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TOLERÂNCIA
IMUNOLÓGICA E
AUTOIMUNIDADE
*Ausência de resposta a determinado antígeno,
conseguida por meio da exposição prévia ao mesmo.
*Todo mundo tem a capacidade de produzir uma
doença autoimune.
*Quando linfócitos específicos encontram antígenos,
estes podem ser ativados, induzindo respostas
imunológicas; esses linfócitos também podem ser
inativados ou eliminados, levando à tolerância.
*Os antígenos que induzem a tolerância são
chamados tolerogênicos, a fim de distingui-los dos
imunógenos, que geram imunidade.
*IMUNOGÊNICOS = Reage a uma grande variedade
de microrganismos.
*TOLEROGÊNICOS = não responde a determinado
antígeno.
*AUTOTOLERÂNCIA = ausência de resposta a
autoantígenos.
*A tolerância pode ser gerada por:
● Central: linfócitos imaturos autorreativos em
órgão linfoide central;
● Periférica: linfócitos maduros em locais
periféricos.
- TOLERÂNCIA CENTRAL
(LINFÓCITOS T) –
*A tolerância central ocorre durante um estágio de
maturação dos linfócitos, no qual o encontro com um
antígeno pode levar à morte celular ou à substituição
de um receptor de antígeno autorreativo por outro que
não apresente esta condição
*Acontece principalmente no timo e medula; deleção
ou seleção natural.
*Os órgãos linfoides centrais contêm, principalmente,
autoantígenos e antígenos internos, porque os
antígenos estranhos (p. ex., microrganismos) que
entram a partir do ambiente externo costumam ser
capturados e levados para os órgãos linfoides
periféricos, como linfonodos, baço e tecidos linfoides
associados às mucosas (não ficam concentrados no
timo ou na medula óssea).
*Durante sua maturação no timo, muitas células T
imaturas que reconhecem antígenos com grande
avidez são deletadas e algumas das células
sobreviventes na linhagem CD4 + transformam-se em
células T regulatórias
*COMO ACONTECE: linfócito T imaturo com
receptores de alta afinidade para autoantígenos, que
encontram estes antígenos, morrem por apoptose. A
sinalização por receptor de célula T (TCR) em células
T imaturas dispara a via mitocondrial do apoptose.
*Algumas células T CD4+ autorreativas que
encontram autoantígenos no timo não são deletadas,
mas, ao contrário disso, diferenciam-se em células T
regulatórias específicas para esses antígenos. As
células regulatórias deixam o timo e inibem as
respostas contra autoantígenos na periferia.
*Também ainda não se sabe o que determina a
escolha entre a deleção e o desenvolvimento das
células T regulatórias.
*RESUMINDO: quando uma célula T encontra o
autoantígeno, ela pode morrer apoptose ou
diferenciar-se em células T reguladoras e irem para
a periferia.
- TOLERÂNCIA PERIFÉRICA
(LINFÓCITOS T) –
*Mecanismos: anergia, supressão por células Treg e
deleção (mecanismo único)
*Não se sabe qual mecanismo está atuando, há
teorias que eles atuam juntos.
I. ANERGIA:
*Ausência de resposta, linfócito T para de responder.
*Célula continua na circulação, uma ou duas
semanas, mas não responde mais aos estímulos
recebidos.
*A exposição de células T CD4 + maduras a um
antígeno, na ausência de coestimulação ou imunidade
inata, pode tornar as células incapazes de responder
àquele antígeno.
*A ativação total das células T requer o
reconhecimento do antígeno pelo TCR (que fornece o
sinal 1) e dos coestimuladores, principalmente B7-1 e
B7-2, pelo CD28 (sinal 2). O sinal 1 prolongado,
quando sozinho (p. ex., reconhecimento de antígeno),
pode levar à anergia.
BLOQUEIO DE SINALIZAÇÃO:
NORMALMENTE: Quando se tem uma célula
apresentadora de antígeno, ela vai apresentar um
autoantígeno, através do MHC, pra um linfócito T. Isso
acontece com a ligação do MHC ao TCR (Receptor de
célula T);
*Quando acontece isso, existem varias moléculas que
são ativadas na cauda do TCR para dar continuidade
a essa sinalização, indo até o núcleo e produzindo
citocinas pra dar continuidade a resposta inflamatória.
*Na anergia, por algum motivo, essa sinalização não
acontece: um dos mecanismos de anergia é o
bloqueio da sinalização; se eu bloqueio, não se dá
continuidade a resposta inflamatória.
ESTÍMULO DE RECEPTORES INIBITÓRIOS:
*O resultado do reconhecimento do antígeno pelas
células T, particularmente as células CD4 + , é
determinado por um equilíbrio entre a atividade de
receptores de ativação e de inibição. Embora tenham
sido descritos muitos receptores de inibição, há dois
destes cujos papéis fisiológicos estão mais bem
estabelecidos na autotolerância: o CTLA-4 e o PD-1
*O CTLA-4 é um membro da família de receptores
CD28 e, assim como o receptor de ativação CD28,
liga-se às moléculas B7.
*A expressão do CTLA-4 é baixa na maioria das
células T até que as mesmas sejam ativadas por um
antígeno; uma vez expresso, o CTLA-4 termina a
ativação contínua dessas células T responsivas.
*NORMALMENTE: Quando se tem uma célula
apresentadora de antígeno, uma APC, ela vai
expressar o receptor MHC, importante pois é um dos
principais genes que estão relacionados a doenças
autoimunes; o MHC é exposto na superfície da célula
apresentadora de antígeno, vai apresentar o antígeno
pra uma célula T naive (porque ainda não entrou em
contato), a célula T tem o TCR (receptor da célula T).
*Em todas as respostas imunes, preciso apresentar o
antígeno, mas essa resposta só vai ocorrer se houver
os co sinais estimulatórios de célula T (B7 e CD28) –
frente a uma doença infecciosa.
*Se apresento autoantígeno, não quero deflagrar e
ativar a célula T, pois se fizer vai gerar doença
autoimune. Quando não quero ativar a célula T, a
minha célula T vai expressar receptores inibitórios; um
desses se chama CTLA4.
Se o B7 se ligar ao CD28, ativa célula T.
Se o B7 se ligar ao CTLA4, não ativo célula T.
Por isso o CTLA4 é chamado de receptor inibitório.
*Quanto tem doença autoimune, quer parar a resposta
inflamatória, quanto mais linfócito mais amplifica a
resposta e mais doença vai ter.
*Proteína de fusão Abatacept, que é igual o CTLA4, se
liga ao cd 80/86 da APC. Quanto mais ela se ligar,
menos B7 sobra pra se ligar ao CD28, portanto,
menos resposta inflamatória.
*OBS: O bloqueio de CTLA-4 com anticorpos resulta
em respostas imunológicas aumentadas aos tumores
(Cap. 18). Atualmente, o anticorpo anti-CTLA-4 está
aprovado para o tratamento de melanomas
avançados, sendo eficaz também em outros tipos de
câncer. De forma previsível, alguns dos pacientes
tratados desenvolvem manifestações de
autoimunidade com inflamação em vários órgãos.
*CTLA4 é inibidor competitivo de CD28 e reduz a
disponibilidade de B7 para o receptor CD28.
*Cd28 e CTLA4 reconhecem o mesmo ligante, B7-1
(CD80) e B7-2 (CD86)
II. SUPRESSÃO:
*Realizada pelas Células T reguladoras (Treg):
linfócitos que suprimem a ação de outros linfócitos
*Treg: subconjunto de CD4 + Células T cuja função é
suprimir as respostas imunológicas e manter
autotolerância
*MECANISMO DE AÇÃO:
*Produção das citocinas imunossupressoras IL-10 e
TGF-Beta (inibem as respostas dos linfócitos)
*Capacidade reduzida de APCs para estimular células
T (diminuição do co-sinal provoca isso)
*Eles competem pela ligação com o B7 contra o CD28
*Consumo de IL-2. Por causa do alto nível de
expressão do receptor de IL-2, essas células podem
absorver IL-2 e privar outras populações de células
deste crescimento.
III. DELEÇÃO:
*Deleção de células T por morte celular apoptótica
*Linfócitos T que reconhecem antígenos próprios com
alta afinidade ou são repetidamente estimulados por
antígenos podem morrer por apoptose
*Um dos mecanismos é a ativação dos receptores Faz
e FasLigante (provoca morte celular), ativa as
caspases (responsáveis pela apoptose)
- TOLERÂNCIA CENTRAL
(LINFÓCITOS B) –
*Linfócitos B imaturos que reconhecem antígenos
próprios na medula óssea com alta afinidade mudam
sua especificidade ou são excluídos:
- Edição de receptores: o que se ligou com muita
especificidade é modificado.
- Deleção: apoptose.
- Anergia:
- TOLERÂNCIA PERIFÉRICA
(LINFÓCITOS B) –
*Sofrem anergia ou deleção.
- MECANISMOS DE
AUTOIMUNIDADE –
*2 a 5% da população, quebra dos mecanismos de
tolerância.
*Susceptibilidade genética+ gatilho (questões
ambientais, hábitos de vida, questões infecciosas,
hormonais)
*Alteração nos mecanismos de tolerância
*SISTÊMICAS: formação de imunocomplexos
circulantes
*ORGÃOS ESPECÍFICA: formação de anticorpos
contra autoantígenos restrito a um tecido
*GENÉTICA E AUTOIMUNIDADE:
*Doenças autoimunes apresentam um forte
componente genético
*DMI: concordância
● 35-50% monozigóticos
● 5-6% dizigóticos
*A maioria apresentam características poligênicas, nas
quais os indivíduos herdam múltiplos genes
polimórficos: susceptibilidade genética + gatilho –
doença autoimune.
*ASSOCIAÇÃO DE ALELOS MHC COM
AUTOIMUNIDADE:
*Entre os genes que estão associados à
autoimunidade, as associações mais fortes são com
genes que codificam as proteínas para MHC
(cromossomo 6)
*Alguns alelos HLA ocorrem com maior frequência em
pacientes com determinadas doenças autoimunes do
que a população em geral
*Sequências de HLA associadas a doenças são
encontradas em indivíduos saudáveis. Na verdade, se
todos os indivíduos portadores de um alelo HLA
associado à doença em particular forem monitorados
de forma prospectiva, a maioria nunca desenvolverá a
doença. Portanto, a expressão de um determinado
gene HLA não é por si só a causa ou preditor de
qualquer doença autoimune, mas pode ser um dos
vários fatores que contribuem para a autoimunidade.