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Gliconeogênese 
I. VISÃO GERAL 
Alguns tecidos, como o encéfalo, os eritrócitos, a medula renal , o cristalino e 
a córnea, os testículos e o músculo em exercício, requerem um suprimento 
contínuo de glicose como combustível metabólico. O glicogênio hepático, uma 
fonte essencial de glicose pós-prandial, pode satisfazer essas necessidades 
por apenas 1 O a 18 horas na ausência de ingestão de carboidratos (veja a pág. 
328). Durante um jejum prolongado, os depósitos de glicogênio hepático são 
depletados, e a glicose é formada a partir de precursores como o lactato, o piru-
vato, o glicerol (derivado do esqueleto dos triacilgliceróis, veja a pág. 188) e os 
a-cetoácidos (obtidos do catabolismo de aminoácidos glicogênicos, veja a pág. 
260). A formação de glicose não ocorre por simples reversão da glicólise, pois o 
equilíbrio geral da glicólise favorece fortemente a formação de piruvato. Em vez 
disso, a glicose é sintetizada por uma via especial, a gliconeogênese. Durante 
um jejum de uma noite, cerca de 90% da gliconeogênese ocorre no fígado, com 
os rins fornecendo 1 O% das moléculas de glicose recém-sintetizadas. Durante o 
jejum prolongado, no entanto, os rins tornam-se importantes órgãos produtores 
de glicose, contribuindo, segundo estimativas, com 40% da produção total de 
glicose. A Figura 10.1 mostra a relação entre a gliconeogênese e outras rea-
ções importantes do metabolismo intermediário. 
11. SUBSTRATOS PARA A GLICONEOGÊNESE 
Precursores gliconeogênicos são moléculas que podem ser utilizadas na produção 
líquida de glicose. Eles incluem todos os intermediários da glicólise e do-ciclo do 
ácido cítrico. Glicerol, lactato e a-cetoácidos, obtidos da desaminação de aminoá-
cidos glicogênicos, são os mais importantes precursores gliconeogênicos. 
A. Glicerol 
O glicerol é liberado durante a hidrólise de triacilgliceróis, no tecido adiposo 
(veja a pág. 188), e é levado ao fígado pelo sangue. O glicerol é fosforilado 
pela glicerol-cinase, resultando em glicerol-fosfato, que é oxidado pela g/i-
cerol-fosfato-desidrogenase, produzindo diidroxiacetona-fosfato - um inter-
mediário da glicólise. (Nota: Os adipócitos não podem fosforilar o glicerol, 
pois não apresentam a glicero/-cinase.) 
Glicose-6-P Glicose 
.J.t 
Frutose-6-P 
1t-- -----.,l 
Gliceraldeído-3-P +- Diidroxia-
j, t cetona-P 
1,3-Bisfosfoglicerato 
J.t 
3-Fostoglicerato 
a 
2-Fosfoglicerato 
j,t 
E ato c· . 1' : Oxalacelato 
Figura 10.1 
A via da gliconeogênese, mostrada 
como parte das vias essenciais do 
metabolismo energético. As reações 
numeradas são exclusivas da 
gliconeogênese. (Veja a Figura 8.2, 
pág. 90, para uma visão mais detalhada 
do mapa metabólico.) 
116 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
Figura 10.2 
O ciclo de Cori. 
B. Lactato 
O lactato é liberado no sangue pelo músculo esquelético em exercício e 
pelas célu las que não possuem mitocôndrias, como os eritrócitos. No ciclo 
de Cori, a glicose oriunda do sangue é convertida, pelo músculo em exer-
cício, em lactato, o qual difunde para o sangue. Esse lactato é captado pelo 
fígado e reconvertido em glicose, que é liberada de volta para a circulação 
(Figura 1 0.2). 
C. Aminoácidos 
Os aminoácidos obtidos pela hidrólise de proteínas teciduais são as prin-
cipais fontes de g licose no jejum. o:-Cetoácidos, como o oxalacetato e o 
o:-cetoglutarato, são produzidos pelo metabolismo de aminoácidos gli-
cogênicos (veja a pág. 259). Essas substâncias podem entrar no ciclo do 
ácido cítrico e produzir oxalacetato - um precursor direto do fosfoenolpiru-
vato. (Nota: Acetii-CoA e compostos que a produzem [por exemplo, ace-
toacetato e aminoácidos como lisina e leucina] não podem levar à síntese 
líquida de glicose. Isso se deve à natureza irreversível da reação da piru-
vato-desidrogenase, que converte piruvato em acetil-CoA [veja a pág. 1 07]. 
Esses compostos originam, em vez da glicose, os corpos cetônicos [veja a 
pág. 193] e são, portanto, denominados cetogênicos.) 
III. REAÇÕES EXCLUSIVAS DA GLICONEOGÊNESE 
Sete reações glicolíticas são reversíveis e são utilizadas na síntese de glicose 
a partir de lactato ou piruvato. Três das reações glicolíticas, no entanto, são 
irreversíveis e devem ser contornadas pela util ização de quatro reações alter-
nativas, que favorecem energeticamente a síntese de glicose. Essas reações 
exclusivas da gliconeogênese são descritas a seguir. 
A. Carboxilação do piruvato 
O primeiro "bloqueio na via" que deve ser contornado, na síntese de gl i-
cose a partir do piruvato, é a conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato 
(PEP), que, na glicólise, é irreversível, catalisada pela piruvato-cinase. Na 
gliconeogênese, o piruvato é primeiramente carboxilado pela piruvato-car-
boxilase, produzindo oxalacetato (OAA), que é então convertido em PEP 
pela ação da PEP-carboxicinase (Figura 1 0 .3). 
1. A biotina é uma coenzima. A piruvato-carboxilase contém biotina 
(veja a pág. 379), que liga-se covalentemente à proteína enzimática 
pelo grupo da lisina, formando uma enzima ativa (veja a 
Figura 1 0.3). Essa forma covalentemente ligada de biotina é deno-
minada biocitina. A clivagem de um fosfato de alta energia do ATP 
impulsiona a formação do intermediár io enzima-biotina-C02 . Esse 
complexo de alta energia, subseqüentemente, carboxila o piruvato, 
formando oxalacetato. (Nota: Essa reação ocorre na mitocôndria de 
células hepáticas e renais e tem dois propósitos: fornecer um subs-
trato importante para a gliconeogênese e fornecer OAA, que pode 
repor os intermediários do ciclo do ácido cítrico, pois esses podem 
sofrer uma depleção, dependendo das necessidades de síntese da 
célula. As células musculares também contêm piruvato-carboxilase, 
mas utilizam o OAA apenas para esse último propósito - elas não 
sintetizam glicose.) 
2. Regulação alostérica. A piruvato-carboxilase é ativada aloster ica-
mente pela acetii-"CoA. Níveis elevados de acetii-CoA podem sinalizar 
Piruvato-carboxílase 
(com biotina ligada 
covalentemente) 
Acetii-CoA o 
o ) 
O C02 é ativado e transferido ao piruvato pela piruvato-
carboxilase, produzindo oxalacetato. 
o o 
11 11 c-c-o· 00 11 H 
I 
CH3 
c-c-o· 
pode atravessar a 
S membrana 
9 1 -o-c-cH2 
Oxalacetato 
o 
11 -o-c-
CITOSOL 
o 
®-o-c-c-o· 
11 
CH2 
Fosfoenolpiruvato 
Figura 10.3 
mitocondrial, então 
é reduzido a maiato, 
que pode fazê-lo. 
L-----=---------::.::;;> Maiato 
Bioquímica Ilustrada 117 
Ativação e transferência de C02 para o piruvato, seguindo-se o transporte do oxalacetato para o citosol e subseqüente 
descarboxilação. 
um de diversos estados metabólicos nos quais é necessária uma sín-
tese aumentada de oxalacetato. Por exemplo, isso pode ocorrer durante 
o jejum, quando o OAA é utilizado para a síntese de glicose pela glico-
neogênese no fígado e no rim. Por outro lado, quando os níveis de ace-
tii-CoA est iverem baixos, a piruvato-carboxilase encontra-se bastante 
inativada, e o piruvato é, em sua maior parte, oxidado pela piruvato-
desidrogenase, produzindo aceti i-CoA, que pode ser posteriormente 
oxidada pelo c iclo do ácido cítrico (veja a pág. 1 07) . 
B. Transporte do oxalacetato para o citosol 
O oxalacetato produzido na mitocôndria deve chegar ao citosol, onde 
outras enzimas da gl iconeogênese estão localizadas. O OAA, entretanto, 
é incapaz de atravessar diretamente a membrana mitocondr ial inte rna; 
ele deve ser primeiramente reduzido a maiato pela malato-desidrogenase 
mitocondrial. O maiato pode ser transportado da mitocôndria para o c ito-
sol, onde é reoxidado a oxalacetato pela malato-desidrogenase citosólica 
(veja a Figura 1 0.3). 
C. Descarboxilação do oxalacetato citosólico 
O oxalacetato é descarboxilado e fosforilado no __çitosol pela PEP-carboxici-
nase (também chamada PEPCK) . A reação utiliza energia da hidrólise de 
118 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
Frutose-2,6-Bisfosfato 
H H 
I I 
H-C-0- P H-C- OH 
GTP (veja a Figura 10.3). As ações combinadas da piruvato-carboxilasee da PEP-carboxicinase fornecem uma via energeticamente favorável do 
piruvato ao PEP. O PEP sofre então as reações da glicólise, andando no 
sentido inverso, até chegar à frutose-1 ,6-bisfosfato. 
I 
C =O 
I 
C=O D. Desfosforilação da frutose-1 ,6-bisfosfato 
I 
HO-C-H 
I 
H-C-OH 
I 
H- C-OH 
I 
H -C- 0- P 
I 
H 
Frutose-1 ,6-
bisfosfato 
Figura 10.4 
Frutose-1,6-
bisfosfatase 
I 
HO-C-H 
I 
H- C- OH 
I 
H- C- OH 
I 
H-C-0- P 
I 
H 
Frutose-6-
fosfato 
Desfosforilação da frutose-1 ,6-
bisfosfato. 
A hidrólise da frutose-1 ,6-bisfosfato pela frutose-1,6-bisfosfatase contorna a 
reação irreversível da fosfofrutocinase-1 e fornece uma via energeticamente 
favorável para a formação de frutose-6-fosfato (Figura 10.4 ). Essa reação é 
um importante sítio regulatório da gliconeogênese. 
1. Regulação pelos níveis energéticos dentro da célula . A frutose-1,6-
bisfosfatase é inibida por níveis elevados de AMP, que sinalizam um 
estado de "baixa energia" na célula. Altos níveis de ATP e baixas con-
centrações de AMP, por-sua vez, estimulam a gliconeogênese. 
2. Regulação pela frutose-2,6-bisfosfato. A frutose-1 ,6-bisfosfatase, 
encontrada no fígado e no rim , é inibida por frutose-2 ,6-bisfosfato, 
um efetor alostérico cuja concentração é influenciada pelos níveis 
de glucagon circulante (Figura 1 0.5) . (Nota: Lembre que a frutose-
2,6-bisfosfato ativa a PFK-1 da glicólise [veja a Figura 8 .1 7, pág. 98), 
permitindo assim o controle recíproco da síntese e da oxidação da 
glicose.) 
Glucagon ......._ 
(alto) -..,., 
o Uma alta razão glucagon/insulina leva a um aumento no AMPc e a níveis 
aumentados de proteína-cinase A ativa. ATP fJ Um aumento na atividade da proteína-cinase A f avorece a forma fosforilada do complexo 
PFK-2/FBP-2. 
Glic:o$e-6·P ......_Glicose 
H 
Fruto....-6·P 
') 
Frutose·1,6·bis·P 
OliceraJdeiOo·3·P DHAP 
11 
1 ,3-Bislosfoglicçmto 
lt 
3-Fosfogllcerato 
lt 
2·Fostogtieerato 
H 
Frutose-6-fosfato 
Frutose-1 ,6-bisfosfato 
Níveis diminuídos de frutose-2,6-bisfosfato levam 
a uma menor Inibição da FBP-1, o que implica em 
um aumento na velocidade da gliconeogênese. 
Figura 10.5 
Proteína-cinase A ativa 
ADP ATP 
.. ............. ...... 
y 
p 
FBP-2 
(inativa) 
Enzima bifuncional 
n A PFK-2 fosforilada é inativa, enquanto U a FBP-2 é ativa; isso impede a 
formação da frutose-2,6-bisfosfato. 
Efeito de níveis elevados de glucagon sobre a concentração intracelular de frutose-2,6-bisfosfato no fígado. PFK-2 = 
fosfofrutocinase-2; FBP-2 = Frutose-bisfosfato-fosfatase-2. 
E. Desfosforilação da glicose-6-fosfato 
A hidrólise da glicose-6-fosfato pela g/icose-6-fosfatase contorna a reação 
irreversível da hexocinase .e fornece uma via energeticamente favorável 
para a formação de gl icose livre (Figura 10.6). O fígado e o rim são os 
únicos órgªos que liberam glicose livre a partir da glicose-6-fosfato. Esse 
processo, na verdade, requer duas enzimas: a glicose-6-fosfato-trans/o-
case, que transporta a glicose-6-fosfato através da membrana do retícu lo 
endoplasmático (RE), e uma segunda enzima RE, a g/icose-6-fosfatase 
(encontrada apenas em células gliconeogênicas), que remove o fosfato, 
produzindo glicose livre (Figura 10.6). (Nota: Essas enzimas são necessá-
rias para o último passo da glicogenólise [veja a pág. 127], além de o serem 
para a gliconeogênese. A doença do armazenamento do glicogênio do 
tipo la [veja a pág. 128] é resultado de uma deficiência herdada em uma 
dessas enzimas.) Transportadores específicos são responsáveis pela libera-
ção de glicose livre e de fosfato de volta ao citosol e, nos hepatócitos, para 
o sangue. (Nota: O músculo não possui a g/icose-6-fosfatase e, portanto, 
não pode fornecer glicose para o sangue a partir da gliconeogênese. Além 
disso, a glicose-6-fosfato obtida a partir do glicogênio muscular não pode 
ser desfosforilada para produzir glicose livre.) 
F. Resumo das reações da glicólise e da gliconeogênese 
Das 11 reações necessárias para converter piruvato em glicose livre, sete 
são reversíveis, catalisadas por enzimas glicolíticas (Figura 10.7). As rea-
ções irreversíveis da glicólise, catalisadas pela hexocinase, pela fosfofru-
tocinase e pela piruvato-cinase são contornadas pela ação das enzimas 
g/icose-6-fosfatase, frutose-1, 6-bisfosfatase e piruvato-carboxilase/PEP-
carboxicinase. Na gliconeogênese, o equilíbrio das sete reações reversíveis 
da glicólise é deslocado para favorecer a síntese de glicose como resultado 
da formação essencialmente irreversível de PEP, frutose-6-fosfato e glicose, 
catalisada pelas enzimas gliconeogênicas. (Nota: A estequiometria da glico-
neogênese a partir do piruvato acopla a clivagem de seis ligações de fos-
fato de alta energia e a oxidação de dois NADHs com a formação de cada 
molécula de glicose [veja a Figura 1 0.7].) 
IV. REGULAÇÃO DA GLICONEOGÊNESE 
A regulação momento a momento da gliconeogênese é determinada princi-
palmente pelos níveis circulantes de glucagon e pela disponibilidade de subs-
tratos gliconeogênicos. Além disso, lentas mudanças adaptativas na atividade 
enzimática resultam de alterações na velocidade de síntese ou degradação de 
enzimas, ou em ambas. (Nota: O controle hormonal do sistema glicorregulador 
é apresentado no Capítulo 23, pág. 305.) 
A. Glucagon 
Esse hormônio, produzido em ilhotas pancreáticas (veja a pág. 311 ), esti-
mula a gliconeogênese por meio de três mecanismos. 
1. Alterações em efetores alostéricos. O glucagon diminui os níveis 
de frutose-2,6-bisfosfato, resultando na ativação da frutose-1,6-bis-
fosfatase e na inibição da fosfofrutocinase (veja a Figura 1 0.5). (Nota: 
Veja a pág. 98 para o papel da frutose-2,6-bisfosfato na regulação da 
glicólise.) 
Bioquímica Ilustrada 119 
o o 
li ti 
C-H C-H 
I I 
H-C-OH "V H-C-OH I I HO-C-H HO-C-H I I H-C -OH H-C-OH I I H-C-OH H-C- OH 
I I 
H-C- O- p Glicose· H-C-OH 
I 6·fosfatase I H H 
Glícose-6- o-Glicose 
fosfato 
Figura 10.6 
Desfosforilação da glicose-6-fosfato. 
2GDP 
+ 2 P; 
2GTP 
Glicose-6·P Glicose 
+t 
Frutose·6·P 
.r 
Frutose·1 , 6·bis-P 
1 l 
2 1 ,3·Bisfosfoglicerato 
lP::6: 
2 3·Fosfoglicerato 
.t..t 
2 2·Fosfoglicerato 
a 
2 Fosfoenolpiruvato 
2 Piruvato 
y ; ADP+2 
2 Oxalacetato 
Figura 10.7 
Resumo das reações da glicólise 
e da gliconeogênese, mostrando 
as necessidades energéticas da 
gliconeogênese. 
120 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
ATP AMPC +PP; Glicose 
' t t Proteína-cínase A ativa 1 
ADP 
Piruvato 
Figura 10.8 
A modificação covalente da piruvato-
cinase resulta em inativação dessa 
enzima. OAA = oxalacetato. 
2. Modificação da atividade enzimática por ligação covalente. O 
glucagon, via aumento nos níveis de AMPc e na atividade da proteina-
cinase dependente de AMPc, estimula a conversão da piruvato-cinase 
em sua forma inativa (fosforilada). Isso diminui a conversão do PEP em 
piruvato, tendo o efeito de redi recionar o PEP para a síntese de glicose 
(Figura 1 0.8). 
3. Indução da síntese de enzimas. O glucagon aumenta a transcrição 
do gene da PEP-carboxicinase, aumentando assim a disponibilidade 
de atividade enzimática no momento em que os níveis de seu substrato 
aumentam, com o jejum. (Nota: A insulina causa uma diminuição na 
transcrição do RNAm para essa enzima. ) 
B. Disponibilidade de substrato 
A disponibilidade de precursores gliconeogênicos, especialmente de ami-
noácidos gl icogênicos, influencia significativamente a velocidade da síntese 
hepática de glicose. Níveis diminuídos de insulina favorecem a mobilização 
_de aminoácidos a partir das proteínas musculares e fornecem esqueletos 
carbonados para a gliconeogênese. 
C. Ativação alostérica pela acetii-CoA 
Durante o jejum, ocorre a ativação alostérica da piruvato-carboxilase 
hepática pela acetii-CoA. Como resultado da lipólise excessiva no tecido 
adiposo, o fígado é inundado com ácidos graxas (veja a pág. 328). A velo-
cidade de formação de acetii-CoA pela desses ácidos graxas 
excede a capacidade do fígado de oxidá-laa C02 e H20 . Como resultado, 
a acetii-CoA se acumula, levando à ativação da piruvato-carboxilase. (Nota: 
A acetii -CoA inibe a piruvato-desidrogenase [veja a pág. 1 08]. Desse modo, 
esse único composto pode redirecionar o piruvato no sentido da gliconeo-
gênese, removendo-o da oxidação no ciclo do ácido cítr ico.) 
D. Inibição alostérica pelo AMP 
A frutose-1,6-bisfosfatase é inibida por AMP- um composto que ativa a fos-
fofrutocinase. Desse modo, um aumento no AMP estimula vias que oxidam 
nutrientes, fornecendo energia para a célula. (Nota: ATP e NADH, produzi-
dos em grandes quantidades no jejum por vias catalíticas, como a oxidação 
dos ácidos graxas, são necessários para a gliconeogênese.) 
V. RESUMO DO CAPÍTULO 
Os precursores gliconeogênicos incluem todos os intermediários da gli-
cólise e do ciclo do ácido cítrico, o glicerol liberado pela hidrólise de triacil-
gliceróis no tecido adiposo, o lactato liberado no sangue por células que não 
possuem mitocôndrias e pelo músculo esquelético em exercício e os o:-ceto-
ácidos originários do metabolismo dos aminoácidos glicogênicos. Sete das 
reações da glicólise são reversíveis e são util izadas pela gliconeogênese no 
fígado e nos rins. Três reações são fisiologicamente irreversíveis e devem 
ser contornadas. Essas reações são catalisadas pelas enzimas glicolíticas 
piruvato-cinase, fosfofrutocinase e hexocinase. O piruvato é convertido em 
fosfoenolpiruvato (PEP) pelas enzimas piruvato-carboxilase e PEP-carbo-
xicinase. A carboxilase requer biotina e ATP e é ativada alostericamente por 
acetii-CoA. A PEP-carboxicinase requer GTP. A transcrição de seu RNAm é 
aumentada pelo glucagon e diminuída pela insulina. A frutose-1 ,6-bisfosfato 
é convertida em frutose-6-fosfato pela frutose-1 ,6-bisfosfatase. Essa enzima 
é inibida por níveis elevados de AMP e ativada por níveis aumentados de 
ATP. Essa enzima é também inibida por frutose-2,6-bisfosfato, principal ati-
vador alostérico da glicólise. A glicose-6-fosfato é convertida em glicose pela 
glicose-6-fosfatase. Essa atividade enzimática é também necessária para o 
último passo na degradação do glicogênio, além de ser necessária na gliconeo-
gênese. Uma deficiência nessa enzima resulta na doença do armazenamento 
do glicogênio do tipo la. 
Bioquímica Ilustrada 121 
Substratos para a gliconeogênese Regulação da gliconeogênese no jejum 
[ Gliconeogênese 
I 
consiste em 
t 
Piruvato 
t Passos regulados 
Eritrócitos 
Músculo em exercício 
Oxalacetato 
fornecem 
Estado de jejum 
Liberação de ácidos 
graxos do tec ido adiposo 
Oxidação de ácidos 
graxos no fígado t 
t 
t 
t 
t 
t 
t 
+ 
Esqueletos 
carbonados para a 
s íntese de novo 
de glicose 
-IJ Acetii-CoA no fígado 
Tecido adiposo 
Glicose 
Acetii-CoA 
Oxalacetato ...... 
I 
que consistem em 
t 
Glicerol e lactato, 
que entram 
diretamente na 
gliconeogênese 
I 
e 
+ 
Aminoácidos 
I 
cujo metabolismo 
converge para o 
t 
Ciclo do 
I • ácido cítrico lsocitrato L. _ _;__:....;__:_:_:....;:...:..._...J 
- Ma,la LC02 
) Conexãodeconceitos) 
Succinato S .. 1 C A C02 · -...., ;yrm . o : . .. 
Figura 10.9 
Mapa de conceitos-chave para a gliconeogênese. 
Frutose-1 ,6-
bisfosfatase 
o 
Ciclo do 
Àctdo Cítrico 
O Glicose sangüínea 
9