Cópia de Aula 3 TQF Modelagem molecular

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Modelagem 
molecular
A interação efetiva de um fármaco e sua biomacromolécula-alvo, geralmente uma 
proteína, depende em grande parte da complementariedade estérica e 
eletrônica entre duas estruturas moleculares.
O planejamento moderno de novos candidatos afármacos tem sido cada vez 
mais auxiliado por informações detalhadas sobre a estrutura, quer seja da 
proteína-alvo, quer seja de conjuntos de moléculas bioativas.
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Introdução
Introdução
• Atualmente, diversas estratégias e táticas modernas estão disponíveis para o 
desenho molecular de novos fármacos.
• Entre as abordagens de maior sucesso, encontra-se a abordagem fisiológica.
➢ Tem como base o conhecimento do mecanismo de ação farmacológico 
pretendido através do prévio conhecimento fisiopatológico envolvido para a 
escolha correta do alvo terapêutico.
• Esse alvo pode ter sua estrutura bem conhecida ou não.
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Introdução –Abordagem fisioológica
➢ Tem como base o conhecimento do mecanismo de ação farmacológico 
pretendido através do prévio conhecimento fisiopatológico envolvido para a 
escolha correta do alvo terapêutico.
• O conhecimento da topografia molecular tridimensional (3D) do biorreceptor
(sítio de ação) permite o desenho de inibidores e ativadores enzimáticos, 
agonistas ou antagonistas por processo de complementariedade.
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Introdução –Abordagem fisioológica
➢Tem como base o conhecimento do mecanismo de ação farmacológico 
pretendido através do prévio conhecimento fisiopatológico envolvido para a 
escolha correta do alvo terapêutico.
• Nem sempre o bioligante identificado em bioensaios in vivo possui perfil de 
biodisponibilidade adequado.
• São necessários ajustes nas suas características físico-químicas para obtenção de 
boa capacidade farmacodinâmica.
• Para a realização dos ajustes das propriedades, é necessário identificar o 
grupamento farmacofórico e auxofóricos.
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ABORDAGEM 
FISIOLÓGICA
ELEIÇÃO DO ALVO 
TERAPÊUTICO
Substrato-agonistanatural 
Estrutura conhecida
Conhecimento da 
fisiopatologia da 
doença a ser tratada
Estrutura 
tridimensional 
desconhecida
Ligante hit
Estrutura 
tridimensional 
conhecida
Complementariedade 
molecular
Técnicascomputacionais
inter-alia 
Modelagem e dinâmica 
molecular: ancoramento
virtual (insilico)
Estratégias moleculares: 
análogo-ativo
Série congênere 
Modelagem Molecular: 
QSAR
COMPOSTO-PROTÓTIPO
DESENHO PLANEJADO DE 
NOVASMOLÉCULAS
Estratégias e táticas da 
química medicinal
Invitro
Invivo
Introdução
Após a descoberta e otimização das propriedades, o composto protótipo terá 
seu perfil de toxicidade investigado para ser considerado candidato a novo 
fármaco.
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Introdução
Modelos são representações 
simplificadas de objetos e fenômenos 
físicos reais.
A modelagem consiste em:
• Construção 
• Manipulação dos modelos
Objetivo:
• Compreender mais profundamente 
as entidades por eles 
representadas.
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Modelagem molecular
Consiste na geração, manipulação 
e/ou representação realista de 
estruturas moleculares e cálculo das 
propriedades físico-químicas 
associadas.
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Um dos objetivos da 
modelagem molecular 
aplicada ao planejamento de 
fármacos é a descoberta do 
farmacóforo
Modelagem molecular
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Como é feita?
• Pode ser feita em sistemas 
complexos, que auxiliam na 
interpretação da REA
• Usa-se a química teórica como 
instrumento matemático
• A computação gráfica é a ferramenta 
para manusear os modelos
• São realizados cálculos de energias de 
conformação, de propriedades 
termodinâmicas, de orbitais 
moleculares e estatísticos
• Explorar aspectos tridimensionais 
de reconhecimento molecular
• Gerar hipóteses que levam ao 
planejamento e síntese de novos 
ligantes 
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Modelagem molecular + representações gráficas permitem:
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Modelagem molecular + representações gráficas permitem:
Pode ser aplicada ao planejamento de 
fármacos baseados na estrutura de 
forma direta ou indireta
✓Indireta: não se dispõe da 
estrutura do receptor aplicando-
se estudos de similaridade de 
moléculas
✓Direta: quando se conhece a 
estrutura tridimensional do alvo 
biológico
Ambos os modos tentam otimizar o 
encaixe da molécula com o receptor
Sistema de planejamento de fármacos
Deve ser capaz de: 
1. Calcular as propriedades de moléculas
individuais – conformações estáveis,
descrição completa da geometria e suas
energias relativas, cargas, interações
atômicas, potenciais eletrostáticos,
orbitais, calores de formação, pka’s,
coeficiente de partição, momento dipolo.
2. Calcular as propriedades das moléculas
associadas – descrever as interações entre
as moléculas (solvatação e interação
fármaco-receptor) e calcular as energias
associadas
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Sistema de planejamento de fármacos
Deve ser capaz de: 
3. Exibir, sobrepor e comparar modelos 
moleculares geométricos e eletrônicos
4.Encontrar e exibir relações quantitativas 
e qualitativas entre representações de 
moléculas e atividade biológica
5. Acessar, manusear e gerenciar bancos 
de dados químicos e biológicos 
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Classificação dos métodos de cálculo usados 
na modelagem molecular
• Método clássico –
mecânica molecular (MM)
• Métodos quânticos –
métodos ab initio
• Semiempíricos
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A escolha entre estes modelos 
depende das propriedades que se 
deseja avaliar, da precisão 
desejada e da capacidade 
computacional disponível para a 
realização dos cálculos.
➢ Método da mecânica molecular (MM)
• Na mecânica molecular, as moléculas são
descritas como um conjunto de “átomos
conectados”
• Os parâmetros associados a conjuntos de
átomos permanecem razoavelmente
constantes entre estruturas diferentes, desde
que o tipo e a hibridação dos átomos
envolvidos sejam os mesmos
• Tabelas de distâncias e ângulos “normais” ou 
“naturais” de ligação, determinados 
experimentalmente, são facilmente 
encontradas na literatura de química.
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Energia em função da distância de ligação
descrita pelo modelo da mecânica 
molecular em comparação com o 
comportamento real.
Classificação dos métodos de cálculo usados 
na modelagem molecular
➢ Método da mecânica molecular (MM)
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Classificação dos métodos de cálculo usados 
na modelagem molecular
• Cálculos de MM são também chamados de cálculos
de campo de força
• São usados para investigar conformações
moleculares
• A MM trata as moléculas como uma coleção de
átomos que pode ser descrita por forças
newtonianas
• São tratadas como uma coleção de partículas
mantidas unidas por forças harmônicas ou elásticas.
• Estas forças podem ser descritas em termos de funções de energia potencial de 
características estruturais, como comprimento de ligações, ângulos de ligação, interações 
não ligantes e outras.
• A combinação destas funções de energia potencial é o campo de força.
➢ Método da mecânica molecular (MM)
• A energia potencial total da
molécula, ou energia estérica (EE),
pode ser representada pela soma
das energias:
• Es- energia de estiramento da
ligação
• Eb – energia de deformação
angular
• Ew – energia de torção em torno
das ligações
• Enb – energia de interação não
ligante (soma de contribuições das
energias de Van der Waals e
elestrostática)
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Classificação dos métodos de cálculo usados 
na modelagem molecular
• Cada uma destas funções de energia 
representa a diferença de energia entre 
uma molécula real e uma hipotética
• A geometria de uma molécula é especificada em
termos de coordenadas atômicas
• A partir de um conjunto de dados de entrada,
uma geometria inicial é especificada e sua
energia estérica é calculada.
• Para otimização da geometria da moléculas,
todos os parâmetros que definem a geometria do
sistema são modificados para abaixamento de
energia
• A minimização de energia é um processo no qual 
através de um algoritmo matemático adequado 
busca‐se reduzir em conjunto essas energias, ou 
seja, a energia, a um mínimo.
• O objetivo é obter uma molécula com suas
conformaçõesmais estáveis
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➢Método da mecânica molecular (MM)
Classificação dos métodos de cálculo usados na modelagem 
molecular
Classificação dos métodos de cálculo usados na modelagem 
molecular
➢ Método da mecânica molecular (MM)
Vantagens
• Rapidez e a economia de tempo de 
computação
• Facilidade de compreensão em 
relação aos métodos quânticos
• Em situações de refinamento, a 
geometria otimizada pela MM pode 
ser usada como ponto de partida 
para cálculos quanto-mecânicos de 
orbitais moleculares
Desvantagens
• Algumas classes de moléculas de 
interesse não estão corretamente 
parametrizadas e a MM não é 
adequada para as determinações de 
propriedades, no qual o efeito 
eletrônico (Ex. quebra de ligações) é 
predominante
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Classificação dos métodos de cálculo usados na modelagem 
molecular
• Método clássico –
mecânica molecular (MM)
• Métodos quânticos –
métodos ab initio
• Semiempíricos
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• No final do século XVII, Isaac Newton 
descobriu as leis do movimento de 
objetos macroscópicos – Leis da 
Mecânica Clássica
• Leis da Mecânica Quântica surgiram 
para explicar o comportamento de 
partículas muito pequenas, tais como 
átomos e moléculas, cujas leis de 
Newton falhavam
• A aplicação da mecânica quântica aos 
problemas da química é chamada de 
Química Quântica 22
➢Método quanto-mecânicos
Classificação dos métodos de cálculo usados na 
modelagem molecular
• O fenômeno de emissão de elétrons
por superfícies metálicas ao serem
iluminadas (o efeito fotoelétrico) foi
explicado por Einstein
• Ele considerou a luz incidente não
como uma onda, mas como um
conjunto de partículas discretas,
cada uma com uma energia
proporcional à frequência da luz.
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➢ Método quanto-mecânicos
Classificação dos métodos de cálculo usados na 
modelagem molecular
• Como ondas poderiam ter
comportamento de partículas, de
Broglie raciocinou que o elétron, até
então considerado uma partícula,
deveria ter também um
comportamento ondulatório.
• Schrödinger concluiu que só seria
possível determinar corretamente a
energia em um sistema atômico com a
inclusão do comportamento
ondulatório proposto por de Broglie
para todas as partículas (núcleos e
elétrons) que constituem esse sistema. 24
Método quanto-mecânicos
Classificação dos métodos de cálculo usados na 
modelagem molecular
• A Mecânica Quântica permite calcular a
energia de átomos e moléculas
• Formam a base de sistemas de
modelagem química.
• Para descrever o estado de um sistema,
em mecânica quântica, foi postulada a
existência de uma função de coordenadas
chamada função de onda ou função de
estado Y (equação de Schrodinger)
• Obtém-se a energia eletrônica através da 
soma da energia de repulsão internuclear, 
produzindo a energia total.
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➢ Método quanto-mecânicos
Classificação dos métodos de cálculo usados na modelagem 
molecular
• Inicia-se com geometria nuclear,
cálculos de mecânica quântica para
obtenção da energia da molécula e
a função de onda associada para o
arranjo de elétrons e núcleos.
• A função de onda contém todas as
informações sobre a molécula
• A partir dela, podem ser calculadas
todas as propriedades eletrônicas
da molécula
• Essa energia da molécula calculada
quanto-mecanicamente pode ser
usada na análise conformacional 26
➢ Método quanto-mecânicos
Classificação dos métodos de cálculo usados na 
modelagem molecular
• Resolvem com maior aproximação a 
equação de Schrodinger
• Para resolução da equação de Schrodinger
utiliza-se o método do campo 
autocosistente (SCF) de Hartree-Fock
• Calcula-se a energia total da molécula ao 
somar a energia eletrônica à energia de 
repulsão internuclear
• Há dificuldades da aplicação do método 
ab initio para moléculas médias ou 
grandes
Método ab initio • São rápidos, precisos o suficiente para 
permitir aplicações rotineiras em sistemas 
moleculares maiores.
• Tem como objetivo o desenvolvimento de 
um tratamento quantitativo de 
propriedades moleculares com precisão, 
confiabilidade e custo computacional 
suficiente para ser de valor prático em 
química.
• Os parâmetros são ajustados para 
reproduzir propriedades moleculares 
obtidas por dados experimentais ou 
calculadas por métodos ab initio. 27
Classificação dos métodos de cálculo usados na 
modelagem molecular
➢Método quanto-mecânicos
Método semi empírico
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Classificação dos métodos de cálculo usados na 
modelagem molecular
➢Método quanto-mecânicos
Teoria Funcional de Densidade(DFT)
• Considera-se que a energia de um
conjunto de elétrons sob
influência de um campo externo
é um funcional único da função
densidade eletrônica.
Análise conformacional
• O conhecimento de que sítios ativos de 
enzimas e certos sítios receptores são 
estereoseletivos e estéreo-específicos 
justifica o estudo das conformações das 
moléculas dos fármacos que podem 
interagir com estes sítios.
• Análise conformacional é busca das 
conformações mais estáveis de uma 
molécula por meio da varredura completa 
da superfície de energia potencial (SEP).
• A SEP é o conjunto das energias potenciais 
para as várias configurações nucleares de 
uma molécula.
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• Na análise conformacional por busca sistemática, o 
espaço conformacional da molécula é explorado por 
variações nos valores dos ângulos de torção das 
ligações passíveis de rotação.
• No final do processo, as estruturas armazenadas 
devem representar as conformações de menor 
energia da molécula analisada.
Existem várias metodologias para a análise 
conformacional:
• Os métodos físicos para determinação de 
conformações é realizado em solução utilizando 
ressonância magnética nuclear (RMN). 
• Informações detalhadas sobre estrutura da molécula 
em estado sólido é obtida por métodos de 
cristalografia de raios x.
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Análise conformacional
Análise conformacional e Modelagem de proteínas
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Análise conformacional e Modelagem de proteínas
Concluindo...
De modo geral, a escolha entre estas aproximações depende das 
propriedades quese deseja avaliar, da precisão desejada e da capacidade 
computacional disponível para a realização dos cálculos.
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OBRIGADA!