ESQUIZOFRENIA

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CASO CLÍNICO 
A esquizofrenia ao longo da vida 
Helio Elkis 
Manica Kayo 
Maria Rodrigues Louzã Neto 
Eliana Curátolo 
AB, 25 anos, do sexo feminino, foi trazida para consulta por estar emagrecendo muito. Não se alimenta-
va e vivia fechada em seu quarto. Seu quadro começou há cerca de 3 anos, quando passou a não querer mais 
frequentar a faculdade, dizendo estar se sentindo "muito triste''. A família levou-a para se consultar com um 
médico, que diagnosticou "depressão", por isso AB passou a ser tratada com antidepressivos. A paciente 
melhorou nos primeiros meses, porém voltou a se isolar. Foi indicada psicoterapia, mas a paciente só fre-
quentou algumas sessões e abandonou ambos os tratamentos. Passou a dizer que seus colegas de faculda-
de haviam colocado um "chip" em seu computador e por meio dele podiam observar todos os seus movimen-
tos. Não ia ao banheiro, pois achava que câmeras haviam sido colocadas para vê-la sem roupa. O quadro foi 
se agravando, a ponto de achar que as pessoas que passavam na rua podiam ler seus pensamentos e que os 
atores da TV estavam rindo dela. Posteriormente, passou a achar que haviam colocado algo em sua comida, 
por isso deixou de se alimentar e perdeu muito peso. A paciente recebeu, então, o diagnóstico de esquizofre-
nia paranoide; foi medicada com risperidona e, em 4 semanas, respondeu ao tratamento: deixou de expres-
sar as ideias persecutórias e de autorreferência, voltou a se alimentar e retornou aos seus estudos. Continua 
o tratamento com risperidona, bem como com terapia cognitiva comportamental, que considera que a auxi-
lia a lidar com suas ideias persecutórias e de autorreferência. 
Em termos de antecedentes pessoais, AB nasceu de parto prolongado, demorou para ficar em pé (1 ano 
e meio) e para falar (2 anos). Apresentava dificuldades escolares, tendo repetido uma vez durante o ciclo 
básico, porém conseguiu entrar na faculdade e apresentava bom desempenho. Sempre foi isolada, tímida, 
com poucos amigos, nunca teve namorados. No entanto, um pouco antes do início da doença, passou a fre-
quentar festas, quando teve oportunidade de usar maconha por um breve período. Quanto aos anteceden-
tes familiais e hereditários, consta que seu tio paterno tem diagnóstico de esquizofrenia e sua mãe, histó-
ria de depressão. 
INTRODUÇÃO 
Definições 
A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave, complexo e muitas vezes debilitante, que 
ocorre em cerca de 1 o/o da população mundial'. Caracteriza-se por incidir predominantemente em 
adultos jovens, entre 20 e 30 anos. De fato, a partir do século XIX, começaram a surgir relatos sis-
17 A esquizofrenia ao longo da vida 277 
temáticos de transtornos de início no adulto jovem, feitos por Haslam (1810), Hecker (1871) e 
Kalhbaum (1874), que levavam a uma deterioração global das funções mentais. Para distingui-los 
de quadros clemenciais associados ao envelhecimento, o psiquiatra belga Benoit Morei, em 1860, 
denominou-os démence precoce2. Foi Emil Kraepelin que, entre o final do século XIX e o início do 
XX, reuniu tais quadros sob o termo dementia praecox, com base na observação de pacientes 
jovens que, após um período psicótico, sofriam um enfraquecimento psíquico (VerblOdung, em 
alemão), o que corresponde, hoje, à chamada deterioração cognitiva. Na classificação kraepelinia-
na dos transtornos mentais, a dementia praecox ocupava uma posição intermediária - porém 
totalmente distinta - dos quadros considerados exógenos, como as demências senis, e daqueles 
considerados endógenos, como a insanidade maníaco-depressiva e a paranoia. 
Partindo do ponto de vista de Kraepelin, Bleuler, entre 1908 e 1911, rebatizou a doença com 
o nome de esquizofrenia e, embora a considerasse uma entidade clínica heterogênea ("o grupo das 
esquizofrenias") procurou, para melhor definir seu diagnóstico, hierarquizar alguns dos seus sin-
tomas. Assim, Bleuler definiu como fundamentais ou específicos da esquizofrenia sintomas como 
desorganização do pensamento, embotamento afetivo, autismo e ambivalência, enquanto consi-
derava outros acessórios, isto é, não específicos, porque poderiam incidir em outros transtornos, 
como os delírios e as alucinações. 
A busca de sintomas patognomônicos da doença continuou com Kurt Schneider que, em 
1959, definiu alguns deles como essenciais ou de prin1eira ordem para o diagnóstico, como escu-
tar vozes na terceira pessoa ou ter a sensação de que os pensamentos são transmitidos, roubados 
ou influenciados. 
Os conceitos de Kraepelin, Bleuler e Schneider formam a base para a compreensão dos prin-
cipais sintomas da esquizofrenia. 
A esquizofrenia caracteristicamente tem seu início na juventude, em geral após os 18 anos. A 
manifestação na infância é mais rara, podendo ser subdividida em esquizofrenia de início preco-
ce (early onset schizophrenia), antes dos 18 anos, e esquizofrenia de início muito precoce (very 
early onset schizophrenia), antes dos 12 anos, ainda muito mais rara que pode ser referida, de 
modo geral, como esquizofrenia de início precoce (EIP)3• 
Historicamente, houve uma tendência a classificar os quadros psicóticos surgidos após os 40 anos 
como sendo quadros orgânicos ou afetivos e, além disso, a confusão entre os termos esquizofrenia de 
início tardio (EIT), parafrenia, parafrenia tardia ou reação psicótica de involução permanece até o pre-
sente4. Atualmente, essa forma tardia de esquizofrenia tem sido dividida em duas categorias: de início 
tardio (após os 40 anos) e de início muito tardio (após os 60 anos)5• Tanto a EIP como a EIT ainda 
não são consideradas entidades clínicas independentes da esquizofrenia com início na juventude. 
Aspectos epidemiológicos 
Uma metanálise recente, envolvendo 55 trabalhos de 33 países mostrou que, ao contrário do 
que se pensava, a incidência da esquizofrenia varia entre os países, apresentando em média cerca 
de 15,2:100.000 por ano, com uma proporção maior de homens em relação às mulheres (1,4:1), 
havendo maior incidência no grupo de migrantes, além de predominância em áreas urbanas, 
quando comparadas às rurais6• Já a prevalência varia de acordo com a medida adotada (expressa 
por 1.000 pessoas): a média da prevalência pontual é de 4,6; a prevalência por período é de 3,3; e 
a prevalência por toda a vida é de 4. No caso da prevalência, não há diferença entre gêneros e urba-
nidade, porém, as taxas são maiores em migrantes nos países desenvolvidos, nas maiores latitu-
des. A mediana por risco durante a vida é de 7,2, e a mortalidade por qualquer causa é de 2,66. 
Entre as causas de mortalidade, destaca-se o risco de suicídio, que na esquizofrenia é de 5%, 
enquanto na população geral é de aproximadamente 1 %. Um estudo epidemiológico em área de 
captação abrangendo os bairros Jardim América e Vila Madalena, na cidade de São Paulo, encon-
278 Parte II As grandes síndromes psiqu iátricas ao longo da vida : diagnóstico e tratamento 
trou uma prevalência durante a vida de 1,9% para as assim chamadas psicoses não afetivas o que, 
teoricamente, pode representar uma estimativa da prevalência de esquizofrenia no BrasiF. 
A EIP representa menos de 4% de todos os casos de esquizofrenia3• Nas suas observações ini-
ciais, Bleuler afirmava que 15% das esquizofrenias iniciavam-se após os 40 anos, porém, estima-
-se que a prevalência durante 1 ano de EIT seja de 0,6% e, no caso da esquizofrenia de início muito 
tardio, gire em torno de 0,1 a 0,5%5. 
Para fins didáticos, são apresentados os principais aspectos da esquizofrenia em crianças 
(EIP) , adultos (18 a 40 anos) e adultos com mais de 40 anos ou mais de 60 anos (EIT). 
ETIOPATOGENIA 
Fatores de risco 
O Quadro 1 apresenta os principais fa tores de risco para a esquizofrenia. 
Quadro 1 Fatores de risco para o desenvolvimento da esquizofrenia 
Gênero Masculino: maior risco para EIP e no adulto 
Feminino: maior risco para EIT 
Genética Aumento do risco em parentes de portadores de esquizofrenia (alcançando 50% em 
gêmeos univitelinos) 
Períodos pré e 
perinatalDesenvolvimento 
infantil 
Adolescência 
Outros fatores 
biológicos 
Outros fatores 
ambientais 
Genes candidatos (associados à regulação da dopamina: neurorregulina, disbindina, 
catecol-ortometil-transferase - COMT) 
Complicações de gestação (infecção materna, hemorragias, diabetes materna, estresse 
materno, desnutrição, incompatibilidade de fator Rh, idade gestacional < 37 semanas) e 
do parto (hipoxia, traumatismos, baixo peso ao nascer, cesárea de emergência) 
Gravidez não desejada 
Estação do ano no nascimento 
Retardo no desenvolvimento neuropsicomotor, abuso tisico e sexual, traumatismo 
cranioencefálico 
Baixo rendimento escolar, déficits cognitivos, QI baixo 
Uso de drogas, dificuldade na socialização, dificuldade 
no desempenho do papel sexual, isolamento social 
Anomalias físicas menores 
Anomalias neuroanatômicas cerebrais 
Urbanidade, migração, condição socioeconômica, adversidade social, eventos vitais, 
etnia 
EIP: esquizofrenia de início precoce; EIT: esquizofrenia de início tardio. Adaptado de Louzã, 20078• 
A esquizofrenia como um transtorno do neurodesenvolvimento 
As fases da esquizofrenia 
Em termos do curso ou história natural, a esquizofrenia pode ser dividida nas fases pré-mór-
bida, prodrômica, progressiva e crônica (Figura 1 ). 
A fase pré-mórbida é aquela que precede o início da doença. Nesta fase, já podem ser obser-
vadas alterações, como atrasos no desenvolvimento motor e retardo na aquisição da fala. Na fase 
denominada prodrômica, surgem alguns sintomas como alterações de personalidade, de pensa-
mento e do humor, muitas vezes não detectáveis. É comum, neste período, a família procurar 
17 A esquizofrenia ao longo da vida 279 
ajuda de profissionais, em razão do aparecimento de sintomas depressivos, e o quadro ser consi-
derado um transtorno do humor e, como consequência, o paciente pode ser tratado com antide-
pressivos, sem resultados. Da mesma forma, é comum nesta fase a psicoterapia ser indicada, mas 
não há evidências de eficácia nesse período da doença. O período prodrômico culmina muitas 
vezes com o primeiro episódio psicótico, e neste ponto inicia-se a chamada fase progressiva do 
transtorno. Finalmente, o transtorno evolui para a fase de estabilidade ou crônica, ainda sujeita a 
recaídas, isto é, piora da sintomatologia. É importante lembrar que na esquizofrenia os sintomas 
negativos são muitas vezes detectados desde o princípio, ao passo que os positivos ou psicóticos 
ocorrem durante os episódios de exacerbação (surtos). A Figura 1 mostra essas fases da evolução 
da esquizofrenia, ilustrada com um caso típico. 
Cesariana Psicose 
Idade ~º--------~1~3=-~~----•~--1'""8'""- 2"'5 _______ 3_5_-6_5 __ _ 
"' ·;;; 
e: 
·;;; ... 
"' "' E 
o e: 
Vi 
• Demora para ficar 
em pé 
• Anda com 1,5 ano 
• Fala aos 2 anos 
• Timidez 
• Poucas 
amizades 
• Dificuldades 
escolares Maconha 
• Piora no 
desempenho e 
abandono escolar 
• Agressividade 
com os colegas 
ea família 
• Isolamento social 
• Sintomas de 
depressão 
• Delírios e alucinações 
• Embotamento 
afetivo-volitivo 
• Tratamento com 
anti psicóticos 
• Disfunção sócio-
ocupacional 
MyU1Dlil1M 
Fases da doença 
Figura 1 Evolução longitudinal e transversal de um caso de esquizofrenia. Adaptada de Lieberman et al., 2DOl9. 
Quadro 2 As fases da esquizofrenia'º 
Pré-mórbida Prodrômica Progressiva Crônica 
Vulnerabilidade Deficiências Anormalidades nas áreas Perda de funções 
genética cognitivas, do pensamento, afeição e executivas 
Exposição a fatores comportamentais e comportamento Complicações clínicas 
ambientais sociais Curso da doença com 
remissões e recaídas 
Diagnóstico Sequenciamento Escalas para Anamnese Anamnese 
genético rastreamento do Exame psíquico Exame psíquico 
História familiar pródromo Perda do ínsíght Avaliação da 
Avaliação cognitiva disfunção 
Neuroimagem sócio-ocupacional 
Disfunção Nenhuma ou Mudanças de Perda de funções sócio- Alterações funcionais 
pequeno comportamento -ocupacionais crônicas 
comprometimento social e escolar Impacto sobre a família Desemprego 
cognitivo Residência nas ruas 
Intervenção Desconhecida Treino cognitivo? Antipsicóticos Antipsicóticos 
Ácidos graxos poli- Intervenções Intervenções 
-insaturados? psicossociais psicossociais 
Apoio familiar? Programas de 
Antipsicóticos? reabilitação 
280 Parte II As grandes síndromes psiquiátricas ao longo da vida: diagnóstico e tratamento 
Os principais aspectos dessas fases da esquizofrenia estão descritos no Quadro 2 de acordo 
com as suas características principais, seu diagnóstico, a disfunção ocasionada e a intervenção 
necessária 10• 
Um dos grandes avanços na investigação dos fatores etiológicos da esquizofrenia foi a ideia 
de que a base de sua fisiopatologia se deve a uma alteração do neurodesenvolvimento 10• De fato, 
no princípio, a esquizofrenia era concebida como um transtorno do cérebro de curso progressivo 
e deteriorante (demência precoce), tendo como base um processo neurodegenerativo, sendo que 
os primeiros estudos de Alzheimer e Southard apoiavam essa hipótese. No entanto, vários argu-
mentos contradizem essa hipótese, como ausência de gliose, alterações cerebrais estruturais não 
progressivas identificadas desde a infância ou a adolescência e redução da arborização com 
aumento de densidade neuronal em áreas pré-frontais (áreas 9 e 46) - também chamada hipótese 
da redução do neuropil. Dessa forma, ganhou força uma nova hipótese, a do neurodesenvolvi-
mento, que propõe que alterações previamente existentes ou precocemente adquiridas, ao intera-
gir com fatores desencadeantes, modificariam os circuitos cerebrais, determinando o apareci-
mento de quadros psicóticos. Na realidade, esses dois processos ocorrem na esquizofrenia e a 
Figura 2 (adaptada de Jarskog & Gilmore, 2006 11 ) ilustra os processos do neurodesenvolvimento 
associados aos períodos pré-mórbido e prodrômico, ao passo que a partir da irrupção da psicose, 
os processos neurodegenerativos passam a predominar. 
Estágio do Feto, 
desenvolvimento criança 
Nível 
funcional 
Normal .. 
.. 
Muito 
comprometido 
Início da psicose 
Puberdade e 
adolescência 
Adulto 
jovem Adulto 
Estágio 
fisiopatológico 
Alterações do 
neurodesenvolvimento 
Alterações neurodegenerativas 
t;i$.!!!ll#i 1d,11C.1 w;;.1.11u;;;.p 
Figura 2 Etiopatogenia: neurodesenvolvimento de neurodegeneração. 
Fonte: adaptada de ]arskog & Gilmore, 200611 • 
Evidências de alterações do neurodesenvolvimento e de neurodegeneração 
Comprometimento do desenvolvimento neuromotor e social 
Idoso 
De forma geral, tanto a esquizofrenia como a EIP caracterizam-se por atrasos no desenvolvi-
mento motor e de linguagem e no funcionamento social. Especificamente no caso da EIP ocorrem 
atrasos no desenvolvimento da fala, do equilíbrio e do contato social, sendo que a maioria dos 
estudos sugere que essas alterações estão associadas a uma predisposição maior para o desenvol-
vimento da esquizofrenia. A EIP está associada a pior comprometimento do funcionamento social 
que a esquizofrenia que incide nos adultos, pois compromete o desenvolvimento social e cogniti-
vo de forma mais precoce3. A duração da psicose não tratada (duration of untreated psychosis -
DUP) é definida como o intervalo entre o início da psicose e o início do tratamento. Uma longa 
DUP está associada a pior comprometimento psicopatológico e pior adaptação sociaP. 
17 A esquizof reni a ao longo da vida 281 
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Comprometimento cognitivo 
Crianças 
O quociente de inteligência (QI) de crianças afetadas com EIP varia entre 80 e 90, com cerca 
de 0,7 a 1,3 desvios-padrão abaixo da média, sendo que em estudos com populações de jovens de 
18 anos, alistados no serviço militar, foi observado que um QI pré-mórbido baixo representa um 
fator de risco para o desenvolvimento de esquizofrenia, sendo que um declínio do QI pode ante-
ceder em até 2 anos o primeiro episódio psicótico3• Como ocorre nos adultos, crianças e adoles-
centes apresentam importante comprometimentocognitivo nas funções executivas, de atenção e 
memória, o que está associado a um comprometimento no desempenho escolar e acadêmico>. 
Adultos 
Pacientes com esquizofrenia têm baixo desempenho em tarefas cognitivas, como memória 
de trabalho e funções executivas associadas à redução da atividade do córtex pré-frontal, que 
foram identificadas inicialmente correlacionando-se o fluxo sanguíneo cerebral com o desempe-
nho em testes como o de Wisconsin. Vários estudos foram realizados posteriormente com técni-
cas como a da tomografia por emissão de pósitrons (PET), e uma metanálise confirmou esses 
achados12• 
Há vasta literatura correlacionando redução da at ividade pré-frontal cerebral em pacientes 
com esquizofrenia e funções cognitivas. Tais anormalidades foram observadas em familiares de 
primeiro grau, podendo estar associadas a um aumento da atividade dopaminérgica estriatal, 
porém, elas não são exclusivas da esquizofrenia, podendo ser observadas em pacientes com trans-
tornos do humor13. 
Esquizofrenia de início tardio 
Quando comparados com controles normais da mesma faixa etária, pacientes com EIT apre-
sentam desempenho inferior em várias funções neuropsicológicas, como aprendizado e capaci-
dades motora e verbal, porém são menos comprometidos em termos de funções executivas. 
Pacientes com início muito tardio (acima dos 60 anos) mantêm sua capacidade de aprendizado 
preservada, o que os distingue de pacientes com demência. A EIT caracteriza-se por sintomato-
logia paranoide, traços de personalidade pré-mórbidos, tendência à cronicidade e melhora sinto-
mática com antipsicóticos5• 
Alterações cerebrais: neuroimagem 
Neuroimagem estrutural 
Em crianças: estudos de neuroimagem em pacientes com EIP indicam cérebros de tamanho 
menor, aumento do sistema ventricular e redução dos lobos frontais, quando comparados com 
controles normais, características essas ligadas a alterações do neurodesenvolvimento. Estudos 
longitudinais, por sua vez, têm mostrado perdas progressivas de substância cinzenta, sobretudo 
nos casos com início na infância3•14 • 
Em adultos: alterações estruturais cerebrais, como dilatação ventricular e atrofia cortical, foram 
observadas desde 1920 em cérebros de pacientes portadores de esquizofrenia, por meio de técnicas 
de pneumoencefalografia. Essas alterações foram posteriormente confirmadas por tomografia 
computadorizada. O achado mais replicado na esquizofrenia é o alargamento do sistema ventricu-
lar, principalmente dos ventrículos terceiro e laterais, quando comparados com controles saudá-
veis. Esse alargamento ventricular já pode ser observado em crianças e adolescentes14, representan-
do um argumento a favor da hipótese do neurodesenvolvimento da esquizofrenia. No entanto, a 
dilatação ventricular também pode ser observada em pacientes com transtornos do humor 15• 
282 Parte II As grandes sí ndrome s psiquiátricas ao longo da vida: diagnóstico e tratamento 
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São frequentes também as reduções do volume cerebral total e da substância cinzenta cere-
bral. Reduções volumétricas em regiões como córtex frontal, amígdala, cíngulo, hipocampo e giro 
para-hipocampal, regiões mesiais do lobo temporal e giro temporal superior foram consistente-
mente replicadas em estudos de pacientes com esquizofrenia, ganhando suporte também de 
metanálises. 
Algumas dessas anormalidades, principalmente alargamento de ventrículos e reduções de 
volume cerebral total e hipocampo, já estão presentes em pacientes no primeiro episódio esqui-
zofrênico e em familiares não afetados. O início precoce da esquizofrenia aparentemente está 
associado a alterações anatômicas semelhantes, porém com maior nível de gravidade. 
Metanálises evidenciaram redução dos volumes cerebrais que ocorrem antes e depois do 
cérebro atingir o seu volume máximo. Alterações cerebrais, especialmente dilatação ventricular, 
progridem em um subgrupo de pacientes, em contraposição à ideia de que as anormalidades 
seriam estáticas, ou seja, originadas exclusivamente no neurodesenvolvimento, fornecendo evi-
dênci as que mostram que a esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico associado tanto a altera-
ções do neurodesenvolvimento como neurodegenerativas' 6• 
EIT: os achados de alterações estruturais globais (p. ex., dilatação ventricular) ou focais (p. ex., 
redução do lobo temporal esquerdo) são muito semelhantes àqueles encontrados no adulto nor-
mal. Quando comparados com pacientes portadores de transtornos do humor, pacientes com EIT 
apresentam menores taxas de hipersinaJS. 
Neuroimagem funcional 
Em adolescentes: um estudo mostrou dificuldades no desempenho de tarefas cognitivas em 
pacientes com EIP quando comparados com controles, porém não se correlacionaram de forma 
intensa com hipofrontalidade, tendo sido observado um aumento do metabolismo cerebelar3• 
Em adultos: vários estudos, inclusive corroborados por uma metanálise, demonstraram a pre-
sença de menor fluxo sanguíneo em regiões cerebrais frontais ("hipofrontalidade"). Evidenciou-
-se a correlação entre alterações do fluxo sanguíneo cerebral e as três principais síndromes da 
esquizofrenia, a saber: 
• Diminuição do fluxo no córtex pré-frontal esquerdo e medial correlacionou-se com a gra-
vidade da síndrome negativa e foi relacionada a uma diminuição de atividade dopaminérgica, 
levando a prejuízos em função executiva, memória e atenção sustentada; 
• Aumento do fluxo na região medial pré-frontal direita e diminuição na área de Broca cor-
relacionaram-se com a gravidade da síndrome de desorganização; 
• Aumento do fluxo em áreas límbicas apresentou correlação com a gravidade dos sintomas 
psicóticos' 3. 
Fatores genéticos 
Há clara influência de fatores genéticos associados à esquizofrenia, sendo que o risco de 
desenvolver esse transtorno psiquiátrico aumenta quanto mais próximo for o parentesco com um 
portador. Ao longo da vida, o risco é de 1 % para população geral, 10% para quem tem um irmão 
com esquizofrenia, 18% quando o irmão é seu gêmeo dizigótico e até quase 50% quando é mono-
zigótico, chegando a 80% quando a interação com o meio ambiente é considerada e 50% para 
quem tem os dois pais afetados com esquizofrenia. No entanto, 85% das pessoas com esquizofre-
nia não têm um parente de primeiro grau com a doença. 
Para diferenciar as influências ambientais daquelas genéticas, diversos estudos com gêmeos 
foram conduzidos, comparando-se gêmeos filhos de pais com esquizofrenia criados por pais sau-
dáveis e gêmeos filhos de pais sem esquizofrenia adotados por pais com a doença. Observou-se 
que o risco para esquizofrenia estava relacionado à presença da doença nos pais biológicos, mas 
17 A esquizofrenia ao longo da vida 283 
não nos adotivos. Um estudo clássico de gêmeos homozigotos discordantes para esquizofrenia 
mostrou que o gêmeo afetado apresentava alterações estruturais cerebrais mais graves, sugerindo 
que o ambiente exerce um papel na gênese da esquizofrenia. 
Já foram descritas inúmeras alterações cromossômicas estruturais, porém há três que são 
mais frequentes: a deleção de 22q 11 , associada à síndrome velocardiofacial - que, por sua vez, está 
associada à esquizofrenia; a translocação de lq42 e a translocação de llql4, ambas envolvendo o 
cromossomo X. Há uma série de genes "candidatos": neurorregulina 1 (cromossomo 8p), disbin-
dina (DTNBPl) (6p), catecol ortometiltransferase (COMT) (22q), receptor SHT2a (13q), inibi-
dor da N-aminoácido oxidase (proteína G72) (13q), DISC (disrupted in schizophrenia) 3·4, DRDl-
4 (receptores de dopamina Dl-D4) e GRM3 (receptores metabotrópicos de glutamato) . Ao todo, 
existem 43 genes candidatos, mas seus tamanhos de efeito são considerados modestos3·'º. 
Os endofenótipos, definidos como fenótipos intermediários entre o genótipo e o fenótipo, 
podem representar uma alternativa importante na pesquisa do mecanismo de herança, pois os 
traços endofenotípicos estão relacionados a manifestações fenomenológicas e são determinados 
por um número menorde genes, quando comparados aos fenótipos. No caso da esquizofrenia, as 
alterações da movimentação ocular e os distúrbios da memória de trabalho já estão bem estabe-
lecidos como endofenótipos 13• 
Fisiopatologia 
Hipótese dopaminérgica e suas versões 
Na década de 1950, observou-se que nos primeiros pacientes tratados com clorpromazina, o 
primeiro dos antipsicóticos, a melhora estava associada a uma síndrome parkinsoniana (síndro-
me de impregnação). A síndrome passou a ser considerada, na época, necessária para o efeito tera-
pêutico. Outras linhas de evidência mostraram que a doença de Parkinson estava associada a uma 
diminuição de dopamina no estriado, e substâncias como a anfetamina, que induzem ao aumen-
to da dopamina (agonistas dopaminérgicos), produziam quadros psicóticos semelhantes aos da 
esquizofrenia. 
Tais aspectos forneceram evidências para a hipótese dopaminérgica da esquizofrenia que, na 
sua primeira versão, pode ser assim resumida: 
1. Os sintomas psicóticos estariam associados a um excesso de dopamina; 
2. A melhora dos sintomas psicóticos seria ocasionada pelo bloqueio da ação da dopamina. 
A teoria dopaminérgica tem três versões. Na chamada versão I, os sintomas psicóticos são 
explicados por um excesso de atividade dopaminérgica subcortical, especialmente nas regiões lím-
bicas. Na versão II, os sintomas negativos são explicados pela diminuição de atividade dos recep-
tores dopaminérgicos Dl, abundantes no córtex frontal. A proposta da versão III é da "teoria da 
saliência aberrante", que propõe que o aumento da atividade dopaminérgica alteraria a percepção 
dos estímulos, promovendo uma "saliência aberrante" de certos esquemas cognitivos preexisten-
tes, gerando, por exemplo, sintomas psicóticos. Essa teoria tem quatro componentes: _ 
1. A alteração da regulação dopaminérgica é uma via final comum causada pôr uma série de 
golpes; 
2. A alteração da regulação dopaminérgica ocorre em nível pré-sináptico dos receptores D2; 
3. A alteração da regulação dopaminérgica está associada à psicose e não somente à esquizo-
frenia; 
4. A alteração da regulação dopaminérgica modifica a percepção dos estímulos pelo meca-
nismo da saliência aberrante. 
284 Parte II As grandes síndromes psiquiátricas ao longo da vida: diagnóstico e tratamento 
A B 
Sinapse dopaminérgica 
•
Psicose . 
o Dopamina 
Antipsicótico 
Figura 3 Teoria dopaminérgica versão III. Adaptada de Howes e Kapur, 200918• 
A Figura 3 ilustra essa teoria: A) o aumento da transmissão dopaminérgica induzida por 
vários estímulos, a liberação de dopamina e B) a redução da saliência aberrante e da psicose gra-
ças à administração de antipsicóticos. 
Hipótese glutamatérgica 
A ideia de que a esquizofrenia está associada a uma disfunção glutamatérgica provém da 
observação de que substâncias antagonistas de um de seus receptores ionotrópicos, o N-metil-D-
-aspartato (NMDA), como a fenciclidina ("pó de anjo") e a cetamina, podem produzir sintomas 
psicóticos, negativos e cognitivos em voluntários normais e exacerbar sintomas preexistentes em 
pacientes com esquizofrenia. Por outro lado, agentes moduladores do sítio glicinérgico dos recep-
tores NMDA podem melhorar sintomas cognitivos 10• A hipótese glutamatérgica pressupõe que 
antagonistas glutamatérgicos promoveriam uma redução da atividade dos receptores NMDA, o 
que criaria um círculo vicioso, produzindo aumento de atividade dos receptores D2 estriatais 
(sintomas psicóticos) e diminuição de atividade de receptores D 1 do córtex dorsolateral pré-fron-
tal (CDLPF), e tal desequilíbrio, por sua vez, realimentaria a hipoatividade dos receptores 
NMDA19• Os sintomas negativos e cognitivos seriam então explicados pela hipoatividade dos 
receptores NMDA nos interneurônios gabaérgicos do córtex pré-frontal1º. 
QUADRO CLÍNICO 
Idade de início e gênero 
Uma das principais características da esquizofrenia é seu início precoce. Kraepelin já havia 
observado que a d~mentia praecox predominava nos homens após os 15 anos, mas que, a partir 
dos 40 anos, a predominância era nas mulheres. De fato sabe-se hoje que na EIT há predominân-
cia de mulheres sobre homens4•5. O estudo epidemiológico "ABC" confirmou essas observações, 
constatando que a idade de início da esquizofrenia apresenta um primeiro pico de incidência aos 
25 anos, com predominância de homens, e um segundo a partir dos 45 anos, com predominân-
cia de mulheres. Uma das explicações para esse fato seria que os estrógenos exerceriam um papel 
protetor para esquizofrenia nas mulheres, mas que, com o avançar da idade e a redução dos níveis 
de estrógeno, haveria uma diminuição desse efeito protetor13• Na EIP alguns estudos mostram 
uma predominância de meninos sobre meninas, porém, em outros estudos a proporção de gêne-
ros foi a mesma3• 
17 A esquizofrenia ao longo da vida 285 
Período prodrômico 
Os quadros psicóticos, especialmente a esquizofrenia, iniciam-se em geral com sintomas ines-
pecíficos ou com sintomas negativos, que constituem o pródromo. A DUP é variável conforme o 
tipo de estudo e a doença avaliada, podendo durar vários meses ou anos8• 
A maior DUP foi relacionada a pior prognóstico dos pacientes e a pior resposta ao tratamen-
to medicamentoso. Admite-se que durante o período de psicose não tratada ocorram disfunções 
neurobiológicas importantes, possivelmente relacionadas a alterações da plasticidade sináptica, 
acarretando alterações neurofuncionais e neuroanatômicas no sistema nervoso central, que cor-
respondem à deterioração clínica comumente observada nesse período8• 
Os principais sinais e sintomas de suspeita de pródromo são: 
• Alterações no afeto: desconfiança, depressão, ansiedade, tensão, irritabilidade; 
• Alterações na cognição: ideias bizarras, dificuldade de concentração, distração; 
• Alterações na sensopercepção: alterações sensoriais, aumento das percepções usuais, 
aumento da sensibilidade perceptiva; 
• Queixas somáticas: distúrbios de sono e apetite, queixas somáticas, perda de energia e 
motivação; 
• Mudanças no comportamento: isolamento social, queda no rendimento funcional, com-
portamento peculiar. 
São utilizadas as seguintes entrevistas e escalas para avaliação de pródromo: CAARMS (Com-
prehensive Assessment of At-Risk Mental States), SIPS (Structured Interview for Prodromal Syndromes), 
SOPS (Scale of Prodromal Symptoms) e SPI-A (Schizophrenia Proneness Inventory, Adult Version). 
Estados mentais de risco 
Os estados mentais de risco são definidos como um conjunto de características que indica-
riam uma possibilidade de progressão para a psicose. Três estados mentais de risco estão opera-
cionalmente definidos: 
• Sintomas positivos breves, intermitentes e limitados; 
• Sintomas positivos atenuados; 
• Risco genético e deterioração recente. 
Utilizando os critérios de estado mental de risco acima mencionados e acompanhando os 
indivíduos por 12 meses, observou-se que a taxa de conversão para psicose é de 30 a 40%, com 
variações em diferentes grupos de pesquisa. 
Critérios diagnósticos: CID-10, DSM-IV e DSM-V 
Oficialmente, o diagnóstico da esquizofrenia é feito no Brasil de acordo com os critérios da 
10• revisão da Classificação Internacional das Doenças (CID-10)2º (Quadro 3). O diagnóstico de 
esquizofrenia também pode ser feito de acordo com os critérios da 4• revisão da Classificação 
Americana dos Transtornos Mentais (DSM-IV-TR)21 (Quadro 4). Tais critérios são considerados 
mais restritos que os da CID-10, sobretudo em razão dos critérios de exclusão, como o de uso de 
substâncias psicoativas e da presença de uma condição médica associada, que, muitas vezes, são 
fatores de confusão diagnóstica. 
286 Pa rt e II As grand es sí ndrom es psi qui átri cas ao longo da vid a: diagnó stic o e t ra tam e nto 
Quadro 3 Diagnósticos de esquizofrenia de acordo com a CID-102º 
Pelo menos uma das síndromes, dos sintomas e dos sinais listados a seguir (1) ou pelo menos dois dos 
sintomas listados em (2) devem estar presentes pela maior parte do tempodurante um episódio de doença 
psicótica que dure pelo menos 1 mês (ou por algum tempo durante a maioria dos dias): 
(1) Pelo menos um dos seguintes deve estar presente: 
a) Eco do pensamento, inserção ou roubo do pensamento ou irradiação do pensamento; 
b) Delírios de controle, influência ou passividade, claramente referindo-se ao corpo ou aos movimentos dos 
membros ou a pensamentos, ações ou sensações específicos; percepção delirante; 
c) Vozes alucinatórias comentando o comportamento do paciente ou discutindo entre elas sobre o paciente 
ou outros tipos de vozes alucinatórias vindas de alguma parte do corpo; 
d) Delírios persistentes de outros tipos que sejam culturalmente inapropriados e completamente impossíveis 
(p. ex., ser capaz de controlar o tempo ou estar em comunicação com alienígenas). 
(2) Ou pelo menos dois dos seguintes: 
a) Alucinações persistentes, de qualquer modalidade, ocorrendo todos os dias, por pelo menos 1 mês, 
quando acompanhadas por delírios (superficiais ou parciais), sem conteúdo afetivo claro ou quando 
acompanhadas por ideias superestimadas persistentes; 
b) Neologismos, interceptações ou interpolações no curso do pensamento, resultando em discurso 
incoerente ou irrelevante; 
c) Comportamento catatônico, como excitação, postura inadequada, flexibilidade cérea, negativismo, 
mutismo e estupor; 
d) Sintomas "negativos", como: apatia marcante, pobreza de discurso, embotamento ou incongruência de 
respostas emocionais (deve ficar claro que esses sintomas não são decorrentes de depressão ou medicação 
neuroléptica). 
Quadro 4 Critérios diagnósticos de esquizofrenia de acordo com a DSM-IV-TR21 
Critérios de inclusão 
A- No mínimo dois dos seguintes sintomas, cada qual presente por uma porção significativa de tempo, 
durante o período de um mês: 
1- Delírios 
2- Alucinações 
3- Discurso desorganizado ou incoerente 
4- Comportamento desorganizado ou catatônico 
5- Sintomas negativos: embotamento afetivo, alogia ou abulia 
B- Disfunção social/ocupacional: uma porção significativa do tempo desde o início do transtorno; uma ou 
mais áreas (tais como trabalho, relações interpessoais ou cuidados pessoais) estão acentuadamente abaixo 
do nível alcançado antes do início do transtorno (quando o início se dá na infância ou adolescência, 
incapacidade de atingir o nível esperado de realização interpessoal, acadêmica ou profissional). 
C- Duração: sinais contínuos pelo período de 6 meses que deve incluir 1 dos sintomas do critério A, podendo 
incluir sintomas prodrõmicos ou residuais. Sintomas prodrômicos ou residuais podem incluir sintomas 
negativos ou sintomas "A" atenuados (p. ex., crenças estranhas, experiências perceptuais incomuns). 
Critérios de exclusão 
D- Transtorno esquizoafetivo ou transtorno de humor com sintomas psicóticos: (1) nenhum episódio 
depressivo maior, maníaco ou misto ocorreu durante a fase ativa ("A"); (2) se os episódios de humor 
ocorreram durante a fase ativa (sintomas "A") sua duração foi breve com relação à duração dos períodos 
ativo e residual. 
E- Uso de substâncias psicoativas ou uma condição médica geral associada ao quadro. 
F-Transtorno global do desenvolvimento: se há histórico desses transtornos ou de autismo, o diagnóstico 
adicional de esquizofrenia é feito apenas de delírios, ou alucinações proeminentes que estão presentes no 
mínimo há um mês. 
17 A esquizofrenia ao longo da vida 287 
Não há critérios especiais para EIP ou EIT, por isso não são consideradas ainda entidades clí-
nicas distintas da esquizofrenia. 
Perspectivas para os novos critérios diagnósticos de esquizofrenia de acordo com a DSM-V 
A futura classificação dos transtornos mentais da Associação Psiquiátrica Americana (DSM-V) 
está em fase de elaboração, devendo ser lançada em 2013. Basicamente as mudanças propostas serão 
as seguintes (www.dsmS.org): 
• Os itens de A até F deverão ser simplificados, mas permanecerão essencialmente os mesmos; 
• Há uma específica recomendação de que subtipos da esquizofrenia não façam parte dos 
novos critérios (vide a seguir); 
• Os subtipos serão substituídos por dimensões psicopatológicas, a saber: alucinações, delí-
rios, desorganização, conduta motora anormal, restrição da expressão emocional, comprometi-
mento da cognição, depressão e mania; 
• Tais dimensões serão avaliadas por uma escala (0-4) de forma transversal, tendo como 
base o último mês. 
Subtipos de esquizofrenia 
Desde o princípio, a heterogeneidade clínica foi identificada como uma das principais carac-
terísticas da esquizofrenia. Bleuler, já no começo do século XX, preferiu chamar a esquizofrenia 
de "grupo das esquizofrenias". Hoje são descritos cinco subtipos principais da esquizofrenia, que 
derivam dos subtipos primariamente descritos por Kraepelin e Bleuler: paranoide (o mais 
comum), hebefrênica (CID-10) ou desorganizada (DSM-IV-TR), catatônica, indiferenciada e 
residual. Ao contrário do adulto, na EIP o subtipo paranoide é mais raro, com predominância das 
formas desorganizada e indiferenciada3• Como assinalado acima, há uma recomendação para que 
esses subtipos não sejam incluídos na DSM-V (www.dsmS.org). 
Manifestações sintomatológicas 
Na infância 
Quando comparadas aos adultos, crianças com EIP apresentam maior comprometimento do 
ajustamento pré-mórbido. As alucinações estão presentes em cerca de 80% dos casos. As expe-
riências alucinatórias refletem o período de desenvolvimento da criança, e seu conteúdo está liga-
do a brinquedos, animais e monstros. Delírios estão também presentes, mas são menos frequen-
tes, especialmente antes dos 10 anos. 
No adulto 
As manifestações psicopatológicas da esquizofrenia podem ser agrupadas em três grandes 
dimensões, também chamadas fatores ou agrupamentos (clusters) : psicótica (sintomas: delírios e 
alucinações); de desorganização do pensamento e da conduta (sintomas: desorganização do pen-
samento, afeto inapropriado, distúrbios de atenção); e aquela em que há diminuição de certas 
funções normais da vida psíquica, também chamada deficitária ou negativa (sintomas principais: 
embotamento afetivo, déficit volitivo). Além dessas três dimensões, pacientes com diagnóstico de 
esquizofrenia também apresentam sintomas de depressão e de ansiedade e declínio de certas fun-
ções cognitivas, como perda na capacidade de insight e de abstração conceituai. 
288 Parte II As grandes sí ndromes psiqui átricas ao longo da vida: diagnóstico e tratamento 
A Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (Brief Psychiatric Rating Scale- BPRS), que avalia os 18 
sintomas mais comuns encontrados nas psicoses, e a Escala de Avaliação das Síndromes Positiva e 
Negativa (Positive and Negative Syndrome Scale- PANSS), que apresenta 30 itens em cinco dimen-
sões psicopatológicas (positiva, negativa, desorganizada, excitação-ativação e ansiedade/depressão), 
têm sido extensamente utilizadas como fatores para avaliação da resposta ao tratamento 13• 
Na esquizofrenia de início tardio 
Pacientes com EIT apresentam um padrão sintomatológico similar a pacientes com esquizo-
frenia de início na fase adulta. No entanto, os pacientes apresentam menor gravidade de certos 
sintomas, como afeto embotado ou transtornos formais do pensamento. Nos pacientes com EIT 
são mais comuns as alucinações visuais, táteis e olfatórias, bem como os delírios acompanhados 
de alucinações de cunho persecutório. Nos casos de início após os 60 anos, transtornos formais 
do pensamento ou afeto embotado são muito raros5. 
Diagnóstico diferencial 
Na infância 
Não existem sinais e sintomas exclusivos da esquizofrenia antes do primeiro surto. A criança 
e o adolescente apresentam como manifestação apenas o retraimento social. O que caracteriza a 
esquizofrenia é o rompimento com a realidade, e isso se dá quando o paciente passa a falar coisas 
sem sentido, apresenta alteração do comportamento com gesticulações, anda de um lado para 
outro, não dorme e fala sozinho, pela presença de delírios e alucinações22 • De modo semelhante 
ao quadro em adultos, o iníciopode ser insidioso ou agudo, e a cada surto o paciente se distancia 
do seu padrão normal de funcionamento, o que pode ser percebido pela maioria dos pais das 
crianças afetadas com EIP3• 
Os transtornos psiquiátricos mais importantes que, geralmente, são mais confundidos com a 
EIP são o transtorno afetivo bipolar (TAB) e o transtorno invasivo do desenvolvimento (TID): 
• TAB: muitas vezes, o paciente portador de TAB recebe o diagnóstico de esquizofrenia em 
virtude da presença de delírio persecutório e alucinações, mas, durante a evolução do quadro, 
observa-se que a criança com T AB apresenta ressonância afetiva, busca contato com outras pes-
soas e mantém o afeto preservado, porém apresenta mais oscilações de humor e, geralmente, volta 
ao padrão anterior de funcionamento acadêmico e social. 
• TID: as crianças com TIO manifestam sintomas clássicos antes dos 30 meses: evitam con-
tato visual, apresentam problemas de linguagem e comunicação, têm uma tendência ao isolamen-
to e muitas vezes apresentam movimentos estereotipados como balanceio do tronco, flapping e 
andar nas pontas dos pés22• 
No adulto 
A esquizofrenia é um transtorno psicótico, mas nem todo transtorno psicótico é esquizofre-
nia: várias doenças podem se apresentar com sintomas psicóticos, por isso o diagnóstico diferen-
cial é essencial. 
Para o diagnóstico diferencial, às vezes são necessários exames que permitam um screening 
adequado, sobretudo quando se tratar da primeira manifestação psicótica, especialmente em 
adulto jovem: exames físico e neurológico, hemograma completo, funções tireoidianas e hepáti-
cas, eletroencefalograma, presença de substâncias psicoativas na urina, tomografia ou ressonância 
17 A esquizofrenia ao longo da vida 289 
magnética do encéfalo, cálcio e cobre séricos, sorologia para sífilis e HIV e, eventualmente, liquor. 
Alguns medicamentos podem produzir sintomas psiquiátricos, geralmente depressivos, e, ocasio-
nalmente, sintomas psicóticos, como é o caso de antivirais, antibióticos, antiparkinsonianos 
(especialmente dopa e seus derivados), ansiolíticos, antidepressivos, anticonvulsivantes, corticos-
teroides, digitálicos e psicoestimulantes (principalmente anfetaminas). 
Na esquizofrenia de início tardio 
A EIT distingue-se dos quadros psicóticos de início tardio, como os transtornos delirantes, 
por apresentar características semelhantes à esquizofrenia de início no adulto, isto é, delírios para-
noides ou bizarros acompanhados de alucinações. Os transtornos delirantes, por sua vez, caracte-
rizam-se pela ausência de alucinações e os delírios não são bizarros. 
TRATAMENTO 
Tratamento farmacológico 
A esquizofrenia é uma doença crônica com períodos de exacerbação e remissão, associada a 
grande prejuízo social e funcional. O tratamento da esquizofrenia deve incluir, além da aborda-
gem medicamentosa, intervenções psicossociais e medidas para melhorar a adesão ao tratamento 
e para evitar hospitalizações frequentes. 
Os passos para o tratamento da esquizofrenia são definidos pelo algoritmo do IPAP (Interna-
tional Psychopharmacology Algorithm Project) (Algoritmo 1), recomendado pela Organização 
Mundial de Saúde23 • Esse algoritmo tem como base a monoterapia antipsicótica, de modo que a 
politerapia antipsicótica deve ser evitada, dada a ausência de evidências de sua eficácia. 
Basicamente, os princípios do tratamento medicamento da esquizofrenia são os seguintes: 
uma vez feito o diagnóstico, é recomendado um tratamento com antipsicótico de segunda gera-
ção ou, caso ele não esteja disponível, um antipsicótico de primeira geração, em doses adequadas, 
pelo período de 4 a 6 semanas. Se o paciente reagir a essa primeira posologia, será considerado 
responsivo e deverá permanecer tomando o antipsicótico como tratamento de manutenção. Caso 
não responda ao primeiro tratamento, deverá tentar um segundo tratamento antipsicótico por 
mais 4 a 6 semanas. 
Na ausência de resposta terapêutica adequada às duas tentativas mencionadas, o paciente é 
considerado refratário e, neste caso, o terceiro antipsicótico a ser administrado deve ser necessa-
riamente a clozapina, que pode alcançar a dose máxima de até 900 mg/dia, sempre em monote-
rapia. De acordo com o IPAP, se não houver resposta adequada à clozapina, o paciente é consi-
derado respondedor parcial, e estratégias de potencialização da clozapina podem ser tentadas. Os 
respondedores parciais à clozapina são também conhecidos como super-refratários2' . 
A cada passo do tratamento devem ser considerados aspectos como: os riscos de suicídio, de 
agitação ou violência, sintomas catatônicos, não adesão ao tratamento, sintomas depressivos, 
abuso de substâncias e efeitos colaterais dos antipsicóticos. Para cada um deles, medidas específi-
cas podem ser tomadas, como a introdução de medicamentos apropriados para o combate aos 
sintomas das manifestações. Os principais antipsicóticos de primeira e de segunda geração estão 
listados na Tabela 1. 
290 Parte II As grandes síndromes psiquiátricas ao longo da vida: diagnóstico e t ratame nto 
j 
Sempre considerar 
A. Risco de suiádio 
8. Catatonia ou SNM 
C. Agitação/violência ~ 
D. Falta de adesão 
E. Depressão ou sintomas de 
humor 
F. Abuso de substâncias 
G. Fase prodrômica ou 
primeiro episódio 
H. Efeitos colaterais 
induzidos 
11. Otimizar ou potencializar SIM 
CLOZ com ECT, antipsicóticos +--
ou outros medicamentos 
1. Diagnóstico de esquizofrenia ou 
transtorno esquizoafetivo 
2. Considerar aspectos iniciais e críticos 
que influenciam o tratamento e a 
escolha da medicação (aqui e em cada 
ponto subsequente) 
Monoterapia 
3. 4 a 6 semanas de tratamento com um 
atípico (AMI, ARIP, OLANZ, QUET, RISP 
ou ZIP) ou, se nenhum estiver 
disponível, usar HAL, CLOR ou outro 
típico 
4. Dose, duração e tolerabilidade 
adequadas 
5. Psicose persiste após ajuste de dose? 
6. 4 a 6 semanas de tratamento com um 
atípico (AMI, ARIP, OLANZ, QUET, RISP 
ou ZIP) ou, se nenhum estiver 
dis poníve~ usar HAL, CLOR ou outro 
típico 
7. Tratamento adequado? 
8. Psicose ou DT após ajuste de dose? 
9. Tratamento com CLOZ por 6 meses 
até 900 mg/dia 
10. Sintomas persistem? 
Algoritmo 1 International Psychopharmacology Algorithm Project (IPAP). 
NÃO 
NÃO 
NÃO 
NÃO 
~ 
12. Fase de 
manutenção 
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cu "O 
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AMI: amissulprida; ARIP: aripiprazol; CLOR: clorpromazina; CLOZ: clozapina; DT: discinesia tardia; ECT: eletroconvul-
soterapia; HAL: haloperidol; OLANZ: olanzapina; QUET: quetiapina; RISP: risperidona; SNM: síndrome neuroléptica 
maligna; ZIP: ziprasidona. 
17 A esquizofrenia ao longo da vida 291 
Tabela 1 Principais antipsicóticos disponíveis no Brasi~ dosagens médias e principais efeitos 
colaterais25 
Antipsicóticos Doses médias recomendadas (mg/dia) 
De primeira geração (ou "convencionais" ou "típicos") 
Clorpromazina 100-1.000 
Levomepromazina 100-1.000 
Tioridazina 100-800 
Trifluoperazina 2-30 
Pimozida 10-30 
Penfluridol 20-60 (semanalmente) 
Haloperidol 5-20 
De segunda geração (ou "atípicos") 
Clozapina 100-800 
Risperidona 
Risperidona injetável de ação 
prolongada 
2-8 
25 a 37,5 (quinzenalmente) 
Principais efeitos colaterais 
Sedação, hipotensão, efeitos 
anticolinérgicos 
Sedação, hipotensão, efeitos 
anticolinérgicos 
Aumento do intervalo QTc 
Sedação, SEP 
Aumento do intervalo QTc 
SEP 
SEP 
Alterações da crase sanguínea, SM, 
anticolinérgicos 
SEP, aumento da prolactina, SM 
SEP, aumento da prolactina, SM 
Olanzapina 10-30 SM 
Quetiapina 300-800 Sedação, SM 
Ziprasidona 120-160 Sedação 
Aripiprazol 10-30 SEP 
Paliperidona 6-12 mg Sonolência, taquicardia, 
~-'-~~~~~~~~~~~--"-~~~~~~~~~~ 
Paliperidona injetável de ação 7 mg/mês hipotensão e elevação da 
prolongada prolactina 
SEP: síndrome extrapiramidal; SM: síndrome metabólica - ganho de peso, alterações do perfil lipídico (aumento 
dos triglicérides e diminuiçãodo HDL). aumento da glicemia. 
Avaliação da resposta ao tratamento antipsicótico 
Na grande maioria dos estudos clínicos publicados, a resposta ao tratamento antipsicótico é 
avaliada por meio de escalas de avaliação psicopatológica, especialmente a PANSS e a BPRS. O 
paciente é considerado respondedor quando sua pontuação na escala diminui em uma porcenta-
gem preestabelecida, geralmente entre 20 e 50%. O avanço do tratamento da esquizofrenia levou a 
metas de tratamento mais ambiciosas e impulsionou a discussão e a proposta de critérios de remis-
são. Os critérios de remissão mais utilizados atualmente foram propostos por Andreasen et al. 26 e 
utilizam as três grandes dimensões psicopatológicas da esquizofrenia: positiva, desorganizadas e 
negativa. Para alcançar remissão, o paciente deve apresentar, pelo período de 6 meses, gravidade 
sintomatológica "suave" (grau 3 da escala) , que corresponde à existência do sintoma, porém sem 
impacto na sua conduta. 
Tempo de resposta ao tratamento antipsicótico 
As atuais diretrizes de tratamento da esquizofrenia preconizam 4 a 8 semanas para se avaliar a 
resposta de um tratamento antipsicótico. Esse período de tempo foi estabelecido com base nos 
292 Parte II As grandes síndromes psiquiátricas ao longo da vida: diagnóstico e tratamento 
estudos de eficácia dos antipsicóticos e tem sido reconhecido ao longo dos anos pelos livros-textos. 
Entretanto, análises recentes de dados de estudos duplo-cegos mostram que o tempo de resposta 
aos antipsicóticos é mais curto, sendo possível observar uma resposta significante já nas primeiras 
2 semanas de tratamento e, mais ainda, se um paciente não apresentar melhora nas primeiras 2 
semanas, é bem provável que ele não apresente resposta ao final de 6 a 8 semanas de tratamento27• 
Tratamento da esquizofrenia refratária 
Estima-se que 30% dos pacientes com esquizofrenia sejam refratários, ou seja, apresentem 
uma resposta apenas parcial aos antipsicóticos, sejam estes típicos ou atípicos. Para esses pacien-
tes, o medicamento recomendado é a clozapina24 • É importante, porém, que antes de se classificar 
um paciente como portador de esquizofrenia refratária seja verificado se ele recebeu tratamento 
com pelo menos dois antipsicóticos, em doses ajustadas e durante um período adequado para se 
observar a resposta, que geralmente corresponde à redução da gravidade de sintomas, de acordo 
com alguma escala, como a PANSS ou a BPRS. O conceito de esquizofrenia refratária está asso-
ciado, portanto, ao conceito de resposta e não ao de remissão. Outro fator importante a ser ava-
liado para verificar a refratariedade é a adesão ao tratamento, que continua sendo um grande pro-
blema dos portadores da esquizofrenia, com uma taxa de abandono de aproximadamente 50%28 • 
Estratégias que melhoram a adesão do paciente ao tratamento, como a psicoeducação e o uso de 
antipsicóticos de depósito, são meios de se abordar o problema. 
Como utilizar a clozapina 
Antes de se iniciar o tratamento com clozapina, devem-se fazer exames físico, laboratorial e 
eletrocardiográfico. Os exames laboratoriais devem incluir, além do hemograma, avaliação de 
colesterol e triglicérides. A clozapina pode causar agranulocitose em até 1 % dos pacientes, quan-
do não se é feita a monitoração hematológica, enquanto a monitoração por meio da realização 
frequente de hemogramas diminui o risco de agranulocitose para 0,03%. O hemograma inicial, 
incluindo contagem de plaquetas, fornece informações importantes para o acompanhamento de 
alterações que ocorrerem após a introdução da clozapina. 
Caso o paciente esteja utilizando outro antipsicótico, dois procedimentos podem ser adota-
dos, de acordo com o julgamento clínico: a diminuição gradual do outro antipsicótico, enquanto 
se introduz a clozapina, no decorrer de 2 semanas, até sua supressão, ou a retirada total do antip-
sicótico em uso antes da introdução da clozapina. O ideal é que o paciente não esteja tomando 
nenhum antipsicótico no momento em que iniciar a clozapina. Caso isso não seja possível, é reco-
mendável dar preferência a antipsicóticos de alta potência, como a flufenazina ou o haloperidol, 
ministrados nas menores doses possíveis. 
Os exames hematológicos devem ser semanais nas primeiras 18 semanas e quinzenais após 
esse período, visto que aproximadamente 75% dos casos de agranulocitose ocorrem nas primei-
ras 18 semanas. Não se deve iniciar o tratamento em pacientes com nível de leucócitos < 3.500/ 
mm3 ou neutrófilos < 2.000/mm3• 
Deve-se iniciar o tratamento com dose baixa, não mais que um ou dois comprimidos de 25 
mg no primeiro dia de tratamento. A dose deve ser ajustada individualmente, e o aumento da 
dose deve ser bem lento, não mais que 25 a 50 mg a cada 2 dias. O aumento da dose deve ser lento 
para melhorar a tolerabilidade, minimizando-se hipotensão e risco de convulsões. A faixa tera-
pêutica costuma se situar entre 300 e 600 mg/dia, mas essa dose pode variar de acordo com cada 
paciente. Não devem ser utilizadas doses elevadas em pacientes que apresentem mioclonias, por 
causa do risco de convulsões. É preciso ter cautela quando se ultrapassa a dose de 600 mg/dia, por 
causa do maior risco de convulsões. A dose máxima de 900 mg/dia não deve ser ultrapassada. O 
17 A esquizofrenia ao longo da vida 293 
cigarro, por ser indutor enzimático, pode reduzir em até 40% os níveis séricos de clozapina, o que 
deve ser levado em consideração no ajuste de dose. 
O tratamento com clozapina deve ser descontinuado imediatamente se a contagem dos gló-
bulos brancos for inferior a 3.000/mm3 ou se a contagem de neutrófilos for inferior a l.500/mm3 
durante as 18 primeiras semanas de tratamento ou, ainda, se a contagem de leucócitos for infe-
rior a 2.500/mm3 ou a contagem de neutrófilos inferior a l.OOO/mm3 após as primeiras 18 sema-
nas de tratamento. 
Tratamento da esquizofrenia super-refratária 
Quando um paciente não responde ao tratamento com clozapina, é considerado super-refra-
tário, respondedor parcial ou, ainda, refratário à clozapina. Aproximadamente 30% dos pacien-
tes refratários são super-refratários24 • Nesses casos, é recomendado associar algum tratamento de 
potencialização, não a retirada da clozapina. Essa associação é feita geralmente com a adição de 
outro antipsicótico, mas uma metanálise mostrou que a adição de um segundo antipsicótico não 
traz benefícios aos pacientes que respondem parcialmente à clozapina. A única evidência no 
momento é que a adição de lamotrigina à clozapina pode trazer um efeito benéfico, tanto em sin-
tomas positivos como em negativos29• 
Particularidades do tratamento farmacológico da EIP 
Revisões sistemáticas mostram que o uso de antipsicóticos de modo geral e, particularmente, 
os de segunda geração, promove a melhora dos sintomas psicóticos na EIP. Os antipsicóticos típi-
cos parecem ser mais eficazes e seu uso não está associado ao desenvolvimento da síndrome meta-
bólica, como ocorre com os atípicos. As doses são relativamente menores que aquelas utilizadas 
para o tratamento de adultos, tanto no caso de antipsicóticos típicos como atípicos30•3 1• 
No caso da esquizofrenia refratária de início na infância ou na adolescência, a utilização de 
clozapina foi demonstrada em estudos versus o haloperidol ou quando foi comparada à olanza-
pina em altas doses31• No entanto, seu uso está associado a maior risco de desenvolvimento de 
efeitos colaterais, particularmente a neutropenia31• 
Particularidades do tratamento farmacológico da EIT 
Os antipsicóticos representam o principal recurso para o tratamento de casos de EIT. No 
entanto, eles devem ser administrados em doses consideravelmente menores que as usuais, deven-
do o aumento das doses ser efetuado de forma lenta. Pacientes com EIT geralmente requerem 
doses que correspondem a um quarto ou à metade daquelas administradas para pacientes com 
menos de 40 anos. Pacientes com início muito tardio (mais de 60 anos) requerem 1/10 das doses 
utilizadas em adultos jovens. Comexceção da clozapina, cujo uso é considerado problemático em 
pacientes idosos, os antipsicóticos de segunda geração representam uma boa opção, dada a sua 
tolerabilidade, especialmente a menor incidência de efeitos extrapiramidais, aos quais, sabida-
mente, pacientes idosos são mais predispostos5• 
Tratamentos não farmacológicos 
Intervenções psicossociais 
Intervenções psicossociais são indispensáveis para o adequado tratamento da esquizofrenia. 
Entre elas podem ser destacadas as psicoterapias individuais, o treino de habilidades sociais, as 
294 Parte II As grandes síndromes psiquiátricas ao longo da vida: diagnóstico e tratamento 
intervenções familiares (psicoeducação), o emprego protegido, o treino comunitário assertivo e a 
terapia ocupacional. 
Dentre as psicoterapias, a terapia cognitivo-comportamental (TCC) mostrou ser superior ao 
placebo para o tratamento de sintomas positivos persistentes, bem como em promover a melho-
ra dos sintomas gerais da esquizofrenia, inclusive em pacientes refratários à clozapina (super-
-refratários )32• 
Biológicos 
A estimulação magnética transcraniana (EMT) é um método não invasivo de investigação e 
modulação da excitabilidade cortical, que altera a atividade cortical a partir de um campo elétri-
co induzido por um campo magnético, que por sua vez é gerado por uma bobina colocada na 
superfície do crânio. Alguns estudos demonstraram que a EMT, quando aplicada repetidamente 
(EMTr) em baixa frequência ao córtex temporoparietal, reduz significativamente a intensidade 
das alucinações. Porém, ainda não há nenhum consenso quanto à eficácia da EMTr no tratamen-
to da esquizofrenia, visto que os resultados reportados têm sido conflitantes e utilizaram diferen-
tes frequências33 • 
O uso da eletroconvulsoterapia (ECT) para o tratamento da esquizofrenia iniciou-se na déca-
da de 1930, porém seu uso foi reduzido com o advento dos antipsicóticos. Entretanto, com o reco-
nhecimento da eficácia limitada dos antipsicóticos em muitos casos, o interesse no ECT voltou a 
crescer. Os resultados dos estudos do uso do ECT no tratamento da esquizofrenia são controver-
sos e há poucos ensaios clínicos publicados sobre o assunto, porém o ECT deve ser considerado 
opção de tratamento associado a antipsicóticos, especialmente em casos que não apresentam boa 
resposta ao tratamento medicamentoso e que precisam de redução rápida dos sintomas34 • 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
A esquizofrenia é um transtorno psicótico crônico, relativamente comum, de causas multifa-
toriais. O transtorno incide em adultos jovens e, apesar de sua cronicidade, é tratável com antipsi-
cóticos e intervenções psicossociais. Muitos pacientes respondem bem ao tratamento e retomam 
suas atividades normalmente. Os casos refratários devem ser identificados precocemente e res-
pondem bem ao uso de clozapina. 
A EIP é relativamente rara, grave e tende à cronificação. O surgimento da esquizofrenia antes da 
idade adulta está associado a alterações do neurodesenvolvimento, como atrasos na aquisição da fala 
e no desenvolvimento motor. Seu prognóstico é, geralmente, pior que o da esquizofrenia do adulto. 
A EIT também é rara e deve ser tratada da mesma forma que a esquizofrenia de início no 
adulto. As doses dos antipsicóticos devem, contudo, ser adaptadas, sobretudo em pacientes com 
início do quadro após os 60 anos. 
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