TOLERÂNCIA LINFÓCITOS T

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A tolerância imunológica é definida como a não responsividade a um antígeno que é induzida por exposição prévia a este antígeno. Os antígenos que induzem tolerância são chamados de tolerógenos ou antígenos tolerogênicos, para assim distingui-los dos imunógenos, que induzem a imunidade. A autotolerância é a tolerância a antígenos self, e é uma propriedade fundamental do sistema imune normal, e defeitos de autotolerância resultam em reações imunes contra antígenos self (autólogos/próprios). Essas reações são chamadas de autoimunidade, e as doenças por elas causadas, de doenças autoimunes. 
Os mecanismos de tolerância imunológica eliminam e inativam linfócitos que expressem receptores de alta afinidade para antígenos self. Todos os indivíduos herdam, essencialmente, os mesmos segmentos gênicos para receptores antigênicos, e eles então recombinam-se e são expressos nos linfócitos conforme as células se originam das células precursoras. Durante este processo, algumas células T e B em todo indivíduo podem expressar receptores capazes de reconhecer moléculas normais desse indivíduo (antígenos self). Dessa forma, existe um risco de que os linfócitos reajam contra as próprias células do indivíduo, causando doenças.
A autotolerância pode ser induzida em linfócitos autorreativos imaturos nos órgãos linfoides primários (tolerância central) ou em linfócitos maduros em órgãos linfoides secundários (tolerância periférica). A tolerância central garante que o repertório de linfócitos maduros naive, ou seja, que nunca foram expostos a antígenos diferentes, se torne incapaz de responder a antígenos self que sejam expressos nos órgãos linfoides primários. Como a tolerância central não é suficiente e muitos linfócitos autorreativos completam sua maturação, os mecanismos de tolerância periféricos são necessários para evitar a ativação desses linfócitos potencialmente perigosos. Além disso, a tolerância clonal é específica para os antígenos, resultante do reconhecimento de antígenos por clones individuais de linfócitos. Há também a tolerância oral, em que a administração oral de um antígeno proteico frequentemente leva à supressão das respostas imunes sistêmicas humoral e celular à imunização com o mesmo antígeno.
A Tolerância Central dos Linfócitos T ocorre durante um estágio da maturação de linfócitos em que o encontro com um antígeno pode levar ou à morte celular, ou à substituição de um receptor antigênico autorreativo por um que não seja autorreativo. Conforme os linfócitos maturam nos órgãos linfoides primários, as células imaturas podem encontrar antígenos nesses órgãos. Os antígenos neles apresentados são, em sua maioria, self e não exógenos, uma vez que os exógenos (ex.: microbianos) que penetram do meio externo são tipicamente capturados e levados a órgãos linfoides periféricos, como linfonodos, baço e tecido linfoide associado a mucosas (MALT), e não são concentrados no timo ou na medula óssea. Durante a maturação dos linfócitos no timo, muitas células T imaturas que reconhecem antígenos com alta avidez morrem, e algumas das células que sobrevivem na linhagem CD4+ desenvolvem-se em Tregs, que evitam o desenvolvimento de células efetoras e de memória. Essas Tregs então deixam o timo e inibem respostas contra antígenos self na periferia.
A morte de células T como resultado do reconhecimento de antígenos no timo é conhecida como seleção negativa. Esse fenômeno é responsável pelo fato de que o repertório das células T maduras que deixam o timo e povoam os tecidos linfoides periféricos é não responsiva a muitos antígenos self que estão presentes no timo. O mecanismo de seleção negativa ocorre em células T duplo-positivas no córtex tímico e em células T simples-positivas recém geradas na medula tímica. Em ambos os locais, os timócitos imaturos com receptores de alta afinidade para antígenos self que encontrem esses antígenos morrem através de apoptose. Dois fatores principais que determinam se um antígeno self particular irá induzir a seleção negativa de timócitos autorreativos são a presença desse antígeno self no timo, por expressão local ou entrega pelo sangue, bem como a afinidade dos receptores de célula T (TCRs) do timócito que reconhecem o antígeno. 
Outrossim, os antígenos que são apresentados no timo incluem muitas proteínas circulantes e associadas a células que são amplamente distribuídas nos tecidos. O timo também possui um mecanismo especial para expressar muitos antígenos proteicos que são expressos em diferentes tecidos periféricos, para que, assim, células T imaturas específicas para esses antígenos possam ser deletadas do repertório de células T em desenvolvimento. Esses antígenos teciduais periféricos são produzidos nas células epiteliais tímicas medulares sob o controle da proteína AIRE (regulador autoimune).
Na Tolerância Periférica, os linfócitos maduros que reconhecem antígenos self em tecidos periféricos se tornam incapazes de ativação se forem reexpostos àquele antígeno, ou morrem por apoptose. Um mecanismo importante na tolerância periférica é o reconhecimento antigênico (1º sinal) sem a coestimulação (2º sinal). Cita-se a importância dos mecanismos de tolerância periférica, como manter a não responsividade a antígenos self que são expressos em tecidos periféricos e não nos órgãos linfoides primários; para a tolerância a antígenos self expressos apenas na idade adulta – portanto, depois que muitos linfócitos maduros específicos para esses antígenos podem já ter sido gerados; para compensar os mecanismos de tolerância central, que não eliminam todos os linfócitos autorreativos.
Os mecanismos de Tolerância Periférica são anergia (não responsividade funcional), a supressão por Tregs, e a deleção (morte celular). Esses mecanismos podem ser responsáveis pela tolerância de células T a antígenos self tecido-específicos, especialmente aqueles que não são abundantes no timo. A Anergia (ou não responsividade funcional) é a exposição de células T CD4+ maduras a um antígeno na ausência de coestimulação ou imunidade inata, o que pode tornar essas células incapazes de responder àquele antígeno. Neste processo, as células autorreativas não morrem, mas se tornam não responsivas ao antígeno. Essas células anérgicas, então, podem sobreviver por dias ou semanas em um estado quiescente e então morrerem. 
Figura - Tolerância central e periférica a autoantígenos.
Fonte: ABBAS (2019)
	Por fim, a indução de tolerância imunológica é uma estratégia terapêutica possível para evitar respostas imunes danosas. Há grande interesse em se induzir tolerância para tratar doenças autoimunes e alérgicas e para evitar a rejeição de transplantes de órgãos. A indução de tolerância também pode ser útil para se evitar reações imunes a produtos de genes recém expressos em protocolos de terapia gênica, para evitar reações a proteínas injetadas em pacientes com deficiências dessas proteínas (ex.: hemofílicos tratados com fator VIII) e para promover a aceitação de transplantes de células-tronco.
ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular. 9ª ed. - Rio de Janeiro: Elsevier, 2019.