Metabolismo de cálcio e fósforo

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METABOLISMO
de cálcio e fósforo
Centro Biomédico
Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes (IBRAG)
Departamento de Ciências Fisiológicas (DCF)
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Funções
Cálcio
- Co-fator da cascata de coagulação sanguínea
- Excitabilidade de membrana
- Contração muscular
- Exocitose
- Sinalização intracelular
 (atividade enzimática)
Fósforo
- Ligações de alta energia (ATP)
- Incorporado a proteínas, lipídios e ácidos nucleicos
- Regulação da atividade protéica (fosforilação e defosforilação)
- Tampão 
65% do peso do esqueleto
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99% “pool” ósseo
0,1% Fluido Intracelular
(~ 10-7M)
0,9% Fluido Extracelular
(~ 10-3M)
Fósforo : 85% “pool” ósseo
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46% ionizados (LIVRE) 
46% ligados a ptns (albumina) 
8% formam complexos com ânions: HCO-3 , citrato e Pi 
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A homeostase de cálcio é regulada pela transferência de cálcio entre o sangue e os três maiores órgãos alvos
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Paratormônio 
1,25 (OH)2 calciferol 
Calcitonina
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PTH
Evita a hipocalcemia; é hipercalcemiante!
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Sensor de cálcio: 
↑ do cálcio sérico inibe a síntese e secreção do PTH
As células principais da paratireóide são singulares:
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99% reabsorvidos pelo nefron por 2 vias transporte:
 transcelular - ativo
 paracelular 
Transporte de cálcio nos túbulos renais
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 reabsorção de cálcio (via AMPc) no TC distal (hipocalciúrico)
 reabsorção de fosfato no TC proximal (hiperfosfatúrico) 
 síntese de 1,25 (OH)2 D3 (aumento da 1a-hidroxilase)
 formação óssea,  reabsorção óssea
 maturação e apoptose de pró-osteoblastos
 atividade osteoclástica
Osteoclastos não apresentam receptor de PTH (PTR-R no osteoblasto))
Osteólise osteocítica (efeito rápido)
Osteólise osteoclástica (efeito lento)
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Progenitoras da matriz óssea
precursor de osteoblastos
precursor de osteoclastos
Osteoblastos
Formação de osso novo
Osteócito
Osteoclasto
Reabsorção óssea
Osteoblastos iniciam a formação óssea
AS CÉLULAS ENVOLVIDAS NA REMODELAGEM ÓSSEA
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Progenitoras da matriz óssea
precursor de osteoblastos
precursor de osteoclastos
Osteócito
Osteoclasto
osteócitos monitoram estresse mecânico ósseo
AS CÉLULAS ENVOLVIDAS NA REMODELAGEM ÓSSEA
Reabsorção óssea
Osteoblastos
Formação de osso novo
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Progenitoras da matriz óssea
precursor de osteoblastos
precursor de osteoclastos
Osteoblastos
Formação de osso novo
Osteócito
Osteoclasto
osteoclastos reabsorvem osso
AS CÉLULAS ENVOLVIDAS NA REMODELAGEM ÓSSEA
Reabsorção óssea
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Fisiologicamente, o PTH é o hormônio da REMODELAGEM ÓSSEA!
Mas em excesso, leva a desmineralização óssea: 
OSTEOPOROSE
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Vitamina D (calcitriol ou calciferol)
25-hidroxilação pelo citocromo P450
Síntese a partir de 7-dehidrocolesterol
Absorção da vitamina D da dieta
Vitamina DBP / albumina
1-hidroxilação no TC proximal: 
 estimulada por PTH e hipofosfatemia
 inibida por cálcio e 1,25 (OH)2 D
RAIO 
ULTRAVIOLETA
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1-OH lase
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Ca2+ATPase
Ca2+
CaBP
~
CaBP = calbindina
lúmen
MBL
Ca2
Ca2
interstício
Ap. de golgi
retículo endoplasm.
Ca2
~
Ca2
Na+
Trocador 
de Ca2+/Na +
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 Absorção de cálcio (via transcelular, transporte vesicular e paracelular)
 transportadores de cálcio (Ca++Mg++ ATPase, CaT1, EcaC), calmodulina, calbindina, bomba de Ca++ ATP-dependente
 síntese e secreção de PTH
- Fundamental p/ crescimento e mineralização 
- Regula a função osteoblástica 
- Estimula a síntese de osteocalcina
- Induz a reabsorção óssea (?) - diferenciação de osteoclastos
OUTROS EFEITOS: - acumula 7 dehidrocolesterol na pele 
 - inibe 1 OH lase no TC proximal
 - estimula 24  OH lase 
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↑ Atividade da vitamina D ↓ Clearance renal de cálcio ↑ Reabsorção óssea
 ↓ ↓
↑ Absorção Intestinal de Ca2 Perda óssea
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Calcitonina
Células parafoliculares da tireóide (Cél. C)
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Calcitonina
- É antagonista do PTH no osso
- Estimulada pelo aumento de cálcio no FEC 
- Estimulada por hormônios gastrintestinais:
 gastrina, glucagon, secretina, CCK, GRP 
- Regula a calcemia pós-prandial:
 ↑ Aguda da Ca2+ no plasma → ↑ Calcitonina
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Calcitonina
Inibe a reabsorção óssea pelos osteoclastos;
Estimula a 1-OH lase renal (↑ 1,25-diidroxivitamina D3)
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PTH
hipercalcemiante e hipofosfatemiante
1,25 (OH)2 calciferol 
hipercalcemiante e hiperfosfatemiante
Calcitonina
hipocalcemiante e hipofosfatemiante
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Estrógenos
Aumentam a formação óssea (ativação de ERs no osteoblasto libera fatores 
 que inibem a reabsorção osteoclástica);
Proteção contra osteoporose (menopausa: acelera a perda óssea)
Glicocorticóides
Em excesso: inibem reabsorção renal de cálcio
Uso crônico: reduzem absorção intestinal de cálcio; osteoporose
Hormônios tireoideanos
Hipotireoidismo: idade óssea retardada
Hipertireoidismo: aumenta a taxa de reabsorção óssea
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GH
Via IGF
Acromegalia: FORMAÇÃO e reabsorção ósseas aceleradas
Prostaglandinas
PGF2 e PGE2 - estimulam reabsorção óssea
IL-1, IL-2, TNF TNF - estimulam reabsorção óssea
IGFs e TGF - estimulam formação óssea
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Doenças do metabolismo ósseo
Hiperparatireoidismo
Hipoparatireoidismo
Pseudo-hipoparatireoidismo
Raquitismo
Osteomalácia
Osteoporose
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Hiperparatireoidismo
Hiperparatireoidismo primário clássico
adenoma de paratireóide (75-80%)
hiperplasia difusa (20%)
Manifestações clínicas:
poliúria, polidipsia
nefrolitíase
hipertensão, bloqueio cardíaco
doença óssea
depressão, letargia, apatia, fraqueza, psicose
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Hiperparatireoidismo
Adenoma
Isolado
Idade: 55 anos
Apenas uma glândula acometida
Rara recidiva pós-cirúrgica
Hiperplasia difusa
Idade: 25 anos
Múltiplas glândulas acometidas
Freqüente recidiva pós-cirúrgica
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Hiperparatireoidismo secundário
 1a-hidroxilação   1,25 (OH)2 D   absorção intestinal de cálcio
Retenção de PO4
Hiperplasia de células principais
 PTH
Osteodistrofia renal
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Raquitismo e osteomalácia
Deficiência ou resistência a vitamina D
Causas:
nutricionais:  ingestão de vitamina D e cálcio;  exposição solar;
gastro-intestinais: hipocloridria; síndrome disabsortiva; hepatopatias; uso de drogas metabolizadas pelo citocromo P450; uso de antiácidos contendo alumínio;
renais: insuficiência renal crônica; acidose tubular (síndrome de Fanconi); deficiência hereditária de 1a-hidroxilase;
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Raquitismo
Genu varo
Rosário raquítico
Deformidades torácicas
Escoliose
 Aumento da cartilagem da placa de crescimento
 Prejuízo na mineralização
 Fraqueza muscular
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Osteoporose
Doença ósteo-metabólica mais comum
50% das mulheres caucasianas e asiáticas menopausadas e 12,5% das mulheres de outras raças vão apresentar fratura osteoporótica;
 massa óssea com deterioração microarquitetural, levando a fragilidade óssea e  risco de fratura
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Fatores de risco
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 Atividades CONTRA-INDICADAS para indivíduos osteoporóticos
 Aeróbica de alto impacto – risco de fraturas
 Flexão da coluna – risco de colapso vertebral
 Step e caminhadas em terrenos irregulares – risco de quedas
 Movimentos resistidos de adução e abdução do quadril – risco de fraturas proximais do fêmur
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Informações Atuais Sobre Vitamina D
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- Deficiência de vitamina D está associada a um maior risco de obesidade e complicações relacionadas com a obesidade
- Pessoas com sobrepeso e obesidade com deficiência de vitamina D, a suplmentação auxilia na perda de peso associada a uma dieta reduzida em calorias”. Pessoas com sobrepeso e obesas devem ter seus níveis de vitamina D avaliados.
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	A carga de vitamina D receitada chega a superar em 35 vezes o limite estipulado pelasentidades médicas de todo o mundo.
	A vitamina D ajuda a orquestrar a imunidade, cortando processos inflamatórios crônicos, típicos de doenças autoimunes. No caso da esclerose múltipla, os danos acometem as bainhas de mielina, que revestem a cauda dos neurônios. Casos clínicos e relatos de pacientes atestam melhora dos sintomas e da qualidade de vida com o uso de superdoses.
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Potencial da vitamina D na recuperação após uma sessão de esforço físico:
	Uma dose de 6000 UI de vitamina D diariamente durante 12 semanas parece ser suficiente para aumentar o status de vitamina D para um nível ótimo em atletas de cadeiras de rodas. Ainda não está claro, se o desempenho físico ou a força muscular está mais associado ao estado da vitamina D. 
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É reconhecido que a deficiência de vitamina D é uma questão de saúde pública, e está associada a problemas como osteoporose, raquitismo e, até mesmo doenças autoimunes. No entanto, não há provas categóricas de que uma hipersuplementação com vitamina D seja um tratamento de escolha para doenças como a esclerose múltipla, e até mesmo para o controle da obesidade ou melhora da performance em atletas. A falta de evidências, porém, não significa que elas não existam. 
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INVERNO:
- Pele escura: 30 – 45 min.
Pele clara: 5 – 10 min.
VERÃO:
- Pele escura: 15 – 20 min.
Pele clara: 1 – 5 min.
	A produção de Vitamina D não ocorre antes de 9 AM e cessa após 4 PM, mesmo no verão.
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	“ Uma criança precisa de 400 UI por dia para que seus ossos sejam formados de uma maneira saudável. Mas não sabemos o quanto precisaria para reduzir o risco de infecções, melhorar o funcionamento do sistema imunológico e para prevenir problemas como câncer e obesidade. Com a divulgação dessas outras vantagens, a venda dessa vitamina aumentou 700% nos últimos anos ” 
https://www.sbp.com.br/entrevistas-direto-ao-ponto/vitamina-d-em-criancas-e-adolescentes/
0-1 ano:
 Tratamento: 50.000 UI uma vez por semana por 6 semanas;
 Manutenção: 400-1000 UI/dia.
1-18 anos:
 Tratamento: 50.000 UI uma vez por semana por 6 semanas; 
 Manutenção: 600-1000 UI/dia.
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Valores de referência para 25(OH)2D3
Deficiêcia: 20 ng/mL (50 nmol/L)
Risco: 21 a 29 ng/mL (52,5-72,5 nmol/L)
Suficiente: 30 a 44 ng/mL (75 a 110 nmol/L)
	Embora haja esforços para aumentar os valores de normalidade, não há atualmente nenhum dado indicando que níveis acima de 50 ng/mL tenha benefícios adicionais do que 30 a 44 ng/mL. 
	O valor de referência 100 ng/mL (250 nmol/L) é considerado o limite de segurança, mas não é o nível desejável. Há intoxicação somente quando seus níveis se encontram superiores a 150 ng/mL.
25(OH)D3: considerado o melhor indicador do status da vitamina D, em concentrações mais elevadas no sangue, meia-vida longa (15 a 20 dias). O 1,25-(OH)2D3 (forma ativa), circula na corrente sanguínea em concentrações 1000 vezes menores que a 25-(OH)D3, com meia-vida de apenas 4 a 6 h.
melhor indicador do estado nutricional relativo à vitamina D é a concentração sérica de 25-OH-D, a qual reflete a absorção a partir da dieta e do uso de suplementos e a síntese pela pele. A concentração varia conforme a pigmentação da pele, a região geográfica (latitude e altitude), as estações do ano, o uso de roupas e de protetor solar, a poluição e as fontes alimentares. Outros exames potencialmente úteis incluem as concentrações séricas de cálcio, fósforo e fosfatase alcalina. 
1,25-OH2-D, forma ativa, não é indicado para avaliação do estado nutricional relativo à vitamina D, tendo em vista sua meia-vida curta e o fato de não ser regulado pela ingestão desta vitamina, mas, sim, por outros fatores como o paratormônio (PTH). Assim, as concentrações de 1,25-OH2-D podem ser normais ou mesmo elevadas na deficiência de vitamina D, devido a um hiperparatireoidismo secundário 
Em 2011, o Institute of Medicine aumentou a recomendação de vitamina D, estabelecendo 400 UI/dia até um ano de idade e de 600 UI/dia (RDA) para crianças de 1 a 18 anos de idade. A concentração de vitamina D no leite materno é de aproximadamente 22 UI/litro e nas fórmulas infantis de cerca 10 mg/L (400 UI/litro).
 SBP: recomenda a suplementação profilática de 400 UI/dia a partir da primeira semana de vida até os 12 meses, e de 600 UI/dia dos 12 aos 24 meses, inclusive para as crianças em aleitamento materno exclusivo, independentemente da região do país. Para os recém-nascidos pré-termo, a suplementação oral de vitamina D (400 UI/dia) deve ser iniciada quando o peso for superior a 1500 g e houver tolerância plena à nutrição enteral. Nos grupos de risco, descritos no tópico avaliação do estado nutricional relativo à vitamina D, recomenda-se a dose mínima diária de 600 UI, monitorando as concentrações séricas de 25-OH-D e, se necessário, reajustando a dose. 
Crianças e adolescentes devem ser estimulados à prática de atividades ao ar livre e ao consumo regular de alimentos fonte de vitamina D. 
Com respeito ao horário de exposição ao sol, cabe salientar que, antes das 10 e após as 15 horas, o ângulo de incidência é mais oblíquo, semelhante ao que ocorre no inverno, e, por isso, pouca vitamina D3 é sintetizada pela pele. Por outro lado, a exposição ao sol no período das 10 às 15 horas pode ser associada ao aumento no risco de câncer de pele. Em vista disso, a suplementação de vitamina D é altamente recomendável 
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