Metabolismo de Glicose em Jejum

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VISÃO GERAL 
• Alguns tecidos, como o encéfalo, eritrócitos, medula renal, cristalino e a córnea, testículos e músculos em exercício necessitam de 
suprimento continuo de glicose como combustível metabólico 
• O glicogênio hepático consegue satisfazer essa necessidade por menos de 24hrs na ausência de ingestão de carboidratos. 
• Durante um jejum prolongado, as reservas hepáticas de glicogênio são depletadas e a glicose é produzida a partir de precursores 
não glicídicos, a gliconeogênese 
o Requer tanto enzimas mitocôndrias quanto citosólicas 
• Durante o jejum de uma noite 
o 90% da gliconeogênese ocorre no fígado e 10% nos rins 
• No jejum prolongado 
o Os rins se tornam mais importante e produzem 40% da produção de glicose 
 
SUBSTRATOS 
• Precursores gliconeogênicos 
o São moléculas que podem ser utilizadas na produção liquida de glicose 
o Glicerol, lactato e α-cetoácidos, obtidos do metabolismo de aminoácidos glicogenicos, são os mais importantes 
• Precursores não glicogênicos 
o Leucina e lisina 
 
GLICEROL 
• O glicerol é liberado durante a hidrolise dos Triglicerídeos no tecido adiposo e levado ao fígado pelo sangue 
• O glicerol é fosforilado pela GLICEROL-CINASE, resultando em glicerol-3-fosfato 
• O glicerol-3-fosfato é oxidado pela glicerol-3-fosfato-desidrogenase, 
produzindo di-hidroxiacetona-fosfato 
o Di-hidroxiacetona-fosfato: Intermediário da glicose e da 
gliconeogênese 
• Esse processo consome um ATP e um NAD+ 
• O adipócito não tem a enzima que fosforila 
 
LACTATO 
• Produzido na glicólise anaeróbia 
• É liberado no sangue pelo musculo esquelético em exercício e pelas células que não possuem mitocôndrias, 
como os eritrócitos 
• No ciclo de Cori: 
o O lactato é captado pelo fígado e oxidado: produz piruvato 
o O piruvato produzido é reconvertido em glicose e liberado de volta a circulação 
 
AMINOÁCIDOS 
• Os aminoácidos produzidos pela hidrolise de proteínas são as principais fontes de glicose durante um jejum 
• Seu metabolismo produz α-cetoácidos, como o piruvato, que é convertido em glicose, ou como α-cetoglutarato, que pode entrar 
no ciclo do acido cítrico e formar oxalacetato, um precursor direto do fosfoenolpiruvato 
REAÇÕES 
• A acetil-CoA e os compostos que produzem ela (acetoacetato e AA como lisina e leucina) não podem levar à síntese liquida da 
glicose. Isso se deve à natureza irreversível da reação do complexo piruvato-desidrogense, que converte o piruvato em acetil-CoA. 
Esses compostos originam, em vez da glicose, os corpos cetônicos e são denominados cetogênicos 
• Sete reações glicolíticas são reversíveis, sendo utilizadas na síntese a partir de lactato ou piruvato 
• Três reações são irreversíveis e devem ser contornadas pela utilização de quatro reações alternativas, que favorecem 
energeticamente a síntese de glicose 
 
CARBOXILAÇÃO DO PIRUVATO 
• O primeiro “bloqueio na via” que deve ser contornado, na síntese de glicose a partir do piruvato, é a conversão irreversível de 
fosfoenolpiruvato em piruvato 
o É catalisada pela piruvato-cinase (PK) na glicólise 
o Na gliconeogênese, o piruvato é carboxilado pela piruvato-carboxilase PC, produzindo oxalacetato 
o O oxalacetato é convertido em fosfoenolpiruvato(PEP) pela ação da PEP-carboxicinase (PEPCK) 
• Biotina 
o A piruvato-carboxilase requer para a sua ação a coenzima biotina, que se liga covalentemente à proteína enzimática pelo 
grupo amino de um resíduo de lisina 
o A hidrolise de ATP forma a biotina-dióxido de carbono, que carboxila o piruvato e forma oxalacetato 
• A reação ocorre na mitocôndria das células hepáticas e renais 
• Fornecer PEP (fosfoenolpiruvato), substrato importante para a gliconeogênese 
• Fornecer oxalacetato para repor intermediários do ciclo do ácido cítrico 
 
 
REGULAÇÃO ALOSTÉRICA 
• A piruvato-carboxilase é ativada alostericamente pela acetil-CoA 
• Níveis elevado de acetil-CoA na mitocôndria sinalizam um estado metabólico que é necessária uma síntese aumentada de 
oxalacetato 
o Ex.: no jejum, há necessidade de oxalacetato para a produção de glicose pelos rins e fígados 
• Diminuição dos níveis de acetil-CoA desativa a PC 
 
TRANSPORTE DE OXALACETATO PARA O CITOSOL 
• Para a gliconeogênese continuar, o oxalacetato deve ser convertido em fosfoenolpiruvato pela PEPCK 
• Para a produção de PEP no citosol, é necessário transportar o oxalacetato para fora da mitocôndria 
o Não existe um transportador de oxalacetato na membrana mitocondrial interna 
o Ele deve ser primeiro reduzido a malato pela malato-desidrogenase 
• O malato é transportado para o citosol e reoxidado a oxalacetato pela malato-desidrogenase, enquanto a NAD+ é reduzida a NADH 
• O NADH produzido é utilizado na redução do 1,3-bifosfoglicerato a gliceraldeído-3-fosfato pela gliceraldeído-3-fosdato-
desidrogenase, passo comum a glicólise e a gliconeogênese 
 
DESCARBOXILAÇÃO DO OXALACETATO NO CITOSOL 
• O oxalacetato é descarboxilado e fosforilado no citosol pela PEPCK (fosfoenolpiruvato-carboxicinase), produzindo PEP 
• Utiliza energia da hidrolise de GTP 
• O PEP utiliza reações inversas da glicólise até chegar a frutose-1-6-bifosfato (intermediário da via glicolítica) 
 
 
DESFOSFORILAÇÃO DA FRUTOSE-1,6-BIFOSFATO 
• Hidrólise da frutose-1,6-bifosfato pela frutose-1,6-bifosfatase, encontrada no fígado e nos rins 
o Contorna a reação irreversível da fosfofrutoquinase-1 (PFK-1) da via glicolítica e fornece uma via energicamente favorável 
para a formação de frutose-6-fosfato 
• Forma a frutose-6-fosfato 
• Importante sitio regulatório da gliconeogênese 
 
 
 
 
 
REGULAÇÃO PELA FRUTOSE-1,6-BIFOSFATO 
o A frutose-1,6-bifosfatase é inibida pela frutose-2,6-bifosfato, um efetor alostérico, cuja concentração é influenciada pela 
reação insulina/glucagon 
o Aumento de glucagon: frutose-2,6-bifosfato deixa de ser produzido pela PFK 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DESFOSFORILAÇÃO DA GLICOSE-6-FOSFATO 
• Hidrolise da glicose-6-fosfato pela glicose-6-fosfatase, produz glicose 
o Contorna a reação irreversível da hexocinase/glicocinase e fornece uma via energeticamente favorável para a formação de 
glicose livre 
• O fígado é o principal órgão que produz glicose livre a partir da glicose-6-fosfato 
• A glicose-6-fosfato-translocase transporta a glicose-6-fosfato através da membrana do RE 
• A glicose-6-fosfatase remove o fosfato, produzindo glicose livre 
• Transportadores específicos são responsáveis pelo transporte de glicose para o citosol e daí para o sangue 
 
REGULAÇÃO 
 
GLUCAGON 
• Age na permeabilidade da membrana, promovendo a retirada das reservas de glicose e ativa as enzimas metabólicas que 
promovem essas vias 
• Alterações em efetores alostéricos 
o O glucagon diminui a frutose-2,6-bifosfato, resultando na ativação da frutose-1,6-bifosfatase 
o Inibe a PFK-1, favorecendo a gliconeogênese em detrimento da glicólise 
• Modificação da atividade enzimática por ligação covalente 
o O glucagon promove o aumento do AMPcíclico, que estimula a piruvato-cinase 
▪ Diminui a conversão de PEP em piruvato, direcionando a via para a gliconeogênese 
• Indução da síntese de enzimas 
o O glucagon participa do aumento da transcrição do gene PEPCK, aumentando a disponibilidade dessa enzima, na medida 
em que os níveis de seu substrato aumentam durante o jejum 
o Cortisol a expressão do gene 
o Insulina diminui a expressão do gene 
 
 
 
DISPONIBILIDADE DO SUBSTRATO 
• Principalmente de aminoácidos glicogênicos 
• Influencia na velocidade da sitese de glicose 
• Diminuição dos níveis de insulina favorece a mobilização de aminoácidos a partir de proteínas musculares, para disponibilizar os 
esqueletos carbonados para a gliconeogênese 
 
ATIVAÇÃO – REGULAÇÃO ALOSTÉRICA PELA ACETIL-COA 
• Durante o jejum 
o Ativação alostérica da piruvato-carboxilase hepática pela acetil-CoA 
▪ Favorece a síntese de glicose 
 
INIBIÇÃO – REGULAÇÃOALOSTÉRICA PELO AMP 
• Inibição da frutose-1,6-bifosfatase 
• O aumento da AMP ativa a PK-1, que estimula as vias que oxidam os nutrientes (glicólise) 
• Resulta na regulação reciproca da glicólise e da gliconeogênese 
 
INFLUÊNCIA DO CONSUMO EXCESSIVO DE ETANOL 
• Bloqueia a produção de precursores glicogenicos 
o Alto consumo de NAD+ pelo metabolismo do etanol 
• Na presença de etanol, a razão NADH/NAD+ é muto mais alta do que no fígado normal em jejum 
o Altos níveis de NADH levam a reação da lactato-desidrogenase em direção a lactato 
• Lactato não pode entrar na rota gliconeogenica, precisa ser convertido a piruvato 
o O piruvato que é produzido a partir de alanina, é convertido a lactato 
• Devido ao fato do glicerol ser oxidado por NAD+ durante a conversão a di-hidroxiacetona-fosfato, a conversão de glicerol a glicose 
também é inibida quando os níveis de NADH estão elevados 
• Consequentemente, os maiores precursores da via: lactato, alanina e glicerol, não são utilizados para a gliconeogênese