
para tratamento de acidentes vasculares cerebrais, de
natureza tromboembólica, agudos ou repetitivos. Os
efeitos colaterais mais comuns são náuseas, vômitos e
diarréia, sendo o mais grave a neutropenia, razão pela
qual há indicação da contagem leucocitária em pacien-
tes com este tratamento. A dose recomendada é de
250mg, duas vezes ao dia, por via oral; a dose pode ser
aumentada para 750mg/dia.
HEPARINA
A heparina catalisa a inativação da trombina, impe-
dindo assim a coagulação. Seu efeito anticoagulante é
potente e deve ser monitorado pelo tempo de trombo-
plastina ativada. Sua indicações terapêuticas são múlti-
plas, prevenção do tromboembolismo após infarto de
miocárdio e de fibrilação atrial, de tromboembolismo
venoso pós-cirúrgico e de artérias periféricas, entre ou-
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tros. O efeito colateral mais importante associado ao
uso da heparina é o sangramento. Sua utilização é, usu-
almente, ajustada para cada paciente, com base nos tes-
tes de coagulação. Doses máximas comumente usadas
são de 10.000 a 20.000 unidades, por via subcutânea.
Estas doses podem ser repetidas a cada oito horas
(8.000 a 10.000 unidades) ou 12 horas (15.000 a 20.000
unidades). Por via venosa a dose inicial é de 10.000
unidades seguidas de 5.000 a 10.000 unidades a cada
quatro ou seis horas.
ENOXAPARINA
Esta substância é um derivado da heparina de baixo
peso molecular. Suas ações são similares às da hepari-
na, mas permite um melhor controle entre a dose e a
resposta ao medicamento e maior vida média, o que au-
menta a segurança e a eficácia do seu uso. É mais usada
para o tratamento profilático do tromboembolismo ve-
noso pós-cirurgia ortopédica ou cirurgia geral. O prin-
cipal efeito colateral é a hemorragia. A enoxaparina é
usada por via subcutânea na dose de 30mg, duas vezes
ao dia, durante sete a 10 dias, após cirurgias ortopédi-
cas e na dose de 40mg/dia durante sete a 10 dias após
cirurgia abdominal.
WARFARIN
Impede a coagulação, antagonizando a vitamina K.
É usado como anticoagulante após cirurgia de prótese
valvar, na fibrilação atrial e em algumas situações de
risco de tromboembolia. O principal risco do tratamen-
to é o sangramento, mas existem relatos de casos de ne-
crose de pele. Adose recomendada é, inicialmente, de 2
a 5mg por dia, ajustada para até 10mg/dia com base no
tempo de protrombina (TP), que pode ser expresso em
segundos na relação TP do paciente/TP do normal, ou
em porcentagem — atividade de protrombina.
Devido à variação na sensibilidade dos reagentes,
tornou-se necessária a padronização dos resultados
para estabelecer intervalo terapêutico comum para ser
utilizado em todo o mundo. Para tanto é determinado o
índice de sensibilidade internacional de cada trombo-
plastia, chamado (ISI), calculado para cada lote e for-
necido na bula do reagente.
A partir do ISI fornecido, pode-se calcular o deno-
minado “International Normalized Ratio” (INR ou
RNI), que corresponde à relação entre o TP do paciente
e o TP normal, como se fosse sido usada a tromboplas-
tina de referência.
Da uniformidade dos resultados fornecidos pelo
RNI, foi possível estimar o nível de anticoagulação de-
sejável para cada situação clínica e ajustar a dose do an-
ticoagulante, baseados no resultado do exame forneci-
do independente do local de processamento. De acordo
com diferentes situações clínicas, o INR alvo varia de
acordo com os valores mencionados na Tabela 27.16.
TROMBOLÍTICOS
São drogas usadas para lise ou fibrinólise de coá-
gulos, que atuam por ativação do plasminogênio, trans-
formando-o em plasmina. Duas drogas são comumente
usadas no mercado brasileiro, a estreptoquinase e a al-
teplase. Ambas são usadas no tratamento agudo do in-
farto do miocárdio, da trombose arterial coronária e do
tromboembolismo pulmonar. A alteplase é usada, tam-
bém, no tratamento do acidente vascular cerebral is-
quêmico quando não há evidência de hemorragia intra-
craniana. O efeito colateral de maior gravidade é a he-
morragia intracraniana, mas há descrição de casos de
complicação sangrante de rotura miocárdica pós-in-
farto em pacientes sob tratamento trombolítico. A alte-
plase é usada por via parenteral. Em pacientes com
mais de 65kg a dose para tratamento do infarto agudo
do miocárdio é de 100mg. Esta dose é administrada de
modo parcelado, sendo 10mg infundidos em um a dois
minutos; 20mg infundidos em duas horas e mais 20mg
na terceira hora. Pacientes com peso menor que 65kg
devem receber dose de 1,25mg/kg nas três horas.
593
Tabela 27.16
Alvos de Autocoagulação (INR) e Faixas de Variação para
Diferentes Indicações Clínicas
Indicações Clínicas Alvo Faixa
Trombose venosa e embolia pulmonar 2,5 2 a 3
Trombose arterial 2,5 2 a 3
Prótese valvular 3,0 3 a 4
Tabela 27.17
Estreptoquinase e Doses mais Comumente Usadas por Via
Endovenosa em Algumas Situações Clínicas
Infarto agudo do miocárdio 1.500.000 UI por 1 hora
Embolismo pulmonar
250.000 UI por 30 minutos
100.000 UI/hora como dose de
manutenção por 24 até 72
horas
Trombose venosa profunda
250.000 UI por 30 minutos
100.000 UI/hora como dose de
manutenção por 24 até 72
horas
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A estreptoquinase é usada em doses variadas de
acordo com o quadro que se apresenta (Tabela 27.17).
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