imunulogia

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TIAGO 4:10
HUMILHAI-VOS DIANTE DO SENHOR,E ELE VOS EXALTARA
Reacoes de Hipersensibilidade 19
Na inflamação imunomediada, as células TH1 e TH17 secretam citocinas que recrutam e ativam leucócitos.
Muitas doenças autoimunes específicas de órgãos são causadas pela interação de células T autorreativas com autoantígenos, o que leva à liberação de citocinas e inflamação. 
Reações de células T específicas para microrganismos e outros antígenos estranhos também podem levar a inflamação e lesão dos tecidos.
Ahipersensibilidade do tipo tardio (DTH) é uma reação inflamatória prejudicial mediada por citocinas resultantes da ativação de células T, particularmente das células T CD4 + . 
Doenças mediadas por anticorpos são produzidas por anticorpos que se ligam a antígenos em determinadas células ou em tecidos extracelulares ou, ainda, por complexos antígeno-anticorpo que se formam na circulação e são depositados nas paredes dos vasos.
Os anticorpos que causam doenças específicas de células ou de tecido geralmente são autoanticorpos produzidos como parte de uma reação autoimune, mas, algumas vezes, esses anticorpos são específicos para microrganismos.
SUBLINHADO
Aquantidade de deposição de imunocomplexos nos tecidos é determinada pela natureza dos complexos e pelas características dos vasos sanguíneos.
Os linfócitos T danificam os tecidos pelo desencadeamento de inflamação ou por matar diretamente as células-alvo.
As reações crônicas de DTH podem se desenvolver se uma resposta TH1 a uma infecção ativar os macrófagos, mas não conseguir eliminar os microrganismos fagocitados. Se os microrganismos estiverem localizados em uma área pequena, a reação produzirá nódulos de tecido inflamatório chamados de granulomas.
As respostas de CTLs à infecção viral podem levar à lesão tecidual em decorrência da morte das células infectadas, mesmo se o vírus por si só não tiver efeitos citopáticos.
Os anticorpos contra os antígenos celulares ou da matriz causam doenças que afetam especificamente as células ou tecidos onde esses antígenos estão presentes e, frequentemente, essas doenças não são sistêmicas.
As reações inflamatórias são desencadeadas principalmente por células T CD4 + das subpopulações TH1 e TH17, que secretam citocinas que recrutam e ativam os leucócitos. Em algumas doenças mediadas por células T, os CTLs CD8 + matam as células hospedeiras.
 IL-17, produzida por células TH17, promove o recrutamento de neutrófilos; interferon-γ (IFN-γ), produzido por células TH1, ativa macrófagos; e o fator de necrose tumoral (TNF) e as quimiocinas, produzidos pelos linfócitos T e outras células, estão envolvidos no recrutamento e ativação de muitos tipos de leucócitos.
A lesão tecidual resulta de produtos dos neutrófilos e macrófagos recrutados e ativados, tais como enzimas lisossomais, espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e citocinas pró-inflamatórias.
As reações inflamatórias crônicas frequentemente produzem fibrose, como resultado da secreção de citocinas e de fatores de crescimento por macrófagos e células T. 
Humanos podem ser sensibilizados para as reações DTH por infeção microbiana, por sensibilização de contato com produtos químicos e antígenos ambientais ou por injeção intradérmica ou subcutânea de antígenos proteicos (Fig. 19-6).
A inflamação granulomatosa é uma tentativa de conter a infecção, mas também é a causa de lesão tecidual significativa e prejuízo funcional.
ACHO IMPORTANTE
Esse tipo de inflamação é uma resposta característica de alguns microrganismos persistentes, como M. tuberculosis e alguns fungos. 
A anemia hemolítica e a trombocitopenia ocorrem devido a autoanticorpos contra eritrócitos e plaquetas, respectivamente.
O LES é uma doença complexa, na qual fatores genéticos e ambientais contribuem para a quebra de tolerância de linfócitos B e T autorreativos. 
Ambas as respostas imunes, humoral e mediada por células, podem contribuir para o desenvolvimento de sinovite.
Diversas células são encontrados na sinóvia inflamada, incluindo células TH1 CD4 + e TH17, linfócitos B ativados, plasmócitos e macrófagos, bem como outras células inflamatórias. Em casos graves, os folículos linfoides bem formados com centros germinativos (os chamados órgãos linfoides terciários) podem estar presentes.
As respostas imunes crônicas nas articulações podem levar à formação de tecidos linfoides terciários na sinóvia, e esses tecidos linfoides terciários podem manter e propagar a reação inflamatória local. 
 
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As complicações crônicas do diabetes tipo 1 incluem aterosclerose progressiva das artérias, o que pode levar à necrose isquêmica dos membros e órgãos internos, e obstrução microvascular causando danos na retina, nos glomérulos renais e nos nervos periféricos. 
Vários mecanismos podem contribuir para destruição das células β, incluindo inflamação mediada por células TH1 CD4 + reativas com antígenos das ilhotas (incluindo insulina), lise de células das ilhotas mediada por CTL, produção local de citocinas (TNF e IL-1) que danificam células das ilhotas e autoanticorpos contra as células das ilhotas.
As novas estratégias terapêuticas mais interessantes para diabetes tipo 1 concentram-se na indução de tolerância com peptídios diabetogênicos de antígenos das ilhotas (como a insulina) ou gerando ou administrando células T reguladoras para os pacientes.
A doença intestinal inflamatória é constituída por dois distúrbios, a doença de Crohn e a colite ulcerosa, nas quais a inflamação mediada por células T provoca lesão intestinal.
Alguns indivíduos tornam-se sensibilizados a antígenos ambientais e substâncias químicas, que, em contato com a pele, desenvolvem reações de células T que levam à inflamação mediada por citocinas, resultando em sensibilidade de contato. 
A hipersensibilidade imediata, comumente chamada de alergia ou atopia, é o exemplo de doença resultante da ativação de células T auxiliares produtoras de IL4, IL-5 e IL-13, classicamente denominadas células TH2, onde as células T estimulam a produção de anticorpos IgE e a inflamação.
As respostas imunes contra antígenos de diferentes fontes podem ser a causa subjacente de distúrbios de hipersensibilidade.
Os anticorpos IgG e IgM podem causar lesão tecidual por meio da ativação do sistema complemento, recrutando células inflamatórias e interferindo nas funções celulares normais.
 A lesão tecidual pode ocorrer em razão dos linfócitos T que induzem inflamação ou matam diretamente as células-alvo; tais condições são chamadas de hipersensibilidade do tipo IV.
As hipersensibilidades são geralmente classificadas de acordo com o tipo de resposta imune e o mecanismo efetor responsável pela lesão celular e tecidual.
Doenças mediadas por anticorpos são produzidas por anticorpos que se ligam a antígenos em determinadas células ou em tecidos extracelulares ou, ainda, por complexos antígeno-anticorpo que se formam na circulação e são depositados nas paredes dos vasos.
Os anticorpos contra os antígenos celulares ou da matriz causam doenças que afetam especificamente as células ou tecidos onde esses antígenos estão presentes e, frequentemente, essas doenças não são sistêmicas.
Os anticorpos que se ligam a antígenos da superfície celular podem opsonizar diretamente as células ou ativar o sistema complemento, resultando na produção de proteínas do complemento que opsonizam as células.
Os anticorpos depositados nos tecidos recrutam neutrófilos e macrófagos, que se ligam aos anticorpos ou às proteínas do complemento ligadas pelos receptores de Fc de IgG e do complemento. 
Os anticorpos que se ligam a receptores celulares normais ou outras proteínas podem interferir nas funções destes receptores ou proteínas e causar doença sem inflamação ou dano tecidual.
Os anticorpos que causam doenças específicas de células ou de tecido geralmente são autoanticorpos produzidos como parte de uma reação autoimune, mas, algumas vezes, esses anticorpos são específicos para microrganismos
As características patológicas das doenças provocadas por imunocomplexos refletem o localde deposição do complexo antígeno-anticorpo e não são determinadas pela fonte celular do antígeno.
Como os complexos são frequentemente depositados em pequenas artérias, glomérulos renais e sinóvia das articulações, as manifestações clínicas e patológicas mais comuns são vasculite, nefrite e artrite.
Aquantidade de deposição de imunocomplexos nos tecidos é determinada pela natureza dos complexos e pelas características dos vasos sanguíneos. 
Os linfócitos T danificam os tecidos pelo desencadeamento de inflamação ou por matar diretamente as células-alvo. 
As reações inflamatórias são desencadeadas principalmente por células T CD4 + das subpopulações TH1 e TH17, que secretam citocinas que recrutam e ativam os leucócitos.
Na inflamação imunomediada, as células TH1 e TH17 secretam citocinas que recrutam e ativam leucócitos.
IL-17, produzida por células TH17, promove o recrutamento de neutrófilos; interferon-γ (IFN-γ), produzido por células TH1, ativa macrófagos; e o fator de necrose tumoral (TNF) e as quimiocinas, produzidos pelos linfócitos T e outras células, estão envolvidos no recrutamento e ativação de muitos tipos de leucócitos.
Muitas doenças autoimunes específicas de órgãos são causadas pela interação de células T autorreativas com autoantígenos, o que leva à liberação de citocinas e inflamação.
Reações de células T específicas para microrganismos e outros antígenos estranhos também podem levar a inflamação e lesão dos tecidos.
Uma variedade de doenças cutâneas que resultam da exposição tópica a produtos químicos e antígenos ambientais, chamada sensibilidade de contato, ocorre em decorrência de reações inflamatórias, provavelmente desencadeadas por neoantígenos formados pela ligação dos produtos químicos a proteínas próprias.
Tolerância Imunológica e Autoimunidade
Define-se tolerância imunológica como a não responsividade a um antígeno, conseguida por meio da exposição prévia ao mesmo. 
Os antígenos que induzem a tolerância são chamados de tolerógenos, ou antígenos tolerogênicos, a fim de distingui-los dos imunógenos, que geram imunidade. 
Um único antígeno pode ser um imunógeno ou um tolerógeno, dependendo da forma como é apresentado aos linfócitos específicos, seja na presença ou na ausência, respectivamente, de inflamação e respostas imunológicas inatas.
Indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios antígenos porque os linfócitos responsáveis pelo reconhecimento dos autoantígenos estão eliminados ou inativados, ou a especificidade destes linfócitos encontra-se alterada
As especificidades dos receptores codificados pelos genes recombinados são aleatórias e não são influenciadas pelo que é externo ou próprio no organismo de cada indivíduo
Atolerância resulta do reconhecimento dos antígenos por linfócitos específicos.
camundongos neonatos de uma determinada cepa, quando expostos às células de outras cepas, tornaram-se não responsivos a subsequentes enxertos de pele oriundos da cepa dos doadores
Estudos posteriores mostraram que a tolerância poderia ser induzida não somente por células externas, mas também por proteínas e outros antígenos
• Aautotolerância pode ser induzida em linfócitos autorreativos imaturos nos órgãos linfoides centrais (tolerância central) ou em linfócitos maduros em locais periféricos (tolerância periférica)
A tolerância central certificase de que o repertório de linfócitos maduros se torne incapaz de responder a autoantígenos que são expressos nos órgãos linfoides centrais (timo – para as células T; medula óssea – para os linfócitos B)
Atolerância central ocorre durante um estágio de maturação dos linfócitos, no qual o encontro com um antígeno pode levar à morte celular ou à substituição de um receptor de antígeno autorreativo por outro que não apresente esta condição.
Os órgãos linfoides centrais contêm, principalmente, autoantígenos e antígenos internos, porque os antígenos estranhos (p. ex., microrganismos) que entram a partir do ambiente externo costumam ser capturados e levados para os órgãos linfoides periféricos
 Atolerância periférica desencadeia-se quando linfócitos maduros reconhecem autoantígenos e morrem por apoptose ou quando se tornam incapazes de serem ativados pela reexposição àquele antígeno
 Atolerância periférica também é mantida pelas células T regulatórias (Treg) que suprimem ativamente os linfócitos autoantígeno-específicos
Alguns autoantígenos são sequestrados do sistema imunológico e outros antígenos são ignorados
Antígenos podem ser capturados do sistema imunológico por barreiras anatômicas, como nos testículos e nos olhos, e assim, não podem encontrar seus receptores
Antígenos externos, na ausência de sinais coestimulatórios, podem inibir as respostas imunológicas por meio da indução da tolerância em linfócitos específicos.
Aindução da tolerância imunológica foi explorada como abordagem terapêutica para a prevenção de respostas imunológicas prejudiciais.
A tolerância dos linfócitos T auxiliares CD4 + é uma forma eficaz de prevenir tanto as respostas imunológicas mediadas por células quanto as respostas imunológicas humorais a antígenos proteicos, 
Durante sua maturação no timo, muitas células T imaturas que reconhecem antígenos com grande avidez são deletadas e algumas das células sobreviventes na linhagem CD4 + transformam-se em células T regulatóriasuma vez que as células T auxiliares são indutores necessários a todas essas respostas
Algumas células T CD4+ autorreativas que encontram autoantígenos no timo não são deletadas, mas, ao contrário disso, diferenciam-se em células T regulatórias específicas para esses antígenos
Os dois principais fatores que determinam se um autoantígeno particular induzirá a seleção negativa de timócitos autorreativos são: (1) a presença daquele antígeno no timo (por expressão local ou chegada através da corrente sanguínea) e (2) a afinidade dos receptores de célula T dos timócitos (RCTs) que reconhecem o antígeno. Portanto, as questões que realmente são relevantes para a seleção negativa são: (1) quais são os autoantígenos presentes no timo e (2) de que forma as células T imaturas que reconhecem esses antígenos são deletadas.
Os mecanismos de tolerância periférica são (1) anergia (não responsividade funcional), (2) supressão pelas células T regulatórias e (3) deleção (morte celular)
A exposição de células T CD4 + maduras a um antígeno, na ausência de coestimulação ou imunidade inata, pode tornar as células incapazes de responder àquele antígeno
A anergia induzida por alérgeno foi demonstrada em uma grande variedade de modelos experimentais, incluindo (1) estudos com clones de células T expostos a antígenos in vitro (o que serviu de base para a definição original de anergia), (2) estudos nos quais antígenos foram administrados sem adjuvantes aos camundongos e (3) estudos com camundongos transgênicos, nos quais antígenos de proteínas específicas são expressos ao longo da vida e reconhecidos pelas células T na ausência de inflamação e de respostas imunológicas inatas que normalmente acompanham a exposição aos microrganismos.
O reconhecimento de autoantígenos pode ativar as ubiquitinas ligases celulares, que ubiquitinam as proteínas associadas ao TCR e as direcionam para a degradação proteolítica nos proteossomos ou lisossomos
Quando as células T reconhecem autoantígenos, estas podem engajar receptores inibitórios da família CD28, cuja função é inibir as respostas da célula T 
O CTLA-4 apresenta duas ações importantes: • A expressão do CTLA-4 é baixa na maioria das células T até que as mesmas sejam ativadas por um antígeno; uma vez expresso, o CTLA-4 termina a ativação contínua dessas células T responsivas. • O CTLA-4 é expresso nas células T regulatórias, descritas posteriormente, mediando a função supressiva dessas células por meio da inibição da ativação de células imaturas.
Linfócitos T regulatórios são um subconjunto de células T CD4 + cuja função é suprimir as respostas imunológicas e manter a autotolerância
Células T regulatórias são produzidas principalmente através do reconhecimentode autoantígenos no timo e através do reconhecimento de autoantígenos e antígenos externos em órgãos linfoides periféricos
O TGF-β e a IL-10 estão envolvidos na produção e nas funções das células T regulatórias.
O TGF-β inibe a proliferação e as funções efetoras das células T e a ativação dos macrófagos
A habilidade do TGF-β de suprimir as respostas imunológicas e inflamatórias (em parte por meio da produção de células T regulatórias) e também de promover o desenvolvimento de células TH17 pró-inflamatórias, na presença de outras citocinas, é um exemplo interessante de como uma única citocina pode ter diversas ações (às vezes opostas), dependendo do contexto na qual é produzida
O TGF-β estimula a produção de anticorpos IgA, induzindo as células B a fazerem a troca para este isotipo
O receptor de IL-10 pertence à família de receptores de citocina tipo II (similar aos receptores para interferons); consiste em duas cadeias que se associam às quinases da família Janus (JAK1 e TYK2) e ativam a STAT3. A IL10 é produzida por muitas populações de células imunológicas, incluindo macrófagos ativados e células dendríticas, células T regulatórias e células TH1 e TH2
AIL-10 inibe a expressão de coestimuladores e moléculas de MHC classe II em células dendríticas e macrófagos
Linfócitos T que reconhecem autoantígenos com alta afinidade ou que são estimulados repetidamente por antígenos podem morrer por apoptose
• Células T que reconhecem autoantígenos na ausência de coestimulação podem ativar a proteína Bim, resultando em apoptose pela via mitocondrial.
• A estimulação repetida das células T resulta na coexpressão de receptores de morte celular e seus ligantes, e a ativação dos receptores de morte celular leva à morte por apoptose
Em células T CD4 + , o receptor de morte mais importante é o Fas (CD95), sendo seu ligante denominado ligante de Fas (FasL). O Fas é um membro da família de receptores TNF
A tolerância dos linfócitos B é necessária para manter a não responsividade dos autoantígenos timo-independentes, como polissacarídios e lipídios.
Linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos na medula óssea com alta afinidade mudam sua especificidade ou são deletados
Linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos em tecidos periféricos na ausência de células T auxiliares específicas podem ser considerados funcionalmente não responsivos ou podem morrer por apoptose
Os mecanismos de tolerância periférica também eliminam clones de células B autorreativos que podem ser gerados como uma consequência não intencional da mutação somática em centros germinativos.
Células B que reconhecem autoantígenos com baixa afinidade podem ser impedidas de responder através do acoplamento de vários receptores inibitórios
Antígenos externos podem ser administrados de maneira que induzam, preferencialmente, a tolerância em detrimento das respostas imunológicas
As questões fundamentais a respeito da autoimunidade são (1) como a autotolerância falha e (2) de que forma os linfócitos autorreativos são ativados. Precisa-se de respostas para essas perguntas, a fim de compreender a etiologia e a patogênese das doenças autoimunes, que consistem no desafio principal da Imunologia. Nosso entendimento sobre autoimunidade melhorou bastante durante as duas últimas décadas, principalmente por causa do desenvolvimento de modelos animais informativos dessas doenças, da identificação dos genes que podem predispor à autoimunidade e de métodos mais aprimorados para a análise das respostas imunológicas em humanos.
 
Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade são a suscetibilidade genética e os gatilhos ambientais, como infecções e lesão local no tecido
Doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-específicas, dependendo da distribuição dos autoantígenos que são reconhecidos
Tolerância ou regulação defeituosas. Afalha dos mecanismos de autotolerância em células T ou B, levando ao desequilíbrio entre ativação e controle de linfócitos, é a causa subjacente de todas as doenças autoimunes
Amaioria das doenças autoimunes é consequência de características poligênicas complexas, nas quais os indivíduos afetados herdam polimorfismos genéticos múltiplos que contribuem para a suscetibilidade da doença. Estes genes agem em conjunto com os fatores ambientais para causarem as doenças
Alterações anatômicas em tecidos, causadas por inflamação (possivelmente secundárias a infecções), lesão isquêmica ou trauma, podem levar à exposição de autoantígenos que normalmente são ocultados do sistema imunológico