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TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA 
 
- É a ausência de resposta a 
antígenos induzida pela exposição 
dos linfócitos a estes antígenos. 
 
- Os linfócitos podem ser ativados 
de maneira a se prolifera, e se 
diferenciar, em células efetoras e 
de memória, levando a uma 
resposta imune produtiva. Assim, 
os antígenos que desencadeiam 
este tipo de resposta são 
chamados de imunogênicos. 
 
- Os linfócitos podem ser inativados 
funcionalmente ou mortos, 
resultando em tolerância, 
antígenos que induzem tolerância 
são ditos tolerogênicos. 
 
- Quando há uma tolerância a 
autoantígenos chamamos de 
discriminação self/non self. 
 
- Quando há tolerância a antígenos 
exógenos chamamos de Ags 
tolerogênicos. 
 
- A tolerância imunológica pode ser 
induzida por dois processos: 
tolerância central e periférica. 
 
• Tolerância central – pode 
ser induzida quando os 
linfócitos em 
desenvolvimento encontram 
os autoantígenos nos 
órgãos linfóides geradores 
(medula óssea e timo); É um 
mecanismo de tolerância 
somente aos antígenos 
próprios presentes nos 
órgãos linfóides geradores. 
 
• Tolerância periférica – 
linfócitos maduros 
autorreativos podem ser 
inativados ou deletados ao 
encontrar autoantígenos em 
tecidos periféricos ou serem 
suprimidos por células T 
reguladoras. 
 
 
Características principais 
- A tolerância ocorre de maneira 
específica; 
 
- A tolerÂncia central é o 
mecanismo primário para deleção 
dos clones de linfócitos 
autorreativos e parte fundamental 
da maturação dos linfócitos T e B; 
 
- A tolerância periférica é 
expressão das características da 
interação linfócito-APC: estrutura 
do antígeno, presença de 
coestimuladores, ocorrência de 
segundo sinal, ambiente de 
citocinas. 
 
Tolerância central do linfócito T 
- Os principais mecanismos de 
tolerância central nas células T são 
a morte de células T imaturas e a 
geração de células T reguladoras 
CD4+; 
 
- Se um linfócito que não completou 
sua maturação interagir fortemente 
com autoantígeno, exibido como 
um peptídeo ligado a uma molécula 
do complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC), esse 
linfócito receberá sinais que 
desencadeiam sua apoptose. 
Desse modo, a célula autorreativa 
morre antes de se tornar 
funcionalmente competente – esse 
processo é chamado de seleção 
negativa e é o mecanismo 
principal da tolerância central. 
 
 
Tolerância periférica do linfócito T 
- A tolerância periférica é induzida 
quando células T maduras 
reconhecem autoantígenos em 
tecidos periféricos, levando a sua 
inativação funcional (anergia) ou 
morte, ou quando os linfócitos 
autorreativos são suprimidos por 
células T reguladoras. 
 
- A tolerância periférica é 
importante para prevenir 
respostas de células T a 
autoantígenos, que não estão 
presentes no timo e também 
podem fornecer mecanismos 
adicionais para prevenir a 
autoimunidade em ituações onde a 
tolerância central aos antígenos 
expressos no timo é incompleta. 
 
- O reconhecimento antigênico na 
ausência de coestimulação 
adequada resulta em anergia ou 
morte das células T, ou as torna 
suscetíveis a supressão por células 
T reguladoras. 
 
 
 
Anergia 
A anergia nas células T refere a 
não responsividade funcional de 
longa duração induzida quando 
estas células reconhecem 
autoantígenos; 
 
- As células anérgicas sobrevivem, 
mas são incapazes de responder 
ao antígeno; 
 
- Os dois mecanismos bem 
definidos para a indução da anergia 
é a sinalização anormal pelo 
complexo TCR e a liberação de 
sinais inibitórios de outros 
receptores que não fazem parte 
do complexo TCR. 
 
- Quando as células T reconhecem 
antígenos na ausência de 
coestimulação, o complexo TCR 
pode perder sua capacidade de 
transmitir sinais de ativação. Em 
alguns casos, isso está relacionado 
a ativação de enzimas (ubiquitina 
ligases) que modificam as 
proteínas sinalizadoras e as 
marcam para destruição 
intracelular por proteases. 
 
- Em seguida ao reconhecimento 
de autoantígenos, as células T 
também podem usar 
preferencialmente um dos 
receptores inibitórios da família 
CD28: CTLA (ou CD152) ou PD-1 
(ou CD279). As células T anérgicas 
podem expressar altos níveis 
destes receptores inibitórios, os 
quais inibirão o reconhecimento 
antigênico subsequente. 
 
 
Tolerância do Linfócito B 
- Polissacarídios, lipídios e ácidos 
nucleicos próprios são antígenos T 
independentes que não são 
reconhecidos por células T. Estes 
antígenos podem induzir tolerância 
em linfócito B e prevenir a produção 
de autoanticorpos. 
 
- Proteínas próprias não podem 
desencadear respostas de 
autoanticorpos por conta da 
tolerância em células T auxiliares e 
células B. 
 
- Suspeita-se que doenças 
associadas a produção de 
autoanticorpos, como lúpus 
eritematoso sistêmico (LES), são 
causadas por tolerância defeituosa 
tanto em linfócitos B quanto em 
células T auxiliares. 
 
Tolerância central do linfócito B 
- Quando linfócito B imaturos 
interagem fortemente com 
autoantígenos na medula óssea, as 
células B podem alterar a 
especificidade de seus receptores 
(edição do receptor) ou são mortas 
(deleção). 
 
- Edição de receptor células B 
imaturas estão em um estágio de 
maturação na medula óssea em 
que seus genes de imunoglobulina 
(Ig) estão rearranjadas, há 
expressão de IgM, com cadeias 
pesadas e cadeias leves, e os 
genes RAG que codificam 
recombinases estão “desligados”. 
 
Quando essas células B 
reconhecem autoantígenos na 
medula óssea, os genes RAG são 
reexpressos e a recombinação 
gênica da cadeia leve é retomada, 
com expressão de uma nova 
cadeia leve de Ig. O gene de cadeia 
pesada não pode ser recombinado 
porque alguns segmentos são 
perdidos durante a recombinação 
inicial. A nova cadeia leve associa-
se a cadeia pesada de Ig 
previamente expressa, de modo a 
produzir um novo receptor 
antigênico que não deve ser mais 
capaz de reconhecer o 
autoantígeno. Esse processo de 
mudança da especificidade do 
receptor, chamado edição do 
receptor, reduz a probabilidade de 
células B autorreativas, 
potencialmente prejudiciais, 
deixarem a medula. Estima-se que 
25 a 50% das células B maduras, 
em um indivíduo normal, devem 
sofrer edição do receptor durante 
sua maturação (não existe 
evidência de que células T em 
desenvolvimento sofrem edição do 
receptor). 
 
Deleção 
Quando a edição falha, as células 
B imaturas, que reconhecem 
fortemente os autoantígenos, 
recebem sinais de morte e morrem 
por apoptose. 
 
Anergia 
Alguns autoantígenos, como as 
proteínas solúveis, podem ser 
reconhecidas na medula óssea 
com baixa avidez. As células B 
específicas para estes antígenos 
sobrevivem, mas a expressão do 
receptor antigênico é reduzida, e as 
células se tornam funcionalmente 
não responsivas (anérgicas). 
 
 
Deleção 
- O reconhecimento de 
autoantígenos pode desencadear 
vias de apoptose que resultam na 
eliminação (deleção) de linfócitos 
autorreativos; 
 
- O reconhecimento antigênico 
induz, nas células T, a produção de 
proteínas pró-apoptóticas que 
causam o extravasamento de 
proteínas da mitocôndria, como o 
citocromo c, ativando enzimas 
citosólicas, chamadas caspases, 
que induzem apoptose. 
 
- O reconhecimento de 
autoantígenos pode levar a 
coexpressão de receptores de 
morte e seus ligantes. Esta 
interação ligante-receptor gera 
sinais através do receptor de morte 
que culimam na ativação de 
caspases e apoptose.