Hipersensibilidade - S11P1

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Hipersensibilidade mediada por anticorpos (tipo II). Mecanismos imunológicos: Anticorpos e IgM específicos para Hipersensibilidade é conceito atribuido às reações imunes antígenos da superfície celular ou da matriz extracelular podem prejudiciais ou patológicas. É um reflexo de respostas imunes causar lesão tecidual ativando sistema complemento, recrutando excessivas ou aberrantes. células inflamatórias e interferindo nas funções celulares normais. As reações de hipersensibilidade podem ocorrer em duas Lesões histopatológicas: Fagocitose e lise celular; inflamação; em situações: algumas doenças, ocorrem alterações funcionais sem lesão celular ou 1) Primeiramente, as respostas a antígenos estranhos (microrganismos e tecidual. antígenos ambientais não infecciosos) podem ser desreguladas ou Desordens prototípicas: Anemia hemolítica autoimune; síndrome descontroladas, resultando em lesão tecidual. de Goodpasture 2) Em segundo lugar, as respostas imunes podem ser direcionadas contra os antígenos próprios (autólogos), como resultado da falha de autotolerância (seleção negativa -treinam. dos linfóc. no timo- ou Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (tipo III). ativação excessiva de anticorpos). Respostas contra os antígenos Mecanismos imunológicos: Anticorpos IgM e específicos para próprios são denominadas autoimunidade, e os distúrbios de antígenos solúveis no sangue formam complexos com antígenos, e hipersensibilidade causados por elas são denominados doenças esses imunocomplexos podem se depositar nas paredes dos vasos autoimunes. sanguíneos em vários tecidos, causando inflamação, trombose e lesão tecidual. Tipos de Reações de Hipersensibilidade Lesões histopatológicas: Inflamação, vasculite necrosante (necrose Classificação das Doenças de Hipersensibilidade fibrinoide) Tipo de Mecanismos Desordens prototípicas: Lúpus eritematoso sistêmico; algumas Hipersensibilidade Imunopatológicos Mecanismos de Lesão Tecidual e Doença Imediata: Tipo I Anticorpo IgE, Células Mastócitos, eosinófilos e seus mediadores formas de glomerulonefrite; doença do soro; reação de Arthus Th2 (aminas vasoativas, mediadores lipídicos, citocinas) Mediada por Anticorpos IgM e IgG Opsonização e fagocitose de células anticorpos: Tipo contra antígenos de Recrutamento e ativação de leucócitos II superfície celular ou (neutrófilos e macrófagos) da matriz extracelular mediadas por receptor Fc e complemento Anormalidades nas funções celulares, por exemplo, sinalização por receptor de hormônio, bloqueio de receptor neurotransmissor Hipersensibilidade mediada por células T (tipo IV). Mediada por Imunocomplexos de Recrutamento e ativação de leucócitos imunocomplexos: circulantes e mediados por receptor Fc e Mecanismos imunológicos: Nesses distúrbios, a lesão tecidual pode Tipo III anticorpos IgM ou IgG complemento ser causada por linfócitos T que induzem inflamação ou matam Mediada por célula 1. Células T (Th1 1. Inflamação mediada por citocinas e T: Tipo IV Th17) ativação de macrófagos 2. Morte celular direta, inflamação diretamente as células-alvo. Em muitas dessas doenças, principal 2. CTLs mediada por citocinas mecanismo envolve a ativação de células T auxiliares CD4+, as quais CTLs. Linfócitos T imunoglobulina. secretam citocinas que promovem inflamação e ativam leucócitos, Hipersensibilidade imediata (tipo 1). principalmente neutrófilos e macrófagos. Os linfócitos T citotóxicos Mecanismos imunológicos: ("Alergia") É causada por anticorpos IgE (CTLs, do inglês, cytotoxic T lymphocytes) contribuem para a lesão específicos para antígenos ambientais e é tipo mais prevalente de tecidual em algumas doenças. doença de hipersensibilidade; As doenças de hipersensibilidade Lesões histopatológicas: Infiltrados celulares perivasculares, imediata, agrupadas como alergia ou atopia, são normalmente edema, formação de granuloma, destruição celular causadas pela ativação de células Th2 produtoras de interleucina-4 (IL- Desordens prototípicas: Dermatite de contato; esclerose múltipla; 4), IL-5 e IL-13, e pela produção de anticorpos IgE que ativam diabetes tipo 1; tuberculose mastócitos e eosinófilos e induzem inflamação. Lesões histopatológicas: Dilatação vascular, edema, contração da musculatura lisa, produção de muco, lesão tecidual, inflamação Desordens prototípicas: Anafilaxia, alergias, asma brônquica (formas atópicas) Ainá R. DantasDoenças causadas por contra células fixas e antígenos teciduais Os anticorpos contra antígenos de tecidos produzem doenças por 3 000 mecanismos principais: 1) Opsonização e destruição celular Cont. legenda imagem complemento, cujos produtos também opsonizam células, levando à sua fagocitose por meio dos receptores Fc ou dos receptores para C3b nos fagócitos. B, Os anticorpos Anticorpos (principalmente grudam na célula recrutam os leucócitos pela ligação aos receptores Fc ou pela ativação do complemento e, desse modo, liberam subprodutos que são quimiotáticos para leucócitos. Os anticorpos específicos para receptores de hormônios ou de da superfície celular interferem com a fisiologia Ativam complemento ou facilitam reconhecimento por fagócitos normal. Por exemplo, na doença de Graves (painel esquerdo), autoanticorpos específicos para receptor do hormônio estimulador da tireoide (TSH, thyroid stimulating hormone) na glândula Resultado: a célula é engolida e destruída tireoide estimula a atividade dos receptores mesmo na ausência de TSH, causando liberação excessiva dos hormônios da tireoide (hipertireoidismo). Na miastenia grave (painel direito), Exemplos: autoanticorpos específicos para receptor da acetilcolina em células musculares bloqueiam a ação da acetilcolina, levando à paralisia. Anemia hemolítica autoimune (destruição de hemácias) Trombocitopenia autoimune Os anticorpos que causam doenças em tecidos são geralmente Reação transfusional autoanticorpos (de doenças autoimunes) 2) Inflamação Às vezes, são anticorpos contra microrganismos que reagem de Anticorpos ficam depositados nos tecidos forma cruzada com tecidos do próprio corpo Ativam complemento C5a) recrutam leucócitos Exemplos de Doenças Causadas por Anticorpos para Células ou Tecidos Neutrófilos/macrófagos liberam enzimas e radicais livres Mecanismos da Manifestações Doença Antigeno-alvo Doença Clinicopatológicas Anemia hemolítica Proteínas da membrana de Opsonização e Hemólise, anemia Resultado: lesão tecidual por inflamação autoimune eritrócitos fagocitose de eritrócitos, lise mediada pelo Exemplo: complemento Púrpura Proteína da membrana de Opsonização e Sangramento Glomerulonefrite trombocitopênica plaquetas (integrina fagocitose de autoimune plaquetas 3) Alteração de função (sem destruir tecido) vulgar Proteínas da junção Ativação de Vesículas cutâneas intercelular de células proteases (bolhas) mediada por Anticorpos se ligam a receptores ou proteínas (desmogleína) anticorpos, disrupção das adesões Bagunçam a função celular, sem inflamação direta intercelulares Vasculite causada Proteínas dos grânulos de Desgranulação de Vasculite Exemplos: por ANCA neutrófilos, neutrófilos e presumidamente inflamação liberadas por Doença de Graves estimula receptor de TSH neutrófilos ativados Síndrome de Proteína NCI não Inflamação mediada Nefrite, Goodpasture colagenosa da por receptor Fc hemorragia Miastenia grave bloqueia receptor de acetilcolina membrana basal de complemento pulmonar glomérulos e pulmões Anemia perniciosa interfere na absorção de B12 Febre reumática Antígeno da parede celular Inflamação, ativação Miocardite, artrite aguda de estreptococos; de macrófagos anticorpos que apresentam reação Opsonização e fagocitose cruzada com miocárdicos Ativação do Complemento Miastenia grave Receptor de acetilcolina Anticorpo inibe Fraqueza C3b Célula fagocitada ligação da muscular, Receptor de C3b acetilcolina, paralisia modulação negativa dos receptores Fagócito Doença de Graves Receptor do TSH Estimulação de Hipertireoidismo Célula Receptor Fc (hipertireoidismo) receptores do Fagocitose opsonizada Anticorpo TSH mediada por anticorpos Inflamação mediada por receptor Fc e complemento Mecanismos da Manifestações Doença Antigeno-alvo Doença Clinicopatológicas Subprodutos Anemia Fator de células Neutralização do Eritropoiese Ativação de parietais gástricas fator instrinseco; do complemento absorção anemia, (C5a, C3a) leucócitos reduzida da sintomas vitamina neurológicos Receptor ANCA, Anticorpos anticitoplasma de neutrófilo; TSH, hormônio estimulador da Fc Inflamação e lesão tecidual por imunocomplexos Ativação do Complemento Respostas fisiológicas anormais sem lesão celular/tecidual São causadas por complexos antígeno + anticorpo. Podem envolver: Anticorpo contra Terminação Acetilcolina receptor de TSH nervosa (ACh) autoantígenos (autoimune) Receptor de TSH Anticorpo para receptor antígenos estranhos (infecção, soro, etc.) Célula de ACh epitelial Receptor Como a doença acontece? da tireoide de ACh Músculo 1. Formam-se imunocomplexos no sangue Hormônios da tireoide Anticorpo estimula receptor Anticorpo inibe ligação do 2. Eles não são bem removidos na ausência de hormônio neurotransmissor ao receptor 3. Se depositam nos tecidos (principalmente vasos) FIGURA 19.2 Mecanismos efetores da doença mediada por anticorpo. A, Os anticorpos opsonizam as células e podem ativar 4. Ativam complemento + leucócitos Ainá R. Dantas 5. Resultado: inflamação e lesão tecidual (vasculite inflamatória)Fatores de piora Doenças Mediadas por Células T Mecanismos Principais do Dano Muitos imunocomplexos Doença Especificidade da Célula T Patogênica Tecidual Artrite Colágeno? Proteínas próprias Inflamação mediada por Complexos pequenos (depositam mais fácil) reumatoide citrulinadas? citocinas Thle Th17 Papel dos anticorpos e Dificuldade de remoção imunocomplexos? Esclerose Antígenos proteicos da mielina (p. ex.: Inflamação mediada por citocinas Alta pressão nos vasos (ex: rim) múltipla proteína básica da mielina) Th1 e Th17; destruição da mielina por macrófagos ativados Exemplos de Doenças Humanas Mediadas por Imunocomplexos Diabetes Antígenos das células das ilhotas Inflamação mediada por células T; mellitus tipo (insulina, destruição das células das Manifestações 1 descarboxilase do ácido glutâmico, ilhotas por CTLs Doença Envolvido Clinicopatológicas outros) Lúpus eritematoso DNA, nucleoproteínas, outros Nefrite, artrite, Enteropatia Bactéria entérica. Inflamação mediada por citocinas sistêmico vasculite inflamatória e Th17 Poliarterite nodosa Antígeno da superfície do vírus da Vasculite Psoríase Antígenos de pele desconhecidos Inflamação mediada por citocinas hepatite (em alguns casos) derivadas de células T Glomerulonefrite pós- Antígenos da parece celular de Nefrite estreptocócica estreptococos Doença do soro Várias proteínas Artrite, vasculite, Inflamação mediada por citocinas (linfócitos T) nefrite Mecanismo básico Th1 e Th17 liberam citocinas: Doenças causadas por linfócitos T IL-17 recruta neutrófilos Como linfócitos T causam doença? IFN-Y ativa macrófagos Eles lesionam tecidos de 2 formas principais: TNF + quimiocinas recrutam mais leucócitos 1) Inflamação (CD4+ Th1 e Th17) Resultado: inflamação intensa e progressiva Produzem citocinas Recrutam e ativam outras células inflamatórias Como ocorre a lesão? Resultado: inflamação e dano tecidual Neutrófilos e macrófagos liberam: 2) Destruição direta (CD8+ CTLs) enzimas Matam células-alvo diretamente radicais livres Resultado: morte celular Isso gera dano tecidual direto Contra quem eles agem? E ainda recruta mais células ciclo de inflamação Podem atacar: Características Células do próprio corpo (autoimunidade) Geralmente crônica Células com microrganismos (principalmente intracelulares) Pode ter fases agudas em cima Observação importante: Evolui com fibrose (cicatrização patológica) Às vezes essa resposta até tenta proteger (contra infecção), mas Doenças associadas: Artrite reumatoide, Esclerose múltipla, Diabetes acaba causando dano colateral no tecido mellitus tipo 1, Psoríase Como suspeitar disso? Em infecções Presença de linfócitos T nas lesões Ex: Tuberculose Resposta imune forma granuloma: Tenta Aumento de citocinas no sangue/tecidos conter, mas causa fibrose e dano Inflamação mediada por citocina Outras situações APC tecidual Citocinas Inflamação Lesão tecidual Sensibilidade de contato (ex: níquel, plantas, fármacos); Célula T inflamação cutânea (eczema) Enzimas espécies reativas Tecido normal de oxigênio Hipersensibilidade tardia Citotoxicidade mediada por célula T Morte celular e Surge em 24-48h após contato com antígeno lesão tecidual CTLs CD8 Ex: teste tuberculínico (PPD) Causa: FIGURA 19.5 Mecanismos das doenças mediadas por células T. edema A, Nas reações inflamatórias mediadas por citocinas, as células T CD4* (e algumas vezes, as células CD8*) respondem aos antigenos teciduais secretando citocinas que estimulam a endurecimento (induração) inflamação e ativam leucócitos, causando lesão B, Em algumas doenças, os CTLs CD8* destroem diretamente as células Célula apresentadora de Ainá R. DantasForma crônica 5) Órgão-alvo varia Pode formar granulomas Pele urticária, angioedema Evolui com: Pulmão broncoespasmo macrófagos ativados (células epitelioides) TGI vômito, diarreia células gigantes Pode ser multissistêmica fibrose 6) clínico rápido CTLs (CD8+) complemento importante Nem sempre precisa de tudo: Matam células infectadas (principalmente vírus) Queda de pressão Comprometimento respiratório Envolvimento Podem causar dano mesmo quando vírus não é tão de múltiplos sistemas após exposição agressivo 7) Fator de risco de gravidade Ex: lesão em hepatites virais e no DM1 Asma prévia (principalmente mal controlada) Reexposição ao alérgeno Via parenteral (injeção) Manifestações clínicas Síndrome Terapia Mecanismo de ação Rinite alérgica (febre do feno): muco (histamina + IL-13) Anafilaxia Epinefrina Causa contração Alergia alimentar: aumento do peristaltismo (histamina) de músculo liso vascular e aumenta débito cardíaco Asma: broncoconstrição + muco (para contrachoque); relaxa o músculo da via aérea; inibe a degranulação crônica: eosinófilos + hipertrofia do músculo liso de mastócitos Asma Corticosteroides Reduzem a inflamação (nem toda asma é IgE, mas envolve mastócitos) brônquica Antagonistas Relaxam o músculo liso de leucotrieno brônquico e reduzem Anafilaxia: edema + queda de pressão + risco de morte a inflamação Inibidores Relaxam o músculo de fosfodiesterase liso brônquico Várias Dessensibilização pode inibir Tratamento doenças (administração a produção de IgE e Anti-histamínicos alergias leves alérgicas repetida de baixas aumentar a produção doses de alérgenos) de outros isotipos pode induzir tolerância de células T Broncodilatadores asma Anticorpo anti-IgE Neutraliza e elimina IgE Corticoides inflamação Anti-histamínicos Bloqueiam ações da histamina em vasos Epinefrina anafilaxia e músculos lisos Cromolina Inibe a degranulação Imunoterapia (dessensibilização) induz tolerância de mastócitos Considerações importantes! Resumo: Doenças causadas por anticorpos contra cél. ou antígenos teciduais - Tipo II 1) Nem toda anafilaxia é IgE Doenças mediadas por imunocomplexos Tipo III Doenças causadas por linfócitos Hipersensibilidade tardia e Inflamação mediada Existe anafilaxia não mediada por IgE (chamada às vezes de por citocinas Tipo IV "anafilactoide") Atenção! Ex: contraste iodado, alguns fármacos Hipersensibilidade do tipo 1 se divide em: Clinicamente é igual, muda só mecanismo Fase imediata (minutos) 2) Pode ser bifásica Mastócito histamina, leucotrienos paciente melhora e horas depois piora de novo. Por isso precisa vasodilatação, broncoconstrição, muco de observação mesmo após melhora inicial Fase tardia (horas) 3) Tratamento principal não é anti-histamínico Entrada de eosinófilos e Th2 mais importante é epinefrina (adrenalina) IM imediata Inflamação prolongada Anti-histamínico e corticoide são coadjuvantes 4) que mata na anafilaxia Papel dos eosinófilos Não é só "alergia forte" são dois mecanismos principais: Não são só figurantes: liberam substâncias que mantêm e pioram Vasodilatação sistêmica choque (queda de pressão) a inflamação (muito importantes na asma crônica) Edema de vias aéreas obstrução respiratória Ainá R. DantasMastócito é protagonista Tudo gira em torno dele: IgE só "arma" mastócito Quem causa sintomas é a degranulação Mediadores principais: Histamina: vasodilatação, edema Leucotrienos: broncoconstrição (mais fortes que histamina) Prostaglandinas: inflamação Clínica sistêmica vs localizada Local: rinite, asma, urticária Sistêmica: Anafilaxia "Sensibilização prévia" Primeira exposição: produz IgE Segunda exposição: reação Ainá R. Dantas