Imunologia 2 Bloco

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<p>1 linfócito (B ou T) agindo para um antígeno diferente,</p><p>ou seja, o antígeno é específico para o patógeno.</p><p>Lembrando que o antígeno é um “pedaço” do patógeno</p><p>que ativa resposta do Linf B ou T. Dentro de uma</p><p>mesma proteína (por exemplo) temos vários epitopos,</p><p>pois cada pedaço da proteína pode ativar um linfócito</p><p>diferente</p><p>Quantidade de linfócitos reconhecendo coisas diferentes.</p><p>Capacidade de reconhecimento do sistema imune é alto,</p><p>mostrando diversidade.</p><p>Não temos resposta errada, e sim específica para o</p><p>tipo de patógeno</p><p>Ajuda em um segundo encontro</p><p>Linfócitos são feitos de forma aleatória, respondendo</p><p>à antígenos do próprio corpo. Quando a tolerância é</p><p>quebrada, algo no processo deu errado e o indivíduo</p><p>pode ter uma autoimunidade (associada a imunidade</p><p>adaptativa).</p><p>Função de bloquear</p><p>infecções e eliminar</p><p>micro-organismos</p><p>extracelulares</p><p>Função: matar células</p><p>infectadas e eliminar</p><p>reservatórios de infecção</p><p>É um Linfócito TCD4 mas com função de</p><p>regular a resposta, continua sendo um secretor</p><p>de citocina.</p><p>“Tipo de célula que medeia as respostas imunes</p><p>celulares no sistema imune adaptativo, ou seja,</p><p>imunidade específica a um antígeno”</p><p>TCR é um receptor do linfócito</p><p>que reconhece o antígeno, mas</p><p>não consegue fazer cascata até o</p><p>núcleo</p><p>O MHC com peptídeo se</p><p>liga ao TCR, que irá ativar</p><p>CD3 e a Cadeia ZETA</p><p>TCR consegue reconhecer</p><p>antígeno é transmitir sinal,</p><p>criando uma via de</p><p>sinalização</p><p>Obs: CD4 e CD8 tem CD3</p><p>Proteínas além do complexo TCR que</p><p>ajudam na transdução de sinais, e que</p><p>aumentam a força de adesão entre a</p><p>célula T e APC</p><p>Para fazer fenotipagem do Linfócito</p><p>T, fazendo a marcação de CD4 e</p><p>CD8, os dois terão CD3</p><p>Papel importante no reconhecimento de antígeno</p><p>Ajudam a manter as moléculas juntas, e também a migrá-las</p><p>TCR + moléculas acessórias = SINAPSE IMUNOLÓGICA</p><p>SINAPSE IMUNOLÓGICA: CD28</p><p>LFA1</p><p>CTLA 4</p><p>PD-1</p><p>CD4 (co-receptores )</p><p>Â¥ÊüEÉüÉEµ¥E¥¥EÂEE¥ÃíÊÉÉí¥€%E¥Ef¥f%EE.EE/E.:.# """</p><p>Imunidadeadquiridacelular rorqueéumlmfóato</p><p>/CCAPTULANDA</p><p>.</p><p>ativa</p><p>LINFB</p><p>céktaoendriticarí</p><p>µ,</p><p>nave } FEIÃO</p><p>AMARANTE OANTÍGNÁ↳ linfonodo FÊ!.io.</p><p>xp</p><p>Rererroroelintt</p><p>características</p><p>÷:* , transação ,MHCÉ</p><p>CSPCUFKIDAOE-</p><p>complexo</p><p>TCR</p><p>9</p><p>DIVPKOIDAOleo . - cçs</p><p>Zeta</p><p>moléculas acessórias -MEMÓRIAS</p><p>especialização></p><p>{ sairão linfonodo</p><p>TOLERÂNCIA →</p><p>tiporafennunrdãleadqwiida</p><p>Adquirida</p><p>humoral IINFB o</p><p>Anticorpo</p><p>'</p><p>Celular IMA</p><p>'</p><p>[D8 MHCI</p><p>a</p><p>"</p><p>água;</p><p>mecanismo efetor</p><p>¥"À</p><p>na Mtv</p><p>[028 Transdução</p><p>></p><p>Oeslnal</p><p>f 137 - APClinfócitoTreguiáí- "mal</p><p>T , dolatludolinft(</p><p>Imagina</p><p>Se só temos o primeiro</p><p>sinal, e não o segundo, não</p><p>é ativado</p><p>É expresso através da ativação</p><p>de PRR (célula inata) por PAMP</p><p>e DAMP</p><p>Se não temos imunidade inata ativada,</p><p>temos BAIXA EXPRESSÃO DE B7</p><p>Vem da MEDULA ÓSSEA Progenitor</p><p>Linfoide</p><p>Comum</p><p>Desenvolvimento, seleção e maturação de Linfócito T</p><p>• Células chegam da medula óssea</p><p>• Alta concentração de Linfócito T</p><p>• Células reticulares epiteliais do Timo</p><p>•Menor concentração de Linfócito T (células vão</p><p>passando por processo de desenvolvimento)</p><p>• Célula APC (macrófago e células dendríticas)</p><p>Só sai do timo, linfócitos que não são auto reativos</p><p>Formação do</p><p>receptor na</p><p>ausência do</p><p>antígeno</p><p>Feito aleatoriamente,</p><p>reconhecendo epitopos</p><p>Recombinação somática</p><p>Sequências gênicas (VDJ) são unidas</p><p>após a eliminação enzimática do DNA</p><p>que está entre as sequências</p><p>Enzimas vão selecionar uma</p><p>parte de cada para a</p><p>recombinação, formando um</p><p>receptor</p><p>SEQUÊNCIAS DE SINAIS DE RECOMBINAÇÃO</p><p>Vão ajudar a maquinaria enzimática a desvendar</p><p>qual será o pedaço gênico</p><p>ENZIMAS RAG 1 e RAG 2: vão</p><p>reconhecer,clivar e tirar as partes escolhidas Fechamento do grampo</p><p>Origem do TCR</p><p>OBS: QUALQUER FALHA NO</p><p>PROCESSO, NÃO SE FORMA TCR</p><p>Sem TCR = Sem linfócito</p><p>Célula entra em APOPTOSE</p><p>Se a pessoa não tem RAG 1 e RAG 2, ela não terá TCR</p><p>Esse TCR deve reconhecer MHC e peptídeo, que precisa</p><p>reconhecer as duas seleções de repertório</p><p>Paralinftser</p><p>Ativado , precisa de</p><p>Zonais</p><p>thinal TCRTMHCTPEPTÍOEO</p><p>[sinal [028/BT ]</p><p>urinária</p><p>"¥ APC</p><p>SEMB?</p><p>_</p><p>semestral Comoattvzimassaloemqualchaeseropedaçogônico?</p><p>Deohchevemostinfáitort?</p><p>→</p><p>PROB</p><p>Prat</p><p>TIMO</p><p>Órgãos maturação</p><p>linfoide de</p><p>Timo :</p><p>Córtex :</p><p>media: tinfócitoduplopositno</p><p>célulatronco</p><p>linfócito</p><p>maduro</p><p>÷</p><p>Seleção</p><p>a</p><p>SELEÇÃO Positiva MHC</p><p>DEREPERTÓRIO</p><p>Seleção</p><p>negativa Peptídeo</p><p>• RESTRIÇÃO ao MHC</p><p>• timócito que tem TCR deve se ligar com baixa avidez</p><p>ao MHC -> linfócito recebe o estímulo para sobreviver</p><p>• Alta intensidade causa autoimunidade</p><p>Co- receptor</p><p>CD4+ é que</p><p>recebe estímulo</p><p>Co-receptor</p><p>CD8+ é que</p><p>recebe estímulo</p><p>Dependendo de quem o timócito</p><p>irá interagir (MHC1 ou MHC2)</p><p>Testamos o antígeno</p><p>MHC está no peptídeo</p><p>• Antígeno próprio (sem</p><p>patógeno)</p><p>Baixa Avidez</p><p>Alta Avidez Pode gerar</p><p>autoimunidade</p><p>AIRE Genes que as células do</p><p>TIMO produzem</p><p>Promove expressão de</p><p>antígeno extratímicos , ou</p><p>seja, fora do TIMO.</p><p>CÉLULAS ENVOLVIDAS</p><p>NA SELEÇÃO NEGATIVA</p><p>-MTEC</p><p>-DC regular</p><p>-Macrófago</p><p>Pois está sendo produzido</p><p>no TIMO</p><p>Função de supressão de</p><p>proliferação celular</p><p>T REGULADORA COM CD4+</p><p>Reconheceu mas não o suficiente para matar</p><p>Morre por alta avidez</p><p>Não reconheceu</p><p>o antígeno (não</p><p>teve capacidade)</p><p>•Isso ocorre nos linfonodos 1°: MHC/ PEPTÍDEO</p><p>2°: Coestimuladores CD28 e B7</p><p>•Aumento da sobrevivência celular</p><p>• Aumento de 1/2 vida = aumento de</p><p>chance de sobrevivência</p><p>Célula precisa proliferar pois tem poucos clones = especificidade de resposta</p><p>ESTÍMULO: Citocina IL2 -> Linfócito secreta IL2</p><p>CD40 LIGANTE!!!!!</p><p>CD40= molécula expressa na célula APC.</p><p>Quando o 1° sinal é dado ao Linfócito T, passa a</p><p>expressar o CD40 ligante, que vai se ligar ao CD40</p><p>da célula APC</p><p>O CD40 é membro da superfamília do receptor de</p><p>TNF.</p><p>Dentro do citoplasma será gerado uma</p><p>cascata de sinalização até o núcleo</p><p>Resultado: Secreção de IL2 (proliferação)</p><p>PXISTCOLINF regular</p><p>seleção .</p><p>POSITIVA</p><p>. linfócitonatural</p><p>{ ~</p><p>o</p><p>joio</p><p>& de</p><p>⑦PRISÃO > tiro CÉIUAAP</p><p>doca -receptor</p><p>macrófagos céluladendrítisa</p><p>t I</p><p>se expressa se expressa</p><p>MMII M "" Ativaçãodoglmfóatostrirgensr</p><p>I</p><p>seleção . }negativa</p><p>yygygggg</p><p>Alta avidez Autoimunidade</p><p>BFÉ induzido por</p><p>apoptose ATNAÇAOAEDAMPIPRR ,</p><p>IR citocina inflamatória . .</p><p>balxaaude} reconhece</p><p>antígenos</p><p>antígeno .</p><p>Tecidoespecífico</p><p>Comoolinfócitosabeoquefazer?</p><p>fmz d</p><p>LINFÓCITO CD8 e CD4= cada um possui uma resposta diferente</p><p>Célula dendrítica</p><p>apresenta proliferação,</p><p>depois migração celular</p><p>Vai se diferenciar</p><p>em algum tipo</p><p>(TH1, TH2...)</p><p>Citocina vai induzir a diferenciação</p><p>1° sinal: MHC/PEPTÍDEO</p><p>2° sinal: CD28</p><p>3° sinal: citocina ajuda na diferenciação</p><p>•Célula APC</p><p>•Célula T naïve</p><p>•Perfil Th1</p><p>•Secreta interferon Y (IFN Y)</p><p>• Amplia a capacidade de morte do macrófago</p><p>A subpopulação Th1 produtora de IFN-γ é induzida por</p><p>microrganismos que são ingeridos e que evoluíram para sobreviver</p><p>e se replicar nos fagócitos. Trata-se de principal população de</p><p>células T efetoras na defesa do hospedeiro mediada por fagócitos.</p><p>A diferenciação em Th1 é dirigida principalmente pelas citocinas</p><p>IL-12 e IFN-γ, e ocorre em resposta aos microrganismos que ativam</p><p>células dendríticas, macrófagos e células NK. A diferenciação das</p><p>células T CD4+ antígeno-ativadas em células Th1 efetoras é</p><p>estimulada por muitas bactérias intracelulares, como Listeria, e por</p><p>alguns parasitas, como Leishmania, todos microrganismos que</p><p>infectam células dendríticas e macrófagos.</p><p>A principal função das células Th1 é ativar os</p><p>macrófagos para que estes ingiram e destruam os</p><p>microrganismos</p><p>O IFN-γ é a</p><p>principal</p><p>citocina</p><p>ativadora de</p><p>macrófagos</p><p>A subpopulação Th2 é o mediador da defesa fagócito-independente, em</p><p>que os eosinófilos e mastócitos exercem papéis centrais. Essas reações</p><p>são importantes para a erradicação das infecções caudadas por</p><p>HELMINTOS, talvez, também</p><p>para a eliminação de outros</p><p>microrganismos nos tecidos de mucosa. Também são centrais ao</p><p>desenvolvimento de doenças alérgicas.</p><p>A diferenciação em Th2 ocorre em resposta aos helmintos e alérgenos, e é</p><p>intensificada pela citocina IL-4. A IL-4 estimula o desenvolvimento de</p><p>Th2 ativando o fator de transcrição STAT6 que, aliado aos sinais emitidos</p><p>pelo receptor da célula T (TCR, do inglês, T cell receptor), induz</p><p>expressão de GATA-3, que é um fator de transcrição que estimula a</p><p>expressão dos genes das citocinas Th2 — IL-4, IL-5 e IL-13 — os quais</p><p>estão localizados no mesmo locus genético</p><p>Em adição, GATA-3 bloqueia a diferenciação Th1 inibindo a expressão</p><p>da cadeia de sinalização do receptor de IL-12.</p><p>As células Th2 estimulam as reações mediadas por IgE, mastócitos e</p><p>eosinófilos, as quais servem para erradicar as infecções helmínticas e</p><p>promover o reparo tecidual</p><p>•IL-4 (Interleucina 4): é a citocina de assinatura da subpopulação Th2, atuando como</p><p>citocina indutora e efetora dessas células. A IL-4 atuando com a IL-13 contribui para</p><p>uma forma alternativa</p><p>de ativação de macrófagos que difere da resposta do macrófago ao IFN-γ. IL-4 e IL-13</p><p>suprimem a ativação clássica do macrófago mediada por IFN-γ, inibindo assim a defesa</p><p>contra os microrganismos intracelulares que são destruídos por fagocitose.</p><p>• A IL-4 (e a IL-13) estimulam o peristaltismo no trato gastrintestinal, sendo que a IL-13</p><p>aumenta a secreção de muco pelas células epiteliais do intestino e das vias aéreas.</p><p>• IL-4 e IL-13 estimulam o recrutamento de leucócitos, notavelmente</p><p>de eosinófilos, por meio da promoção da expressão de moléculas de adesão ao endotélio</p><p>e pela secreção de quimiocinas que se ligam a receptores de quimiocina expressos nos</p><p>eosinófilos.</p><p>A subpopulação Th17 está primariamente envolvida no recrutamento</p><p>de neutrófilos e, em menor extensão, de monócitos para os sítios de</p><p>infecção e inflamação. Essas reações são essenciais para a destruição</p><p>de bactérias e fungos, microrganismos que são mortos pelos fagócitos,</p><p>e também contribuem de forma significativa para as doenças</p><p>inflamatórias. O desenvolvimento de células Th17 é estimulado por</p><p>citocinas pró- inflamatórias produzidas em resposta a bactérias e</p><p>fungos.Várias bactérias e fungos atuam sobre as células dendríticas e</p><p>estimulam a produção de citocinas, incluindo IL-6 e IL-1, todas</p><p>promotoras de diferenciação das células T CD4+ na subpopulação</p><p>Th17. A IL-1 e IL-6, produzidas pelas APCs, e o fator transformador</p><p>do crescimento-β (TGF-β), produzido por várias células, ativam</p><p>fatores de transcrição RORγt e STAT3 que estimulam a diferenciação</p><p>de células T CD4+ naive em células da subpopulação Th17</p><p>As células Th17 parecem ser abundantes nos tecidos de mucosa,</p><p>particularmente do trato gastrintestinal, sugerindo que o ambiente</p><p>tecidual influencia a geração desta subpopulação, talvez por meio do</p><p>fornecimento de altas concentrações locais de TGF-β e citocinas</p><p>inflamatórias.</p><p>faserefetora linfócito .</p><p>(04 .</p><p>THZ</p><p>÷</p><p>LINHA</p><p>Thl</p><p>7h2</p><p>Thtt</p><p>helmintos</p><p>.</p><p>↳ células . céluiainaive</p><p>efetoras</p><p>linfócito .</p><p>11-4atwahnfo.ci/-o-ATNAMastoiiioIL-B5ldIferencial09lndfiIAbas:</p><p>THI</p><p>. emhnfócito fio</p><p>.</p><p>7h2</p><p>* Linfócito 4</p><p>Thtt</p><p>i</p><p>HÁ → Interferon</p><p>tipooeuiouna</p><p>otueeleseçreta</p><p>¥01 .</p><p>As Tregs constituem uma subpopulação de células T CD4 cuja função é</p><p>suprimir as respostas imunes e manter a autotolerância. Como as células T</p><p>CD4 e CD8, as células Treg surgem no estágio CD4+CD8- de</p><p>desenvolvimento. O comprometimento com a linhagem Treg é determinado</p><p>pela expressão de um fator de transcrição da família Forkhead, denominado</p><p>FoxP3 e parece ser causado pela sinalização do TCR, mais forte do que aquela</p><p>que induz o comprometimento com a CD4 convencional, mas não é forte o</p><p>suficiente para induzir deleção. As células Treg expressam altos níveis das</p><p>proteínas de superfície CD25 e CTLA-4. Acredita-se que os TCRs expressos</p><p>pelas células Treg reconheçam fortemente os autoantígenos expressos no timo,</p><p>os quais ativam a expressão estável do FoxP3.</p><p>O FoxP3 é um membro da família de fatores de transcrição forkhead críticos</p><p>para o desenvolvimento e função da maioria das Tregs. Camundongos com</p><p>mutações espontâneas ou induzidas experimentalmente no gene FOXP3</p><p>desenvolvem uma doença autoimune multissistêmica associada à ausência de</p><p>Tregs CD25+. Uma doença autoimune rara em humanos, chamada síndrome</p><p>de IPEX (imunodesregulação, poliendocrinopatia e enteropatia ligadas ao X),</p><p>é causada por mutações no gene FOXP3 e está associada à deficiência de</p><p>Tregs. Essas observações estabeleceram a importância das Tregs na</p><p>manutenção da autotolerância.</p><p>As Tregs vão se diferenciar em duas: n-Treg (naturais, vindas do Timo) e i-Treg</p><p>(induzida,vindas do Linfonodo), a maior diferença entre as duas está na sua</p><p>especificidade, visto que a induzida vai para mais de um tecido</p><p>CTLA-4. O antígeno-4 do linfócito T citotóxico (CTLA-4, do</p><p>inglês, cytotoxic T lymphocyte antigen-4), assim denominado</p><p>pela maneira como foi descoberto, é um membro da família</p><p>de receptores CD28 e, assim como o receptor de ativação</p><p>CD28, liga-se às moléculas B7. O CTLA-4 inibe a ativação</p><p>das células T de duas maneiras diferentes :</p><p>1)Por meio de um mecanismo celular intrínseco, uma vez</p><p>ativadas, as células T responsivas começam a expressar</p><p>CTLA-4 que “desliga” a ativação adicional dessas células,</p><p>finalizando assim a resposta.</p><p>2) por meio de uma via celular extrínseca, as Tregs</p><p>expressam altos níveis de CTLA-4, utilizado para prevenir a</p><p>ativação de células responsivas.</p><p>O CTLA-4 tem uma afinidade 10 a 20 vezes maior por B7 do</p><p>que CD28. A cauda citoplasmática de CTLA-4 não parece ter</p><p>qualquer função significante; porém, contém um motivo que se</p><p>conecta à clatrina, uma proteína envolvida na endocitose</p><p>mediada por receptor. Por essa razão, CTLA-4 é um receptor</p><p>endocítico que se liga a moléculas B7 nas APCs e que remove e</p><p>internaliza essas moléculas. Portanto, quando é expresso em</p><p>células T responsivas ou Tregs, o CTLA-4 compete com o</p><p>CD28 e reduz a quantidade de B7 disponível nas APCs para</p><p>fornecer coestimulação via CD28.</p><p>As Tregs são geradas principalmente pelo reconhecimento de autoantígenos no timo</p><p>e pelo reconhecimento de autoantígenos e antígenos estranhos em órgãos linfoides</p><p>periféricos. No timo, o desenvolvimento das Tregs é um dos destinos das células T</p><p>comprometidas com a linhagem CD4 que reconhecem autoantígenos; essas Tregs</p><p>tímicas (nTregs) também são chamadas de Tregs naturais. Nos órgãos linfoides</p><p>periféricos, o reconhecimento do antígeno na ausência de fortes respostas imune</p><p>inatas favorece a geração de células reguladoras a partir de linfócitos T CD4+ naive; as</p><p>Tregs também podem se desenvolver depois de reações inflamatórias. Essas Tregs</p><p>periféricas (iTregs) são chamadas induzidas, porque podem ser induzidas a se</p><p>desenvolverem a partir de células T CD4+ naive nos tecidos linfoides periféricos como</p><p>uma adaptação do sistema imune em resposta a certos tipos de exposição antigênica.</p><p>A geração de algumas Tregs necessita da</p><p>citocina fator de transformação do</p><p>crescimento-β (TGF-β). A cultura de</p><p>células T naive com anticorpos anti-TCR</p><p>ativadores, juntamente com o TGF-β (e a</p><p>IL-2, conforme discutido a seguir), pode</p><p>induzir o desenvolvimento de células</p><p>reguladoras in vitro. Em camundongos, a</p><p>eliminação do TGF-β ou o bloqueio dos</p><p>sinais do TGF- β em células T levam a</p><p>uma doença inflamatória sistêmica</p><p>atribuída à deficiência de Tregs funcionais</p><p>e ativação leucocitária descontrolada. O</p><p>TGF-β estimula a expressão de FoxP3, o</p><p>fator de transcrição necessário para o</p><p>desenvolvimento e função das Tregs.</p><p>A sobrevivência e a competência funcional das Tregs são dependentes da citocina IL-2!!!</p><p>A baixa de IL-2 promove a autoimunidade, manifestada por enteropatia inflamatória, anemia</p><p>hemolítica autoimune e múltiplos autoanticorpos (incluindo anticorpos antieritrócitos e anti-</p><p>DNA). Esses camundongos perdem um conjunto inteiro de Tregs CD25+ FoxP3+ e sua</p><p>doença pode ser corrigida por meio</p><p>da restauração dessas células. A IL-2 promove a</p><p>diferenciação de células T em uma subpopulação reguladora, sendo também necessária</p><p>para a manutenção dessa população celular. Como as Tregs FoxP3+ não produzem IL-2,</p><p>esse fator de crescimento é fornecido pelas células T convencionais respondendo a antígenos</p><p>próprios ou estranhos . A IL-2 ativa o fator de transcrição STAT5, que pode aumentar a</p><p>expressão de FoxP3, assim como outros genes envolvidos na função das Tregs.</p><p>Os CTLs CD8+ eliminam microrganismos</p><p>intracelulares principalmente pelo killing</p><p>de células infectadas. Além da morte celular</p><p>direta, as células T CD8+ secretam IFN-γ e,</p><p>em alguns casos, IL-17, e assim contribuem</p><p>para a ativação clássica dos macrófagos e</p><p>inflamação na defesa do hospedeiro, e em</p><p>reações de hipersensibilidade.</p><p>O killing mediado por CTLs envolve o reconhecimento específico de células-alvo e a</p><p>liberação de proteínas que induzem morte celular. Os CTLs destroem os alvos que</p><p>expressam o mesmo antígeno associado ao MHC de classe I que desencadeou a</p><p>proliferação e diferenciação das células T CD8+ naive das quais derivam. O killing pelos</p><p>CTLs é altamente antígeno-específico e as células adjacentes, não infectadas e que não</p><p>expressam o antígeno, não são prejudicadas. Essa especificidade de killing ocorre porque</p><p>uma região de contato próximo, conhecida como sinapse imunólógica, é formada entre o</p><p>CTL e a célula-alvo que expressa o antígeno, de modo que as moléculas que realmente</p><p>executam o killing são secretadas na sinapse e não se difundem para as outras células</p><p>vizinhas.</p><p>Diferenciaçãodelinfa em célulaTREG</p><p>Titã</p><p>FOXPS :</p><p>NA-4</p><p>funçãorelatora do linfócitoTCD28</p><p>A ativação completa de células T CD8+ naive e sua diferenciação em CTLs</p><p>funcionais e células de memória podem requerer a participação de células CD4+</p><p>auxiliares. A necessidade de células auxiliares varia de acordo com o tipo de</p><p>exposição antigênica. No cenário de uma intensa resposta imune inata a um</p><p>microrganismo, ou se as APCs estiverem diretamente infectadas pelo</p><p>microrganismo, as células T CD4+ auxiliares podem não ser essenciais. As células</p><p>T CD4+ auxiliares são necessárias para respostas de células T CD8+ contra</p><p>infecções virais latentes, transplantes de órgãos e tumores, as quais tendem a</p><p>provocar reações relativamente fracas da imunidade inata.</p><p>A ausência da função de células T CD4+ auxiliares explica os defeitos na geração de</p><p>CTLs observados em indivíduos infectados pelo HIV, que infecta e elimina apenas as</p><p>células T CD4+. Existem também evidências de que as células T auxiliares CD4+ são</p><p>mais importantes para a geração de células T CD8+ de memória do que para a</p><p>diferenciação de células T CD8+ naive em CTLs efetores.</p><p>As células T auxiliares podem secretar citocinas que estimulam a diferenciação das</p><p>células T CD8+. As células T auxiliares ativadas expressam o ligante de CD40</p><p>(CD40L), o qual pode ligar-se a CD40 nas DCs carregadas com antígenos. Essa</p><p>interação ativa as APCs e as torna mais eficientes na estimulação da diferenciação de</p><p>células T CD8+, em parte, induzindo a expressão dos coestimuladores.</p><p>KILLING CELULAR POR PERFORINA:As principais proteínas citotóxicas dos</p><p>grânulos dos CTLs (e das células NK) são granzimas e perforina. As granzimas A, B, e C</p><p>são serina proteases. A perforina é uma molécula causadora de perturbação membranar,</p><p>homóloga a proteína C9 do complemento. Os grânulos também contêm uma proteoglicana</p><p>sulfatada, serglicina, que serve para manter as granzimas e a perforina em um estado</p><p>inativo. A principal função da perforina é facilitar a entrega das granzimas para dentro do</p><p>citosol da célula-alvo. De acordo com um modelo vigente, os complexos de granzima B,</p><p>perforina e serglicina são descarregados pelos CTLs nas células-alvo, e a inserção da</p><p>perforina na membrana da célula-alvo provoca um processo de reparo da membrana, que</p><p>leva à internalização tanto da perforina quanto das granzimas nos endossomos. A</p><p>perforina pode, então, atuar sobre a membrana endossomal facilitando a liberação das</p><p>granzimas no citosol da célula-alvo. Uma vez no citosol, as granzimas clivam vários</p><p>substratos, incluindo caspases, iniciando a morte apoptótica da célula.</p><p>KILLING CELULAR POR FAS/ FASL: Os CTLs também usam um mecanismo de</p><p>morte independente de grânulos, mediado por interações entre as moléculas da</p><p>membrana dos CTLs e das células-alvo. Durante sua ativação, os CTLs expressam</p><p>uma proteína de membrana denominada ligante de Fas (FasL), que se liga ao receptor</p><p>de morte Fas, expresso em muitos tipos celulares. Essa interação também resulta na</p><p>ativação de caspases e indução de apoptose dos alvos expressando. Estudos com</p><p>camundongos knockout para perforina, granzima B ou FasL indicam que a perforina e</p><p>a granzima B são os principais mediadores do killing por CTLs CD8+.</p><p>A imunidade humoral é mediada por anticorpos, é o ramo da resposta</p><p>imune adquirida que funciona para neutralizar e eliminar os</p><p>microrganismos extracelulares, com capsulas ricas em</p><p>polissacarídeos e lipídios, e toxinas microbianas</p><p>- Linfócito B</p><p>- Anticorpo</p><p>Uma das principais classes de linfócitos, cujo receptor (receptor de</p><p>célula B – BCR) é uma molécula de imunoglobulina de superfície.</p><p>Estrutura do Receptor Antigênico das Células B: As IgM e IgD de</p><p>membrana, que são os receptores antigênicos da célula B naive,</p><p>possuem caudas citoplasmáticas curtas que consistem em apenas três</p><p>aminoácidos (lisina, valina e lisina). Essas caudas são muito pequenas</p><p>para transduzir os sinais gerados após o reconhecimento do antígeno. Os</p><p>sinais mediados por Ig são liberados por duas outras moléculas</p><p>chamadas Igα e Igβ, que estão unidas uma à outra por ligações</p><p>dissulfeto e são expressas em células B associadas de forma não</p><p>covalente à Ig de membrana</p><p>Nas células B, essas proteínas exercem funções semelhantes àquelas das proteínas CD3</p><p>e ζ na sinalização do TCR. Elas contêm motivos ITAM em suas caudas</p><p>citoplasmáticas, são necessárias para o transporte de moléculas de Ig de membrana</p><p>para a superfície celular e, juntamente com a Ig de membrana, formam o</p><p>complexo BCR</p><p>Os anticorpos são sintetizados somente pelas células da</p><p>linhagem de linfócitos B e existem em duas formas: anticorpos</p><p>ligados à membrana na superfície dos linfócitos B que atuam</p><p>como receptores antigênicos, e anticorpos secretados que</p><p>atuam na proteção contra microrganismos. O reconhecimento</p><p>dos antígenos pelos anticorpos ligados à membrana nas células</p><p>B naive ativa esses linfócitos e inicia a resposta imune</p><p>humoral.</p><p>As formas secretadas dos anticorpos estão presentes no plasma (a porção fluida do</p><p>sangue), nas secreções mucosas e no fluido intersticial dos tecidos. Na fase efetora da</p><p>imunidade humoral, esses anticorpos secretados neutralizam toxinas microbianas,</p><p>previnem a entrada e disseminação dos patógenos e desencadeiam vários mecanismos</p><p>efetores que eliminam os microrganismos.</p><p>As funções efetoras mediadas pelos anticorpos incluem: neutralização dos</p><p>microrganismos ou produtos microbianos tóxicos; ativação do sistema complemento;</p><p>opsonização dos patógenos para aumento da fagocitose; citotoxicidade celular dependente</p><p>de anticorpo, pela qual os anticorpos têm como alvo células infectadas para a lise pelas</p><p>células do sistema imune inato; e ativação de mastócitos mediada por anticorpo para</p><p>expelir vermes parasitas.</p><p>Cada molécula de anticorpo tem uma estrutura única que permite que ela se ligue</p><p>especificamente a um antígeno.</p><p>Contudo, todos os anticorpos possuem a mesma estrutura geral.</p><p>A estrutura básica dos anticorpos consiste de 2 cadeias polipeptídicas leves idênticas e</p><p>2 cadeias polipeptídicas pesadas idênticas.</p><p>Tanto as cadeias leves quanto as cadeias pesadas consistem em regiões aminoterminais</p><p>variáveis (V) que participam no reconhecimento do antígeno e regiões carboxiterminais</p><p>constantes (C); as regiões C das cadeias pesadas ajudam a mediar algumas das funções</p><p>protetoras e efetoras dos anticorpos. Nas cadeias pesadas, a região V é composta de um</p><p>domínio</p><p>Ig e a região C é composta de três ou quatro domínios Ig.</p><p>Há diferentes tipos de anticorpos, chamados classes ou isotipos, os quais possuem diferentes</p><p>estruturas de cadeia pesada</p><p>A região Fab (se liga ao</p><p>antígeno) se liga ao</p><p>microrganismo e toxinas</p><p>neutralizando seus efeitos, como</p><p>se tampasse os sítios de ligação</p><p>deles com outras células</p><p>As porções Fc (regiões</p><p>constantes da cadeia pesada)</p><p>contém os locais de ligação para</p><p>os fagócitos e proteínas do</p><p>complemento=opsonização e</p><p>fagocitose</p><p>Imunidade adqwnidaffumraal</p><p>DEFINIÇÃO :</p><p>e</p><p>COMPONENTES</p><p>.</p><p>PRINCIPAIS .</p><p>CÉLUIASB :</p><p>ANIMO</p><p>MECANISMO .</p><p>ou / MUNOGIOBUIINA</p><p>:</p><p>DEMORTE</p><p>.</p><p>10</p><p>20</p><p>estruturadas imunoghdailimas</p><p>1. 1.</p><p>O que muda de um anticorpo para outro é a parte variável. (Fab - parte variável) E o que</p><p>muda a classe é a parte constante da cadeia. (FC - cadeia pesada)</p><p>Cadeia leve é a porção menor.</p><p>Cadeia pesada é a porção maior. Compreende a parte Fc e a parte Fab.</p><p>A parte de cima é a parte variável do anticorpo, onde o antígeno se liga. A parte de baixo que</p><p>não se liga ao antígeno é a porção constante</p><p>Uma mesma pessoa pode ter várias IgGs, mas essas IgGs vão ter especificidades diferentes. O</p><p>que muda é a porção variável.</p><p>A parte constante define a classe.</p><p>Então é possível ter classes diferentes e porções variáveis reconhecendo o mesmo antígeno.</p><p>-ESPECIFICIDADE : 1 anticorpo reconhece 1 epítopo</p><p>Mudou o antígeno, o epitopo vai mudar. O antígeno fez uma mutação, esse epítopo</p><p>também pode ser alterado.</p><p>-AFINIDADE: força de interação entre um único sítio de ligação Ag-Ac (em um único</p><p>epítopo).</p><p>Ligação química, se é forte ou fraca.</p><p>- AVIDEZ: é a soma das afinidades.</p><p>Força de interação total entre Ac e Ag.</p><p>Soma das afinidades de todos epítopos envolvidos</p><p>-DIVERSIDADE: Apesar de ser específico, temos muitos anticorpos que reconhecem</p><p>muitos epitopos.</p><p>Células B marginais (MZB)</p><p>- Residem no “marginal sinus” do baço</p><p>- Entram em contato com amostras de sangue. Antígenos que vem do sangue vão para o baço.</p><p>E da linfa vão para o linfonodo.</p><p>MZB e B1 apresentam papel importante na resposta rápida contra patógenos de sangue</p><p>(MZB) e nas cavidades (B-1)</p><p>MZB e B1 não precisam de linfócitos T.</p><p>Estão em locais diferentes mas possuem respostas parecidas.</p><p>Células B foliculares</p><p>- Estão no linfonodo</p><p>- Saem da medula como células B virgens, encontram os Ag em órgão</p><p>linfóides periféricos e se tornam células B ativadas</p><p>- Se diferenciam em plasmócitos e células B de memória</p><p>Nesse processo células podem ser células efetoras ou células de memória.</p><p>- Capazes de gerar anticorpos hipermutados. Anticorpos que são capazes de</p><p>serem melhorados.</p><p>- Circulam entre os folículos do LN e o sangue. Fazem a vigilância, quando</p><p>encontram o antígeno são ativadas e secretam anticorpos.</p><p>Da medula óssea e todo seu processo de</p><p>desenvolvimento ocorre na própria medula. Depois o</p><p>linfócito B vai para o linfonodo.</p><p>O que vai definir as fases é o comprometimento com</p><p>as linhagens. E depois o BCR é formado na</p><p>membrana.</p><p>Os eventos correspondentes a cada estágio da</p><p>maturação da célula B, desde uma célula-tronco até</p><p>um linfócito B maduro, são ilustrados. Vários</p><p>marcadores de superfície, além daqueles mostrados,</p><p>foram usados para definir estágios distintos de</p><p>maturação da célula B.</p><p>A primeira célula da medula óssea a se comprometer com a</p><p>linhagem de célula B é chamada célula pró-B. As células pró-B</p><p>não produzem Ig, mas podem ser distinguidas de outras células</p><p>imaturas pela expressão de moléculas de superfície restritas à</p><p>linhagem B, como CD19 e CD10. As proteínas Rag-1 e Rag-2</p><p>são expressas primeiro nesse estágio, e a primeira recombinação</p><p>dos genes de Ig ocorre no locus da cadeia pesada.</p><p>Uma vez feito um rearranjo produtivo de µ de Ig, a célula deixa</p><p>de ser chamada célula pró-B e passa a ser uma célula diferenciada</p><p>em estágio pré-B. As células pré-B são células de linhagem B</p><p>em desenvolvimento que expressam a proteína µ de Ig, mas</p><p>ainda têm de rearranjar seus loci de cadeia leve. A célula pré-</p><p>B expressa a cadeia pesada µ na superfície celular, associada a</p><p>outras proteínas, em um complexo chamado pré- receptor da</p><p>célula B. Esse receptor exerce vários papéis importantes na</p><p>maturação da célula B.</p><p>Os complexos de cadeia pesada µ, as cadeias leves substitutas</p><p>e as proteínas transdutoras de sinal, Igα e Igβ, formam o pré--</p><p>receptor antigênico da linhagem B, conhecido como pré-BCR.</p><p>llasnfdas imunoglobulina</p><p>e</p><p>dteoncbevemoslinbóeitosts?reconhecimentodeantígaurr</p><p>ltiposahelinfoátost no:B :</p><p>PRÉB :</p><p>BIEBZ</p><p>A expressão do pré-BCR é o primeiro ponto de controle na maturação da célula B.</p><p>A segunda forma pela qual o pré-BCR regula a produção do receptor</p><p>antigênico é estimulando o rearranjo do gene de cadeia leve κ. As células</p><p>pré-B proliferam primeiro, como células pré-B grandes, e então desligam</p><p>a expressão gênica da cadeia leve substituta e se tornam células pré-B</p><p>pequenas que não se dividem e expressam cadeia pesada µ</p><p>intracelularmente, além de rearranjarem seus genes de cadeia leve κ. Os</p><p>sinais pré-BCR contribuem para tornar o locus de cadeia leve κ</p><p>disponível às enzimas mediadoras da recombinação V(D)J.</p><p>A primeira célula a expressar IgM durante o desenvolvimento da</p><p>célula B é chamada célula B imatura. As moléculas de IgM</p><p>montadas nas células B imaturas e em todos os estágios posteriores do</p><p>desenvolvimento são expressas na superfície celular associadas à</p><p>Igα e à Igβ, onde atuam como receptores antigênicos específicos.</p><p>Nas células que não são fortemente autorreativas, o BCR fornece</p><p>sinais tônicos ligante-independentes que ocorrem aparentemente na</p><p>ausência de qualquer antígeno. A montagem do BCR completo é</p><p>suficiente para ativar moléculas incluindo a PI-3 quinase que</p><p>mantêm a célula B viva. Esses sinais também suprimem a expressão</p><p>do gene RAG, prevenindo assim o rearranjo do gene de Ig. As</p><p>células B imaturas não proliferam e se diferenciam em resposta aos</p><p>antígenos. De fato, se reconhecerem antígenos na medula óssea com</p><p>alta avidez, o que pode acontecer se as células B expressarem</p><p>receptores para autoantígenos multivalentes presentes na medula</p><p>óssea, as células B podem sofrer edição de receptor ou morte</p><p>celular</p><p>As células B na periferia são constituídas por subpopulações distintas</p><p>que se desenvolvem a partir de progenitores diferentes. As CTHs</p><p>derivadas da medula originam a maioria das células B. Essas células,</p><p>também chamadas células B-2, rapidamente passam por dois estágios</p><p>transicionais e podem se comprometer com o desenvolvimento em</p><p>células B da zona marginal ou em células B foliculares. As células</p><p>B-1 representam uma linhagem distinta que se desenvolve a partir de</p><p>CTHs derivadas do fígado fetal.</p><p>Esses processos são</p><p>importantes para a seleção</p><p>negativa de células B</p><p>fortemente autorreativas. As</p><p>células B imaturas que não</p><p>apresentam forte</p><p>autorreatividade saem da</p><p>medula óssea e completam</p><p>sua maturação no baço,</p><p>antes de migrarem para outros</p><p>órgãos linfoides periféricos.</p><p>Como um mesmo tipo de célula (Linfócito B) pode expressar diferentes tipos de</p><p>receptores em um mesmo estágio de desenvolvimento?</p><p>R: Pois ele passa por um processo de diversidade combinatória - Independente de</p><p>antígeno.</p><p>O BCR é feito de forma aleatória, através de recombinação genética. E depois que ele é</p><p>feito, ele é testado.</p><p>CÉLULAS APCS= Macrófago e Linfócito B</p><p>Como o linfócito B é apresentador de antígeno, ele não precisa reconhecer o MHC, pois</p><p>ele tem o MHC. Então ele não tem seleção positiva.</p><p>- Seleção negativa: testa reconhecimento do peptídeo próprio com alta avidez.</p><p>Se reconhecer o antígeno com alta avidez, ele é estimulado a apoptose.</p><p>A seleção negativa tem uma segunda chance. A célula B está sendo testada, se o BCR</p><p>reconhece o antígeno com muita força, com muita avidez a antígenos próprios. Existe</p><p>uma edição do receptor.</p><p>-Edição do receptor: ajusta a especificidade do BCR. Se consegue ajustar a avidez do</p><p>reconhecimento de um antígeno próprio, OK. A célula é liberada. Mas se continuar com</p><p>muita força ela vai para a deleção.</p><p>A seleção negativa</p><p>sempre funciona?</p><p>R: Não, e isso gera auto-anticorpos.</p><p>São anticorpos produzidos contra antígenos próprios, causando doenças.</p><p>Exemplos: febre reumática, diabetes mellitus tipo 1.</p><p>Periferia = Órgãos linfoides secundários</p><p>A célula saiu da medula e foi para o linfonodo. Na periferia...</p><p>Ela fica no linfonodo fazendo vigilância, se encontra um antígeno ocorre a ativação de</p><p>linfócitos B.</p><p>Então acontece o reconhecimento de antígeno.</p><p>Célula B naive, virgem (madura, mas não ativada), IgM+, IgD+ (na membrana tem IgG e</p><p>IgD, ou seja, tem 2 receptores) - encontra um antígeno.</p><p>BCR reconhece: praticamente tudo. Mas vamos classificar em:</p><p>- Antígeno timo dependente: Dependente de células T auxiliares para induzir</p><p>produção de anticorpos. Proteínas.</p><p>- Antígeno timo independente: Independente de células T auxiliares para</p><p>induzir produção de anticorpos. Polissacarídeos, lipídeos.</p><p>1o sinal: antígeno BCR</p><p>A ativação de células B é iniciada pelo reconhecimento específico de</p><p>antígenos pelos receptores Ig de superfície nas células. O antígeno e</p><p>outros estímulos, incluindo as células T auxiliares, estimulam a</p><p>proliferação e diferenciação do clone de célula B específica. A progênie</p><p>do clone pode se diferenciar em plasmócitos produtores de IgM ou outros</p><p>isotipos de Ig (p. ex.: IgG), pode sofrer maturação de afinidade ou pode</p><p>persistir como células de memória</p><p>As respostas de anticorpo são T-dependentes ou T-independentes, dependendo da</p><p>natureza do antígeno e do envolvimento de células T auxiliares. As respostas aos</p><p>antígenos proteicos requerem ajuda da célula T, de modo que esses antígenos são</p><p>chamados T-dependentes. O termo linfócitos T auxiliares surgiu a partir da</p><p>observação de que as células T estimulam (ou ajudam) os linfócitos B a produzirem</p><p>anticorpos. Nas respostas T-dependentes, algumas células B ativadas começam a</p><p>produzir anticorpos distintos da IgM, num processo denominado troca (switching)</p><p>de isotipo (classe) de cadeia pesada. Conforme a resposta se desenvolve, células B</p><p>ativadas produzem anticorpos que se ligam aos antígenos com afinidade crescente,</p><p>e essas células B vão progressivamente dominando a resposta; esse processo é</p><p>chamado maturação de afinidade. Além da troca de isotipo e da maturação de</p><p>afinidade, as células T auxiliares estimulam a produção de plasmócitos de vida</p><p>longa e a geração de células B de memória</p><p>Antígenos multivalentes com determinantes repetitivos, como polissacarídeos,</p><p>podem ativar as células B sem ajuda da célula T. Esses antígenos são chamados T-</p><p>independentes. As respostas T- independentes são rápidas, porém relativamente</p><p>simples, consistindo principalmente em anticorpos IgM de baixa afinidade,</p><p>enquanto as respostas T-dependentes são mais lentas, porém mais potentes e</p><p>“sofisticadas”.</p><p>Enquanto issonaperiferia .</p><p>B MANIA :</p><p>a</p><p>B MADURA :</p><p>↳ explicado anteriormente</p><p>As respostas imunes são iniciadas pelo reconhecimento de antígenos</p><p>por células B e células T CD4+. Os linfócitos ativados migram na</p><p>direção uns dos outros e interagem na interface das zonas de células</p><p>T e B</p><p>A proliferação e diferenciação inicial T- dependente da célula B resulta</p><p>na formação de um foco extrafolicular, no qual as células B proliferam,</p><p>podem sofrer troca de isotipo e se diferenciam em plasmócitos</p><p>(principalmente de vida curta). Algumas células T ativadas no foco</p><p>extracelular se desenvolvem em células T auxiliares foliculares e migram</p><p>de volta para dentro dos folículos, junto com algumas células B ativadas,</p><p>para formar um centro germinativo. Os últimos eventos nas respostas de</p><p>célula B ocorrem em centros germinativos e incluem mutação somática e</p><p>a seleção de células de alta afinidade (maturação de afinidade), troca</p><p>adicional de isotipo, geração de célula B de memória e geração de</p><p>plasmócitos de vida longa.</p><p>A</p><p>B :</p>