Patologia da mama

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Camille Covre Costa
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CARCINOMA DA MAMA
Na mama o carcinoma mais comum é o carcinoma da mama que é derivado do epitélio. Neoplasia maligna extra-cutânea mais comum em mulheres; Causa mais importante de mortalidade por câncer entre mulheres no Brasil; Segunda causa de mortes por câncer entre mulheres no mundo; Risco de desenvolver a doença crescente com a idade avançada (chance de 1 em 8 para mulheres aos 90 anos); Maioria dos tumores é Carcinoma, sendo que possuímos três subgrupos [no exame himuno-histoquímico demonstram positividade de receptor de estrogênio (RE)]:
1- Tumores RE positivos, HER2 negativos (70-80 %)
2- Tumores HER2 positivos (15%)
3- Tumores RE e HER2 negativos (5-10%)
IDADE AO DIAGNÓSTICO
É mais frequente em mulheres acima dos 60 anos, especialmente os tumores do primeiro subgrupo.
MUDANÇAS DE INCIDÊNCIAS DO CDIS E CARCINOMA INVASIVO: Há um aumento da frequência do diagnóstico do câncer de mama, tendo a mamografia um importante papel na detecção das lesões in situ da mama. Os carcinomas invasivos, como fazem lesão palpável são diagnosticados clinicamente sem a necessidade da mamografia.
INCIDÊNCIA E MORTALIDADE
A mortalidade e a incidência são grandes em todos os grupos étnicos, porém pacientes brancas e negras possuem taxas maiores do que as outras.
FATORES DE RISCO
Sexo feminino – 99%; 
Mutações hereditárias em supressores tumorais - 5 a 10%, o restante vão ter canceres esporádicos;
Parentes de primeiro grau com câncer de mama – 10 a 15% (2-3 x o risco da população geral);
Se o único parente afetado for a mãe na menopausa/idosa, o risco não aumenta, pois é um fator de risco pela exposição ambiental ao estrogênio;
Etnia – incidência e mortalidade maior em mulheres negras;
Idade avançada;
Idade da menarca: risco aumentado em 20% se menor que 11 anos – fatores de hiperandrogenismo;
Idade muito avançada ao nascimento do primeiro filho;
Doença mamária proliferativa;
TRH, especialmente combinada;
ACO não parece aumentar o risco;
Ooforectomia (retirada bilateral dos ovários) – metade do risco, parece ser um fator de proteção;
Densidade das mamas – risco 6x maior;
Exposição a radiação, especialmente em jovens;
Carcinoma na mama contralateral;
Carcinoma de endométrio;
Dieta: alcool;
Obesidade: protege antes do 40a (ciclos anovulatórios) e agrava após (conversão periférica do estrogênio na mulher mais idosa);
Exercícios: Efeito protetor, dose relacionado;
Amamentação: fator protetor;
Hiperandrogenismo;
CÂNCER DE MAMA HEREDITÁRIO
5-10 % dos casos se devem a herança de um ou mais genes mutados;
Padrão autossômico dominante
Principais genes: BRCA1, BRCA2, TP53 e CHEK2
BRCA1 e BRCA2: até 90% dos cânceres hereditários, 3% do total de cânceres de mama
Penetrância de 30 a 90% - bem variável;
70-80% das pacientes com câncer aos 70a;
BRCA1: Câncer de ovário em 40-50% das pacientes;
BRCA2: Câncer de ovário em 10% das pacientes;
BRCA2: Câncer de mama masculino;
BRCA1: Tumores mais agressivos (triplo negativos), basal-like – mais agressivos do que os não herdados e possuem pior prognóstico;
BRCA2: Tumores agressivos, mas podem ser RE positivo
CÂNCER DE MAMA ESPORÁDICO: Doença de hiperexposição estrogênica não antagonizada, o estrogênio é estimulador do câncer da mama e quando essa proliferação não é contrabalanceada pela progesterona, teremos uma chance aumentada do desenvolvimento do câncer. Proliferação do epitélio mamário na primeira fase do ciclo acumulam mutações reparáveis na segunda fase do ciclo menstrual – na fase progestagênica – se a mulher não tem essa segunda fase para reparo dessas alterações genéticas, elas se acumulam e predispõe ao risco aumentado de câncer de mama esporádico.
CARCINOGÊNESE E PROGRESSÃO TUMORAL: A mama normal tem diferentes vias para desenvolvimento para os carcinomas mamários. Temos as vias que são positivas para estrogênio (ER) e as vias negativas para a expressão do estrogênio. As pacientes com ER + saem de um precursor, carcinoma ductal in situ de baixo grau, hiperplasia ductal atípica, e a análise molecular dessas lesões mostram que possuem como precursor a atipia epitelial plana – precursor comum para essas duas afecções que correspondem a maioria dos tumores. Os casos de ER+ e HER+ possuem outra origem: adenose apócrina típica mas ainda é investigado. O grupo ER- e HER2- não se sabe quem é o precursor dele.
CLASSIFICAÇÃO DOS CARCINOMAS MAMÁRIOS
Podem in situ ou invasores;
Mais de 70% dos invasores no diagnóstico;
Cerca de 30% dos casos serão in situ em populações rastreadas;
O principal diagnóstico histológico é carcinoma invasivo sem subtipo especial (antigo carcinoma ductal invasor) – não se fala mais ductal, pois se origina na unidade ductolobular, não apenas no ducto;
Outros: Carcinoma lobular invasivo, carcinoma medular, carcinoma tubular, etc;
CARCINOMA DUCTAL IN SITU – ainda não tem potencial metastático:
Quase sempre detectado na mamografia – 30%;
Padrão de calcificações anormais;
Pode provocar fibrose (densidades mamográficas anormais) ou até massas palpáveis;
Raramente descarga papilar;
Grau nuclear e necrose: preditores de invasão e recorrência;
Imagem com padrão de microcalcificações lineares, ducto inteiro preenchido com microcalcificações dentro dele – padrão mamográfico anormal. Padrão cribiforme na imagem a baixo na esquerda (bolinhas brancas). Na imagem de cima a direita tem necrose (comedo necrótico). Imagem a direita em baixo: padrão com dedo de luva.
Ducto normal:
Ducto com carcinoma in situ, com múltiplas camadas proliferadas e zona central com necrose:
Núcleo ductal de baixo grau, com núcleos uniformes pequenos e escuros:
Núcleos aumentados de volume com cromatina mais clara, presença de nucléolo central -> alto grau nuclear:
Núcleo mais de perto, bem nucleolado com cromatina vacuolada, nucléolo atípico -> alto grau nuclear.
DOENÇA DE PAGET DO MAMILO: Na mama, frequentemente terá um carcinoma in situ em baixo desse ducto de Paget e paciente tem que ser rastreada. Pode aparecer como eritema, ulceração, descamação podendo passar como uma alergia.
Presença de epitélio escamoso na pele com células grandes isoladas ou em conjunto, citoplasma amplo, núcleo de cromatina vacuolada, nucléolo evidente distribuídos ao longo da epiderme e sobe sobre ela (padrão Pagetoide). Lesão maligna que tem que ser biopsiada.
CARCINOMA DUCTAL IN SITU – RECORRENCIA
Alto grau nuclear – prognóstico ruim;
Doença extensa favorece a recorrência;
Status das margens cirúrgicas pelo patologista;
Diminuição com tamoxifeno e Radioterapia sendo um tratamento complementar;
NEOPLASIA LOBULAR: Compreende carcinoma lobular in situ e hiperplasia lobular atípica; Expansão do lóbulo mamário por células pequenas e pouco coesas, crescem em fila indiana (quando invasor) e expandem o lóbulo com uma morfologia diferente do carcinoma in situ; Perda da expressão da e-caderina, molécula que faz uma adesão entre as células do epitélio, por isso que elas crescem de maneira pouco coesa; Bilateralidade em 20-40% dos casos (CDIS 10-20%); 
Lóbulo mamário preenchido por um mar de células pequenas, todas iguais:
Aumento, com mais atipia celular e expansão do lóbulo devido à proliferação monomórfica de céulas:
Himuno-histoquimica para a pesquisa da e-caderina expressa na célula epitelial ductal, essa molécula é perdida tanto no carcinoma lobular infiltrante, quanto no carcinoma lobular in situ:
CARCINOMA LOBULAR IN SITU
Fator de risco para carcinoma invasor;
Mama contralateral afetada igualmente;
3x mais possibilidade de CLI – carcinoma lobular invasor;
Tratamento cirúrgico bilateral ou rigoroso acompanhamento clínico;
Normalmente RE-RP positivos e HER2 negativos;
CARCINOMA INVASIVO: O tecido possui antígenos, no tumor de mama é importante determinar fatores prognósticos, diagnósticos e preditivos de resposta a tratamento ou até do prognostico, isso é feito através da Imunohistoquimica.
Na himunohistoquimica usa-se um anticorpo onde sua expressão quer ser estudada, ex: anticorpo para receptor de estrogênio para ver se estão presentes no tumor, então usa-se um anticorpo anti-receptorde estrogênio, porém não tem como isso ser visualizado, então usa-se mais um anticorpo secundário que atua com uma enzima e polímero fazendo uma estrutura que torna essa reação visível. Se existir a ligação anticorpo-antígeno, o anticorpo secundário faz uma reação com o polímero tornando ópticamente visível a positividade no microscópio.
Exemplo da visualização pelo imunohistoquímica. O HER2 é um fator de crescimento então quando usa-se o anticorpo e tem reação nas células, elas ficarão contornadas por ele:
RECEPTOR DE ESTROGÊNIO (RE): Na mama pesquisa-se a expressão de estrogênio, progesterona, HER2 e KBA7; Positivo em 80% dos carcinomas invasivos; Poderoso preditor de resposta ao tratamento com tamoxifeno e inibidores da aromatase que bloqueiam o RE que é o fator de crescimento para esse tumor, fazendo com que a paciente tenha uma maior sobrevida livre de doença, pois a célula vai ter um estimulo proliferativo muito menor pois será bloqueado;
RECEPTOR DE PROGESTERONA (RP): Sua expressão é regulada pelo RE, logo sua positividade é indicador de funcionalidade das vias do receptor de estrogênio, se as vias de progesterona estiverem +, significa que as do estrogênio estão fncionantes, então bloqueia este mesmo que o problema esteja na projesterona; RP expresso em 60-70% dos cânceres de mama;
SUPEREXPRESSÃO DE HER 2: Codifica fator de crescimento – HER2, o gene e o fator de crescimento, ambos possuem a mesma denominação. Amplificação do gene em cerca de 15% dos casos que é detectado por imuno-histoquímica e/ou FISH. Casos em que há mutação do gene, a paciente poderá receber tratamento com Trastuzumab e Lapatinib – anticorpos contra essas células tumorais (terapia alvo – minimizando efeito colateral);
Algumas vezes não é determinado em algumas pacientes, então se faz complementação com teste diagnóstico:
Tendo a positividade do HER2, RP e RE, caracteriza-se as pacientes da seguinte forma, acrescentando um último marcador, o KI-67, marcador de proliferação celular que mostra a quantidade de percentual de células tumorais estão se multiplicando, sendo um fator de prognóstico independente.
Pacientes com a classificação BASAL não possuem opção terapêutica, dessa forma, terão pior prognóstico com alta proliferação tumoral. Imagem importante pra estudar:
No ponto de vista macroscópico, há uma correlação entre o achado mamográfico e a macroscopia. A: lesão espiculada da mama. B: lesão branca com as bordas espiculadas (parece um sol), câncer sem subtipo especial. D: nodulares. G: padrão difuso, distorção sem formar uma massa evidente. 
Exemplo de um carcinoma mamário invasivo, chamadno atenção para o aspecto espiculado (sol)
Esse outro com um brilho gelatinoso – componente do tipo carcinoma mucinoso na lesão:
GRADAÇÃO: Quando se faz o diagnóstico do carcinoma de mama, usa-se a gradação, analisando a quantidade de túbulos que ele tem, aspecto do núcleo e as mitoses:
Na primeira dá pra ver a luz, é de baixo grau, conforme vai diminuindo a luz do túbulo significa uma menor diferenciação que é o grau 2, e por sim, tem tumores que não vão ter ducto nenhum significando um alto grau.
LUMINAL A
RE positivo; HER2 Negativo; Ki67 baixo;
Metade dos casos e com boa sobrevida (mesmo com metástase);
LUMINAL B
RE positivo (baixo); HER2 Negativo; Ki67 mais alto
10% ( menor dos casos) e associado a BRCA2 
Melhor resposta a quimioterapia que o luminal A;
HER 2 POSITIVO
20%; Metade é RE+ (baixa expressão); Mulheres jovens; Metástases precoces (cérebro, fígado); Excelente resposta ao Trastuzumab;
TRIPLO NEGATIVO
RE, RP e HER2 –; Mulheres jovens; BRCA1; Crescimento muito rápido (entre mamografias); 30% respondem a Qt; Frequentes recorrências; Maior mortalidade;
Curva de sobrevida de acordo com o estadiamento (tamanho do tumor, acometimento ao redor da pele e o número de linfonodos acometidos):
CANCER DE MAMA MASCULINO: 1%; maiores de 60 anos; Mesmos fatores de risco; RE+ (80%); Apresentação: nódulo subareolar; Normalmente se apresentam avançados; Prognóstico semelhante ao de mulheres com o mesmo estadio;
PROGNÓSTICO DO CANCER DE MAMA: Carcinoma invasivo vs CDIS; Metástases a distância; Metástases linfonodais; Tamanho do tumor; Extensão local; Carcinoma inflamatório; Invasão angiolinfática – linfáticos cheios de êmbolos tumorais; Classificação molecular; Grau histológico; Índice proliferativo; RE e RP+: 80% de resposta; RE ou RP + isolados: 40% de resposta; HER2
FIBROADENOMA MAMÁRIO: 20-30 anos; Múltiplos; Bilaterais; Se apresenta como nódulos bem definidos, com proliferação do tecido conjuntivo da mama com os ductos dentro. Componente conjuntivo + epitelial = fibroadenoma.
TUMOR FILOIDES: Menos comuns; Mais comum depois dos 60 anos; Pode ser benigno, borderline ou maligno; pode ser recorrente, e se for maligno pode metastatizar à distância ou local; Mitoses aberrantes;