Farmacocinética II - Biodisponibilidade e Distribuição

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Farmacologia - BBPM I
➤ Após a absorção as concentrações do fármaco precisam chegar ao tecido-alvo
➤ Proporção do fármaco absorvido
➥ Chegada do fármaco não-inativado na circulação.
➤ Biodisponibilidade Sistêmica: Avaliada pela quantidade de fármaco na circulação
sistêmica;
➤ Biodisponibilidade Biofásica: Parcela do fármaco que chega no local de ação;
➤ Influência Multifatorial:
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Farmacologia - BBPM I
➤ Estudos de Biodisponibilidade:
➥ Considera duração de efeitos e relação da concentração sérica x efeitos;
➥ Área sob a curva: quantidade do fármaco “disponível”.
➥ Segurança de fármacos e monitoração terapêutica (diminuição do índice terapêutico)
- Ex: cardiotônicos, anticonvulsivantes, anticoagulantes...
➤ Bioequivalência entre medicamentos com vias diferentes:
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➤ Bioequivalência entre medicamentos com uma mesma via
➥ Biodisponibilidades iguais com bioequivalências diferentes
➥ Bioequivalência requer perfil cinético igual
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➥ Fármacos com menores índices terapêuticos e| ou maiores variações na absorção.
➥ Manipulação restrita em farmácias.
➤ Tempo de meia-vida e redução da concentração sérica
➥ Tempo para a concentração sérica cair pela metade (intrínseco da droga);
➥ Depende de distribuição e eliminação do fármaco.
➥ Prediz duração de efeito e regime posológico;
➥ Menor tempo de meia vida, maior flutuação da concentração sérica.
➤ Esqueci de tomar o medicamento na hora certa. Devo…
➥ … Tomar assim que possível: manter a concentração sérica (em geral);
➥… Esperar o próximo “horário”: fármacos mais tóxicos.
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➤ Em resumo: A biodisponibilidade dita regime posológico e efeitos.
➤ Transporte entre “compartimentos corpóreos”
➥ Intravascular para tecido-alvo (efeito terapêutico);
➥ Transporte no sangue para outros tecidos (reservatórios).
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➤ Principais compartimentos corpóreos (42 L em água)
➥ Apenas formas livres migram entre compartimentos;
➥Composição de H2O (maior em neonatos e homens) e gordura (maior em idosos e
mulheres)
➥ Só o fármaco livre vai ter efeito farmacológico (é ativo) - poderá chegar até seu alvo.
➥ Fármaco ligado à proteínas está “guardado”, armazenado.
➤ Translocação Seletiva de Fármacos:
1) Transportadores carreadores de soluto (SLC)
➥ A favor do gradiente;
➥ Passivo ou ativo secundário, saturáveis;
➥ Intestino, rim, fígado, SNC…
a) OCTs (cátions orgânicos);
➥ Ex: Dopamina, colina, metformina, cisplatina, cimetidina…
b) OATs (ânions orgânicos);
➥ Ex: Uratos, prostaglandinas e probenecida, penicilina…
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➭ Polimorfismos “menos eficientes” no transporte;
➭ Ex: a entrada de metformina no hepatócito (OCT1)
➭ OCT1 de referência- uso da metformina: pico muito menor - reduz a resistência à
insulina; ( metformina entra no fígado e exerce seu efeito)
➭ OCT1 variante: pessoas continuam tendo um pico alto de glicemia (metformina não
chega ao seu local de ação de forma adequada) - variante genética no transportador.
➥ Competição pelo mesmo transportador;
Ex: a nefrotoxicidade da cisplatina (OCT2).
(importância do transportador para entrada do fármaco na célula - sem o transportador
OCT2 a cisplatina não consegue entrar efetivamente nas células)
(Fármacos que usam o mesmo transportador competem pelas mesmas proteínas para
poderem se ligar e entrar nos tecidos - redução da quantidade de cisplatina que entra nas
células por causa da competição com a cimetidina: redução da nefrotoxicidade)
2) Transportadores de Ligação com ATP (ABC)
➥ Contra o gradiente;
➥ Ativo e saturável;
➥ Rim, TGI e SNC.
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a) Glicoproteínas P;
➥ Ex: seletividade de barreiras e resistência (câncer)
- Evita a distribuição de uma substância que aconteceria naturalmente sem a
presença desse transportador
➤ Importante para todas as etapas de transporte
- Absorção, metabolismo, excreção e distribuição.
- ABC: Ativo
- SLC: Passivos ou Ativos Secundários
➤ Fármacos apresentam “preferência” por compartimentos
- Características de fármacos e tecidos.
➥ Insulina é peptídeo grande, fica essencialmente no meio extracelular
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➥ Cloroquina é lipossolúvel (se acumula no fígado), mas também é uma base (tem
característica de se acumular em locais ácidos = lisossomos)
➤ Afinidade de fármacos por compartimentos específicos
➥ Regido pela polaridade e capacidade de interação
➤ Principais fatores determinantes:
- Afinidade por proteínas e componentes plasmáticos;
- Permeabilidade em barreiras biológicas naturais
➤ Proteínas Plasmáticas
➥ Importância: Transporte em meio líquido
➭ Drogas muito lipossolúveis não se dissolvem
muito bem no plasma (precisam ser transportadas por
outras formas = proteínas plasmáticas)
➭ Só a fração livre é ativa (concentração efetiva no
plasma) - fármaco ligado a albumina precisa se
desligar para exercer o efeito
➭ Fármaco ligado à proteínas apresenta maior
solubilidade aparente (fármaco se dissolve no sangue
além da capacidade de dissolução em água);
➭ Menor saída da circulação (menor difusão);
➭ Menor metabolismo| excreção (maior meia vida)
➭ Maior permanência (reservatório)
➭ Menor efeito terapêutico ( menor % livre)
➥ Principais Componentes de Transporte:
➭ Funções gerais (albumina) ou específicas
(transferrina);
➭ Ligação saturável (não-linear);
1) Albumina (4,6g|100ml): drogas ácidas, 2 sítios
de ligação;
2) Glicoproteína Ácida: drogas alcalinas;α1 −
3) Lipoproteína: drogas lipofílicas e
não-ionizadas.
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➭ Quando o fármaco que prefere ficar ligado se encontra livre devido à saturação das
proteínas, a concentração desse fármaco ultrapassa o efeito terapêutico e atinge efeitos
tóxicos.
➤ Hipoproteinemias facilitam efeitos tóxicos
➭ Maior fração livre (farmacologicamente ativa);
1) Menor síntese: desnutrição, hepatopatias, jovens e idosos;
2) Maior saturação: mais lipídios, mais bilirrubina, albumina fetal (menos sítios),
gestação (estado hormonal);
3) Maior Eliminação: nefropatias;
➭ Alterações Gerais (mais | menos): queimaduras, inflamação, distúrbios da tireoide…
Ex: Infarto Agudo do Miocárdio
- Aumento de proteínas que se ligam ao propanolol (fármaco que previne outros
infartos), e, portanto, há redução do propanolol livre (maior risco de infarto)
➤ “Disputa” por sítios de ligação plasmática
➭ Interações entre fármacos, com o aumento da concentração sérica livre (mais efeitos|
mais eliminação); - deslocamento de fármaco por competição
➭ Ex. Varfarina “deslocada” causa hemorragia.
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➤ Restringem o acesso de substâncias
➥ Endotélio muito permeável;
➥ “Individualizam” sistemas;
➥ Função protetora| seletiva.
1) Barreira Hematoencefálica;
2) Barreira Placentária.
➤ Barreira Hematoencefálica (BHE)
➥ Junções oclusivas + astrócitos periendoteliais;
➥ Menor passagem de substâncias exógenas| endógenas;
➥ Mantém o "microambiente" nervoso (ex: K+, Na+, Ca2+)
➥ Acesso requer elevada lipossolubilidade;
➥ Menos permeável na zona gatilho; (zona próxima ao
hipotálamo - sensível à toxinas)
➥ Extrusão por Glicoproteínas P; (o fármaco pode
atravessar e a glicoproteína jogar de volta para o sangue)
➥ Quando há perda de integridade ocorre maior
vulnerabilidade;
Ex: TCE, estresse, infecções e inflamações
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- Em caso de meningite : como causa perda de integridade da barreira hematoencefálica o
antibiótico consegue entrar com mais facilidade para o
combate da infecção (benefício).
➤ Barreira (Membrana) Placentária (tecidos fetais)
➥ Isola a circulação materna| fetal (componentes exógenos);
➥ Permeável a anticorpos (IgG), microorganismos (varíola,
herpes, toxoplasmose) e hormônios
➥ Metabolicamente ativa (tenta impedir que a substância
chegue de forma ativa até o feto)
➥ Importância toxicológica (teratogênese e toxicidade);
➥ Farmacologia da gestação.
➥ Tecido adiposo pode concentrar fármacos e “redistribuir”
➭ “Sequestro” de fármacos lipossolúveis (apolar);
➭ Menor concentração sérica, menor efeito, menor eliminação(maior duração, maior meia
vida)
➭ Variação em idade, gênero e obesidade;
➭ Ex: LSD| “flashbacks”, anestesia| obesidade, DDT| toxicidade;
➭ Outros tecidos: cloroquina no fígado, tetraciclina em ossos.
➤ Relaciona a presença extravascular do fármaco
➥ Volume Hipotético(aparente) necessário para dissolver todo o fármaco do organismo
em concentração igual à concentração sérica
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➭ Volume necessário para dissolver todo o fármaco presente no corpo na mesma
concentração do fármaco no plasma;
➭ Quanto maior o Vd, mais distribuição do fármaco eu tenho nos tecidos;
➭ Quanto menor o Vd, maior o indicativo de que aquele fármaco fica mais no sangue do
que nos tecidos;
➭ Quando o Vd é igual ao volume de sangue no organismo = todo fármaco do organismo
está no sangue.
➤ Conjugados fármaco-anticorpo ou fármaco-substrato
➭ Maior seletividade “tecido-específico” (princípio da “bala mágica”);
➭ Antígenos e enzimas específicas no alvo;
➭ Quimioterapia antineoplásica e antibacteriana.
➥ Fármaco não vai para o corpo inteiro, vai apenas para o alvo específico
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