Autoimunidade - Imunologia

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AUTOIMUNIDADE
Imunologia
INTRODUÇÃO ÀS DOENÇAS AUTOIMUNES
● A tolerância a autoantígenos é uma propriedade fundamental do sistema
imunológico normal e a falha da autotolerância leva às doenças autoimunes.
● Estamos sempre apresentando nossos antígenos, mas não ativamos as células
contra eles, quando ativamos tem-se as doenças autoimunes.
● Autotolerância: não ativar o sistema imune contra os próprios antígenos.
● Falha na autotolerância pode ter etiologia: genética, regulação do sistema imune e
ambiental
● Na maioria das vezes são causadas por uma soma de fatores, como predisposição
genética e gatilho ambiental.
● Fatores genéticos: HLA DR (antígeno do MHC, a pessoa já nasce com determinado
HLA que provoca maior chance de desenvolver autoimunidade), deficiência de C2,
C3 e C4. Não tem como se prevenir.
○ A depender do HLA que a pessoa nasce ela combate melhor ou responde
pior a determinadas doenças.
○ C2, C3 e C4: complemento que age na eliminação periférica de células
autorreativas desencadeando sua apoptose. Se eu não tenho essas
moléculas as células autorreativas permanecem.
■ Tipos de eliminação de células autorreativas: central no órgão
linfóide secundário e periférico quando ela sai do órgão e fica
circulante no sangue.
● Fatores hormonais:mulheres têm mais doenças autoimunes, 10 vezes mais
chance, dos 20 aos 60 anos. Isso porque elas têm um sistema imune mais reativo.
● Fatores ambientais: exposição a raios UV-B e uso prolongado de medicamentos.
Etilismo, uso de drogas, pouco sono, estresse.
● Falta de regulação do sistema imune: aumento de resposta Th17, infecções
recorrentes de fungos que mantém muita resposta Th17.
○ Infecções virais podem desregular o sistema imune, por conta do
mimetismo molecular, pois os vírus têm material genético que dão origem
a série de proteínas e aminoácidos que podem ser semelhantes às nossas.
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●
Autoimunidade x infecções virais
● Autotolerância: célula dendrítica apresenta autoantigeno para linfócito T, não
este ativa pois tem autotolerância, ficando anérgico, forçado a não ativar nunca
mais. Morte da célula dendrítica.
○ Quando o linfócito T reconhece um autoantigeno ou ele é eliminado ou é
forçado a entrar em anergia.
○ Não ocorre a ativação com autoantígenos pois falta coestimulação.
● Ativação da APCs: o linfócito T precisa de 3 sinais para a ativar, a célula
dendrítica quando apresenta antígeno próprio não causa sinais de coestimulação
nem produção de citocinas.
○ Nesse segundo caso ocorre a ativação do linfócito devido a estimulação do
vírus na APC fazendo-a apresentar o 2° sinal de ativação, a coestimulação
na apresentação de autoantígenos→ doença autoimune.
■ Pegar infecções virais repetidas vezes aumenta a chance de isso
acontecer.
○ O ambiente viral estimula a coestimulação contra antígenos próprios.
○ Relembrando: Com o 1° e 2° sinal já ativa o linfócito, o 3° não é essencial,
serve para amplificar a resposta.
● Mimetismo molecular: proteínas microbianas e autoproteinas podem ter
formatos semelhantes confundindo o sistema imune.
○ Nesse caso ocorre apresentação do antígeno viral pela APC e ativação do
linfócito T, porém no tecido existem proteínas parecidas com o antígeno
apresentado que podem ser atacadas pelo linfócito, causando doen~[çças
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autoimunes.
● Diferença de mimetismo para o 2° caso? No 2° caso está apresentando
autoantígeno e coestimulação que está acontecendo por causa do ambiente viral,
que estimulam uma célula. No caso do mimetismo há apresentação de proteínas
virais semelhantes a proteínas próprias.
○ Coestimuladores são proteínas→ B7 (ligante expressado pela célula
apresentadora) e CD28 (receptor dos linfócitos TCD4).
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● Nesses casos, o microrganismo não está presente nas lesões e nem é detectável na
pessoa quando a autoimunidade se desenvolve-→ as lesões da doença autoimune
não se devem ao vírus mas da resposta imune que pode ser desencadeada ou
desregulada pelo microrganismo.
Casos de mimetismo molecular
● Nossos HLA-DR tem uma sequência de aminoácidos igual ao citomegalovírus
humano. O HLA-DR é muito imunogênico, criando uma resposta imune enorme e
ele está presente em quase todas as células→ inflamação sistêmica.
● Sequência da cadeia pesada do IgG que tem compatibilidade da proteína p24 do
HIV. O vírus tem que estar circulante para ser combatido e criar antígenos
miméticos→ a pessoa com a doença controlada não tem o mesmo risco.
● Mimetismo molecular não ocorre sempre em pessoas imunocompetentes. Em
pessoas imunossuprimidas e com infecções virais crônicas têm maiores chances.
● O vírus tem que ser mantido para que o mimetismo molecular aconteça.
● Qual o tamanho do problema? Gigante, pois temos muitas doenças autoimunes
diferentes, infecções virais e a prevalência é alta.
TOLERÂNCIA
● Autotolerância defeituosa: devido a defeitos na seleção negativa de células T ou
B ou na edição de receptor em células B durante a maturação dessas células nos
órgãos linfóides geradores. Defeito nas Treg, apoptose defeituosa de linfócitos
autorreativos maduros e função inadequada de receptores de inibição.
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Central
● Linfócitos imaturos que reconhecem autoantígenos são: deletados (seleção
negativa→ linfócitos TCD4 e TCD8), mudam sua especificidade (se forem linfócitos
B) ou se tornam linfócitos reguladores (se forem TCD4).
○ Apenas células com receptores de alta afinidade sofrem a deleção.
● Substituição de receptor antigênico autorreativo por outro não autorreativo.
● Ocorrem durante a maturação dos linfócitos nos órgãos linfóides geradores.
● Nesses órgãos são apresentados autoantígenos (do próprio timo ou que vieram do
sangue) para os linfóides, e os que são muito reativos sofrem as mudanças citadas.
● Porém, esse sistema não é perfeito e alguns linfócitos autorreativos podem
amadurecer e ir para a corrente sanguínea.
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● As células epiteliais medulares tímicas produzem antígenos de tecidos periféricos
devido a presença da AIRE (proteína reguladora autoimune).
○ Ausência dessa proteína→ síndrome poliendócrina autoimune tipo 1. Isso
pois sem a AIRE esse antígenos não são exibidos no timo e as células T
reativas à eles escapam da deleção e atacam os tecidos próprios.
■ Notaram que na ausência dela há produção de autoanticorpos
contra IL-17→ suscetibilidade a candidíase.
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Periférica
● Ocorre no sangue e em tecidos periféricos. Os linfócitos autorreativos podem
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entrar em anergia, sofrer apoptose ou serem suprimidos pelos Treg.
● É importante para manter a não responsividade a autoantígenos dos tecidos
periféricos, para criar uma tolerância a antígenos expressos apenas na vida adulta
e complementar os mecanismos centrais (que podem falhar).
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● Anergia: quando há apresentação de um antígeno a um linfócito T tem a
coestimulação ou imunidade inata pode deixar eles incapazes de responder.
○ O sinal 1 prolongado sozinho (sem coestimulação) causa anergia.
○ Elas sobrevivem por alguns dias ou semanas nesse estado quiescente (sem
se dividir) e depois morrem.
○ Transdução do sinal induzida pelos receptores de células T é bloqueada.
○ Ativação das ubiquitinas ligases celulares que ubiquitinam as proteínas
associadas ao TCR e direcionam para degradação proteolítica nos
lisossomos.
■ Perda das moléculas de sinalização e ativação defeituosa das células
T.
Receptore� inibidore�
● CTLA-4 (antígeno-4 do linfócito citotóxico): da mesma família do CD28 e se liga
às moléculas B7. A ausência dele resulta em falha na tolerância periférica.
○ Inibe células T pois quando estas estão ativadas começam a expressar
CTLA-4 que “desliga” a ativação adicional dessas células e finaliza a
resposta.
○ As Treg também expressam altos níveis de CTLA-4 para prevenir ativação
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de células responsivas.
○ É inibidor competitivo de CD28 (coestimulação) e reduz a disponibilidade
de B7 (que se liga no CD28).
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● PD-1 (morte celular programada-1): reconhece dois ligantes→ PD-L1, expresso
nas APCs e em outras células teciduais ,e PD-L2 (expresso nas APCs).
○ A ligaçãoentre PD-1 e seus ligantes inibe sinais de CD28 e outros
coestimuladores em células T inativando-as.
○ É mais importante para finalizar as respostas dos linfócitos TCD8 nos
tecidos periféricos enquanto o CTLA-4 limita a ativação inicial de células T
nos órgãos linfóides secundários.
Célula� T reguladora�
● Sua função é suprimir a resposta imune e manter a autotolerância.
● Apresenta níveis da cadeia alfa do receptor de interleucina-2 chamada CD25 e
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também altos níveis do fator de transcrição FoxP3.
○ Mutações no gene FoxP3 causam síndrome de IPEX→ deficiência de Treg.
● São geradas pelo reconhecimento de autoantígenos no timo (Treg naturais→
específicas para autoantígenos que são os antígenos do timo) e nos órgãos
linfóides secundários (Treg adaptativas ou induzidas→ autoantígenos e antígenos
estranhos).
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● A geração de algumas Treg depende do TGF-ß e da IL-2, que promovem a
diferenciação das células T em Treg.
○ As Treg não liberam IL-2, sendo necessário uma célula T normal
respondendo a antígenos estranhos ou autoantígenos.
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● Mecanismo de ação das Tregs:
○ Produção de citocinas imunossupressoras IL-10 e TGF-ß, capacidade
reduzida das APCs em estimularem as células T (ligação do CTLA-4 nas
células reguladoras as moléculas B7 nas APCs, resultando em inibição
competitiva da coestimulação), consumo de IL-2 privando outras células
desse fator de crescimento.
Células B
● Tolerância central: se células B maduras reconhecem autoantígenos na medula
óssea elas mudam seus receptores para uma nova combinação.
● Se a edição de receptores falhar elas morrem por apoptose, sofrendo deleção, ou
entram em anergia.
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● Periférica: podem entrar em anergia e deleção ou podem ser impedidas de
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responder por meio do acoplamento de vários receptores de inibição.
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DOENÇAS AUTOIMUNES
● Existem as sistêmicas (formação de imunocomplexos circulantes como o lúpus
eritematoso sistêmico) e as órgão específicas (como a diabetes tipo I) dependendo
da distribuição dos autoantígenos que são reconhecidos.
● Qual a pior? Depende do órgão, mas geralmente a sistêmica são piores, são mais
difíceis de combater.
● Os principais mecanismos de doenças autoimunes são do sistema humoral→
autoanticorpos.
○ Controlamos melhor respostas celulares que atacam o próprio.
○ Mas também tem respostas celulares para troca de classe de anticorpos→
Linfócitos T auxiliares→ resposta contra peptídeos, auxilia na troca de
classe.
● Doenças sistêmicas: esclerose múltipla, artrite reumatóide, vitiligo.
● Não tem cura, apesar de ter tratamento. Isso pois os autoantígenos são
persistentes e uma vez que a resposta imune se inicia muitos mecanismos de
amplificação são ativados e perpetuam a resposta.
○ Além de que quando ocorre o dano no tecido pelos autoantígenos ocorre
alteração de outros antígenos teciduais, ativação de linfócitos específicos
para esses antígenos e exacerbação da doença.
● Não necessariamente doenças autoimunes causam inflamação.
Doenças órgão-específicas
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● Dano celular direto por células T ou autoanticorpos (podem inflamar ou
causar distúrbios estimulando ou bloqueando processos inflamatórios):
Tireoidite de Hashimoto, diabetes tipo I (destruição das células B do pâncreas que
param de produzir insulina e causam hiperglicemia), anemias autoimunes,
síndrome de goodpasture.
○ Características principais: inflamação, destruição celular, etc.
● Estímulo ou bloqueio por anticorpos (ac): doença de graves e miastenia gravis
○ O mecanismo não é inflamatório, pode até ser uma consequência, mas o
que é a causa principal é estímulo ou bloqueio de mecanismos fisiológicos.
Doenç� d� Grave�
● A hipófise produz o hormônio estimulante de tireóide que é reconhecido por um
receptor na tireoide que estimula ela a produzir seus hormônios.
● Normalmente existe um mecanismo de feedback: quando tem muitos hormônios
eles agem na pituitária dizendo para ela parar de produzir o hormônio
estimulante da tireóide.
● A doença age no receptor do hormônio, os anticorpos se ligam nele e causam a
superprodução de hormônios da tireóide→ hipertireoidismo.
● Além disso, ainda impede o mecanismo de feedback negativo, causando quadro
de hipertireoidismo.
● Clínica: emagrecimento, exoftalmia.
● Nesse caso o autoanticorpo estimula um processo fisiológico
Miasteni� gravi�
● Bloqueia com autoanticorpos um processo fisiológico, causando pálpebra caída.
● Normalmente tem sinapse química com acetilcolina e seu receptor no músculo
para gerar contração muscular.
● O autoanticorpo tem tropismo com o receptor de acetilcolina e se liga nele
competindo com a acetilcolina→ como se pavimentasse os receptores.
● Dessa forma a acetilcolina não liga e não ocorre ativação muscular, diminui a
gestão do músculo que não contrai.
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Doenças sistêmicas
● Geralmente o mecanismo é inflamatório→ auto-anticorpos e células T.
● Ex: esclerose múltipla, lúpus eritematoso e artrite reumatoide.
Lúpu� eritemat�s�
● Normalmente quando apresenta autoantígeno renal para o linfócito TCD4 ele não
é ativado e entra em anergia para morrer
● Porém pode haver ativação pelo peptídeo ou mimetismo molecular e esse linfócito
TCD4 autorreativo interage com linfócito B para ativação T-dependente e troca de
classe.
● Esses linfócitos, ativados pelo mesmo autoantígeno, se encontram no meio do
órgão linfóide secundário, onde o B vai interagir e estimular a produção de
citocinas pelo TCD4 para que ele possa trocar de classe de anticorpos.
● O autoanticorpo se liga no rim, ativa cascata de complemento e destrói o tecido
renal. Essa destruição causa liberação de outros antígenos e mediadores
inflamatórios causando inflamação sistêmica.
● Ocorre ainda mais apresentação de autoantígenos e expansão clonal do linf TCD4.
● Essa inflamação muito grande faz a morte das células no entorno→ estresse
causa a apoptose.
● Algumas células não fazem todos os processos da apoptose (para não deixar nada
vazar da célula) e liberam todos os seus conteúdos internos, causando inflamação
intensa.
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● Alguns corpos apoptóticos errôneos (que não foram empacotados direito) são
reconhecidos pelo linf B e estimulam ainda mais a produção de autoanticorpos.
● O linf B apresenta esse autoantigeno para o T e causa de novo a produção de
autoanticorpos→ prevalece os imunocomplexos, pois tem tantos autoanticorpos
que eles polimerizam com os autoantígenos formando complexo→
hipersensibilidade tipo III, deposição deles no endotélio celular, recrutamento de
células e inflamação do local→ progressão rápida.
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