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Brasília-DF. Técnicas FarmacêuTicas e DesenvolvimenTo De Formas nuTricionais Elaboração Dra. Daniela Martins da Silva Produção Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração Sumário APRESENTAÇÃO ................................................................................................................................. 4 ORGANIZAÇÃO DO CADERNO DE ESTUDOS E PESQUISA .................................................................... 5 INTRODUÇÃO.................................................................................................................................... 7 UNIDADE I NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS ......................................................................................................... 9 CAPÍTULO 1 DEFINIÇÕES E CONCEITOS ...................................................................................................... 9 CAPÍTULO 2 CLASSIFICAÇÕES ................................................................................................................... 14 CAPÍTULO 3 ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS E FARMACODINÂMICOS ...................................................... 17 UNIDADE II TÉCNICAS FARMACÊUTICAS................................................................................................................. 32 CAPÍTULO 1 FORMAS FARMACÊUTICAS ..................................................................................................... 32 CAPÍTULO 2 DESENVOLVIMENTO DE FORMAS NUTRICIONAIS ...................................................................... 43 CAPÍTULO 3 NUTRACÊUTICOS .................................................................................................................... 52 UNIDADE III ASPECTOS TOXICOLÓGICOS ............................................................................................................... 54 CAPÍTULO 1 TOXICOLOGIA DE NUTRIENTES ................................................................................................ 54 UNIDADE IV ASPECTOS LEGAIS ............................................................................................................................... 62 CAPÍTULO 1 LEGISLAÇÃO E ROTULAGEM DE PRODUTOS ............................................................................ 62 PARA (NÃO) FINALIZAR ..................................................................................................................... 67 REFERÊNCIA .................................................................................................................................... 68 4 Apresentação Caro aluno A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se entendem necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade. Caracteriza-se pela atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela interatividade e modernidade de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da Educação a Distância – EaD. Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade dos conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos específicos da área e atuar de forma competente e conscienciosa, como convém ao profissional que busca a formação continuada para vencer os desafios que a evolução científico-tecnológica impõe ao mundo contemporâneo. Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo a facilitar sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na profissional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira. Conselho Editorial 5 Organização do Caderno de Estudos e Pesquisa Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em capítulos, de forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos básicos, com questões para reflexão, entre outros recursos editoriais que visam a tornar sua leitura mais agradável. Ao final, serão indicadas, também, fontes de consulta, para aprofundar os estudos com leituras e pesquisas complementares. A seguir, uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos Cadernos de Estudos e Pesquisa. Provocação Textos que buscam instigar o aluno a refletir sobre determinado assunto antes mesmo de iniciar sua leitura ou após algum trecho pertinente para o autor conteudista. Para refletir Questões inseridas no decorrer do estudo a fim de que o aluno faça uma pausa e reflita sobre o conteúdo estudado ou temas que o ajudem em seu raciocínio. É importante que ele verifique seus conhecimentos, suas experiências e seus sentimentos. As reflexões são o ponto de partida para a construção de suas conclusões. Sugestão de estudo complementar Sugestões de leituras adicionais, filmes e sites para aprofundamento do estudo, discussões em fóruns ou encontros presenciais quando for o caso. Praticando Sugestão de atividades, no decorrer das leituras, com o objetivo didático de fortalecer o processo de aprendizagem do aluno. 6 Atenção Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a síntese/conclusão do assunto abordado. Saiba mais Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões sobre o assunto abordado. Sintetizando Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o entendimento pelo aluno sobre trechos mais complexos. Exercício de fixação Atividades que buscam reforçar a assimilação e fixação dos períodos que o autor/ conteudista achar mais relevante em relação a aprendizagem de seu módulo (não há registro de menção). Avaliação Final Questionário com 10 questões objetivas, baseadas nos objetivos do curso, que visam verificar a aprendizagem do curso (há registro de menção). É a única atividade do curso que vale nota, ou seja, é a atividade que o aluno fará para saber se pode ou não receber a certificação. Para (não) finalizar Texto integrador, ao final do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem ou estimula ponderações complementares sobre o módulo estudado. 7 Introdução Com o avanço da Ciência da Nutrição, hoje, muito se sabe sobre a ação dos nutrientes no organismo e a sua necessidade diária para que o organismo apresente suas funções fisiológicas normais. A maioria dos indivíduos não ingere os nutrientes necessários devido a motivos diversos como falta de acesso a uma alimentação mais saudável devido à baixa renda ou ingestão de alimentos pobres em nutrientes. Assim, a ciência foi buscando formas de incorporar alguns nutrientes na alimentação e através da legislação as indústrias foram obrigadas a adicionar ácido fólico à farinha, iodo ao sal ou enriquecer biscoitos com vitaminas. Os nutracêuticos definidos como compostos bioativos presentes em alimentos apresentados na forma farmacêutica de cápsulas, comprimidos, efervescentes ou até mesmo na forma de shakes, pirulitos, entre outros, apresentam uma alternativa para administração de nutrientes isolados de alimentos. Assim com a necessidade de melhor compreensão sobre as formas nutricionais e técnicas farmacêuticas utilizadas, essa disciplina visa apresentar conceitos básicos para profissionais da saúde interessados em aumentar seus conhecimentos sobre o assunto. Objetivos » Promover conhecimentos básicos sobre formulações farmacêuticas direcionadas às formas nutricionais. » Analisar conceitos sobre alimentos funcionais e nutracêuticos. » Compreender questões relacionadas à legislação e rotulagem. » Conhecer algumas classificações de nutrientes importantes. 8 9 UNIDADE INUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS CAPÍTULO 1 Definições e conceitos Na atualidade podemos verificarque existem inúmeros pesquisadores que estudam os efeitos benéficos dos alimentos para prevenção e tratamento de doenças. Tanto encontramos indicações do consumo de alimentos específicos, como também um grande arsenal de suplementos e medicamentos contendo nutrientes específicos isolados. Por um lado vemos uma boa parte da população alimentando-se de forma inadequada, pois o mercado oferece uma grande quantidade de alimentos ricos em gordura, açúcares e carboidratos e que são bem atraentes e viciantes como por outro lado já observamos uma boa parcela da população preocupada com a alimentação, buscando dietas mais saudáveis, não somente para controle do peso, mas também para tratamento e prevenção de doenças. Nutracêuticos vs. alimentos funcionais Em muitos países, os termos nutracêuticos e alimentos funcionais são bem esclarecidos e definidos, mas alguns profissionais ainda fazem confusão com os termos, pois na prática os nutracêuticos e os alimentos funcionais estão bem ligados. Podemos definir os alimentos funcionais como alimentos que possuem componentes que oferecem benefícios fisiológicos e não apenas nutricionais e são indicados para prevenção de doenças, podendo ser incorporados em dietas específicas, já os nutracêuticos são componentes isolados de alimentos e são vendidos em forma de barras, cápsulas, pó, comprimidos ou outras formas. O termo nutracêutico define uma ampla variedade de alimentos e componentes alimentícios com propriedades terapêuticas. Sua ação varia do suprimento de minerais e vitaminas essenciais até a proteção contra várias doenças infecciosas 10 UNIDADE I │NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS (HUNGENHOLTIZ; SMID, 2002). Tais produtos podem abranger nutrientes isolados, suplementos dietéticos e dietas para alimentos geneticamente planejados, alimentos funcionais, produtos herbais e alimentos processados tais como cereais, sopas e bebidas (KWAK; JUNES, 2001). Buscando um histórico do uso dos alimentos como tratamento e prevenção de doenças, encontramos uma referência de Hipócrates considerado pai da Medicina: “Que seu remédio seja seu alimento, e que seu alimento seja o seu remédio”, isso há cerca de 2500 anos. Assim percebemos que desde a Antiguidade, a alimentação é ressaltada como um fator promotor de saúde. Durante a era naturalística (400 a.C. a 1750 d.C), as pessoas não tinham conhecimentos sobre os alimentos assim era comum a ideia dos poderes mágicos e alguns tabus eram muito disseminados a cerca dos alimentos e ervas medicinais. Já no período entre 1750 d.C a 1900 d.C, o conceito de nutrição começou a surgir graças ao francês Antoine Lavoisier, considerado o pai da Nutrição, que começou a estudar a respiração, a oxidação e a calorimetria sempre voltada aos alimentos. A partir de 1900 d.C iniciou a Era Biológica, nessa época os nutrientes começaram a ser estudados levando em conta o seu papel fisiológico. Inicialmente a preocupação maior era em relação aos aspectos curativo dos alimentos, mas com o tempo foram surgindo os estudos voltados aos aspectos preventivos. Os termos nutracêuticos e alimentos funcionais são recentes. A partir de 1920, os pesquisadores começaram a isolar componentes dos alimentos e a realizar pesquisas laboratoriais e na década de 1980, os japoneses iniciaram estudos com alimentos funcionais. Assim, em 1984, o Ministério da Educação japonês criou um departamento chamado Análise Sistemática e Desenvolvimento das Funções dos Alimentos que começou a financiar pesquisas nessa área. Segundo Goldberg (1994), o país chegou a movimentar 28 bilhões de dólares por ano com operações comerciais envolvendo alimentos funcionais. Na Europa Meridional, também chamada de Europa Mediterrânea, que compreende os países situados ao sul ou extremo sul ocidental do continente, como Portugal, e pelos países banhados pelo mar Mediterrâneo, como Espanha, a dieta é tradicionalmente pobre em gordura saturada, sódio e com alto consumo de fibras. Alguns estudiosos mostraram interesse em pesquisar o consumo de vegetais, grãos e outros produtos que compõe uma dieta saudável e demonstraram que o baixo consumo de gorduras saturadas, aliado ao alto consumo de gorduras monoinsaturadas e de hidratos de 11 NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS│ UNIDADE I carbono complexos, característicos da dieta mediterrânea, estão associados à reduzida mortalidade por doenças coronárias dos habitantes desta região (ROBERFROID, 1996). Já nos Estados Unidos, os estudos sobre a influência dos nutrientes e alimentos na saúde dos indivíduos surgiu devido à preocupação com o alto consumo de fast food, isto é, alimentação rápida causadora dos altos índices de doenças crônicas degenerativas. O governo americano começou a incentivar as pesquisas nessa área e notou importância de se ter uma dieta balanceada, baixa em sódio, em gordura saturada e colesterol, dieta essa que começou a ser aceita por sua população (GOLDBERG, 1994). O conceito de alimento funcional começou a ser difundido nos Estados Unidos a partir de 1990, quando o Instituto Nacional de Câncer iniciou um projeto chamado Designer Food Program (Programa de Alimentos Projetados) com duração de cerca de cinco anos e com um investimento de 20 milhões de dólares destinados à realização de pesquisas sobre componentes de alimentos naturais, principalmente os fitoquímicos, presentes em frutas e verduras, que apresentassem atividade anticancerígena (MILNER, 2000; PIMENTEL; FRANCKI; GOLLUCKE, 2005). Moraes e Colla (2006), em uma revisão de literatura sobre nutracêuticos e alimentos funcionais, apresentam as definições de alguns autores sobre os termos. Um alimento pode ser considerado funcional se for demonstrado que o mesmo pode afetar beneficamente uma ou mais funções alvo no corpo, além de possuir os adequados efeitos nutricionais, de maneira que seja tanto relevante para o bem-estar e a saúde quanto para a redução do risco de uma doença. Os alimentos funcionais são alimentos que provêm a oportunidade de combinar produtos comestíveis de alta flexibilidade com moléculas biologicamente ativas, como estratégia para consistentemente corrigir distúrbios metabólicos, resultando em redução dos riscos de doenças e manutenção da saúde. Os alimentos funcionais se caracterizam por oferecer vários benefícios à saúde, além do valor nutritivo inerente à sua composição química, podendo desempenhar um papel potencialmente benéfico na redução do risco de doenças crônico-degenerativas (WALZEM, 2004; ANJO, 2004; ROBERFROID, 2002; TAIPINA et al., 2002; NEUMANN et al., 2000). Por sua vez, o nutracêutico é um alimento que proporciona benefícios médicos e de saúde, incluindo a prevenção e ou tratamento de doenças. Tais produtos podem abranger desde os nutrientes isolados, suplementos dietéticos na forma de cápsulas e dietas até os produtos beneficamente projetados, produtos herbais e alimentos processados tais como cereais, sopas e bebidas. Vários nutracêuticos podem ser produzidos por métodos fermentativos com o uso de microrganismos considerados como GRAS (generally recognized as safe). Os nutracêuticos podem ser classificados como fibras dietéticas, 12 UNIDADE I │NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS ácidos graxos poliinsaturados, proteínas, peptídeos, aminoácidos ou cetoácidos, minerais, vitaminas antioxidantes e outros antioxidantes como a glutationa e o selênio (ROBERFROID, 2002; HUNGEHOLTZ, 2002; ANDLAUER; FURST, 2002; KWAK; JUKES, 2001). Fitoquímicos A fitoquímica é a ciência responsável pelo estudo dos componentes químicos dos vegetais. Estuda cada grupo da planta, desde a estrutura química molecular até as propriedades biológicas dos vegetais. Faz levantamentos e análises dos componentes químicos das plantas como os princípiosativos, os odores, pigmentos entre outros. Segundo a American Dietetic Association, os fitoquímicos também conhecidos como fitonutrientes ou fitoesteróis são encontrados em vários alimentos e podem ser consumidos diariamente em determinada quantidade pelos seres humanos como os vegetais, as frutas, os legumes, os grãos, nas sementes e servem de proteção contra várias doenças como câncer e doenças degenerativas (ANJO, 2004). A área de Farmácia que estuda os fitoquímicos é a Farmacognosia, termo criado em 1815 por Seydler em sua Analecta Pharmacognostica. Ciência criada para estudar as matérias de origem natural usadas no tratamento de enfermidades. Atualmente, o termo se refere com exclusividade às matérias de origem vegetal e animal. A origem do nome Farmacognosia vem de duas palavras gregas: Pharmakon que significa droga, veneno e Gnosis que significa conhecimento (OLIVEIRA; AKISUE; AKISUE; 1998). As pesquisas fitoquímicas têm por objetivo conhecer os constituintes químicos de espécies vegetais ou avaliar a sua presença. Quando não se dispõe de estudos químicos sobre as espécies de interesse, a análise fitoquímica preliminar pode indicar os seus grupos de metabólitos secundários relevantes (SIMÕES et al., 2002). Aspectos genéticos e moleculares da produção vegetal A utilização de plantas medicinais como recurso terapêutico ou para o desenvolvimento de novos medicamentos, a partir das substâncias delas isoladas, ou via plantas transgênicas, tem se mostrado uma forma não convencional de produção de matérias- primas vegetais, que começou a ser melhor explorada nos últimos anos (SIMÕES et al., 2002). 13 NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS│ UNIDADE I Além do melhoramento em si, feito no sentido de aumentar o teor de um produto específico naturalmente já codificado por uma espécie vegetal, as plantas podem ser utilizadas para produzir outras substâncias de interesse na saúde humana, se os genes adequados forem transferido a elas. Os avanços obtidos com a biologia molecular permitem o isolamento de um gene numa bactéria, vírus ou mesmo humano pode ser incorporado ao genoma de uma planta e essa expressar esse gene e produzir corretamente o produto gênico codificado. Dessa forma, vacinas e outros produtos farmacêuticos poderiam ser produzidos por plantas (NODARI; GUERRA, 2002). Plantas transgênicas são vegetais transformados geneticamente, são plantas que tem inserido em seu genoma, uma sequência de DNA manipulada em laboratório por técnicas moleculares ou biotecnológicas. O DNA inserido pode ser da mesma ou de outra espécie. Essa técnica conhecida como Técnica do DNA Recombinante possibilita o corte e a ligação de fragmentos de DNA de uma forma altamente precisa. Particularmente, sequências de DNA (genes) podem ser removidas de um organismo, ligadas a sequências regulatórias e inseridas em outros organismos. A fonte desses genes pode ser qualquer organismo vivo (microrganismo, inseto, planta, animal) e o organismo recipiente, nesse caso específico, plantas cultivadas (NODARI; GUERRA, 2002). Diversos genes de interesse agronômico já foram isolados como, por exemplo, o gene que codifica uma proteína de alto valor nutricional presente na castanha do Pará, pode ser usado para aumentar o valor nutricional de algumas culturas importantes como feijão, soja e ervilha (GANDER; MARCELLINO, 2014). Estima-se que mais de cem mil metabólitos secundários são produzidos pelas plantas, geralmente em baixas quantidades. A manipulação de genes de enzimas que catalisam os principais passos da rota de produção ou de fatores de transcrição pode aumentar a produção desses metabólitos e tornar executável o cultivo de plantas transgênicas com tal finalidade. Como consequência, o aumento do valor de certas espécies agrícolas pode ser alcançado por meio de modificações genéticas, que alteram a quantidade ou a composição de certos metabólitos, os quais são de grande importância para a saúde humana (NODARI; GUERRA, 2002). 14 CAPÍTULO 2 Classificações Alimentos funcionais Segundo Moraes e Colla (2006), uma grande variedade de produtos tem sido caracterizada como alimentos funcionais, incluindo componentes que podem afetar inúmeras funções corpóreas, relevantes tanto para o estado de bem-estar e saúde como para a redução do risco de doenças. Essa classe de compostos pertence à Nutrição e não à Farmacologia, merecendo uma categoria própria, que não inclua suplementos alimentares, mas o seu papel em relação às doenças estará, na maioria dos casos, concentrado mais na redução dos riscos do que na prevenção. Segundo os autores, os alimentos funcionais apresentam as seguintes características: » devem ser alimentos convencionais e serem consumidos na dieta normal/ usual; » devem ser compostos por componentes naturais, algumas vezes, em elevada concentração ou presentes em alimentos que normalmente não os supririam; » devem ter efeitos positivos além do valor básico nutritivo, que pode aumentar o bem-estar e a saúde e/ou reduzir o risco de ocorrência de doenças, promovendo benefícios à saúde, além de aumentar a qualidade de vida, incluindo os desempenhos físico, psicológico e comportamental; » a alegação da propriedade funcional deve ter embasamento científico; » pode ser um alimento natural ou um alimento no qual um componente tenha sido removido; » pode ser um alimento onde a natureza de um ou mais componentes tenha sido modificada; » pode ser um alimento no qual a bioatividade de um ou mais componentes tenha sido modificada. Já o alvo dos nutracêuticos é diferente dos alimentos funcionais, devido as seguintes razões (KWAK; JUNES, 2001): 15 NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS│ UNIDADE I » enquanto a prevenção e o tratamento de doenças são relevantes aos nutracêuticos, apenas a redução do risco da doença, e não a prevenção e tratamento da doença estão envolvidos com os alimentos funcionais; » enquanto os nutracêuticos incluem suplementos dietéticos e outros tipos de alimentos, os alimentos funcionais devem estar na forma de um alimento comum. Alguns fitoquímicos encontrados em alimentos funcionais são: » isoflavonas; » flavonoides e outros compostos fenólicos; » carotenoides; » ômega-3; » fitoesteróis; » fibras; » probióticos; » prebióticos. Veja na tabela abaixo, a diferença de alimento funcional e nutracêutico (LOBÃO, 2014). Tabela 1. Exemplos de alimentos funcionais e nutracêuticos. ALIMENTO FUNCIONAL NUTRACÊUTICOS Peixes com alto teor de gordura Óleos vegetais (linhaça) Ácidos graxos ômega-3 Peixes com alto teor de gordura Óleos vegetais (linhaça) Esteróis Estanóis Uva, amora, framboesa, frutas cítricas, brócolis, repolho, chá verde, soja e outros Flavonoides Frutas em geral (principalmente frutas vermelhas e roxas) Antocianinas Uva, morango, chá verde, chá preto Catequinas Caju, soja, maça, uva, manjericão, manjerona Tanino Cereais integrais, farelo de trigo, aveia, cevada, centeio, leguminosas Fibras solúveis e insolúveis Frutas cítricas Limonoides Casca de uva, vinho tinto, maçãs Resveratrol, quercetina Soja, leguminosas, amendoim, alcaçuz Proteína de soja Aveia, cevada, legume e alguns grãos Betaglucana Brócolis, repolho, agrião, couve-flor, rabanete e folha de mostarda Isotiacianatos e indois 16 UNIDADE I │NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS Tomate, goiaba, melancia Licopeno Folhas verdes (luteína), couve, espinafre, repolho e milho Luteína e Zeaxantina Linhaça Lignanas Alho e cebola Sulfetos e alílicos Grãos integrais, frutas e vegetais em geral Fibras/prebióticos (fibras insolúveis e solúveis, fruto- oligossacarídeos, inulina) Leite fermentado Iogurte Probióticos (Bifidobactérias e lactobacilos) Cebola, banana, alho, batata yacon, raizde chicória e alcachofra Prebióticos Pimentas Capsaicina Hortaliças verde-escuras, algas e plantas marinhas Clorofila Frutas e hortaliças amarelo alaranjada, abóbora, cenoura, mamão, manga e damasco Betacaroteno Hortaliças e frutas de cores roxas, azul ou violeta, berinjela, cereja e uva Compostos fenólicos Soja, lentilha, cevada, ervilha e feijão Isoflavonas Frutas cítricas, cenoura, berinjela e pimentão Monoterpenos Leguminosas (feijão, lentilha, grão de bico) Saponinas Castanha do Pará, nozes, cereais integrais Selênio Fonte: tabela adaptada de Lobão, 2014. 17 CAPÍTULO 3 Aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos Compostos fenólicos Os compostos fenólicos podem ser encontrados em muitas espécies vegetais e em microrganismos que também fazem parte do metabolismo animal. Pertencem a uma classe de compostos com estrutura química que podem ser simples ou complexas e possuem pelo menos um anel aromático e no mínimo um hidrogênio é substituído por um grupamento hidroxila. Os animais são incapazes de sintetizar o anel aromático, e os compostos fenólicos são produzidos a partir do anel benzênico de substâncias presentes na dieta alimentar. Já os vegetais e a maioria dos microrganismos têm a capacidade de sintetizar o anel benzênico, e, a partir dele, principalmente, compostos fenólicos. Entre os compostos fenólicos pertencentes ao metabolismo secundário dos vegetais são encontradas estruturas tão variadas quanto a dos ácidos fenólicos, dos derivados da cumarina, dos pigmentos hidrossolúveis das flores, dos frutos e das folhas. Além disso, essa classe de compostos abrange as ligninas e os taninos, polímeros com importantes funções nos vegetais. Ainda, estruturas fenólicas são encontradas fazendo parte de proteínas, alcaloides e terpenoides (CARVALHO; GOSMANN; SCHENKEL, 2002). Flavonoides Os flavonoides representam um dos grupos fenólicos mais importantes e diversificados entre os produtos de origem natural, são conhecidos mais de 4200 flavonoides, sendo que o número de novas estruturas identificadas praticamente dobrou nos últimos vinte anos (ZUANAZZI, 2002). Segundo Pietta (2000), mais de 8000 flavonoides já foram identificados. Sua estrutura básica consiste em um núcleo fundamental, constituído de quinze átomos de carbono arranjados em três anéis (C6-C3-C6), sendo dois anéis fenólicos substituídos (A e B) e um pirano (cadeia heterocíclica de C) acoplado ao anel A conforme figura 1 (DI CARLO et al., 1999). 18 UNIDADE I │NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS Figura 1. Estrutura básica dos flavonoides. Fonte: (Dornas et al., 2007). Os flavonoides são divididos em: flavonas, flavonóis, chalconas, auronas, flavanonas, flavanas, antocianidinas, leucoantocianidinas, proantocianidinas, isoflavonas, neoflavonoides sendo que as flavonas e flavanonas são de origem biossintética muito próximas (BRAVO, 1998). Os flavonoides têm funções importantes nos vegetais, participando do crescimento, desenvolvimento e na defesa dos vegetais, protegendo-os do ataque de patógenos. Estão presentes nas plantas, concentrados em sementes, frutos, cascas, raízes, folhas e flores. As principais fontes de flavonoides incluem frutos como uva, cereja, maçã, groselha, frutas cítricas entre outros, hortaliças como pimenta, tomate, espinafre, cebola, brócolis, entre outros vegetais folhosos e estima-se que o seu consumo na dieta humana está em cerca de 1 a 2g (DORNAS et al., 2007). O tipo de flavonoide presente em um extrato de planta é determinado inicialmente pelo estudo das propriedades de solubilidade e reações de coloração. Esse procedimento é seguido por análise cromatográfica do extrato da planta. Os flavonoides podem ser separados por procedimentos cromatográficos e os componentes individuais identificados, quando possível, por comparação com padrões. As duas classes de flavonoides consideradas como mais importantes são os flavonois e as antocianidinas. Os pigmentos ocorrem geralmente na forma de antocianinas, que são derivadas das antocianidinas. As antocianidinas não possuem grupos glicosídeos e a maioria possui hidroxilas, isto é, grupos OH, em posições específicas na sua estrutura química (MARÇO; POPPI, 2008). Antocianidinas O termo antocianina, derivado do grego de flor e azul (anthos = flores; kianos = azul), foi inventado por Marquart em 1853 para se referir aos pigmentos azuis das flores. 19 NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS│ UNIDADE I Mas com o passar do tempo, foi demonstrado que não apenas a cor azul, mas também várias outras cores observadas em flores, frutos, folhas, caules e raízes são atribuídas a pigmentos quimicamente similares aos que deram origem ao “flor azul” (MARÇO; POPPI, 2008). Pigmentos antociânicos são responsáveis pela cor vermelha de sucos de frutas, de vinhos e doces de confeitaria. São considerados como aditivos eficazes e seguros na indústria alimentar, não sendo empregados em grande escala em razão de sua instabilidade decorrente de diferentes fatores físicos como luz e pH, dificuldades de purificação e síntese, e as possíveis reações com o dióxido de enxofre, muito empregado como conservante de alimentos. Também possuem algum interesse farmacológico resultante de suas atividades anti-inflamatórias e antiedematogênicas (ZUANAZZI, 2002). Isoflavonoides As isoflavonas são uma subclasse dos flavonoides e têm uma distribuição extremamente limitada na natureza. Os isoflavonoides são de ocorrência exclusiva das Fabaceae. Apesar dessa restrição a uma só família botânica, essa classe apresenta uma diversidade estrutural importante como isoflavonas, isoflavanonas, isoflavenos, aril-3-cumarinas entre outras. A isoflavona, particularmente, possui uma forma bioativa encontrada em poucos vegetais de consumo humano, sendo a soja a maior fonte. São conhecidas como fitoestrógenos (SALGADO, 2001). As isoflavonas de soja podem agir como: » estrógenos e antiestrógenos; » inibidores de enzimas ligadas ao desenvolvimento do câncer; » antioxidantes. A ação estrogênica se deve ao fato das isoflavonas se ligarem aos receptores de estrogênio, e a ação estrogênica e antiestrogênica vai depender do nível de hormônios sexuais endógenos. Como inibidor de enzimas relacionadas ao câncer, um exemplo seria a inibição da tiroxina quinase responsável pela indução tumoral. E a ação antioxidante se deve a inibição da produção de oxigênio reativo, que está envolvido na formação de radicais livres (PIMENTEL; FRANCKI; GOLLUCKE, 2005). Farmacocinética e farmacodinâmica dos flavonoides Os flavonoides quando absorvidos, após passarem pela metabolização no intestino delgado, são sujeitos a várias reações de biotransformação no fígado. Estudos em 20 UNIDADE I │NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS animais e humanos confirmaram que os flavonoides são encontrados na circulação pouco tempo após o consumo e são distribuídos nos tecidos. Quando o extrato de chá verde foi consumido por voluntários saudáveis, várias catequinas foram encontradas no plasma numa concentração variando entre 0,2 a 2% da quantidade ingerida, com uma concentração máxima entre 1,4 e 2,4 horas após a ingestão. A biodisponibilidade dos fenólicos é crucial para a sua eficiência como agentes anticancerígenos e antienvelhecimento. As catequinas, por exemplo, são prontamente absorvidas no intestino, de 70 a 80% delas passam para a circulação; no fígado, cerca de 90% das catequinas ingeridas são biotransformadas e cerca de 2 a 5% das catequinas ingeridas permanecem intactas na circulação. A propriedade mais importante dos flavonoides é a capacidade antioxidante. Os antioxidantes são compostos químicos capazes de reagir com radicais livres e dessa forma reduzir os seus efeitos maléficos no organismo(PIMENTEL; FRANCKI; GOLLUCKE, 2005). Alguns dos efeitos deletérios dos radicais livres no organismo são: » oxidação de LDL, aumentando o risco de aterosclerose; » formação de adesão plaquetária, acarretando trombose e aumentando o risco de AVC e enfarte; » dano ao DNA, gerando aberrações cromossômicas e neoplasias; » potencializa processos inflamatórios e altera o sistema imune. Os flavonoides interferem no processo de produção dos radicais livres, sendo assim combate os seus efeitos indesejáveis no organismo. Na literatura científica podemos encontrar muitos estudos comprovando o efeito benéfico de substâncias que contêm flavonoides em sua composição como, por exemplo, o extrato de uvas e o chá verde devido a seus efeitos anticarcinogênicos, anti-inflamatórios, anti-hepatotóxico, antiviral, antialérgico, antitrombótico e antioxidante. Veja a seguir, as propriedades das catequinas do chá verde. Catequinas do chá verde O chá verde é um produto heterogêneo que contém uma grande variedade de componentes. Os produtos predominantes são as quatro catequinas polifenólicas: epigalocatequina galato (EGCG), epicatequina galato (ECG), epigalocatequina (EGC) 21 NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS│ UNIDADE I e a epicatequina (EC) (figura 2), e segundo dados da literatura são os componentes responsáveis pelos principais efeitos benéficos dessa erva. A EGCG compõe cerca de 50 a 60% das catequinas do chá verde correspondendo a cerca de 200-300mg por xícara. Existem também outros monômeros das catequinas que se apresentam em menores quantidades: galatocatequina galato (GCG), galocatequina (GC), catequina galato (CG) e catequina (C). Os outros componentes incluem: flavonoides como kaempferol, quercetina e miricetina; os aminoácidos derivados de teaninas; os alcaloides: xantinas como cafeínas, teofilina e teobromina; saponinas ou seja cerca de 30 substâncias adicionais. Além disso, o chá verde deve conter traços de pesticidas como organoclorados, organofosforados e piretrinas. Segundo estudos in vivo e in vitro, antioxidantes, como o EGCG, presente no chá verde, podem reduzir o risco de obesidade e as consequências do estado de sobrepeso. Dentre os benefícios das catequinas estão prevenção do câncer e de doenças cardiovasculares, redução da colesterolemia, efeitos protetores contra danos ao fígado e estresse oxidativo, atividade antimutagênica, antitumoral, efeitos anti-inflamatórios, antiarrítmicos, antibacterianos, antivirais e neuroprotetor e melhora da tolerância à glicose. Muitos desses efeitos benéficos do chá verde têm sido atribuídos a sua catequina mais abundante, a EGCG. Tem sido mostrado que as catequinas do chá verde reduzem a atividade da alfa-amilase e da sacarose em intestino de ratos. Assim, vários estudos in vitro sugerem que as catequinas do chá verde podem reduzir a absorção de glicose pela inibição de enzimas gastrointestinais envolvidas na digestão de nutrientes. Além disso, estudos em animais mostraram que o chá verde modula o sistema de captação de glicose no tecido adiposo e no músculo esquelético e suprime a expressão e/ou ativação de fatores de transcrição relacionados à adipogênese, como os possíveis mecanismos de ação antiobesidade. O chá verde reduziu significativamente a captação de glicose acompanhado por uma diminuição na translocação dos transportadores de glicose 4 (GLUT4) no tecido adiposo, ao mesmo tempo que estimularam significativamente a absorção de glicose com translocação de GLUT4 no músculo esquelético. Os efeitos benéficos das catequinas do chá verde nas desordens do metabolismo de glicose implicados na diabetes tipo 2 parecem ser mediados por vários mecanismos relacionados a várias vias como através da modulação o balanço energético, sistema endócrino, consumo de alimentos, metabolismo de carboidratos e lipídeos, estado redox e atividade de diferentes tipos de células (adiposas, hepáticas, muscular e β-pancreáticas). Devido ao fato do receptor de EGCG, conhecido como receptor laminin 22 UNIDADE I │NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS 67-kDa, ser encontrado tanto em células cancerosas como em células normais, conclui- se que EGCG possui numerosas ações. O tratamento com EGCG inibiu a produção de IL-6 induzidas por IL-1β e diminuiu a expressão da proteína gp130 de membrana que se liga ao receptor de IL-6 e produz a transdução de sinal. Tem sido observado que a EGCG reduz o estresse oxidativo, inativa NF-κB e eleva a concentração sérica de adiponectina. Estudos recentes demonstraram que a expressão proteica de NFκB é reduzida em células tratadas com EGCG. EGCG inibiu a ligação de NF-κB ao DNA induzido por TPA (um agente tóxico) em pele de camundongo. A inativação de NF-κB pela EGCG foi relatado ser mediado pela supressão da fosforilação e subsequente degradação de IκBα, evitando a translocalização nuclear da subunidade p65. Entretanto, a modulação da atividade transcricional de NF-κB pela EGCG não depende unicamente da degradação de IκBα e subsequentemente liberação da subunidade NF-κB, como demonstrado por pesquisadores. EGCG inibi a fosforilação de IκBα induzida por lipopolissacarideos sem afetar a atividade luciferase de NF- κB em células de câncer de cólon humano (HT-29). Além disso, a interferência com a sinalização de IKK-IKB, a supressão da transdução de sinal mediada por MAPKs e PI3K-Akt pela EGCG tem implicado na inativação de NF-κB e supressão da indução de COX-2. Muitos trabalhos relatam a ação da EGCG, como um agente promotor anti-tumor. Essa catequina suprimiu a ação maligna de TPA (12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate) em células JB6 epidermais de camundongos através da inativação de AP-1 ou atividade de NF-κB. Em contrapartida, a administração oral de EGCG não afetou a ligação de AP-1 ao DNA induzido por TPA, mas inibiu a ativação de NF-κB, bloqueando a degradação de IκBα na pele de camundongos. Estudo recente revelou que EGCG estimula a secreção de adiponectina (adipocina anti- inflamatória) e reduz TLR-4 (receptor ativado por patógenos) em adipócitos, sugerindo, portanto, que a EGCG tem efeito anti-inflamatório. Adicionalmente, os resultados deste estudo também demonstram efeito dose-dependente sobre a expressão proteica de TNFR1 (receptor da via inflamatória), o que indica que em doses elevadas essa catequina pode desencadear efeito pró-inflamatório (SILVA, 2013). Taninos São substâncias fenólicas solúveis com massa molecular entre 500 e cerca de 3000 daltons, que apresentam a habilidade de formar complexos insolúveis em água com 23 NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS│ UNIDADE I alcaloides, gelatina e outras proteínas. Tais compostos possuem importância, pois são responsáveis pela adstringência de muitos frutos e outros produtos vegetais. A complexação entre taninos e proteínas é a base para suas propriedades como fator de controle de insetos, fungos e bactérias, assim como para seus principais usos industriais, como na manufatura do couro (MELLO; SANTOS, 2002). Os taninos podem ser classificados como hidrolisáveis e não hidrolisáveis. Os taninos hidrolisáveis por hidrólise ácida liberam ácidos fenólicos: gálico, caféico, elágico e um açúcar. O ácido tânico é um típico tanino hidrolisável, o qual é quebrado por enzimas ou de forma espontânea. Os taninos não hidrolisáveis também chamados de condensados (flavolanos) são polímeros dos flavonoides, formados predominantemente por unidades de flavan-3- ols (catequina) e flavan 3,4-diols (leucoantocianidina), presentes em maior quantidade nos alimentos normalmente consumidos. Em geral, a produção de altos níveis de fenóis na planta está relacionada com o processo de cicatrização. Próximo a “injúria” isto é, a algum tipo de agressão, os fenóis são oxidadospela polifenoloxidase a quinonas e complexos polímeros fitomelanina marrom, que são frequentemente mais tóxicos aos invasores do que os fenóis. Os taninos condensados estão presentes na fração da fibra alimentar de diferentes alimentos e podem ser considerados indigeríveis ou pobremente digeríveis. Em leguminosas e cereais os taninos têm recebido considerável atenção, por causa de seus efeitos adversos na cor, sabor e qualidade nutricional. Nossa dieta, de uma maneira geral, possui vários alimentos contendo considerável quantidade de taninos, tais como feijões secos, ervilhas, cereais, folhas, vegetais verdes, café, chá, cidra e alguns tipos de vinhos (SILVA; SILVA, 1999). Plantas ricas em taninos são empregadas na medicina tradicional como medicamento para o tratamento de diversas moléstias orgânicas, tais como diarreia, hipertensão arterial, reumatismo, hemorragias, feridas, queimaduras, problemas estomacais como azia, náuseas, gastrite e úlceras, problemas renais e do sistema urinário e processos inflamatórios em geral. Vários estudos recentes têm demonstrado os efeitos farmacológicos dos taninos (MELLO; SANTOS, 2002). Saponinas As saponinas são glicosídeos de esteroides ou de terpenos policíclicos. Esse tipo de estrutura, que possui uma parte com características lipofílicas (triterpeno ou esteroide) 24 UNIDADE I │NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS e outra parte hidrofílica (açúcares), determina a propriedade de redução da tensão superficial da água e suas ações detergentes e emulsificantes. As saponinas em soluções aquosas formam espuma persistente e abundante. Essa atividade se deve, como nos outros detergentes, do fato de apresentarem na sua estrutura, como citado anteriormente, uma parte lipofílica denominada aglicona ou sapogenina e uma parte hidrofílica constituída por um ou mais açúcares. A espuma formada é estável à ação de ácidos minerais diluídos, diferenciando-a daquela dos sabões comuns. Essa propriedade é a mais característica desse grupo de compostos, da qual deriva o seu nome (do latim sapone = sabão). Algumas propriedades físico-químicas e biológicas encontradas na maioria das saponinas são: » elevada solubilidade em água; » ação sobre membranas: muitos saponinas são capazes de causar desorganização das membranas das células sanguíneas (ação hemolítica); » complexação com esteroides: razão pela qual frequentemente apresenta ação antifúngica e hipocolesterolemiante. As saponinas são componentes importantes para a ação de muitas drogas vegetais, destacando-se aquelas tradicionalmente utilizadas como expectorantes e diuréticas como por exemplo: Ação expectorante: » Polygala senega L. (Polígala) » Primula veris L. (Prímula) » Grindelia robusta Nuh (Grindélia) » Hedera helix (hera) Como diurética: » Smilax spp (Salsaparilla) » Herniaria glabra L. (Herniária) » Betula pendula Roth (Bétula) » Equisetum arvense L. (Cavalinha) 25 NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS│ UNIDADE I O mecanismo de ação não foi completamente elucidado. Os autores argumentam que a irritação no trato respiratório aumentaria o volume do fluido respiratório, hidratando a secreção brônquica. O muco então ficaria com sua viscosidade diminuída. Outra possibilidade seria devida à atividade superficial das saponinas, também originando menos viscosidade e maior facilidade de expulsão do muco. Já a atividade diurética seria devido à irritação do epitélio renal causada pelas saponinas, ou ainda devido aos flavonoides, geralmente também presentes nessas drogas, ou mesmo pela presença de teores elevados de potássio (SCHENKEL; GOSMANN; ATHAYDE, 2002). Resveratrol O Resveratrol é uma substância encontrada na pele da uva vermelha. As fontes mais abundantes são as uvas Vitis vinífera, V. Labrusca, V. muscadine que são usadas na fabricação de vinhos. É encontrada nas videiras, nas raízes, sementes e talos, mas a concentração maior está na película das uvas, que contém entre 50 e 100 microgramas por grama. O Resveratrol é conhecido há muito tempo na terapêutica medicinal oriental, sendo utilizado pelos chineses e japoneses para o tratamento de aterosclerose, doenças inflamatórias e alérgicas. Suas características polifenólicas permitem explicar suas atividades antiagregante plaquetária, antioxidante e redutora de triglicerídeos. Os estudos científicos demonstram que o resveratrol diminui os níveis de lipídeos no soro sanguíneo e a agregação plaquetária, aumentando o colesterol HDL que ajuda a remover o colesterol LDL do sangue e assim previne a obstrução das artérias. A estrutura molecular do resveratrol é similar à do estrogênio sintético, o dietilestilbestrol. Portanto, tem propriedades farmacológicas semelhantes à do estradiol, principal estrogênio humano natural. Para saber mais sobre os efeitos benéficos do vinho, bebida que contém altas concentrações de resveratrol, leia o artigo: DAVID, S. M.P.; DAVID, J.P.; SANTOS, V. L. C. S.; SANTOS, M. L. S.; MOTA, M. D. Resveratrol: ações e benefícios à saúde humana. Diálogos e Ciência – Revista da rede de ensino FTC, ano V, no 10, p. 1-11, 2007. Disponível em: <http://www. farmaciareativo.com/artigos/Resveratrol.pdf> 26 UNIDADE I │NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS MORAES, V.; LOCATELLI, C. Vinho: uma revisão sobre a composição química e benefícios à saúde. Evidência, v.10, no 1-2, p. 57-68, 2010. Disponível: <http:// editora.unoesc.edu.br/index.php/evidencia/article/viewFile/1159/pdf_255> Carotenoides Em 1929, as obras de von Euler, Karrer e Moore demonstraram a relação entre os carotenoides e a vitamina A, revelando o seu valor nutritivo. A partir de então, o interesse nesses compostos tem crescido e, graças ao contínuo desenvolvimento de técnicas analíticas, o conhecimento do número de carotenoides que ocorrem naturalmente também aumentou, hoje mais de 650 são conhecidos (PINTO, 2010). Os carotenoides são substâncias coloridas amplamente distribuídas na natureza. Têm cor intensa, que varia do amarelo ao vermelho, mudando para azul por reação com ácido sulfúrico, e se divide em: » carotenos: carotenoides constituídos por carbono e hidrogênio; e » xantofilas: derivados do caroteno que possuem um ou mais átomos de oxigênio. Apesar dos carotenoides serem abundantes nos alimentos, apenas uma pequena parte é consumida em quantidades significantes. A maioria dos carotenoides são originados de alimentos vegetais, embora possam ser encontrados em alimentos de origem animal como ovos, leite, queijos, vísceras e alimentos processados, onde são adicionados para colorir alimentos. As fontes vegetais dos carotenoides são: cenoura, manga, abóbora, milho amarelo, páprica, mamão, açafrão, urucum, pimenta vermelha, tomate, melancia entre outros (PIMENTEL; FRANCKI; GOLLUCKE, 2005). Os carotenoides têm a capacidade de reduzir o risco de doenças cardiovasculares e cânceres, devido às suas propriedades antioxidantes. São capazes de: » interromper as reações de radicais livres que podem oxidar lipídios insaturados; » proteger o DNA contra o ataque de radicais livres. Aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos » Absorção: a absorção dos carotenoides é facilitada pela presença de lipídios da dieta e enzimas digestivas, principalmente as lipases. A ação 27 NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS│ UNIDADE I das lipases produz ácidos graxos livres que são incorporados a uma micela mista. Fatores que dificultam a absorção de gorduras, como a presença de fibras solúveis, podem também reduzir a taxa de absorção de carotenoides. Doenças que prejudicam a absorção de lipídios como a fibrose cística, doença celíaca e deficiência de vitamina A podem também prejudicar a absorção de carotenoides, resultando em um baixo nível destes compostos no plasma.O uso de medicamentos que impedem a absorção de gordura como o Orlistate (Xenical) também podem prejudicar a absorção dessa vitamina. » Metabolismo: após absorção, o carotenoide liga-se a uma proteína e a um triacilglicerol formando um quilomicron, que é hidrolisado por lipases. Os carotenoides são então excretados pelo fígado na forma de VLDL que é metabolizado em LDL, IDL e HDL. Essas diferentes classes de lipoproteínas carreiam os carotenoides e os distribuem no corpo humano na seguinte forma: 80% na gordura corporal, 10% no fígado e o restante em locais variados. A retina dos olhos contém altos níveis de xantofilas (luteína e zeaxantina), associadas às proteínas. » Mecanismo de ação: alguns carotenoides são precursores de vitamina A, são conhecidos como pró-vitaminas A. E embora, possuem atividade pró-vitamina A, também apresentam outras funções como ações antioxidantes, antimutagênicas e efeito imunomodulador. Licopeno e Betacaroteno Licopeno O licopeno, dos carotenoides, é o que possui a maior atividade antioxidante in vitro contra as espécies reativas de oxigênio. Estudos demonstram que esta substância reduz o risco de doenças cardiovasculares. Não possui ação pró-vitamina A, mas possui efeitos benéficos à saúde, como ação antioxidante, regulação da comunicação célula-célula, crescimento celular, entre outras propriedades. Mais de 85% da ingestão de licopeno provém do consumo de tomates e seus derivados. Mas também pode ser encontrado em goiaba, melancia e grape fruit (PIMENTEL; FRANCKI; GOLLUCKE, 2005). 28 UNIDADE I │NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS Betacaroteno O betacaroteno constitui um pigmento natural sendo o mais abundante do grupo dos carotenoides presente nos alimentos. Pode ser encontrado em vegetais e frutas de cor amarelo-alaranjado e em vegetais folhosos de cor verde-escura. Nesses, a cor natural do carotenoide é mascarada pela clorofila, presente nos cloroplastos. Sua principal função biológica comprovada em humanos é sua capacidade em se converter em vitamina A. A maior parte do betacaroteno absorvido pela mucosa duodenal é convertida a retinol que em seguida é metabolizada a ésteres de retinila no enterócito. Esses agrupamentos com a molécula intacta do carotenoide atingem o fígado através da linfa, veiculados por remanescentes de quilomicrons. O betacaroteno é transportado no plasma por lipoproteínas e estocado principalmente no tecido adiposo e fígado. A conversão metabólica do carotenoide a retinoides pode ocorrer também em tecidos de diferentes órgãos, tais como o fígado, pulmão e rins. Leia mais sobre o betacaroteno e seus efeitos benéficos à saúde no artigo: NAVES, M.M.V. Beta-caroteno e câncer. Revista de Nutrição, v.11, no 2, p. 99-115, 1998. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/rn/v11n2/a01v11n2.pdf>. Fibras solúveis e insolúveis Os alimentos derivados das plantas como frutas, vegetais e alimentos feitos com grãos integrais contêm vitaminas e sais minerais e compostos como os fitoquímicos que podem proteger contra o câncer. As plantas são também uma excelente fonte de fibras, um nutriente especialmente importante para a digestão. A fibra vem em duas formas: solúvel e insolúvel. A forma solúvel absorve até 15 vezes seu peso em água e se desloca através do sistema digestório, produzindo fezes mais moles. As fibras solúveis são abundantes na aveia, nos legumes e nas frutas, já a fibra insolúvel, que se encontra nos vegetais e grãos integrais, proporcionam volume às fezes. O amolecimento e o volume das fezes ajudam a prevenir a constipação, alguns tipos de diarreia e os sintomas do intestino irritável. Essas ações diminuem também a pressão no trato intestinal, reduzindo o risco de hemorroidas e doença diverticular, um transtorno no qual se formam bolsas na parede intestinal. A fibra tem outros benefícios, há evidências de que a fibra solúvel pode diminuir o colesterol, aumentando a quantidade de ácidos biliares excretados nas fezes. Para elaborar mais ácidos biliares, o fígado extrai mais colesterol do sangue. A fibra pode melhorar também o controle do diabetes, tornando mais lenta a liberação de açúcar 29 NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS│ UNIDADE I no sangue. Esse efeito se deve tanto as fibras em si como também ao fato das dietas ricas em fibras geralmente serem baixas em gorduras e conter outros nutrientes que podem afetar o metabolismo do açúcar. Também existem diversos estudos mostrando os benefícios das fibras na prevenção do câncer. Os estudos sugerem que as dietas ricas em fibras protegem contra o câncer de cólon e de mama (KING, 2003). Recomendação para consumo de fibras: » Grãos – sete a oito porções: os grãos que podem ser consumidos através dos cereais, pão, arroz e massas, são ricos em carboidratos complexos cheios de energia e proporcionam importantes nutrientes, incluindo a fibra. Junto com os vegetais e as frutas, os grãos devem formar a base da dieta. » Vegetais – pelo menos três porções: os vegetais são naturalmente pobres em calorias e quase livres de gordura. Proporcionam fibra, vitaminas, sais minerais e fitoquímicos. » Frutas – pelo menos duas porções: as frutas geralmente têm poucas calorias e pouca ou nenhuma gordura e contém fibras, vitaminas, sais minerais e fitoquímicos. As frutas frescas são geralmente mais ricas em fibras, porém também em calorias. » Legumes: pobres em gordura e sem colesterol, os legumes como feijões, ervilhas e lentilhas secas são a melhor fonte de proteínas vegetais e excelentes fontes de fibras. Prebióticos vs. Probióticos A saúde do sistema gastrointestinal está bem relacionada com o estilo de vida, embora alguns transtornos digestivos sejam hereditários ou se apresentem por causas desconhecidas. Os fatores relacionados com o estilo de vida que influenciam o bom funcionamento do sistema gastrointestinal são: os alimentos que consome, a quantidade de exercício que pratica, as atividades do dia e o nível de estresse (KING, 2003). Como é extremamente adaptável, o sistema digestório humano pode ajustar- se a uma variedade infinita de alimentos, a menos que microrganismos prejudiciais e potencialmente patogênicos dominem. Manter um equilíbrio apropriado da microbiota pode ser assegurado por uma suplementação sistemática da dieta com probióticos, prebióticos e simbióticos (BIELECKA, BIEDRZYCKA, MAJKOWSKA, 2002). Em virtude desse fato, nos últimos anos, o conceito de alimentos funcionais passou a 30 UNIDADE I │NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS concentrar-se de maneira intensiva nos aditivos alimentares que podem exercer efeito benéfico sobre a composição da microbiota intestinal (ZIEMER, GIBSON, 1998). Os prebióticos e os probióticos são atualmente os aditivos alimentares que compõem esses alimentos funcionais (Figura 3). Figura 3. Os prebióticos como fatores bifidogênicos e os mecanismos de atuação dos probióticos. Fonte: Saad, 2006. Existem várias definições na literatura para probióticos, prebióticos e simbióticos mas segundo Saad (2006) as definições aceitas são: » Probióticos: são microrganismos vivos, administrados em quantidades adequadas, que conferem benefícios à saúde do hospedeiro. A influência benéfica dos probióticos sobre a microbiota intestinal humana inclui fatores como efeitos antagônicos, competição e efeitos imunológicos, resultando em um aumento da resistência contra patógenos. Assim, a utilização de culturas bacterianas probióticas estimula a multiplicação de bactérias benéficas, em detrimento à proliferação de bactérias potencialmente prejudiciais, reforçando os mecanismos naturais de defesa do hospedeiro. 31 NUTRACÊUTICOS E FITOQUÍMICOS│ UNIDADE I » Prebióticos: são componentes alimentares não digeríveis queafetam beneficamente o hospedeiro, por estimularem seletivamente, a proliferação ou atividade de populações de bactérias desejáveis no cólon. Além disso, o prebiótico pode inibir a multiplicação de patógenos, garantindo benefícios adicionais à saúde do hospedeiro. Esses componentes atuam mais frequentemente no intestino grosso, embora eles possam ter também algum impacto sobre os microrganismos do intestino delgado. » Simbiótico: é um produto no qual um probiótico e um prebiótico estão combinados. Após leitura do artigo: SAAD, S. M. I. Probióticos e prebióticos: O estado da arte. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v. 42, no 1, p.1-16, 2006. Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid =S1516-93322006000100002>, responda: Quais são as substâncias que entram na categoria de prebióticos? Quais são as principais bactérias empregadas nos alimentos funcionais probióticos? Quais são as vantagens nutricionais e os mecanismos de atuação dos prebióticos e probióticos? Quais são os benefícios dos prebióticos e probióticos na prevenção de doenças? 32 UNIDADE IITÉCNICAS FARMACÊUTICAS CAPÍTULO 1 Formas farmacêuticas A parte da Farmacologia que estuda o preparo, a manipulação e a conservação dos medicamentos, visando à administração e assegurando uma perfeita eficácia terapêutica e conservação, chamamos de Farmacotécnica. Estuda as técnicas possíveis para transformar produtos naturais ou de síntese em medicamentos. Os medicamentos podem ser magistrais ou oficinais, mas qual seria a diferença? Os medicamentos magistrais são aqueles medicamentos prescritos pelo médico e preparados para cada caso, com indicação de composição qualitativa e quantitativa, da forma farmacêutica e da maneira de administração. Já os medicamentos oficinais são aqueles preparados na própria farmácia, de acordo com normas e doses estabelecidas por Farmacopeias ou formulários e com uma designação uniforme. A Farmacopeia é o Código Farmacêutico Oficial inscrito com a finalidade de regulamentar e imprimir rigor científico e uniformidade às práticas farmacêuticas, selecionando técnicas e métodos que sirvam de norma legal à preparação, caracterização, ensaio e doseamento das matérias primas empregadas e dos produtos acabados. Farmacopéias brasileiras: » 1ª. Edição (1926) » 2ª. Edição (1959) » 3ª. Edição (1976) » 4ª. Edição (1988) 33 TÉCNICAS FARMACÊUTICAS│UNIDADE II Aspectos fundamentais sobre medicamentos Segundo Korolkovas e Burckhalter (1988) existe distinção entre os termos droga, fármaco e medicamento que são termos usados para traduzir a única palavra inglesa drug. De acordo com os autores os três termos podem ser definidos como: » Droga: é a matéria prima mineral, vegetal ou animal da qual se podem extrair um ou mais princípios ativos; de acordo com esta acepção, os agentes terapêuticos de origem sintética não são drogas. » Fármaco: é a substância química de constituição definida que pode ter aplicação em Farmácia, seja como preventivo, seja como curativo, seja como agente de diagnóstico; a ser aceita esta definição, a matéria-prima mineral, vegetal ou animal da qual se podem extrair uma ou mais bases medicamentosas não é fármaco, pois sua constituição química não é necessariamente conhecida. » Medicamento: é o mesmo que fármaco, mas especialmente quando se encontra na sua forma farmacêutica. Já a Organização Mundial de Saúde não faz distinção entre fármaco e medicamento, pois define medicamento como “toda substância contida em um produto farmacêutico empregado para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos em benefício da pessoa a que se administra” e produto farmacêutico como “forma farmacêutica que contém um ou mais medicamentos juntamente com outras substâncias adicionadas no curso do processo de fabricação”. Alguns outros termos são muito utilizados, mas grande parte das pessoas não compreende o seu significado. É muito comum falar em medicamento de referência ou inovador, medicamento genérico e medicamento similar e quando se questiona sobre os medicamentos genéricos, a explicação convencional é que é um medicamento que precisa passar por testes de biodisponibilidade e bioequivalência. A seguir vamos compreender melhor esses termos. Diferença entre medicamento inovador, genérico e similar Podemos encontrar algumas definições na literatura sobre esses termos como os seguintes (SANTOS; TORRIANI; BARROS, 2013; WHO, 2012): » Medicamento Inovador ou de Referência: É o medicamento conhecido pelo nome fantasia, em geral mais recentemente lançado no 34 UNIDADE II │TÉCNICAS FARMACÊUTICAS mercado, com registro de propriedade intelectual, protegido por patentes e que costuma ser acompanhado do símbolo de marca registrada ®. » Medicamento Genérico: é o produto igual ou comparável ao de referência (também conhecido como: inovador, original ou de marca) em quantidade de princípio ativo, concentração, forma farmacêutica, modo de administração e qualidade; é bioequivalente, ou seja, pretende ser como ele intercambiável. Tem a mesma composição quantitativa e qualitativa de substâncias ativas. É geralmente produzido após expiração ou renúncia da patente e de direitos de exclusividade, comprovando sua eficácia, segurança e qualidade por meio de testes de biodispobilidade e equivalência terapêutica. O nome genérico da substância química é um nome sem proprietários. A International Nonproprietary Names (INN) facilita a identificação das substâncias farmacêuticas, os ingredientes farmacêuticos ativos. Cada INN é único, reconhecido globalmente e é de propriedade pública. O programa INN, da Organização Mundial de Saúde (OMS), visa “desenvolver, estabelecer e promover padrões internacionais em relação a produtos biológicos, farmacêuticos e assemelhados”. A OMS, o programa INN e o comitê de nomenclatura colaboram para selecionar um nome único, com aceitação internacional, para cada substância ativa a ser comercializada como produto farmacêutico, para evitar confusões capazes de prejudicar a segurança dos pacientes. » Medicamento Similar: é o medicamento que usa denominação genérica ou com marca, apresenta o mesmo fármaco, concentração, forma farmacêutica e via de administração que o medicamento de referência ou de marca registrada, mas não tem comprovada bioequivalência com o medicamento de referência e, por isso, não pode ser com ele intercambiável. O medicamento similar pode apresentar bioequivalência e biodisponibilidade diferente do medicamento de referência, pois muitas vezes contém excipientes diferentes. Os excipientes são os compostos inativos acrescentados na fórmula para proporcionar a forma farmacêutica ou dar as características dos adjuvantes. A Anvisa – Agência Nacional de Vigilância Sanitária (2014) determina as definições de biodispobilidade e bioequivalência: » Bioequivalência: é o estudo de biodisponibilidade comparativa entre dois ou mais medicamentos administrados em uma mesma via extravascular. Avalia os parâmetros relacionados à absorção do fármaco, 35 TÉCNICAS FARMACÊUTICAS│UNIDADE II a partir da forma farmacêutica administrada, contendo a mesma dosagem e mesmo desenho experimental. Dois produtos são bioequivalentes se suas biodisponiblidades (velocidade e extensão da absorção) são semelhantes, após administração na mesma dosagem. Segundo o FDA- USA (Administração Federal de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos), produtos bioequivalentes são equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas que, ao serem administrados na mesma dose molar e nas mesmas condições experimentais, não demonstram diferenças significativas na quantidade defármaco absorvido e velocidade de absorção. » Biodispobilidade: característica relacionada à eficácia clínica do medicamento. Traduz-se na velocidade e quantidade do princípio ativo ou fármaco, contido no medicamento, que alcança a circulação geral. Para medicamentos administrados via intravenosa, essa propriedade não existe porque o processo de absorção não ocorre por essa via de administração. Assim como os estudos clínicos são úteis para determinar a segurança e eficácia terapêutica, os estudos de biodisponibilidade são úteis para definir, em termos de medicamentos, como sua formulação afeta a farmacocinética do princípio ativo, requisito indispensável para avaliar a qualidade de um medicamento. Conceitos importantes para prática terapêutica Dose A segurança e a dose eficaz de um medicamento dependem de vários fatores, incluindo características da substância ativa, forma farmacêutica, via de administração e vários fatores relacionados ao paciente, incluindo idade, peso corporal, estado geral de saúde, condições patológicas e uso de outras terapias. Todos esses fatores são integrados aos ensaios clínicos. Por conveniência de administração, a maioria dos produtos é formulada de modo a conter a dose usual do fármaco em uma única unidade de dosagem como, por exemplo, cápsulas, ou num volume específico, por exemplo, 5 ml ou uma colher de chá de uma forma farmacêutica líquida. Para contemplar as exigências de dosagens, os fabricantes formulam medicamentos em mais de uma forma farmacêutica e em mais de uma concentração (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2007). 36 UNIDADE II │TÉCNICAS FARMACÊUTICAS A dose de um medicamento pode ser definida como a quantidade de medicamento que é necessária administrar por determinada via para se obter um efeito, observado pela resposta clínica. A dose pode ser denominada como terapêutica, máxima, mínima, tóxica ou letal. » Dose Terapêutica: é a quantidade de medicamento administrada, suficiente para se observar uma resposta clínica esperada. » Dose Máxima: é a quantidade máxima de medicamento que se consegue administrar em um organismo sem se observar reações indesejáveis. » Dose Mínima: é a quantidade mínima necessária do medicamento para se observar uma resposta clínica. » Dose Tóxica: é a quantidade de medicamento administrada onde já se observa efeitos de toxicidade. » Dose Letal: é a quantidade de medicamento administrada em um grupo controle onde 50% morrem. Efeito colateral vs. reações adversas » Efeito Colateral: um efeito diferente daquele efeito principal responsável pelo efeito e uso terapêutico do fármaco; assim, um efeito colateral pode ser benéfico ou indiferente. » Reações Adversas: de acordo com a RDC no 140, de 29 de maio de 2003, reação adversa é qualquer resposta a um medicamento que seja prejudicial, não intencional, e que ocorra nas doses normalmente utilizadas em seres humanos para profilaxia, diagnóstico e tratamento de doenças, ou para a modificação de uma função fisiológica. Índice terapêutico A dose eficaz mediana de um fármaco é a quantidade que produzirá a intensidade desejada do efeito em 50% dos indivíduos testados. A dose tóxica mediana é a quantidade que produzirá efeito tóxico definido em 50% dos indivíduos testados. A relação entre os efeitos desejados e não desejados de um fármaco é normalmente expressa como índice terapêutico, sendo definida como a razão entre a dose tóxica mediana (DT) e sua dose eficaz mediana (DE): DT50/DE50. 37 TÉCNICAS FARMACÊUTICAS│UNIDADE II Assim, espera-se que um fármaco com índice terapêutico de 15 tenha maior margem de segurança do que aquele com índice terapêutico de 5. Para determinados fármacos, o índice terapêutico pode ser tão baixo quanto 2, e cuidados extremos devem ser tomados na sua administração (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2007). Na tabela abaixo, o índice terapêutico são apresentados. Tabela 2. Índices terapêuticos de vários fármacos MENOR QUE 5 ENTRE 5 E 10 MAIOR QUE 10 Amitriptilina Clordiazepóxido Difenidramina Etclorvinol Lidocaína Metadona Procainamida Quinidina Barbituratos Diazepam Digoxina Imipramina Meperidina Paraldeído Primidona Tioridazina Bromoprida Glutetimida Hidrato de cloral Meprobamato Nortriptilina Paracetamol Pentazocina Propoxifeno Fonte: Allen Jr; Popovich; Ansel, 2007. Formas farmacêuticas A forma farmacêutica é a maneira como se apresenta um medicamento pronto para ser administrado. Essa forma deve garantir estabilidade, ação farmacológica e compatibilidade de formulação. É o estado final que as substâncias medicamentosas se apresentam depois de submetidas a uma ou mais operações farmacêuticas, com o fim de facilitar a administração e se obter o efeito desejado. As formas farmacêuticas podem ser sólidas, líquidas, pastosas ou gasosas como pode ser visto na tabela abaixo. Tabela 3. Formas farmacêuticas. SÓLIDAS LÍQUIDAS PASTOSAS GASOSAS Pós Granulados Comprimidos Drágeas Cápsulas Pílulas Supositórios Óvulos Soluções Xaropes Elixires Suspensões Emulsões Injetáveis Tinturas Extratos Pomadas Cremes Pastas Ceratos Linimentos Unguentos Loções Géis Aerossóis Fonte: Destruti, 2004. 38 UNIDADE II │TÉCNICAS FARMACÊUTICAS Formas sólidas Pós De acordo com a Farmacopeia Brasileira II, “pós são preparações provenientes de drogas vegetais ou minerais, assim como substâncias químicas submetidas a um grau de divisão suficiente para assegurar homogeneidade e lhes facilita a administração ou extração dos princípios ativos”. O termo pó tem mais de uma conotação em farmácia. Ele pode ser usado para descrever a forma física de um material, ou seja, uma substância seca constituída de partículas finamente divididas, ou pode ser usado para descrever um tipo de preparação farmacêutica, isto é, um pó medicamentoso destinado ao uso interno como, por exemplo, pó oral ou externo como pó tópico. Os pós são misturas íntimas de fármacos secos, finamente divididos e/ou substâncias químicas que podem ser destinadas ao uso interno ou externo (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2007). Assim, os pós são tanto um princípio ativo como uma forma farmacêutica pronta para uso. Suas principais vantagens são: » possibilidade de rápida preparação; » mascaramento de gosto e odor; » ausência de água; » maior estabilidade do princípio ativo; » facilidade de embalagem; » facilidade de absorção; » baixo custo de acondicionamento e transporte. Os pós tem apenas a desvantagem de somente poderem ser utilizados em preparações para as vias oral e tópica. Granulados De acordo com a Farmacopeia Brasileira II: “granulados são formas farmacêuticas sólidas que se apresentam na forma de grãos ou granulados irregulares”. Podem ser administrados diretamente ou utilizados na produção de comprimidos. Os granulados 39 TÉCNICAS FARMACÊUTICAS│UNIDADE II são mais estéticos do que os pós e mais agradáveis de ingerir, não aderem entre si e podem ser revestidos. Por outro lado, são mais suscetíveis ao calor e à umidade do que os comprimidos. Comprimidos De acordo com a Farmacopeia Brasileira II: “comprimidos são preparações farmacêuticas sólidas de formato variado, geralmente cilíndricas ou lenticulares, obtidas pela compressão de substâncias medicamentosas secas, acondicionadas ou não em excipientes inertes”. Também podemos definir como o pó comprimido em formato próprio, por exemplo, redondo ou ovalado. Pode ser sulcado, isto é, trazer uma marca que auxilia sua divisão em partes. Os comprimidos têm como vantagens: » boa estabilidade físico-química; » facilidade de preparação; » boa apresentação;» precisão de dosagem; » facilidade de administração. Os comprimidos têm como desvantagens: » impossibilidade de ajuste de dose; e » impossibilidade de obtenção econômica de pequenas quantidades. Tabela 4. Tipos especiais de comprimidos. Tipo de comprimido Característica De uso externo Preparação de soluções antissépticas e esterilizantes como, por exemplo, pastilhas de formol. Sublingual Proporciona rápida absorção do princípio ativo, entrando na corrente sanguínea sem passar pelo fígado; deve ser pequeno e de rápida desintegração. De dissolução na boca Chamada de pastilha, deve ter grande superfície de contato para facilitar a ação do princípio ativo e a atividade local. Deve dissolver-se de 30 a 60 minutos. Efervescente Dissolve-se na água e libera gás, o que causa sua desintegração. Como excipiente, temos o ácido cítrico, o ácido tartárico, o bicarbonato de sódio e o carbonato de sódio. Deve ser acondicionado em recipientes sem umidade. Revestido O revestimento visa proteger o princípio ativo contra a luz, a umidade, o oxigênio entre outros, e evitar a desintegração no estômago. Pellet Comprimido para implantação na pele. Deve ser estéril e de forma cilíndrica. Pode liberar o princípio ativo durante dias ou meses. Vaginal Deve apresentar ação local, microbicida ou regeneradora. 40 UNIDADE II │TÉCNICAS FARMACÊUTICAS Os adjuvantes são componentes importantes adicionados a formas farmacêuticas, são substâncias inertes, sendo assim não possuem atividade terapêutica. Em conjunto com o princípio ativo vão caracterizar o comprimido. A Farmacopeia possui uma série de adjuvantes, cujas características atendem às necessidades variadas da fabricação dos comprimidos, veja na tabela abaixo alguns exemplos. Tabela 5. Adjuvantes adicionados a comprimidos. TIPOS DE ADJUVANTES CARACTERÍSTICA Absorvente Tem a finalidade de absorver determinadas substâncias para que elas não alterem os comprimidos como por exemplo sílica-gel, sílica-aerossol. Aglutinantes Usados para a formação de uma liga dos pós depois da obtenção do granulado. São fundamentais para a desintegração do comprimido, agindo como um adesivo. Exemplos: lactose, gelatina, amido, carboximetilcelulose (CMC) e polivinilpirrolidona (PVP). Corantes Substâncias utilizadas para atender ao aspecto estético, para distinção de comprimidos e como auxiliares na homogeneização dos pós. Desagregantes ou desintegrantes Substâncias que promovem a desagregação ou desintegração dos comprimidos. Têm bom poder de absorção da água, inchando-se em contato com ela. Exemplos: amido e CMC. Diluentes Conferem peso adequado, completando-o, porque às vezes o princípio ativo não tem peso suficiente para o comprimido. Edulcorante e aromatizantes Adjuvantes usados para melhorar o sabor e o odor do medicamento. Um exemplo de edulcorantes é a sacarina, e exemplos de aromatizantes são essências de laranja, cereja, hortelã entre outros. Lubrificantes Permitem o escoamento dos pós e evitam a sua aderência. Exemplo: estearato de magnésio e talco. Molhantes Agem diminuindo a tensão superficial do comprimido, facilitando a desagregação, que é prejudicada pelos lubrificantes hidrófobos como, por exemplo, a trietanolamina e o tween 80. Tampões Agem mantendo o pH estável como, por exemplo, o citrato e o carbonato de cálcio. Drágeas A drágea é uma forma farmacêutica cujo princípio ativo fica envolvido por um revestimento de açúcar e corante. Contêm um núcleo com o medicamento, revestido por uma solução de queratina (goma-laca), açúcar e corante. Enquanto a maioria dos comprimidos se dissolve no estômago, as drágeas têm liberação entérica, isto é, liberam o princípio ativo no intestino. Suas vantagens são: » evita sabor e odor desagradáveis; » mascara substâncias que atacam as mucosas; e » facilita a deglutição. 41 TÉCNICAS FARMACÊUTICAS│UNIDADE II Suas desvantagens são: » impossibilidade de ajuste de dose; » impossibilidade de baixos custos; e » difícil preparação. Cápsulas Constituídas de um invólucro de gelatina e um medicamento em forma sólida, semissólida ou líquida (desde que o medicamento nessa forma não dissolva a cápsula). Suas vantagens são: » evita sabor e odor desagradáveis; » facilita a deglutição; » facilita a liberação do medicamento; » possibilidade de ter um invólucro gastrointestinal; » precisão de dosagem; » fácil administração. As cápsulas quando revestidas têm a desvantagem de não poderem ser produzidas em pequenas quantidades por encarecer o produto. Para que as cápsulas sejam viáveis, elas não devem sofrer alterações devido à temperatura que não deve exceder à 32oC e as substâncias ativas precisam ser estáveis a essa temperatura. As cápsulas podem ser classificadas como moles ou duras. As moles podem receber o nome de glóbulos, pérolas ou capsulinas. São utilizadas para acondicionar líquidos com volume de 0,25ml até 5ml. As duras são constituídas de gelatina, corantes, antioxidantes e agentes opacos, apresentam entre 8 e 16% de água. Tem formato cilíndrico, arredondado nas extremidades e são formadas de duas partes: corpo e cabeça, capa e tampa ou corpo e gorro. São usadas para fármacos sólidos e o enchimento pode ser manual ou industrial. Veja nesse link, um Videoaula de como manipular cápsulas: <http://www. youtube.com/watch?v=Z61m2g8wKlE>. 42 UNIDADE II │TÉCNICAS FARMACÊUTICAS Formas líquidas Elixir Forma farmacêutica para uso oral que contêm no mínimo 20% de álcool e 20% de açúcar. Deve ser usado para ativos solúveis em água e álcool, não podendo ser acrescentadas gomas. Suspensão É uma forma farmacêutica líquida constituída de duas fases: uma interna (sólida, insolúvel, descontínua ou dispersa) e outra externa, líquida (contínua). A fase sólida fica precipitada e ao administrar a suspensão, deve-se agitar o frasco para solubilizar a mistura. É uma forma líquida que pode ser empregada para ativos insolúveis em veículos usados normalmente. Solução oral As soluções são misturas homogêneas de dois ou mais componentes, o solvente é a água e o soluto ou dissolvido é a substância ativa com interesse nutricional. É uma forma que permite uma flexibilidade de dosagem, de fácil administração e rápida absorção, mas pode ser difícil mascarar o sabor ou odor desagradável do ativo e pode ser facilmente contaminado. Emulsões As emulsões são formas farmacêuticas líquidas de aspecto leitoso ou cremoso, resultantes da dispersão de um líquido em outro, no qual é imiscível, mas graças a um agente emulsificante ocorre a homogeneização das fases. Uma fase é oleosa e outra aquosa. 43 CAPÍTULO 2 Desenvolvimento de formas nutricionais Formas de apresentação dos nutracêuticos Fitoterapia Segundo Santos e colaboradores (2011), tem aumentado o uso da fitoterapia como prática médica integrativa em diversos países. A utilização de plantas medicinais no Brasil se deve a grande diversidade vegetal e o baixo custo associado à terapêutica, o que vem despertando a atenção dos programas de assistência à saúde e profissionais. O Ministério da Saúde, com a finalidade de evitar o uso inadequado dessa prática medicinal, tem demonstrado interesse por meio do incentivo de pesquisas relacionadas ao assunto, favorecendo a implantação de programas de saúde visando à distribuição e utilização desses medicamentos de forma racional. Baseado nesse contexto foi realizado levantamento de como esta temática vem sendo abordada e implementada no Sistema Único de Saúde (SUS). As pesquisas revelaram que nas duas últimas décadas, alguns estados e municípios brasileiros vêm realizando a implantação de programas de Fitoterapia na atenção primária à saúde, com o intuito de suprir as carências medicamentosas de suas comunidades. Apesarda crescente busca por integrativas medicamentosas, os estudos acerca da fitoterapia ainda são precários no Brasil, fazendo-se ainda necessárias pesquisas nessa área, de modo a ampliar o conhecimento dos profissionais e estudantes da saúde, auxiliando e tornando mais sólidas as bases de segurança e eficácia para implementação das práticas fitoterápicas no SUS. Estima-se que cerca de 82% da população brasileira utiliza, no tratamento de enfermidades, produtos à base de plantas medicinais. Segundo dados fornecidos pela Organização Mundial de Saúde (OMS) cerca de 80% da população mundial faz uso de algum tipo de planta medicinal na busca de alívio de algum sintoma doloroso ou desagradável, desse total, cerca de 30% ocorreu por indicação médica (SILVA; CASALI, 2000). Os fitoterápicos não são utilizados apenas na forma de chás, mas atualmente é muito frequente o uso através de diversas formas farmacêuticas como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, óvulos. 44 UNIDADE II │TÉCNICAS FARMACÊUTICAS Formas fitoterápicas líquidas Chá: a forma fitoterápica líquida mais conhecida é o chá que pode ser preparado pelos métodos de infusão, decocção e maceração. » Método de infusão: processo de extração com líquido (água) à temperatura elevada. Verte-se água quente sobre a massa de vegetal. Abafa-se por alguns minutos e côa-se o preparado. » Método de decocção: a ação do calor é ainda maior. O material vegetal vai para o cozimento junto com a água por um tempo que pode variar de 1 a 20 minutos. » Maceração: processo de extração realizado à temperatura ambiente, na presença de um líquido extrator, que pode ser a água, álcool, cachaça, vinho e óleos. Tintura: outra forma fitoterápica muito utilizada que pode ser preparada por maceração ou percolação, mas nesse caso, utiliza-se como líquido de extração o álcool de cereais. A diferença entre maceração e percolação é que a percolação é realizada através de um percolador. Xarope: possui veículo preparado à base de açúcar ou mel. Usado para melhorar e disfarçar o sabor das ervas ou princípios ativos. Muito utilizado para administração de fitoterápicos em crianças. Apresentações dos nutracêuticos Nutracêuticos em formas sólidas Cápsulas: como descrito no capítulo anterior, as cápsulas são formas farmacêuticas sólidas com invólucro duro ou mole de capacidade variável. O conteúdo pode ser sólido, líquido ou semissólido. Normalmente, o invólucro é constituído de gelatina (cápsulas gelatinosas). Mas para atender aqueles pacientes que possuem restrições a derivados de carne, por motivos diversos, existe a opção de usar cápsulas vegetais nos medicamentos manipulados. Elas são feitas a partir de um derivado de fibras de celulose chamada hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Vantagens das cápsulas vegetais: 45 TÉCNICAS FARMACÊUTICAS│UNIDADE II » mascaram de forma eficaz sabores e odores desagradáveis; » boa estabilidade e boa disponibilidade; » sistema de liberação modificada (prolongada e entérica); » protegem o fármaco de agentes externos. Desvantagens das cápsulas vegetais: » restrições de uso para pacientes com dificuldade de deglutição (crianças, idosos etc.); » inadequada para altas dosagens de ativos. As cápsulas duras são usadas para encapsular pós ou grânulos enquanto que as moles (que se deformam facilmente) são usadas geralmente para encapsular líquidos como os óleos de gérmen de trigo, de fígado de bacalhau e de lúpulo, as vitaminas, minerais e oligoelementos. Um exemplo de cápsula de gelatina dura ou mole inclui a administração de betacaroteno como suplemento alimentar. Em cápsulas de gelatina mole, o betacaroteno encontra- se numa solução ou suspensão de um óleo alimentar. Nessa forma farmacêutica, o betacaroteno é preferencialmente estabilizado com uma mistura antioxidante de tocoferol, palmitato de ascorbilo e lecitina. As microcápsulas têm sido usadas para encapsular óleos. Um exemplo comum é a encapsulação de ômega-3 para compensar a deficiência na dieta por menor consumo de peixe. Esse conjunto de moléculas são quimicamente insaturadas, o que as torna vulneráveis à oxidação. Encontramos esse nutriente nos peixes como atum, sardinha e salmão e vegetais como espinafre e feijão. A sua extração origina um produto instável e com sabor desagradável (PINTO, 2010). I. Pós para uso interno São formas farmacêuticas originadas de drogas vegetais submetidas a um grau de divisão suficiente para lhes assegurar homogeneidade. Existem os pós simples que são constituídos por um tipo de substância e os pós compostos que resultam da mistura de dois ou mais pós simples. 46 UNIDADE II │TÉCNICAS FARMACÊUTICAS Características dos pós para uso interno: » são mais estáveis que as preparações líquidas; » possuem tamanho de partícula reduzido, o que permite dissolução mais rápida, consequente absorção; » maior facilidade de deglutição; » exigem mais tempo de preparo; » podem ser instáveis quando expostos a condições atmosféricas adversas. Tabela 6. Tipos de pós para uso interno. Apresentações Preparações Características Pós a granel Shakes Chá Suco Sopa São dispensados em frascos ou potes. Administrados com o uso de colheres de medida ou medidores. Sachês individuais Shakes Suco Chá Sopa Sachês efervescentes Destinada à administração em doses individuais. Permite uso de doses elevadas de ativos. O sachê deve ser revestido por filme de alumínio ou filme plástico termossoldado. II. Pós para uso interno – Shakes Os shakes são de fácil preparação, mascaram o sabor desagradável de diversos ativos. É o veículo ideal para idosos e crianças. É uma alternativa para administrar doses altas de ativos e serve como suplementação. A dose máxima é cerca de 30g. Sugestão de fórmulas de shakes. Shake 1 – Antienvelhecimento com fibras. Benefício para pele, unha e cabelo. LN2 IN ----------------------- 500mg Aroma Pina Colada --------- 0,5g Base Shake com fibras de soja ---- qsp 1 sachê (20g) 47 TÉCNICAS FARMACÊUTICAS│UNIDADE II Posologia: dissolver o conteúdo de um sachê em 200ml de água. Agitar e beber em seguida. Consumir um sachê, uma vez ao dia. Shake 2 – Antienvelhecimento. LN2 IN ----------------------- 500mg Aroma morango ------------ 0,5g Base Shake nutrivital ----- 20g (uma colher de sopa) Posologia: restituir em 200ml de leite desnatado ou soja. Agitar e beber em seguida. Consumir um sachê, uma vez ao dia. Shake 3 – Com fibras. Psyllium --------------------- 300mg Agar-agar ------------------- 300mg Glucomannam ------------- 300mg Farinha de maracujá ----- 500mg Pectina ----------------------- 100mg Edulcorante ----------------- quantidade suficiente Flavorizante ----------------- quantidade suficiente Base para shake ------------ quantidade suficiente para 10g Aviar 60 doses (1 dose = 10g) – Sabor sugerido: tangerina. Posologia: tomar 2 copos medida de 5g misturado em 1 copo de água (250ml), 2 x ao dia. Tomar imediatamente após o preparo. Se preferir, utilizar mixer ou liquidificador. O que é LN2®IN 250mg? Fórmula magistral elaborada com o ativo LN2®IN – Silício complexado com taurina e Panax ginseng protegido com minerais. Revitaliza pele, cabelo e unhas. Foi desenvolvido pela Vital Especialidades. 48 UNIDADE II │TÉCNICAS FARMACÊUTICAS LN2 é um sistema de tratamento dermocosmético integrado inovador desenvolvido para ativar as funções vitais da pele, cabelos e unhas, promover bem-estar, equilíbrio e prevenir o envelhecimento. III. Pós para uso interno – Efervescentes Quando o médico receita altas quantidades de vitaminas e minerais e essa quantidade não cabe em 1 cápsula, é comum queos farmacêuticos fracionem em 2 ou até 3 cápsulas mas isso não é muito bem aceito pelos pacientes. Um efervescente é uma forma farmacêutica que contém componentes que liberam rapidamente dióxido de carbono quando em contato com a água. Geralmente são utilizados os ácidos cítrico, tartárico ou mistura dos dois. Uma alternativa interessante nesse caso é a manipulação de doses unitárias na forma de um pó efervescente. Segundo Paludetti e Gama (2007) alguns cuidados são necessários: » Pacientes que não podem usar o efervescentes: os efervescentes são contraindicados aos pacientes gastroplastizados, hipertensos, pacientes com problemas estomacais ou intolerantes aos componentes responsáveis pela efervescência. » Fármaco irritante direto do trato gastrointestinal: deve-se avaliar o quanto o fármaco é irritante ao trato gastrointestinal, pois, por ter essa forma, o contato com as mucosas será maior. Analisar se não é mais interessante o uso de outra forma. » Fármacos que sofrem decomposição no estômago: caso o fármaco sofra decomposição no estômago, não se deve utilizar a forma de efervescentes. » Fármacos solúveis em água: para desenvolver o fármaco na forma efervescente, o mesmo deve ter solubilidade em água. » Sabor do fármaco: se o fármaco for muito ácido, salgado ou amargo, a forma efervescente é ideal, já que serão adicionados edulcorantes e flavorizantes para mascarar o sabor. » Doses maiores que 500mg: condição ideal para desenvolvimento de efervescentes. Para saber sobre medicamentos efervescentes leia o artigo: PALUDETTI, L. A.; GAMA, R. M. Medicamentos efervescentes. Revista Rx, no 2, p. 18 -22, 2007. 49 TÉCNICAS FARMACÊUTICAS│UNIDADE II Disponível em: <http://revistarx.com.br/wp-content/uploads/2009/04/rev-rx- 2007-02-p18-23-embrfrm-pdf.pdf> Nutracêuticos em formas semissólidas I. Gomas mastigáveis Forma farmacêutica preparada com gelatina e glicerina. Usada para administrar medicamentos de absorção gastrointestinal e de uso sistêmico. Contém educorantes, corantes, flavorizantes, conservantes e usualmente ácido cítrico. Essa é uma forma que mascara de forma bem eficaz o sabor de fármacos amargos, tem a consistência macia e agradável ao mastigar, tem sabor levemente ácido e não irrita a mucosa oral. Sugestão de Fórmula de Bala de Goma. Bala de Goma Firmadora e Antioxidante: Eurol BT ------------------------------------ 2 ml LN2 IN -------------------------------------- 250mg Flavorizante de abacaxi/hortelã ----- 0,20g Bala de goma ------------------------------ 1 unidade Posologia: ingerir 1 bala de goma antioxidante diariamente. Contém ingredientes antioxidantes naturais que, juntos, irão retardar os efeitos do envelhecimento cutâneo e renovar a sua beleza. Ativa e protege as células da pele, cabelo e unha. II. Pastilhas ou filmes Orodispersíveis São formas sólidas que desintegram ou dissolvem lentamente na boca. Pode apresentar um ou mais ativos de ação local ou sistêmica, veiculados em base flavorizada e edulcorada, moldada e comprimida. Apresenta desintegração lenta e uniforme, tem sabor agradável, requer alta temperatura para preparo, é como preparar balas. Devido à simplicidade de administração e efeito imediato e imperceptível, esses sistemas são úteis para crianças e idosos. Esses sistemas são limitados a substâncias cujas quantidades a administrar sejam da ordem de centigramas. As pastilhas tradicionais são mais flexíveis quanto à quantidade a ser administrada, pois podem chegar a ter 5 gramas de massa. 50 UNIDADE II │TÉCNICAS FARMACÊUTICAS III. Pirulito Semelhante às pastilhas, com a diferença de ser preso a um palito. Forma de escolha para uso pediátrico. IV. Chocolate medicamentoso É uma preparação farmacêutica obtida com a mistura de chocolate com um ou mais insumos farmacêuticos ativos destinados à ingestão oral, podendo ou não ser mastigado. São edulcorados, flavorizados, aquecidos e moldados. É desenvolvido em uma base sem açúcar nem lactose, contém 54% de cacau orgânico e outros ingredientes como: farinha de soja orgânica, além de sucralose para adoçar. Sugestão de fórmula de chocolate medicamentoso. Chocolate nutracêutico antienvelhecimento: LN2 IN ------------------------------------ 250mg Aroma baunilha ------------------------ 0,25g Base de chocolate nutracêutico ---- quantidade suficiente para 1 unidade Posologia: consumir um chocolate, uma vez ao dia. Nutracêuticos em formas líquidas I. Soluções Podemos encontrar soluções na forma de bebidas com várias designações. As bebidas têm sido muito utilizadas como um sistema para ingredientes nutritivos. Bebidas funcionais como os smoothies e sumos têm sido bem aceitos pelos consumidores e oferecem alternativas ótimas aos comprimidos e às cápsulas. As bebidas, em forma de soluções, podem ser preparadas por um constituinte ou vários. Quando se pretende formular e fortificar uma bebida com proteínas, é importante conhecer as fontes de proteínas, as suas funcionalidades e necessidades, mas também os tipos de bebidas que existem, os processos de fabricação associados e as embalagens que confiram a máxima proteção química, física e microbiológica. Por exemplo, as proteínas da soja e do leite podem apresentar problemas funcionais como viscosidade e solubilidade, sensoriais como cor, aroma e transparência ou nutritivos como teor de aminoácidos que pode limitar o seu uso. 51 TÉCNICAS FARMACÊUTICAS│UNIDADE II Essas bebidas podem conter uma mistura de proteínas, gorduras, carboidratos e fibras solúveis e insolúveis. Todos esses constituintes possuem propriedades físico-químicas diferentes, assim essas bebidas podem conter sólidos dissolvidos ou suspensos em água, em emulsão numa dispersão coloidal; a utilidade das proteínas depende da solubilidade em água, assim, bastante dependente do valor de pH. Em alguns casos, pH reduzidos podem modificar o aroma e a função das proteínas positiva ou negativamente. As bebidas prontas para beber requerem mais cuidado com a solubilidade do que aquelas produzidas a partir de misturas de pós secos (PINTO, 2010). 52 CAPÍTULO 3 Nutracêuticos Os nutracêuticos são suplementos alimentares. Introdução Para preparação de um nutracêutico ou de um alimento funcional é necessário a realização sequencial das etapas de: identificação da substância com interesse nutritivo, a extração total ou parcial da matriz em que ocorre naturalmente, o seu isolamento quando necessário, a inclusão num suporte que seja simultaneamente utilizável pelo paciente, proporcionando as condições para que o novo produto tenha uma estabilidade longa o suficiente e que permita a utilização por um longo período. Isto é, deve ser preparado de forma que mantenha a qualidade por muito tempo (PINTO, 2010). Os nutracêuticos apresentam-se como formas farmacêuticas que são as soluções, xaropes, emulsões, suspensões, pós, comprimidos, cápsulas entre outros, conforme descrito anteriormente nesse material. As formas farmacêuticas mais comuns são as soluções que podem ser soluções aquosas, simples ou extrativas obtidas por maceração, infusão ou decocção para administração de substâncias solúveis em água; emulsões para administração de substâncias lipossolúveis e a suspensão é utilizada quando a substância não se dissolve completamente na água. As formas sólidas também têm sido muito empregadas, já que são formas práticas de administração. Técnicas utilizadas na extração As matérias primas utilizadas para extração de ativos no desenvolvimento de nutracêuticos podem ser de origem vegetal, animal ou mineral. A extração é um processo importante, pois realça a concentração da substância, elimina outros componentes que não são desejados por não ter interesse nutritivoe/ou possuir propriedades tóxicas, por exemplo, e assim promove-se um aumento na estabilidade química e física do produto. 53 TÉCNICAS FARMACÊUTICAS│UNIDADE II Secagem As matérias-primas, principalmente as de origem vegetal, possuem um alto teor de água que pode acarretar na degradação das substâncias e no desenvolvimento de microrganismos como fungos e bactérias. Assim é importante realizar a secagem desse tipo de matéria-prima, além de prevenir a contaminação por microrganismos, a redução nos teores de água facilitam o processamento da matéria-prima. Várias técnicas podem ser empregadas para secagem, a mais simples é a secagem por exposição ao ar, mas dessa forma pode acontecer a contaminação por poeiras e insetos, então o mais recomendado seria a secagem em estufa com temperatura e umidade controlada. A liofilização é outra técnica de secagem especializada que se baseia na sublimação da água. Esse processo de secagem é vantajoso, pois pode ser empregado em materiais sensíveis. No final o produto obtido possui entre 1 e 5% de água residual, o que o torna muito higroscópico, segundo Pinto (2010) o resíduo (o pó seco) deve ser acondicionado em recipiente bem selado e, no caso de se tratar de substâncias termolábeis (sensíveis ao calor), deve ser conservado ao abrigo da luz e a baixas temperaturas. Extração A extração de substâncias ativas com valor nutritivo de suas matrizes naturais tem várias finalidades como, por exemplo, eliminar substâncias pouco interessantes nutricionalmente ou que dificultem o seu processamento. Também se pode obter uma concentração maior de substâncias ativas dessa maneira. Geralmente os métodos tradicionais de extração utilizam solventes que geralmente são hidrofóbicos e por motivos toxicológicos e econômicos têm sido substituídos ou utiliza-se uma técnica onde o solvente é completamente removido após a extração. Outra técnica de extração utilizada é a destilação normalmente na presença de um solvente que pode ser orgânico ou aquoso. Nesse processo, os constituintes voláteis passam para a fase de vapor e são recolhidos por condensação. Essa técnica é muito utilizada para obtenção de óleos essenciais (PINTO, 2010). 54 UNIDADE IIIASPECTOS TOXICOLÓGICOS CAPÍTULO 1 Toxicologia de nutrientes Toxicologia e estudos de toxicidade Toxicologia A Toxicologia é a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações de substâncias químicas com o organismo. Entende-se como agente tóxico ou toxicante entidade química capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição. A intoxicação é um processo patológico causado por substâncias endógenas ou exógenas e caracterizado por desequilíbrio fisiológico, em consequência das alterações bioquímicas no organismo. Esse processo é evidenciado por sinais e sintomas, ou mediante dados laboratoriais. O termo xenobiótico é usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo. Agentes poluentes da atmosfera e metais do tipo chumbo e mercúrio são xenobióticos, desde que não possuam papel fisiológico conhecido para o organismo. Dependendo das condições de exposição, toda substância pode agir como toxicante, causando efeito nocivo ao ser vivo. Inclusive, todos os medicamentos possuem, em menor ou maior grau, propriedades tóxicas, provocando efeitos adversos, sendo a dose um dos fatores preponderantes que determinam a intoxicação. À medida que aumenta a dose, os efeitos adversos dos medicamentos se acentuam (OGA, 1996). Toxicocinética A Toxicocinética é o estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a sua concentração no plasma, relacionando os processos de absorção, distribuição e eliminação do agente em função do tempo. 55 ASPECTOS TOXICOLÓGICOS│ UNIDADE III A toxicidade de uma substância depende da dose. A concentração de uma substância química em seu local de acão é, em geral, proporcional à dose, mas a mesma dose de dois ou mais produtos químicos pode levar a concentrações amplamente diferentes na disposição dos toxicantes. Por exemplo, se a fração absorvida ou a taxa de absorção for baixa, um toxicante pode nunca atingir concentrações altas o suficiente para produzir toxicidade em um potencial local de acão; a distribuição de um toxicante pode ser tal que ele se concentre em um tecido que não é seu órgão-alvo, diminuindo, dessa forma, sua toxicidade; a biotransformação de um agente químico pode resultar na formação de metabólitos mais ou menos tóxicos que o composto de origem, a uma taxa mais rápida ou mais lenta, com consequências óbvias para a concentração no órgão-alvo e, consequentemente, para a toxicidade também. Se um toxicante é distribuído e armazenado na gordura, sua eliminação provavelmente será lenta, pois níveis muitos baixos no plasma impedem que o clearance renal ou outros clearances ocorram de forma rápida (KLAASSEN; WATKINS, 2012). A absorção é a passagem de substâncias do local de contato para a circulação sanguínea. Nessa passagem, os agentes atravessam várias barreiras que são as membranas, tais como do epitélio estratificado da pele, dos pulmões, do trato gastrintestinal e endotélios capilares. Os xenobióticos atravessam as membranas por diferentes mecanismos, dependendo de suas propriedades físico-químicas. Os xenobióticos são transportados pelo sangue e pela linfa para os diversos tecidos. Portanto, a distribuição depende muito dos fluxos sanguíneos e linfáticos nos diferentes órgãos, além de sofrer interferência de outros fatores tais como fixação às moléculas proteicas, diferenças regionais de pH e coeficiente de partição óleo/água de cada substância. Naturalmente, o equilíbrio de distribuição é atingido rapidamente nos tecidos que recebem grande circulação dos fluidos (coração, cérebro, fígado) e lentamente nos órgãos pouco irrigados (ossos, unhas, dentes). Inicialmente os órgãos mais irrigados recebem grande quantidade de xenobiótico, mas, após algum tempo, órgãos menos irrigados podem acumular maior quantidade do agente, desde que possuam maior afinidade ou maior poder de retenção do que os órgãos intensamente irrigados. É o caso, por exemplo, do chumbo que 2 horas após sua administração em animais encontra-se 50% da dose no fígado e após 30 dias, 90% do metal permanece no organismo, acumulado no tecido ósseo. Os agentes tóxicos, assim como os fármacos e outras substâncias, são excretados pela urina, bile, fezes, ar expirado, leite, suor e outras secreções, sob forma inalterada ou modificada quimicamente. É necessário que as substâncias passem por um processo de biotransformação para serem eliminadas do organismo, visto que a maioria dos agentes são lipossolúveis e para melhor excreção devem estar na forma hidrossolúvel. 56 UNIDADE III │ASPECTOS TOXICOLÓGICOS A biotransformação é toda alteração que ocorre na estrutura química da substância, no organismo. Geralmente esse processo ocorre por meio da atuação de enzimas inespecíficas. E finalmente, a excreção é o processo pelo qual uma substância é expulsa do organismo. Difere da eliminação por biotransformação, pois, nesse processo, as substâncias simplesmente mudam de estrutura, mas continuam permanecendo no organismo sob a forma de metabólitos (OGA, 1996). Dose Todas as substâncias administradas em doses tóxicas ou não tóxicas poderão ter efeitos colaterais. De fato, a intensidade da resposta biológica é proporcional à dose administrada. Não existem valores únicos e doses para as quais todos os indivíduos tenham sintomas de intoxicação. No entanto, existe uma dose para qual a média estatisticamente determinada não produz efeitos tóxicos para uma população,a chamada dose terapêutica, mas se dentro dessa dose terapêutica, existirem sintomas de intoxicação, estes poderão depender de vários fatores referentes à toxicocinética, isto é, pode ocorrer nas fases de absorção, distribuição ou biotransformação ou estar relacionada a polimorfismos genéticos (PINTO, 2010). O termo dose é frequentemente empregado para especificar a quantidade de uma substância química administrada a um organismo vivo, geralmente é expressa por unidade de peso corpóreo. Dependendo da via de administração, a dose efetivamente absorvida pode não ser idêntica a administrada. Para se conhecer a dose efetiva que provoca um efeito adverso, deve-se conhecer a sua toxicocinética considerando-se as diferentes vias de exposição (OGA, 1996). Estudos de toxicidade Para se conhecer os efeitos tóxicos de uma substância, deve-se proceder à realização de testes toxicológicos. Esses testes são aplicados em animais de laboratório e sob condições previamente estabelecidas, permitem esclarecer os possíveis efeitos das substâncias em humanos expostos a elas. Com relação aos medicamentos, os testes de toxicidade sucedem as triagens farmacológicas gerais e são feitos somente com fármacos que mostram efeitos farmacológicos úteis. Geralmente realizam-se testes in vitro, inicialmente, com culturas de células para uma primeira triagem e avaliação da citotoxicidade antes dos testes em animais. 57 ASPECTOS TOXICOLÓGICOS│ UNIDADE III No Brasil, a Resolução no 1/1978 (D.O. 17/10/1978) do Conselho Nacional de Saúde, estabelece cinco tipos de ensaios de toxicidade: aguda, subaguda, crônica, teratogênica e embriotoxicidade e estudos especiais. A lista de estudos pode variar de um país para outro, mas basicamente inclui os seguintes tópicos: » Informações preliminares. » Toxicidade aguda. » Toxicidade subcrônica (curta-duração). » Toxicidade crônica (longo prazo). » Mutagênese e carcinogênese. » Reprodução e teratogênese. » Toxicocinética. » Efeitos locais sobre a pele e olhos. » Sensibilidade cutânea. » Ecotoxicidade. Avaliação da dosagem dos nutrientes Valores de referência Quando há necessidade de avaliar a qualidade nutricional da alimentação e da programação de dietas considera-se o atendimento às necessidades de nutrientes e energia, determinadas de acordo com as características de sexo, estágio de vida, atividade física e medidas corporais de indivíduos saudáveis. Tanto para a avaliação da dieta como para sua prescrição, são estabelecidos valores de referência para ingestão de nutrientes, os quais são periodicamente atualizados. Assim, são introduzidos novos conhecimentos sobre eventuais manifestações aos extremos de exposição, ou seja, sinais carenciais decorrentes de ingestão insuficiente, ou de toxicidade, que indicam efeitos adversos decorrentes do excesso de consumo (PADOVANI et al., 2006). No Brasil, a Anvisa apresentou a Consulta Pública no 80, de 13 de dezembro de 2004, onde apresenta o Regulamento Técnico sobre Ingestão Diária Recomendada (IDR) para 58 UNIDADE III │ASPECTOS TOXICOLÓGICOS proteína, vitaminas e minerais. A Ingestão Diária Recomendada (IDR) é a quantidade de proteínas, vitaminas e minerais que deve ser consumida diariamente para atender às necessidades nutricionais da maior parte dos indivíduos e grupos de pessoas de uma população sadia. A sigla IDR em português também pode ser encontrada como DRI e vem do termo em inglês Dietary Reference Intake, são valores de recomendação de nutrientes e energia adotados pelos Estados Unidos e Canadá que vêm sendo publicados desde 1997, na forma de relatórios parciais elaborados por comitês de especialistas organizados por uma parceria entre o Institute of Medicine norte-americano e a Agência Health Canadá. Segundo Cozzolino (2009), as DRIs diferem das RDAs e das RNIs anteriores em seu conceito, conforme descrito a seguir: » Foram incluídas nas DRIs valores de nutrientes visando à diminuição do risco de doenças crônicas não transmissíveis, quando os dados específicos de segurança e eficácia para o nutriente estavam disponíveis. Portanto, não se considerou apenas a ausência de sinais de deficiência, como era feito anteriormente. » Foram estabelecidos níveis superiores de ingestão de nutrientes quando havia dados de risco de efeitos adversos à saúde. » Foram recomendados mais estudos para o estabelecimento de recomendações de ingestão de componentes dos alimentos (compostos bioativos) que ainda não satisfazem os conceitos convencionais de nutrientes, mas que poderiam causar algum benefício à saúde quando consumidos regularmente nas dietas (por exemplo: carotenoides, flavonoides etc.). A Ingestão Diária Recomendada conhecida pela sigla DRIs, considera quatro valores de referência de ingestão de nutrientes e possui maior abrangência que as RDAs, sendo concebidas para substituí-las. As DRIs podem ser utilizadas para planejar dietas, definir rotulagem e planejar programas de orientação nutricional. Para a construção de seus limites, conforme citado, foram considerados também os dados relacionados à redução de risco para doenças crônicas não transmissíveis, e ainda foi incluída, quando possível, a recomendação de que a ingestão diária não deve ultrapassar um limite máximo para evitar riscos de efeitos adversos. 59 ASPECTOS TOXICOLÓGICOS│ UNIDADE III Após a Consulta Pública no 80, a Anvisa publicou a Resolução RDC no 269 de 22 de setembro de 2005 com o Regulamento Técnico sobre Ingestão Diária Recomendada (IDR) para proteína, vitaminas e minerais. Essa Resolução está disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/1884970047457 811857dd53fbc4c6735/RDC_269_2005.pdf?MOD=AJPERES> O que é a RDA? A RDA é a ingestão diária de um nutriente que se considera suficiente para atender às necessidades nutricionais de praticamente todos (97% a 98%) os indivíduos saudáveis de um determinado grupo de mesmo sexo e estágio de vida (estágio de vida considera a idade e, quando aplicável, a gestação e lactação). Para o estabelecimento da RDA é necessário que a EAR (Necessidade Média Estimada) tenha sido determinada, isto é, que os dados disponíveis sejam suficientes para estabelecer um valor médio de recomendação que atenda às necessidades de 50% dos indivíduos do grupo considerado. Portanto, se não for possível obter a EAR, o valor de RDA não poderá ser estabelecido. Considerando a curva normal de distribuição das necessidades, a RDA é situada a dois desvios-padrão positivos da EAR (COZZOLINO, 2009). Ou seja: RDA = EAR + 2DP1 Se os dados sobre a variabilidade das necessidades de determinado nutriente forem insuficientes para se calcular o desvio-padrão, assume-se um Coeficiente de Variação (CV) de 10%. Assim, o valor de RDA = 1,2 EAR. Definições das DRIs Segundo as Recomendações de Nutrientes publicada por Cozzolino (2009), que também pode ser encontrada em revisão de Padovani e colaboradores (2006): Necessidade Média Esperada Conhecida pela sigla EAR, do inglês Estimated Average Requirement, trata-se de um valor de ingestão diária de um nutriente que se estima suprir a necessidade de metade (50%) dos indivíduos saudáveis de um grupo de mesmo gênero e estágio de vida. A EAR corresponde à mediana da distribuição de necessidades de um dado nutriente. Coincide com a média quando a distribuição é simétrica. 60 UNIDADE III │ASPECTOS TOXICOLÓGICOS Ingestão Dietética Recomendada Conhecida pela sigla RDA, do inglês Recommended Dietary Allowance, como já citado no tópico anterior, é o nível de ingestão dietética diária suficiente para atender às necessidades de um nutriente de praticamente todos (97% a 98%) os indivíduos saudáveis de um determinado grupo de mesmo gêneroe estágio de vida. Para a determinação da RDA, se utiliza a EAR. Ingestão adequada Conhecida pela sigla AI (Adequate Intake), é utilizada quando não há dados suficientes para a determinação da EAR e consequentemente da RDA. Pode ser considerado um valor estimado prévio à RDA. Baseia-se em níveis de ingestão ajustados experimentalmente ou em aproximações da ingestão observada de nutrientes de um grupo de indivíduos aparentemente saudáveis. Segundo Cozzolino (2009), esses valores serão reavaliados a partir de novos estudos, que proporcionem maior grau de confiabilidade sobre aqueles. Limite superior tolerável de ingestão Conhecido pela sigla UL (Tolerable Upper Intake Level) é o valor mais alto de ingestão diária continuada de um nutriente que aparentemente não oferece risco de efeito adverso à saúde para a maioria dos indivíduos em um determinado estágio de vida ou gênero. O UL não é um nível de ingestão recomendado. O estabelecimento do UL surgiu com o crescimento da prática de fortificação de alimentos e do uso de suplementos alimentares. O UL ainda não está estabelecido para todos os nutrientes. No artigo publicado por Padovani e colaboradores (2006) você poderá encontrar as tabelas com os valores de referência das quatro categorias publicadas entre 1997 e 2005. Os autores reuniram os valores de EAR e RDA, além dos valores de UL. Veja o artigo citado: PADUVANI, R. M.; FARFAN, J.; COLUGNATI, F. A. B.; DOMENE, S. M. A. Dietary reference intakes: aplicabilidade das tabelas em estudos nutricionais. Revista de Nutrição, v. 19, no 6, p. 741-760, 2006. Disponível em: <http://www.scielo.br/ scielo.php?pid=S1415-52732006000600010&script=sci_arttext> 61 ASPECTOS TOXICOLÓGICOS│ UNIDADE III Adequação da ingestão alimentar Como não é possível fazer testes em humanos para avaliar de forma precisa nem o verdadeiro consumo habitual nem a verdadeira necessidade do nutriente para determinado indivíduo, mas é possível avaliar aproximadamente se a ingestão de um indivíduo atinge as necessidades, é realizada uma avaliação que pode ser chamada de adequação aparente. Segundo Marchione e colaboradores (2004), para avaliar a ingestão de nutrientes é necessário inicialmente estabelecer a ingestão habitual do indivíduo e, em seguida confrontá-la com as necessidades desse mesmo indivíduo. A ingestão habitual pode ser definida como a média de ingestão do nutriente por um grande período de tempo (LIU et al., 1978; TARASUK; BEATORI, 1992). Conforme relatado por Marchione e colaboradores (2004), para estabelecer a ingestão de nutrientes devem ser utilizados métodos de inquérito alimentar, sendo os mais indicados os registros alimentares e recordatório de 24 horas. A melhor estimativa da ingestão do nutriente pelo indivíduo é dada pela média de vários dias de consumo dietético obtido por esses métodos. Os métodos como história dietética e o questionário de frequência alimentar que se utilizam de listas fechadas de alimentos não são apropriados para esta finalidade. Leia mais sobre esse assunto no artigo: MARCHIONI, D.M.L; SLATER, B.; FISBERG, R. M. Aplicação das Dietary Intakes na Avaliação da Ingestão de Nutrientes para indivíduos. Revista de Nutrição, v. 17, no 2, p. 207-216, 2004. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/rn/v17n2/21133. pdf> 62 UNIDADE IVASPECTOS LEGAIS CAPÍTULO 1 Legislação e rotulagem de produtos O rótulo tem por função orientar o consumidor sobre os constituintes dos alimentos, promovendo escolhas alimentares saudáveis. No entanto, isto não significa que os consumidores o estejam utilizando como uma ferramenta para a escolha dos alimentos que deverão compor sua dieta e, assim, reduzir os excessos alimentares e os danos ocasionados à saúde. (CAVADA et al., 2012) Histórico da rotulagem de produtos A rotulagem de alimentos foi legalizada pela primeira vez em 1906, pelo Food and Drug Act, que obrigava a correta identificação do produto e do fabricante no rótulo e tornava ilegal vender alimentos contaminados. Desde então, tem havido constante sucessão de leis que tem lidado com as informações que devem identificar a embalagem de produtos alimentares destinados à venda. Nos Estados Unidos, a NLEA (Rotulagem Nutricional e Educação Act) de 1990, que entrou em vigor em 1994, determinou um rótulo padrão para os produtos alimentícios, que deve incluir diversas informações sobre o produto. Desde janeiro de 2006, o FDA obriga a identificação da quantidade de gordura trans nos rótulos nutricionais. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária em parceria com a Fundação de Empreendimentos Científicos e Tecnológicos (FINATEC)/Departamento de Nutrição da UnB publicaram o ‘Manual de Orientação às Indústrias de Alimentos’ em 2005, onde informam a importância da Rotulagem Nutricional de Alimentos e suas condições. 63 ASPECTOS LEGAIS│ UNIDADE IV Nesse capítulo vamos abordar questões apresentadas no Manual de Orientação às Indústrias de Alimentos que está disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/ wps/wcm/connect/5f53be80474583c58ee8de3fbc4c6735/manual_industria. pdf?MOD=AJPERES> Tabela 7. Evolução histórica da legislação que regulamenta os alimentos e nutrientes. Publicação Ano O Que Estabelece Decreto-Lei no 986 1969 Estabelece definições sobre alimentos, procedimentos para o registro e controle, rotulagem, critérios de fiscalização e detecção de alterações. Determina a criação de um padrão de identidade para cada tipo de alimento, sendo obrigatório constar a sua descrição, os procedimentos de higiene e práticas de fabricação, os aditivos permitidos e seus respectivos limites, os procedimentos de amostragem para a sua análise, bem como a rotulagem. Lei no 6150 1974 A iodação do sal tornou-se obrigatória. Decreto no 75697 1975 Estabelece os padrões de identidade e qualidade para o sal. Lei no 9005 1995 Alteração da Lei no 6150. Passou a vigorar com a seguinte redação: “É proibido, em todo o Território Nacional, expor ou entregar ao consumo direto, sal comum ou refinado que não contenha iodo nos teores estabelecidos em Portaria do Ministério da Saúde.”. Resolução no 33 da CNNPA 1977 Orienta os fabricantes de alimentos quanto aos princípios gerais de higiene a serem adotados em todas as etapas, desde a obtenção da matéria-prima até a distribuição dos alimentos. Essa publicação marcou o início da prática do controle sanitário. Resolução no 12 CNNPA 1978 Padrões de identidade e qualidade para os alimentos. Estabelece termos que devem constar no rótulo de alimentos embalados. Lei no 8543 1992 Determina a obrigatoriedade da declaração da presença de glúten nos rótulos e embalagens dos alimentos que o contém, tais como trigo, aveia, cevada, malte, centeio e outros. Portaria no 1428 1993 Orienta os fabricantes sobre Boas Práticas de Produção e Prestação de Serviço e também determina como os estabelecimentos devem proceder para a criação e elaboração de padrões de identidade e qualidade para produtos e serviços, e introduziu a “Análise de Perigos e Pontos Críticos de Controle” (APPCC). Portaria no 2160 1994 Cria o Programa Nacional de Controle de Deficiência de Vitamina A, sugerindo a ingestão de megadoses de vitamina A, suplementação de alimentos com esta vitamina ou provitamina A e promovendo campanhas de educação nutricional, como intervenção para reduzir a incidência de hipovitaminose A no país, principal causa de cegueira evitável. Portaria no 326 SVS/MS 1997 Aborda novamente a questão do controle sanitário. Portaria no 41 e a no 42 SVS/MS 1998 Correspondente à Rotulagem Nutricional e à Rotulagem Geral de Alimentos Embalados. A Portaria no 41 tornou a rotulagem nutricional obrigatória apenas para aqueles alimentos nos quais se quisesse ressaltar algumapropriedade nutricional. Já a preocupação com rótulos contendo afirmações enganosas conferindo aos alimentos efeitos benéficos sem confirmação científica, foi objeto da Portaria no 42, que estabelece que os rótulos não devem apresentar dizeres atribuindo aos alimentos propriedades que não possuem. Essa última foi revogada em 2002 e substituída pela RDC no 259. Portaria no 29 SVS/MS 1998 Definiu e regulamentou os alimentos destinados a pessoas em condições especiais, denominados de “Alimentos para Fins Especiais” classificando-os em: » Alimentos para Dietas com Restrição de Nutrientes. » Alimentos para Ingestão Controlada de Nutrientes. » Alimentos para Grupos Populacionais com Necessidades Específicas. 64 UNIDADE IV │ ASPECTOS LEGAIS Portaria no 31 SVS/MS 1998 Revogou o item “Alimentos Enriquecidos” da Resolução no12 CNNPA de 1978 e aprovou o Regulamento Técnico referente a Alimentos Adicionados de Nutrientes Essenciais. Os alimentos são diferenciados em: » Alimentos Enriquecidos ou Fortificados. » Alimentos Restaurados ou “Com Reposição de”. Portaria no 27 SVS/MS 1998 Determinação sobre Informação Nutricional Complementar. Portaria no 33 SVS/MS 1998 Estabelece os valores de Ingestão Diária Recomendada. Foi revogada em 2005 pela RDC no 269. RDC no 15 2000 Obriga a fortificação de farinhas de trigo e de milho com ferro. Em 2002 foi substituída pela RDC no 344 que torna obrigatória a fortificação dessas farinhas, não apenas com ferro, mas também com ácido fólico. RDC no 94 2000 Revogou a Portaria no 41, mantendo a obrigatoriedade dos mesmos itens regulamentados e acrescentou gorduras saturadas, colesterol, cálcio, ferro e sódio. RDC no 130 2003 Regulamento atual sobre iodação do sal. RDC no 360 2003 Estabelece que a rotulagem nutricional compreende a declaração obrigatória do valor energético de nutrientes (carboidratos, proteínas, gorduras totais, saturadas, godura trans, fibra alimentar e sódio), bem como a informação nutricional complementar relativa à declaração facultativa de propriedades nutricionais. Ademais, vitaminas e sais minerais podem ser declarados opcionalmente, desde que cada porção do alimento contenha pelo menos 5% da IDR. Fonte: Ferreira; Lanfer-Marquez, 2007. Condições para rotulagem de alimentos A rotulagem nutricional é definida como toda a descrição destinada a informar o consumidor sobre as propriedades nutricionais de um alimento, compreendendo a declaração de valor energético e os principais nutrientes. No entanto, é necessário que essas informações sejam compreendidas por todos aqueles que as utilizam (ANVISA; UNB, 2005; CÂMARA et al., 2008; SOUZA et al., 2011). Como saber se o produto precisa apresentar informação nutricional? A rotulagem nutricional se aplica a todos os alimentos e bebidas produzidos, comercializados e embalados na ausência do cliente e prontos para oferta ao consumidor. Os produtos que estão dispensados da rotulagem nutricional obrigatória são: » as águas minerais e demais águas destinadas ao consumo humano; » as bebidas alcoólicas; » os aditivos alimentares e coadjuvantes de tecnologia; » as especiarias, como pimenta do reino, cominho, noz moscada, canela e outros; 65 ASPECTOS LEGAIS│ UNIDADE IV » os vinagres; » o sal (cloreto de sódio); » café, erva mate, chá e outras ervas sem adição de outros ingredientes; » os alimentos preparados e embalados em restaurantes e estabelecimentos comerciais, prontos para consumo, como por exemplo, sanduíches embalados, sobremesas do tipo flan ou mousses, saladas de frutas e outras semelhantes; » os produtos fracionados nos pontos de venda a varejo comercializados como pré-medidos. Alimentos fatiados como queijos, presuntos, salames, mortadelas entre outros; » as frutas, vegetais e carnes in natura, refrigerados e congelados; » produtos que possuem embalagens com menos de 100 cm2. Que informações devem conter obrigatoriamente no rótulo? Veja o modelo de rótulo a seguir: Fonte: Anvisa; UnB, 2005 66 UNIDADE IV │ ASPECTOS LEGAIS Os outros minerais e vitaminas farão parte obrigatoriamente do quadro quando se fizer uma declaração de propriedades nutricionais ou outra declaração que faça referência à esses nutrientes. Optativamente, podem ser declarados vitaminas e minerais quando estiverem presentes em quantidade igual ou maior a 5% da Ingestão Diária Recomendada (IDR) por porção indicada no rótulo. Baseado nas literaturas citadas nesse capítulo, responda: Como conhecer o tamanho da porção e a medida caseira correspondente? 67 Para (não) Finalizar Para o profissional de saúde, é importante a constante busca pelo conhecimento e a atualização em sites científicos. A todo o momento, novos estudos surgem apresentando novas informações. Cada vez mais podemos conhecer as propriedades dos alimentos e seus efeitos benéficos à saúde e os nutrientes responsáveis pelos efeitos. Assim como surgem novas resoluções, normas ou portarias que regulamentam o uso dos nutrientes e dos alimentos, assim como tudo que cerca a produção, consumo, comercialização e outros aspectos relacionados. Ao finalizar os estudos desse material, procure continuar se aprofundando no assunto. Procure as referências citadas e pesquise as questões propostas. 68 Referência ALLEN JR., L. V.; POPOVICH, N. G.; ANSEL, H. C. Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. 8ª. edição. Porto Alegre: Editora Artmed, 2007. ANDLAUER, W.; FURST, P. Nutraceuticals: a piece of history, present status and outlook. Food Research International, v. 35, p. 171-176, 2002. ANJO, D.L. Alimentos funcionais em angiologia e cirugia vascular. Jornal Vascular Brasileiro, v. 3, no 2, p. 145-154, 2004. ANVISA. Conceitos gerais sobre medicamentos, 2014. 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