Imunidade Humoral

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Imunidade Adaptativa Humoral 
Qual o papel dos anticorpos e a resposta imune humoral na infecção por coronavírus ou por qualquer patógeno?
Relembrando conceitos
A imunidade humoral é mediada por anticorpos secretados, produzidos por células da linhagem de 
linfócitos B. Os linfócitos B maduros responsivos ao antígeno se desenvolvem a partir de células 
precursoras da medula óssea antes da estimulação antigênica e povoam os órgãos linfoides 
periféricos, que são os locais onde os linfócitos interagem com antígenos estranhos. 
As respostas imunes humorais são iniciadas pelo reconhecimento de antígenos por linfócitos B 
específicos. O antígeno liga-se às imunoglobulinas M (IgM) e IgD de membrana nas células B virgens 
maduras e as ativa. A ativação leva à proliferação de células específicas para o antígeno e à sua 
diferenciação, gerando plasmócitos secretores de anticorpos e células B de memória.
Expressão de Ig durante a maturação do linfócito — Estágios na maturação do linfócito B são 
mostrados com mudanças na produção das cadeias pesadas e leves de Ig. As cadeias pesadas de IgM 
são mostradas em vermelho, as cadeias pesadas de IgD estão em azul e as cadeias leves em verde.
Vias de liberação do antígeno para as células B foliculares 
Além de estarem dentro do linfonodo, pequenos antígenos são apresentados às células B nos folículos 
por meio dos vasos linfáticos aferentes e via circuitos, encontrando células foliculares que fazem a 
captura desse antígeno. Ao passo que antígenos maiores são apresentados por macrófagos do seio 
subcapsular ou por células dendríticas na medula.
Sequência de eventos nas respostas imunes humorais a antígenos proteicos T-dependentes
(1) As respostas imunes são iniciadas pelo reconhecimento dos antígenos pelas células B e pelas 
células T CD4+. (2) Os linfócitos ativados migram um em direção ao outro e interagem, resultando na 
proliferação e diferenciação da célula B. (3) A reestimulação das células B pelas células T auxiliares em 
locais extrafoliculares leva à troca de isotipo precoce e geração de plasmócitos de vida curta, ao passo 
que a ativação das células T por células B resulta na indução de células T auxiliares foliculares. (4) Os 
eventos posteriores ocorrem nos centros germinativos e incluem a mutação somática e a seleção de 
células de alta-afinidade (maturação da afinidade), troca de isotipo adicional, geração de células B de 
memória e a geração de plasmócitos de vida longa.
Apresentação do antígeno pelas células B para as células T auxiliares
Os antígenos proteicos reconhecidos pela Ig de membrana são endocitados e processados e os 
fragmentos de peptídios são apresentados em associação a moléculas de MHC de classe II. As células T 
auxiliares reconhecem os complexos MHC-peptídio na superfície das células B e, então, estimulam as 
respostas da célula B. Nas respostas aos conjugados hapteno-carreador, o hapteno (o epítopo da célula 
B) é reconhecido por uma célula B específica, o conjugado é endocitado, a proteína carreadora é 
processada na célula B e os peptídios do carreador (os epítopos da célula T) são apresentados para a 
célula T auxiliar.
As células T auxiliares que são 
ativadas pelo reconhecimento
de antígenos apresentados pe-
las células B expressam CD40L, 
o qual se liga ao CD40 presente 
na superfície das células B e es-
timula a proliferação e a diferen-
ciação da célula B. Citocinas pro-
duzidas pelas células T auxiliares 
também contribuem para as res-
postas da célula B.
Reação do centro germinativo em um linfonodo
 As células B ativadas migram para o folículo e proliferam, formando a zona escura do centro 
germinativo. Estas células B sofrem troca extensiva do isotipo e hipermutação somática dos genes V de 
Ig e migram para a zona clara, onde encontram as células dendríticas foliculares que apresentam o 
antígeno e as células TFH. As células B com receptores de Ig de mais altas afinidade são selecionadas, 
sobrevivem e se diferenciam em células secretoras de anticorpos e em células B de memória. As células 
secretoras de anticorpos residem na medula óssea como plasmócitos de vida longa e assim a deixa; e as 
células B de memória entram no conjunto de linfócitos recirculantes.
Uma vez produzidas células de memória, ao entrar em contato com o patógeno, seus receptores de 
membrana facilmente reconhecem e são ativadas para plasmócito, sendo secretoras de anticorpos 
rapidamente. Assim, em uma segunda infecção muito rapidamente produz um pouco de IgM e bem 
rápido produz IgG, em razão das células de memória.
A, O centro germinativo se encontra no interior do folículo e inclui uma 
zona basal escura e uma zona clara adjacente. B, A zona clara contém 
células dendríticas foliculares, coradas com anticorpo anti-CD23 (verde) 
e a zona escura contém células B em proliferação, coradas com um 
anticorpo anti-Ki67 (vermelho), que detecta células que estão ciclando.
Eventos moleculares na geração de células T auxiliares foliculares 
A célula T folicular (TFH) é muito importante para sinalizar para o linfócito B quais tipos de anticorpos 
ela terá que secretar A geração de célula TFH requer ativação sequencial das células T, primeiro pelas 
células dendríticas e, então, por células B ativadas. As células TFH diferenciadas migram para os centros 
germinativos, onde ativam as células B.
Relembrando que após a proliferação, primeiramente, se tem produção de IgM, depois se tem troca d 
isotipo, maturação de afinidade e célula B de memória. Logo mais será citado cada uma dessas etapas.
SECREÇÃO DE ANTICORPOS 
Em uma resposta imune primária, as células B imaturas são estimuladas pelo antígeno, tornam-se 
ativadas e se diferenciam em células secretoras de anticorpos que produzem anticorpos específicos 
para o antígeno que desencadeou seu desenvolvimento. Uma resposta imune secundária é induzida 
quando o mesmo antígeno estimula as células B de memória, levando à produção de maiores 
quantidades de anticorpo específico em comparação à produção observada na resposta primária. 
Observe que as características da resposta secundária de anticorpos resumidas na tabela são típicas 
das respostas de anticorpos T-dependentes a antígenos proteicos.
Subpopulações distintas de células B medeiam diferentes tipos de respostas de anticorpos. As 
células B foliculares respondem a antígenos proteicos e, portanto, iniciam respostas humorais T-
dependentes. As respostas T-independentes a antígenos multivalentes são mediadas principalmente 
pelas células B da zona marginal no baço e por células B-1 na mucosa. Essas distinções funcionais entre 
as subpopulações não são absolutas.
Anticorpos T-independentes (só a célula B entrou em contato com o 
antígeno e começou a produzir sem o estímulo da célula T) são prin-
cipalmente da classe de IgM e produzidos por plasmócitos de vida 
curta, pois não foram co-estimulados pelas células T.
Nos plasmócitos e vida longa, a célula T folicular entrou em contato 
com o antígeno e também foi ativada pela célula T auxiliar no linfo-
nodo, produzindo plasmócitos de vida longa que secretam altas 
concentrações de plasmócitos que tem maio afinidade, como IgG, 
IgA e IgE.
TROCA DE ISOTIPO
As células B ativadas por sinais da célula T auxiliar (CD40L, B7-1 e B7-2 interagindo com CD40 e CD28 
da T auxiliar que também libera citocina para interagir com a célula B) sofrem troca para diferentes 
isotipos de Ig, medeiam as distintas funções efetoras. Se as citocinas liberadas pela T helper (T auxiliar) 
for a produzida por IFN-gama (produzida pelo padrão TH1), estimula a formação de plasmócito de 
vida longa secretor de IgG. Se a T helper for do padrão TH2 (secretora de IL-4), estimula a produção 
de plasmócito de vida longa secretor de IgE. Se a T helper for do padrão TH17 (secretora de TGF-ß, 
APRL, BAFF), estimulando a produção de IgA.
Lembrando que em uma infecção viral se tem primeiro a produção de IgM que, mesmo sendo de 
baixa afinidade, ajuda nalimpeza e ativa bastante complemento.
Outra coisa a se lembrar é que o contato com a célula T helper é que vai DIRECIONAR a célula B a 
produzir os específicos anticorpos. 
Mecanismos de troca do isotipo da cadeia pesada
Quando as células B ativadas pelo antígeno encontram os sinais da célula T auxiliar (CD40L e, neste 
exemplo, IL-4), as células B sofrem troca de isotipo de Ig, além da IgM (neste exemplo, IgE). Estes 
estímulos iniciam a transcrição da linha germinativa no lócus Im-Sm-Cm, e os genes CH proximais são 
deletados, levando à recombinação do éxon VDJ o gene Cm. As regiões que sofrem troca são 
indicadas pelos círculos identificados como Sm, Sg e Sm. Im, Ig e Im representam os locais de 
início para a transcrição da linha germinativa. (Notar que existem múltiplos genes Cg localizados entre 
os genes Cd e Cm e genes Ca adjacentes a Cm, mas isso não é mostrado).
MATURAÇÃO E AFINIDADE 
No início da resposta imune, há produção de anticorpos de baixa afinidade. Durante a reação do 
centro germinativo, a mutação somática dos genes V da Ig e a seleção das células B com receptores de 
antígeno de alta afinidade resultam na produção de anticorpos com alta afinidade para o antígeno.
A mutação somática de genes V nas células B do centro germinativo gera anticorpos com diferentes 
afinidades para o antígeno. A ligação de células B ao antígeno apresentado pelas células dendríticas 
foliculares é necessária para impedir a morte programada das células B. As células B também 
apresentam antígeno para as células TFH do centro germinativo, que por sua vez promovem a 
sobrevivência da célula B. As células B com mais alta afinidade ao antígeno possuem, portanto, uma 
vantagem seletiva para a sobrevivência conforme a quantidade disponível de antígeno diminui durante 
uma resposta imune. Isso conduz a um aumento médio na afinidade dos anticorpos ao antígeno 
conforme a resposta humoral progride.
Os anticorpos com maior afinidade muito mais neutralizantes, 
vão se ligar com mais eficiência ao antígeno, permitindo com 
que haja, por exemplo, ativação do sistema complemento pe-
la via clássica ou que possa ser opsonizado por macrófagos
ou neutrófilos 
Afinidade é o quanto esse anticorpo se liga especificamen-
te a um antígeno (a um epítopo), diferente de avidez, que é 
quanto se liga com força total nos seus dois lados. 
Respostas funcionais induzidas pela ligação cruzada mediada pelo antígeno ao complexo BCR
 A ligação cruzada induzida pelo antígeno ao receptor antigênico da célula B induz diversas respostas 
celulares, incluindo: a produção de proteínas que promovem a sobrevivência e a proliferação, 
expressão de moléculas coestimuladoras e de receptores de citocinas que promovem interações com 
responsividade a células T auxiliares, além da migração das células do folículo ao encontro das células T 
como resultado da expressão de CCR7.
QUAIS SÃO AS FUNÇÕES EFETORAS DA IMUNIDADE HUMORAL?
Anticorpos contra microrganismos neutralizam esses agentes, opsonizam os mesmos para fagocitose, 
promovem sua sensibilização para o processo de citotoxicidade celular dependente de anticorpo e 
ativam o sistema complemento. Essas diversas funções efetoras podem ser mediadas por diferentes 
isotipos de anticorpos.
Neutralização de microrganismos e toxinas por anticorpos
A, Os anticorpos impedem a ligação de microrganismos a células e, assim, bloqueiam a capacidade 
desses agentes de infectarem as células hospedeiras. B, Os anticorpos inibem a disseminação dos 
microrganismos de uma célula infectada para uma célula adjacente não infectada, como por exemplo, 
principalmente, pelo padrão TH1 (produtor de IgG), formando um imuno complexo que pode ser 
fagocitado. C, Os anticorpos bloqueiam a ligação de toxinas a células e, assim, inibem os efeitos 
patológicos das toxinas. Exemplo disso é o soro antiofídico, que são anticorpos contra as toxinas já 
prontos, sendo uma imunização passiva. 
Opsonização e fagocitose de microrganismos mediadas por anticorpo
 Anticorpos de determinadas subclasses de IgG ligam-se a microrganismos e são, então, reconhecidos 
por receptores de Fc em fagócitos. Os sinais dos receptores de Fc promovem a fagocitose dos 
microrganismos opsonizados e ativam os fagócitos para destruir essses microrganismos.
Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo
 Os anticorpos de determinadas subclasses de IgG ligam-se a células (p. ex., células infectadas), e as 
regiões Fc dos anticorpos ligados são reconhecidas por um receptor Fc gama em células NK As 
células NK são ativadas e matam as células revestidas com anticorpo.
Ativação do Sistema complemento pela Via Clássica 
A via clássica é iniciada pela ligação do C1 aos complexos antígeno-anticorpo. A ativação do sistema 
complemento pode levar a lise de microorganismos, fagocitose e também estimula a inflamação.
O que acontece se diminuir ou aumentar os anticorpos?
• Hipergamaglobulinemia — aumento dos anticorpos; _ 
• Hipogamaglobulinemia — diminuição dos anticorpos;
• Agamaglobulinemia — quase nenhum anticorpos; __ _
As Agamaglobulinemias mais frequentes são as ligadas ao X, que é também conhecida como 
hipogamaglobulinemia de Bruton. Ela é um defeito genético em uma proteína tirosina minasse de 
Bruton, cujo produto é essencial para maturação inicial da célula B. Quando essa maturação não 
acontece se tem baixos títulos de Ig e, em razão disso, principalmente em criança, tem frenquentes 
casos de infecções por bactérias (principalmente Streptococcus, Haemophilus, Staphylococcus e 
Pseudomonas) na parte respiratória, causando sinusite, pneumonia e meningites.