REPENSANDO A ESQUIZOFRENIA

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REPENSANDO A ESQUIZOFRENIA 
Thomas R. Insel 
Nature, v. 468, n. 7321, p. 187-193, 2010. 
Como é que vamos ver a esquizofrenia em 2030? A esquizofrenia, hoje, é uma doença crônica, um 
transtorno mental frequentemente incapacitante que afeta cerca de 1% da população do mundo. 
Depois de um século estudando a esquizofrenia, a causa do transtorno permanece desconhecida. 
Os tratamentos - especialmente os tratamentos farmacológicos - têm sido largamente utilizados por 
quase meio século, mas ainda há pouca evidência de que estes tratamentos melhoram 
substancialmente a qualidade de vida para a maioria das pessoas com esquizofrenia. Estes 
resultados insatisfatórios atuais podem mudar à medida que nos aproximamos da esquizofrenia 
como um distúrbio do neurodesenvolvimento, com a psicose como um estágio final, mas passível de 
prevenção. Este “repensar” a esquizofrenia como um distúrbio do desenvolvimento neurológico é 
profundamente diferente da forma como temos visto esta doença desde o século passado; ele dá 
uma nova esperança para a prevenção e cura durante as próximas duas décadas. 
 
O desafio de criar uma visão de esquizofrenia para 2030, o que tento aqui, é uma tarefa difícil. Há 
certamente um risco na previsão do progresso científico - as mais importantes descobertas 
provavelmente serão aquelas que não podemos imaginar hoje. Mas é igualmente verdade que 
podemos usar a experiência passada e o estado atual do conhecimento para prever alguns aspectos 
do futuro. Para a esquizofrenia, a nossa base de conhecimento em 2010 se baseia principalmente na 
observação clínica. A esquizofrenia é uma síndrome: um conjunto de sinais e sintomas de etiologia 
desconhecida, predominantemente definida por sinais observados de psicose. Na sua forma mais 
comum, a esquizofrenia se apresenta com delírios paranóicos e alucinações auditivas no final na 
adolescência ou no início da idade adulta. Estas manifestações da doença mudaram pouco ao longo 
do século passado. 
Um século atrás, houve grandes instituições públicas para essa grave doença mental, tuberculose e 
hanseníase. Destes três, hoje só a a esquizofrenia mantém-se inalterada em prevalência e poder 
incapacitante. 
A recuperação sustentada ocorre em menos de 14% dos pacientes nos primeiros 5 anos seguintes a 
um episódio psicótico. Resultados a longo prazo podem ser um pouco melhores: um grande estudo 
de acompanhamento internacional de 25 anos relatou um adicional de 16% com recuperação de fase 
tardia. Em toda a Europa, menos de 20% das pessoas com esquizofrenia estão empregadas. Um 
grande estudo nos EUA descobriu quase 20% deles como sem-tetos em apenas um ano pós o 
incidente. E um recente relatório de um “grupo de defesa do paciente” relatou que, nos EUA, 
aqueles com doença mental grave tinham três vezes mais chances de ser encontrados no sistema de 
justiça criminal do que nos hospitais. (http://www.treatmentadvocacycenter.org) 
Embora muitos atribuam esta falta de progresso a sistemas falhos de cuidados 
(http://www.mentalhealthcommission.gov), nós ainda não temos uma compreensão básica da 
fisiopatologia da doença e, portanto, não possuímos as ferramentas para o tratamento curativo ou 
prevenção necessários para a maioria das pessoas com esquizofrenia. Se quisermos transformar os 
resultados em 2030, podemos começar por oferecer aos indivíduos e famílias afetados por doença 
mental grave um relato sincero do estado atual do conhecimento e uma cuidadosa consideração de 
perspectivas futuras. 
CEM ANOS DE ESQUIZOFRENIA 
A história da esquizofrenia fala mais, em muitos aspectos, sobre as perspectivas do observador do 
que o observado. No final do século XIX, Kraepelin definia a “demência precoce” como distinta da 
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insanidade de sífilis terciária ou da psicose cíclica da doença maníaco-depressiva6. Bleuler, que 
cunhou o termo “esquizofrenia” no início do século XX, estava pouco convencido do curso de 
deterioração da doença, mas enfatizou a noção de um transtorno fundamental do pensamento e do 
sentimento, que todo psiquiatra durante décadas aprendeu como os quatro “a”s - distúrbios de 
associação, de afeto, ambivalência e isolamento autista7. 
Estas primeiras formulações emergentes, antes da divisão entre neurologia e psiquiatria, foram 
consistentes com a noção de um transtorno mental enraizado na patologia cerebral. No entanto, para 
grande parte do século XX, com a predominância da teoria psicanalítica, o estudo da mente ignorou 
o cérebro. A esquizofrenia foi uma reação psicótica, um ego fragmentado, devido a uma mãe que 
rejeita ou é ambivalente e tratamentos incluíam a re-maternidade para construir um ego estável8. 
Na segunda metade do século XX, com o surgimento dos neurolépticos, o pêndulo oscilou em outra 
direção; o foco na química do cérebro retirou a ênfase na mente. A esquizofrenia foi considerada 
um “transtorno de dopamina”, baseado nos efeitos indutores de psicose de medicamentos de 
liberação de dopamina, tais como anfetaminas, e a eficácia de anti-psicóticos e drogas que 
bloqueavam o receptor de dopamina D2 9. Este ponto de vista neuroquímico da esquizofrenia 
rendeu medicamentos que transformaram o tratamento de psicose, permitindo que aos pacientes 
serem tratados fora dos hospitais e, em alguns casos, resultando na remissão dos grandes sintomas 
da doença. Os primeiros medicamentos neurolépticos, exemplos dos quais são a clorpromazina e o 
haloperidol, têm sido cada vez mais substituído por antipsicóticos “atípicos” que têm menos efeitos 
colaterais extrapiramidais (como tremor e rigidez), mas geralmente não parecem ser 
significativamente mais eficazes do que os antagonistas dos receptores da dopamina D2 originais10. 
Embora ambos os antipsicóticos convencionais e atípicos reduzam de forma confiável os delírios e 
alucinações, eles não têm reforçado a recuperação funcional (por exemplo, o emprego) para as 
pessoas com esquizofrenia. Uma explicação é que a deficiência da esquizofrenia é em grande parte 
devido a déficits cognitivos, tais como problemas de atenção e memória de trabalho, que essas 
drogas não conseguem melhorar. 
Um foco nos sintomas cognitivos levou à mais recente hipótese da esquizofrenia como um 
“transtorno de glutamato” (revisto na ref. 11). Voluntários saudáveis recebendo baixas doses de 
antagonistas do receptor de NMDA, tais como a ketamina, manifestam aspectos seletos da 
esquizofrenia, incluindo alguns dos problemas de atenção e memória. Por outro lado, os agentes que 
modulam o sítio de glicina e estimulam o receptor NMDA reduzem alguns dos sintomas cognitivos 
da esquizofrenia. A teoria é de que a esquizofrenia, particularmente os sintomas cognitivos da 
doença, pode resultar de baixa atividade do receptor de NMDA em interneurônios inibitórios 
GABAérgicos no córtex pré-frontal. 
Embora seja forte o argumento de que os medicamentos transformaram o tratamento das psicoses, a 
pesquisa enfocando as drogas em vez da doença rendeu muito pouco progresso sobre a 
fisiopatologia da esquizofrenia. Não é claro, por exemplo, que tanto receptores de dopamina D2 ou 
receptores NMDA nos interneurônios estão relacionados com a causa desta desordem. Embora os 
estudos post-mortem tenham relatado uma perda de GABA e reduções em enzimas fundamentais 
para a biossíntese de glutamato, potencialmente consistentes com a hipótese do glutamato, estas 
mudanças podem representar os efeitos da doença ou do tratamento, e não a causa da 
esquizofrenia11. 
Uma abordagem que poderia separar a causa do efeito é a genética. Assim como a 
neurofarmacologia dominou a pesquisa da esquizofrenia no final do século XX, a genética tem sido 
um foco principal na primeira década deste século. Embora na “era genômica” essa mudança fosse 
inevitável, ela também foi pressagiada por uma geração de estudos em gêmeos e familiares de 
esquizofrênicos demonstrando alta herdabilidade12,13. A concordância relatadaem gêmeos 
monozigóticos foi de aproximadamente 50%, nunca os 100% que se poderia esperar de uma doença 
mendeliana, mas consideravelmente mais elevado do que nos gêmeos dizigóticos ou irmãos14. 
 3 
Alta herdabilidade não tem sido, no entanto, traduzida em uma pesquisa satisfatória de alterações 
genéticas. Os estudos genômicos ou de genes candidatos em busca de variantes associadas à 
esquizofrenia foram decepcionantes, porque os resultados iniciais não conseguiram ser replicados 
ou porque estudos em grande escala não conseguiram detectar alterações significativas do genoma. 
Porém, os últimos consórcios internacionais que combinaram polimorfismos de nucleotídeo único 
(SNP)* com dados de vários estudos independentes encontraram associações replicáveis com genes 
do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) no cromossomo 6p21.3-22.1, ZNF804A nos 
cromossomos 2q32.1, neuregulina 1 (NRG1) no cromossomo 8, bem como fator de transcrição 4 
(TCF4) em 18q21.2 (refs 15-17)†. Outros estudos têm relatado SNPs nos genes candidatos 
associados, na esquizofrenia e no amplo fenótipo de psicose, nomeadamente para os genes dentro 
da via de sinalização da neuregulina - ErbB4 18, genes de proteínas sinápticas (por exemplo, NRX1 
(também conhecido como PNO1))19, um canal de potássio (KCNH2)20 e muitas outras proteínas 
expressas no cérebro (por exemplo, disbindina)21‡. Atualmente, pelo menos 43 genes candidatos 
foram identificados, mas os efeitos individuais deles são modestos 
(http://www.schizophreniaforum.org/res/sczgene/TopResults.asp), especialmente em relação à 
herdabilidade do transtorno22,23. Apesar de os efeitos epistáticos ou aditivos dessas variantes 
poderem explicar maiores riscos do transtorno, os resultados até agora não têm sido úteis para a 
compreensão exata do que coloca um indivíduo em risco para a esquizofrenia. 
Além dos muitos relatos de variações de nucleótidos, muitas variantes genômicas estruturais raras, 
tais como variantes de número de cópias de um gene e as translocações§, têm sido descritas na 
esquizofrenia (revisto na ref. 24). Estas variantes raras parecem ter efeitos causadores maiores do 
que o relatado anteriormente para os SNPs, mas a maioria não é específica para a esquizofrenia e 
alguns ocorrem apenas em uma única família. A diversidade e natureza dessas mutações se opõem a 
uma explicação genética simples da esquizofrenia, mas esses resultados podem trazer pistas 
importantes para a fisiopatologia. Por exemplo, embora a translocação Disc1 que confere muito alto 
risco para transtornos psiquiátricos tenha sido detectada em uma única família escocesa, essa 
mutação revelou importantes mecanismos de doenças e identificaram um local onde a variação 
genética pode conferir risco (revisto na ref. 25). Ainda mais encorajadores, os relatos de que muitas 
dessas variantes estruturais afetam genes implicados no desenvolvimento do cérebro podem prever 
o futuro da pesquisa da esquizofrenia. 
MAPEAMENTO DA FISIOPATOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA 
Um ponto de partida para mapear a fisiopatologia da esquizofrenia pode começar com o 
reconhecimento crescente de que este é um distúrbio neurológico, ou talvez mais precisamente uma 
colecção de desordens do desenvolvimento neural que envolvem alterações nos circuitos do 
cérebro. Embora Feinberg26, Weinberger27 e Murray28 tenham proposto esta abordagem a mais de 
duas décadas atrás, somente agora se apresentam as provas e o reconhecimento das implicações de 
uma mudança no desenvolvimento neurológico29,30. 
A psicose quase sempre surge no final da adolescência ou início da vida adulta, com um pico entre 
18 e 25 anos, quando o córtex pré-frontal está ainda em desenvolvimento. Nós ainda não 
entendemos todas as mudanças no desenvolvimento cortical normal ou anormal durante este 
 
*
 Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) significa um nucleotídeo (A, T, G, C) que é diferente nos genes de diversos 
indivíduos. Isso geralmente se associa à diminuição da atividade do gene. 
†
 A notação 6p21.3 significa a posição do gene no cromossomo. Mais especificamente, trata-se do cromossomo 6, braço 
curto (usa-se p para a parte curta e q para a parte longa), posição 21.3 (os cromossomos são “listrados”, cada listra 
recebendo um número a partir do centro). 
‡
 Gene expresso = gene ativo. Todas as células humanas são dotadas dos 60 000 genes que caracterizam a espécie, no 
entanto as diferentes células do corpo usam partes diferentes desse material. Apenas 1-3% dos genes permanece ativo 
em cada célula. 
§
 Alguns genes aparecem repetidamente no DNA humano. Em animais, trata-se de algo incomum. Em plantas e 
bactérias, entretanto, um mesmo gene pode ter centenas de cópias. Translocações são mudanças na posição de um gene 
no cromossomo, ou até mudanças de um cromossomo para outro. Algumas doenças como a Síndrome de Down estão 
fortemente ligadas a translocações. 
 4 
período. As tentativas de mapear a conectividade funcional definida pela rede padrão demonstra 
pouca integração entre as partes do córtex pré-frontal até os 9 anos31. Estudos de neuroimagem 
longitudinais demonstram alterações na densidade de matéria cinzenta até meados dos 20 anos, com 
o córtex pré-frontal sendo o último a amadurecer32. A base para falarmos em redução da matéria 
cinzenta com imagens de ressonância magnética (MRI) não é clara, embora os estudos post-mortem 
anatômicos clássicos indicam que tanto a eliminação sináptica quanto o aumento da mielinização 
continuam no início da idade adulta33,34. Considerando que a literatura de neuroanatomia post-
mortem na adolescência é escassa, os estudos em cérebro de primatas não humanos demonstram 
que o refinamento dos circuitos neurais durante a idade adulta inclui a poda de sinapses excitatórias 
assimétricas, a proliferação de circuitos inibitórios e a elaboração de dendritos dos neurônios 
piramidais* como alvos de entrada inibitória35-37. Juntas, essas observações indicam que esta fase 
final da maturação cerebral envolve um equilíbrio excitatório inibitório e calibração cuidadosa do 
córtex, com o córtex pré-frontal sendo a última região a amadurecer (Fig. 1). Como um modulador 
potencialmente relevante deste equilíbrio entre neurônios estimulatórios e inibitórios, a dopamina 
aumenta acentuadamente no córtex pré-frontal durante a adolescência38,39. 
Embora a psicose esquizofrênica geralmente surja entre as idades de 18-25, vários estudos 
populacionais longitudinais indicam que os problemas são evidentes muito mais cedo. Por exemplo, 
um relatório recente de um acompanhamento de uma coorte de nascimento de Copenhagen por 45 
anos demonstrou que adultos com esquizofrenia têm uma história de maturação atrasada, incluindo 
adiação de marcos de desenvolvimento no primeiro ano de vida40. Dados da coorte de nascimento 
Dunedin, consistentes com muitos estudos prévios41, indicaram que o QI é reduzido precoce e 
persistentemente em crianças que vão desenvolver esquizofrenia42. Estes precursores da 
esquizofrenia são sutis e não específicos, mas a consistência da descoberta reforça a hipótese de que 
a psicose não emerge de um cérebro completamente saudável. 
O quadro que emerge dos estudos genéticos também indica que o desenvolvimento inicial do 
cérebro é afetado. Como observado anteriormente, muitas das variantes estruturais associados à 
esquizofrenia implicam genes envolvidos no desenvolvimento neurológico, com proliferação 
neuronal, migração, ou a formação de sinapses43. Mesmo genes que não são exclusivamente do 
desenvolvimento neural parecem influenciar a esquizofrenia por sua desativação precoce, devido a 
mutações genéticas44. Em um exemplo particularmente intrigante, Niwa et al.45 relataram que uma 
desativação do gene Disc1 no córtex frontal do cérebro do rato conduziu a perturbações 
comportamentais e neuroquímicas emergentes no adulto. Alémdisso, alguns dos alelos† dos genes 
candidatos, tal como NRG1 e Disc1, parecem influenciar no desenvolvimento de córtex, implicando 
grandes mudanças no desenvolvimento do córtex pré-frontal46-48. Como um último elo, a genética 
da esquizofrenia se sobrepõe com a genética do autismo e outras desordens do desenvolvimento 
neurológico19,49. Não está claro por que a mesma variação genética associada com muitas síndromes 
do desenvolvimento neural diferentes se manifesta em alguns indivíduos por volta dos 3 anos de 
idade (autismo) e, em outros, após a idade de 18 anos (esquizofrenia). Presumivelmente, há 
modificadores genômicos ou influências ambientais que determinam a síndrome específica. O 
estudo de gêmeos discordantes quanto aos transtorno pode fornecer informações importantes para a 
compreensão das interações entre genótipo e fenótipo. 
Fatores ambientais identificados até agora também incluem eventos pré-nascimento ou peri-
nascimento. A desnutrição materna50,51, infecções no segundo trimestre de gestação52, lesão 
perinatal53 e exposição a citocinas inflamatórias54‡ têm sido associados com maior risco para a 
esquizofrenia. A maioria destes efeitos é modesta e nenhum parecer específico para a esquizofrenia, 
 
*
 Neurônios piramidais: é um nome usado comumente para os neurônios do córtex, devido ao seu formato triangular 
com muitos dendritos e um axônio longo, que se ramifica na horizontal ou para dentro do sistema límbico. 
†
 Alelos: as múltiplas variações de um gene são chamadas de alelos. Tradicionalmente, Mendel já falava de genes ou 
alelos dominantes e recessivos. Na prática, existe uma faixa ampla de atividade dos diversos alelos existentes, indo 
desde alelos inativos até alguns super-ativos. 
‡
 Citocinas: nome dado aos hormônios produzidos pelo sistema imunológico. Algumas citocinas mais comuns são as 
interleucinas, interferons e fatores de necrose. 
 5 
mas, no total, eles demonstram que experiências adversas no fim da gestação são um fator de risco 
para a psicose ocorrendo duas décadas depois. Estudos genético-ambientais podem demonstrar 
efeitos mais robustos55, mas uma abordagem ainda mais promissora pode ser os mapas epigenéticos 
indicando as 'cicatrizes' da experiência inicial ou as mudanças ao longo do desenvolvimento56. 
Como exemplo, um gene candidato para o autismo foi altamente reprimido em um grande número 
de crianças com autismo que tinham uma seqüência genômica perfeitamente normal57. O modelo 
que emerge a partir dessa perspectiva do desenvolvimento neurológico é o de um dano genético ao 
redor do nascimento e um período de latência durante o qual há o desenvolvimento neural da 
psicose, e finalmente a emergência dos sintomas ao final da adolescência e início da vida adulta. 
Uma possibilidade é que a lesão no início do desenvolvimento não se manifestar até que uma fase 
muito posterior quando mudanças compensatórias podem já não bastam. Thompson e Levitt58 
chamaram isso de alostase do desenvolvimento. Uma segunda possibilidade, não excludente, é que 
as lesões influenciam o ajuste fino das sinapses excitatórias e inibitórias no córtex pré-frontal, que 
pode ter efeitos apenas sutis até que um equilíbrio preciso seja necessário no final da adolescência, 
devido à perda massiva de neurônios. Os dados atuais não conseguem distinguir entre essas duas 
opções, mas de qualquer forma uma perspectiva do desenvolvimento neurológico salienta a 
importância do momento e a oportunidade de intervenção e prevenção mais cedo. 
 
Figura 1 | modelo de desenvolvimento neurológico da esquizofrenia. (a) O desenvolvimento cortical normal envolve 
proliferação, migração, arborização (formação de circuitos) e mielinização dos neurônios, com os dois primeiros 
 6 
processos ocorrendo principalmente durante a vida pré-natal e os dois últimos continuando até as duas primeiras 
décadas após o nascimento. Os efeitos combinados da poda neuronal da árvore dendrítica e a deposição de mielina 
podem explicar a redução progressiva do volume de matéria cinzenta observado com neuroimagens ao longo do tempo. 
Nessa redução global observada, as alterações locais são muito mais complexas. Os dados do cérebro humano e de 
primatas não humanos indicam aumentos e diminuições nas forças sinápticas excitatória e inibitória ocorrendo no 
córtex pré-frontal durante a adolescência e no início da idade adulta, durante o período de pródromo (pré-psicose) e 
aparecimento de psicose. (b) A trajetória do desenvolvimento neural em crianças esquizofrênicas inclui a elaboração 
de vias inibitórias e poda excessiva de vias excitatórias que conduzem à alteração do equilíbrio excitatório-inibitório 
no córtex pré-frontal. A mielinização reduzida alteraria conectividade dos neurônios. Embora alguns dados suportem 
cada um desses possíveis mecanismos de desenvolvimento neurológico, nenhum deles comprovadamente causa a 
síndrome. A detecção de alterações do desenvolvimento neurológico prodrômicos poderia permitir uma intervenção 
precoce com a prevenção ou interrupção de uma psicose potencial. 
Como vamos mapear a trajetória da esquizofrenia no desenvolvimento de uma pessoa? Recentes 
estudos longitudinais de crianças com uma forma rara, de início precoce da esquizofrenia têm 
utilizado neuroimagens para identificar diferenças na trajetória do desenvolvimento do cérebro. 
Nestes estudos, as crianças com esquizofrenia parecem sofrer perdas excessivas de substância 
cinzenta e afinamento cortical, essencialmente superando o padrão normal para adolescentes59,60. 
Estes resultados, embora intrigantes, são limitados porque eles não revelam as mudanças antes de 
psicose. 
Uma oportunidade para o mapeamento de fases anteriores do percurso pode ser encontrado em na 
sídrome velocardiofacial, uma síndrome associada com uma microdelecção no cromossomo 22q11 
(na ref. 61). Aproximadamente 30% das crianças com microdelecção no 22q11 vão desenvolver 
uma forma de esquizofrenia que clinicamente e neurocognitivamente não pode ser distinguida do 
distúrbio idiopático mais comum62,63. A maioria destas crianças recebe o diagnóstico bem cedo, 
devido à sua doença cardíaca. Insights importantes sobre a trajetória do risco para transtorno mental 
talvez seja adquirida com estudos longitudinais em curso nessas crianças, comparando o 
desenvolvimento cognitivo, afetivo e neural naqueles que vão e aqueles que não vão desenvolver 
psicose. 
Será que os estudos em animais revelam a trajetória do desenvolvimento neurológico da 
esquizofrenia? Ao contrário de muitos distúrbios na medicina que podem ser modelados em ratos 
ou moscas, um modelo animal de esquizofrenia parece improvável. Na verdade, os aspectos da 
neuroanatomia pré-frontal e os déficits de funções executivas de esquizofrenia parecem ser 
distintamente humanos. Isto não quer dizer que os estudos em animais, especialmente os primatas 
não-humanos, não sejam importante para a esquizofrenia. Nos falta informação fundamental sobre o 
desenvolvimento normal do cérebro pré-frontal, o momento e a geografia de expressão dos genes 
para formação de circuitos. Esses mapas críticos de desenvolvimento só serão construídos com 
estudos em animais. Os estudos em animais podem também auxiliar o estudo do desenvolvimento 
anormal. Considerando que modelos animais de esquizofrenia não sejam prováveis, será altamente 
informativo para conectar variações genéticas a alterações na função celular e circuito 'modelo' 
animais, como ratos e moscas modificadas com genes candidatos esquizofrenia. Por exemplo, os 
ratos com deleções homólogas à 22q11 da síndrome velocardiofacial têm diferenças manifestas na 
formação dos circuitos neurais e plasticidade sináptica64,65. Tais animais modelo não só vão render 
estudos de mecanismos da doença, mas oportunidades para o desenvolvimento de novos 
tratamentos. Cada vez mais, no entanto, pareceque os humanos podem ser o melhor animal para a 
modelação da esquizofrenia. Da mesma forma que genes como o 22q11 podem criar modelos 
relevantes em animais não-humanos, eles podem servir como um portal para mapear os organismos 
de pacientes. Com células tronco pluripotentes induzidas a partir de fibroblastos derivados de 
pacientes com esquizofrenia, em breve talvez sejamos capazes de estudar vários tipos de células 
neurais diferentes, incluindo o seu desenvolvimento, conexões funcionais e resposta a perturbações. 
Estas células não precisam recriar a desordem neural; elas só precisam revelar alvos para o 
desenvolvimento de novas terapias. Através da identificação de novas metas, podemos esperar que 
 7 
a próxima geração de tratamentos para a esquizofrenia se baseie em fisiopatologia molecular ao 
invés de serendipidade*. 
AS FASES DA ESQUIZOFRENIA 
Talvez a mudança mais fundamental para reconceituar a esquizofrenia como um distúrbio do 
desenvolvimento neurológico é a noção de trajetória da doença. Se o transtorno começa na vida pré-
natal ou perinatal, então a psicose no final da adolescência não deve ser vista como o início, mas 
como uma fase tardia da doença. Na verdade, podemos hipotetizar quatro estágios da esquizofrenia, 
de risco para pródromo†, de psicose a incapacidade crônica66 (Tabela 1). Atualmente, o diagnóstico 
baseia-se nos sinais e sintomas de psicose. Com o advento de biomarcadores e novas ferramentas 
cognitivas, bem como a identificação de características clínicas sutis, estamos começando a detectar 
as fases anteriores do risco e pródromo67. 
A primeira fase é a do risco, antes de déficits cognitivos detectáveis. Em 2010, não temos ainda a 
arquitetura risco de essa síndrome, mas podemos começar a ver alguns dos contornos, com base na 
genômica. Além das raras e altamente penetrantes mutações grnéticas (por exemplo, DISC1 e a 
deleção 22q11), as interações de dados mais comuns podem produzir previsões de risco mais 
elevadas do que as estimativas atuais. É claro que a taxa de concordância de 50% dos gêmeos 
homozigóticos nos lembra sempre que a genômica não vai prever todas as formas de risco. A 
identificação de fatores ambientais, detectando modificações epigenômicas‡ críticas, ou o 
mapeamento diferenças no circuito neural podem melhorar os modelos matemáticos para o risco, 
tanto quanto fizeram os algoritmos para doença arterial coronariana incluindo fatores como história 
familiar, lipídios plasmáticos e alimentação ao longo da vida. À medida em que os fatores de risco 
para a esquizofrenia sejam estabelecidos, será possível intervir da mesma forma como hoje há 
programas públicos para reduzir o risco de doença arterial coronariana ou câncer de pulmão. E, 
embora este estágio primário não envolva angústia ou busca de ajuda, estudos longitudinais 
começaram a identificar evidências sutis, de problemas comportamentais e cognitivos na primeira 
infância68-70. A arquitetura completa de risco individual deverá conter biomarcadores genéticos e 
epigenéticos, indicadores cognitivos e preditores fisiológicos de vulnerabilidade ao transtorno. 
Tabela 1 | Estágios da esquizofrenia 
 Fase I Fase II Fase III Fase IV 
Características Vulnerabilidade 
genética; 
Exposição 
ambiental 
Déficits cognitivos, 
comportamentais e 
sociais; Procura por 
ajuda 
Pensamento e 
comportamento 
anormais; Curso 
remitente-recorrente 
Perda da função; 
Complicações médicas; 
Encarceramento 
Diagnóstico Genética; História 
familiar 
SIPS; Avaliação 
cognitiva por 
imagens 
Entrevista clínica; 
Perda de insight§ 
Entrevista clínica; Perda 
da função 
Déficit Nenhum; Leve 
mudança cognitiva 
Mudanças no 
funcionamento na 
escola e socialmente 
Perda aguda da 
função; Angústia 
familiar 
Deficiência crônica; 
Desemprego; Sem-teto 
 
*
 Serendipidade: evento de sorte em uma série de tentativas não direcionadas e erros. 
†
 Pródromo: termo médico trazido da obstetrícia; significa um conjunto de sintomas que indicam claramente o início de 
uma doença. Na obstetrícia, faz referência aos sinais de parto. 
‡
 Epigenômicas: modificações do código genético ocorridas após o nascimento. Após o Projeto Genoma, o termo 
atualmente não se refere apenas ao DNA, mas a mudanças nos genes ativos (expressos) e não ativos de um indivíduo, 
devido a fatores ambientais. Uma referência brasileira recente sobre isso foi o chamado “homem gabiru”, nos anos de 
1970-80, que se referia a uma mudança drástica nos padrões de crescimento ocasionadas pela desnutrição. Como 
resultado, populações inteiras assumiram a estatura máxima de 1,20m. Atualmente, fala-se de mudanças ocasionadas 
pela exposição crônica a toxinas agrícolas. 
§
 Insight: usado aqui como a capacidade de raciocínio lateral, de resolução rápida de problemas 
 8 
Intervenção Desconhecida Formação cognitiva; 
Ácidos graxos 
poliinsaturados?; 
Apoio familiar? 
Medicação; 
Intervenções psico-
sociais 
Medicação; Intervenções 
psico-sociais; Serviços 
de rehabilitação 
Fase I, risco pré-sintomático; fase II, pródromo pré-psicótico; fase III, psicose aguda; estágio IV, 
doença crônica 
Ao longo das últimas duas décadas, o trabalho pioneiro de McGorry e seus colegas71,72 estabeleceu 
o pródromo da esquizofrenia como uma segunda etapa da doença, antes da psicose. Definido como 
ultra-alto-risco ou pré-psicose, o pródromo é agora identificado com base em mudanças no 
pensamento (por exemplo, ideias bizarras aquém de ideação psicótica), isolamento social e prejuízo 
no funcionamento (por exemplo, redução do desempenho escolar). Reconhecendo que esses 
recursos podem parecer endêmicos na adolescência, a Entrevista Estruturada para Síndromes 
Prodromais (SIPS) foi desenvolvida para distinguir o alto risco de psicose da angústia adolescente 
mais comum73. Recentemente, um grande projeto nos Estados Unidos com 291 adolescentes 
acompanhados por 2,5 anos relatou que o pródromo representou um aumento de 405 vezes no risco 
(relativamente à população em geral) e que uma combinação de três fatores (por exemplo, o risco 
genético com o declínio funcional, conteúdo incomum do pensamento, e qualquer suspeita / 
paranoia ou funcionamento social diminuído) resultou em um poder preditivo positivo para a 
conversão a psicose de 74-81% (ref. 74). A adição de biomarcadores, com neuroimagens funcional 
ou estrutural (na ref. 75), ou a utilização de testes neuropsicológicos do tempo de reação ou a 
memória verbal76,77 pode melhorar a detecção e aumentar o poder preditivo. Dada a elevada taxa de 
sofrimento comportamental na adolescência e a probabilidade de que muitos deles com sintomas 
prodrômicos amaduressa sem eles ou desenvolva outras doenças mentais, o desafio é aumentar a 
sensibilidade para detecção de ultra-alto risco. Mas é preciso fazer isso sem sacrificar a 
especificidade da avaliação78. 
A especificidade é um desafio: muitos dos que procuram ajuda para pródromos irá desenvolver 
outras formas de psicopatologia, não esquizofrenia. O que precisamos definir nesta fase da 
esquizofrenia? Embora as avaliações clínicas padronizadas ajudem e a imagem longitudinal do 
transtorno vá render biomarcadores, é provável que as alterações cognitivas, tais como reduções na 
memória de trabalho, possam ser o melhor preditor da fase psicótica da esquizofrenia79. Ao longo 
dos próximos anos, a neurociência cognitiva terá um papel crucial no fornecimento de ferramentas 
para aumentar a sensibilidade e especificidade ao pródromo esquizofrénico80. 
Não está claro até que ponto intervir durante o pródromo irá prevenir ou evitar a psicose. 
Resultados de ensaios com antipsicóticos atípicos81, antidepressivos82, lítio83 e terapia cognitivo-
comportamental84 tiveram, na melhor das visões, os efeitos modestos na redução dos sintomas ou 
prevenção de conversãopara psicose. Um ensaio de 12 semanas randomizado, duplo-cego, 
controlado* com ômega-3 e ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa relatou uma conversão de 
12 meses até psicose em 2 de 41 (4,9%) indivíduos no grupo tratado versus 11 de 40 (27,5 %) 
indivíduos no grupo placebo85. Embora promissora, a taxa global de conversão (13 de 81) é menor 
do que a observada na maioria das coortes prodrómicas. Os esforços atuais de “remediação 
cognitiva” com baixo risco poderiam ser usados mesmo tendo especificidade baixa86. Um amplo 
esforço inovador sobre a saúde mental dos jovens na Austrália vem abordando as questões de falsos 
positivos, baixa especificidade e potencial estigma do diagnóstico precoce através do 
desenvolvimento de bases comunitárias66. 
A fase III da esquizofrenia é psicose manifestada por alucinações, delírios, desorganização do 
pensamento e do comportamento, e alterações da atividade psicomotora. É agora claro que os 
sintomas negativos (perda de vontade, anedonia, a pobreza de pensamento) e déficits cognitivos 
 
*
 Ensaio randomizado duplo-cego: trata-se de uma metodologia de pesquisa. No ensaio randomizado, os pacientes são 
sorteados e não escolhidos. No duplo-cego, os participantes não sabem o que estão recebendo (se medicamento ou 
placebo), nem os clínicos sabem. Apenas ao final do estudo os dados são cruzados. 
 9 
(memória de trabalho reduzida, controle cognitivo deficiente) são os principais pontos do transtorno 
e respondem por grande parte do morbidade a longo prazo e resultados funcionais pobres87. Embora 
o componente avolicional do distúrbio possa definir um subgrupo especial88, existe um novo 
consenso de que os sintomas negativos e cognitivos da patologia são parte importante de uma 
necessidade terapêutica insatisfeita89,90. Comparando com as patologias cardíacas, se o risco de 
esuizofrenia fosse análogo a hiperlipidemia, o pródromo seria comparável à angina e a psicose 
poderia ser pensada como um enfarte do miocárdio com perda frequente da função cardíaca. Apesar 
das respostas agudas consistentemente positivas dos antipsicóticos e tratamentos psicossociais, as 
taxas de recaída se aproximam de 80% (ref. 2). Os déficits cognitivos e os sintomas negativos 
parecem, na melhor das hipóteses, apenas modestamente sensíveis aos antipsicóticos e tratamentos 
atuais91,92. A prioridade de investigação mais urgente será encontrar tratamentos eficazes para os 
déficits cognitivos, incluindo a falta de insight que muitas vezes inibe a adesão aos medicamentos e 
tratamentos psicossociais. 
O estágio IV da esquizofrenia envolve incapacidade crônica. Em 1988, no auge da epidemia de 
Aids, o editor da Nature observou que ''a esquizofrenia é, sem dúvida, a pior doença que afeta a 
humanidade, superando inclusive a AIDS.''93 Nem todos os indivíduos progredem para esta fase 
tardia da doença, mas para aqueles que o fazem, a deficiência não é apenas psiquiátrica, mas 
médica. Os déficits psiquiátricos mais citados levam ao desemprego, falta de moradia e 
encarceramento, como observado anteriormente. Um estudo de coorte finlandês informou 
recentemente uma taxa de 7% de suicídio na esquizofrenia, sendo ela responsável por 50% de todas 
as mortes por idade39 (ref. 94). As complicações médicas da esquizofrenia crônica são menos 
conhecidas. Em 2010, o tabagismo e obesidade são uma epidemia entre pessoas com esquizofrenia, 
com estimativas de dependência de nicotina variando entre 58-90% (ref. 95) e síndrome metabólica 
(obesidade, dislipidemia, hiperglicemia e hipertensão) presente em 40% (ref. 96) . A expectativa de 
vida para as pessoas com doença mental grave foi estimada em 56 anos, com cerca de 25 anos de 
mortalidade prematura resultando geralmente de doença cardiopulmonar ou outras condições 
médicas crônicas97. Um ponto importante é que muitas das complicações médicas da esquizofrenia 
podem ser prevenidas através de cessação do tabaco, tratamento dietético e programas para gerir a 
saúde cardiovascular. 
ESQUIZOFRENIA EM 2030 
Qual é o prognóstico da esquizofrenia para 2030? Vou arriscar algumas previsões com base na 
esperança mais do que no conhecimento, e reconhecer que o progresso na compreensão e 
tratamento da esquizofrenia podem vir provenientes de campos distantes da ciência que ainda não 
foram envolvidas nesta área (Fig. 2). 
 
 10 
Figura 2 | Uma visão para a esquizofrenia ao longo das próximas duas décadas. Atualmente, o 
diagnóstico procura por psicose (fase III) e o tratamento centra-se na redução de sintomas 
psicóticos. O uso das tecnologias de descoberta precoce, que já transformaram a compreensão e 
tratamento de muitas outras doenças médicas, pode transformar a nossa compreensão da 
esquizofrenia, produzindo um diagnóstico precoce (estádios I e II) com tratamentos voltados para 
os déficits cognitivos desse transtorno. O objetivo final, no entanto, é a cura e prevenção com base 
no entendimento do risco individual e para o desenvolvimento do cuidado personalizado. Na 
prática, isso significa não só a identificação de risco e intervenções, mas a garantia de acesso a 
estas intervenções, integrando cuidados para garantir a plena inclusão social para pessoas em 
qualquer fase da trajetória da esquizofrenia. 
PREVENÇÃO 
A julgar pelo sucesso de abordagens preventivas para morte por deficiência cardíaca, reorientar a 
nossa abordagem à esquizofrenia para a detecção e intervenção precoces poderia render melhorias 
substanciais nos resultados ao longo da próxima década ou duas décadas. Isto irá, é claro, requerer 
ferramentas de diagnóstico sensíveis e específicas, bem como intervenções seguras e eficazes. As 
ferramentas de diagnóstico para a esquizofrenia, como as ferramentas de diagnóstico para o risco 
cardiovascular, provavelmente necessitarão de uma combinação de abordagens, incluindo medidas 
de risco genético, testes de eficiência dos circuitos neurais e, mais especificamente, alterações 
cognitivas precoces. As intervenções que incluem um enfoque sobre a cognição, juntamente com o 
apoio da família, podem ser surpreendentemente eficazes para prevenir a psicose. 
Embora uma medicação como a 'estatina'* possa ser uma inequívoca quebra de paradigmas, não 
devemos supor que uma medicação assim será mais eficaz do que o aproveitamento da plasticidade 
intrínseca do cérebro em desenvolvimento para reverter a trajetória neural que leva do risco ao 
pródromo. Se as intervenções preventivas são tão eficazes como o que temos hoje para a doença 
arterial coronariana e se estes recursos foram amplamente implantados, em 2030 devemos esperar 
uma redução profunda no primeiro episódio psicótico. 
REDUZIR OS DÉFICITS COGNITIVOS 
A deficiência causada pela esquizofrenia em 2010 resulta mais dos déficits cognitivos sub-
reconhecidos e refratários aos tratamentos do que aos sintomas positivos mais óbvios e 
frequentemente tratáveis98. Durante a próxima década, potencialmente alavancaremos a pesquisa 
atual sobre a cognição na doença de Alzheimer, podemos então esperar uma série de intervenções 
farmacológicas e não farmacológicas que irão reverter ou atenuar os déficits cognitivos do 
transtorno. O início precoce dessas intervenções será transformador. Mesmo nos pacientes com 
psicose, a reabilitação cognitiva pode aumentar o emprego, a inclusão social e função social99. Com 
intervenções que reduzam os déficits cognitivos, em 2030 estaremos combinando tratamentos 
somáticos, psicossociais e cognitivos com o objetivo de curar esta doença. 
INTEGRAÇÃO DE CUIDADOS 
Um dos aspectos mais urgentes do tratamento da esquizofrenia em 2010 é a fragmentação do 
cuidado, com atendimento médico separado do atendimento psiquiátrico e ambos isolados de 
intervenções psicossociais, como o apoio e educação familiar, que têm uma forte base de evidências 
quanto à eficácia. Indiscutivelmente, fazer mais com os tratamentosatuais é a nossa melhor 
estratégia de curto prazo para alcançar resultados. Um grande projeto nos Estados Unidos para a 
recuperação após um episódio inicial de esquizofrenia (RAISE) está desenvolvendo uma 
abordagem baseada nas melhores práticas para serviços agregados, e deve fornecer alguns dados 
 
*
 Voltando à comparação com os frutuosos programas de prevenção de doenças cardíacas, a Estatina foi uma droga 
revolucionária. Ao bloquear a síntese de colesterol no fígado, a partir dos anos 1990 o uso dessa droga reduziu em 70% 
a ocorrência de enfartes nos EUA. Aqui o autor aventa a hipótese de uma droga semelhante surgir, em se tratando da 
Esquizofrenia. 
 11 
sobre o quanto tais mudanças podem melhorar os tratamentos. Pode-se esperar que, no futuro 
próximo, bem antes de 2030, vamos ver todos os aspectos do cuidado serem integrados de forma 
contínua, como é feito cada vez mais para o diabetes e outras doenças. Notemos, no entanto, que o 
tratamento da esquizofrenia envolve desafios não observados na maioria das outras doenças 
crônicas. Negação da doença, paranóia, pensamentos irracionais, déficits na função executiva e 
comportamento perturbador podem ser parte da síndrome de esquizofrenia não tratada, o que 
complica o cuidado para as pessoas com esse transtorno. Melhores tratamentos, e não só melhores 
sistemas de cuidado, serão necessários para melhores resultados. 
ESTIGMA 
Assim como entreposto nas instituições psiquiátricas é sobretudo uma recordação nos dias de hoje, 
imagine se o estigma associado à esquizofrenia hoje desaparecesse em 2030. Em contraste com 
muitos outros problemas de saúde, a esquizofrenia hoje demasiadas vezes define uma pessoa ao 
invés de descrever a doença. Nosso medo de “psicose” ou “comportamento perturbador” pode 
impedir-nos de ver a luta heróica que as pessoas com este transtorno enfrentam apenas para 
sobreviver em meio ao caos interno e pânico que fazem parte desta doença crônica. Nossas 
expectativas sobre esses cidadãos são baixas: eles devem ficar fora das cadeias, com seus 
medicamentos e não causar estresse às suas famílias, amigos e concidadãos. Eles merecem mais. 
Como visão para 2030, as pessoas que sofrem de qualquer fase da esquizofrenia serão consideradas 
educáveis, empregáveis e capazes de viver em relacionamentos íntimos com os outros. 
Será que ainda usaremos o termo esquizofrenia em 2030? A evidência genômica acumulada indica 
que podem haver dezenas ou centenas de lesões que contribuem para esta síndrome final comum. A 
evidência clínica apoia a possibilidade de que o que rotulamos como esquizofrenia no século 
passado pode em verdade ser muitas doenças diferentes, com diferentes desfechos88. O estigma 
associado com o diagnóstico, a história do passado de mal-entendidos e maus-tratos também 
indicam que uma mudança nos termo pode ser aconselhável. Em 2002, o termo japonês para 
esquizofrenia “Seishin-Bunretsu-Byo” (doença da mente dividida) foi substituído oficialmente por 
“Togo-Shitcho-Sho” (distúrbio de integração)100. Algumas evidências indicam que esta mudança de 
nome reduziu o estigma, com menos pessoas associando o novo nome com a criminalidade100. 
Embora as mudanças semânticas podem ser úteis, as transformações necessárias para as pessoas 
com esta doença grave exigirão não só uma melhor etiqueta, mas melhor ciência (Fig. 2). Na 
próxima década, o desafio será o de integrar genética, experiência e desenvolvimento para 
identificar um modelo completo da arquitetura de risco desta síndrome. Isso deve levar a uma nova 
taxonomia e a identificação dos muitos distúrbios dentro da síndrome que hoje chamamos de 
“esquizofrenia”. Espero que substituamos este rótulo com uma série de diagnósticos mais precisos, 
com base na fisiopatologia. Precisamos de uma abordagem personalizada e preferenciamente 
baseada na compreensão e detecção de risco individual, facilitada por intervenções seguras e 
eficazes para aqueles em estágios I e II deste transtorno. 
Enquanto isso, nós podemos criar políticas de inclusão social, suporte familiar e continuidade de 
cuidados para garantir que aqueles em estágios mais avançados da síndrome tenham melhores 
chances de recuperação. É importante ressaltar que se a recuperação definida como uma vida em 
comunidade é o nosso principal objetivo hoje, para 2030 os nossos objetivos devem incluir a 
prevenção, a preempção e cura. 
 
Informação sobre o autor: Reprints, permissões e informações estão disponíveis no site 
www.nature.com/reprints. O autor declara que não há interesses financeiros concorrentes. Os 
leitores são convidados a comentar sobre a versão online deste artigo em www.nature.com/nature. 
Correspondência e pedidos de materiais devem ser dirigidas a T.R.I. (tinsel@mail.nih.gov).