Autofagia e Envelhecimento Celular

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Autofagia e Envelhecimento Celular 
É caracterizado pela formação de autofagolisossomos com estruturas lesadas, 
envelhecidas ou agregados proteicos (Brasileiro, 2013) 
Podem ser de 3 tipos: 
 Macroautofagia: Forma-se uma vesícula com o material a ser degradado que 
se une ao lisossomo (professora disse que essa é a autofagia propriamente 
dita, não vi essa afirmação em material nenhum mas ela disse). 
 Microautofagia: A membrana dos lisossomos capta o material a ser 
degradado. 
 Autofagia mediada por Chaperonas (HSP): As chaperonas (principalmente 
HSP 70 em associação ao hsp fator 40) se unem a proteínas equivocadas para 
direcionamento à autofagia da mesma pelos lisossomos. É restrita aos 
mamíferos. 
Em períodos de privação de nutrientes, a célula utiliza a autofagia como mecanismo 
de sobrevivência. Isso ocorre através de sinais intracelulares que levam à formação 
de um fagóforo (membrana bicamada de isolamento). O complexo de iniciação (que 
inicia a autofagia) pode ser ativado por estímulos ambientais, privação dentre outros. 
Uma proteína que marca o fechamento dessas membranas é a LC3 que também é um 
marcador para células em processo de autofagia. 
 
Todo esse processo é importante para a reciclagem de componentes celulares, 
sejam organelas, proteínas avulsas e manutenção de células atróficas. 
 
Doenças Humanas 
Câncer 
 Relação BECN1\ Bcl-2 (genes que promovem autofagia) x supressão de 
células cancerosas; 
 Células neoplásicas podem permanecer “dormentes” utilizando a autofagia 
para sobreviver e depois voltarem a ativa, a chamada recidiva após 
tratamento. 
 
Doenças neurodegenerativas 
 Doenças de Alzheimer – Formação acelerada de autofagolisossomos. 
 Doença de Huntington – A huntingtina mutante prejudica a autofagia 
(acúmulo de organelas e proteínas não funcionais). 
 
Doenças Infecciosas (ela passou bem rápido por isso) 
 Patógenos são degradados por autofagia, antígenos são degradados por 
autofagia e apresentados, deleção de proteína relacionadas ao processo 
autofágico indicam suscetibilidade à Tuberculose. 
 Doença de Cronh\ Colite ulcerativa - relação com genes de autofagia. 
 
 
Envelhecimento Celular 
O envelhecimento celular é resultado do declínio progressivo da função e 
viabilidade celulares causado por anomalias genéticas e acúmulo de danos 
moleculares e celulares devido aos efeitos da exposição a influencias 
exógenas(Robbins,2010). 
Reflete o acúmulo de lesões subletais celulares e moleculares. O processo de 
envelhecimento é influenciado por vários fatores (genéticos, hábitos alimentares, 
existência de comorbidades, condição financeira\social...) 
 
Mecanismos Gerais: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Para entender o processo de envelhecimento é importante esclarecer os conceitos 
de senescência celular e dano celular. A Senescência celular é a característica que 
as células possuem de ter um número limitado de replicações, já o conceito de dano 
aborda as alterações metabólicas e genéticas que agridem o funcionamento celular 
e que é constantemente contrabalanceado por mecanismos de reparo. 
 O artigo que a prof. Trouxe dizia que o limite arredondado de divisões das células 
era de 50 (limite de Hayflick). Existem componentes que aumentam e outras que 
diminuem nos fibroblastos do artigo em questão conforme estas células chegavam 
próximos deste número de divisões. 
 
 
 
Senescência 
O telômero é uma fita simples que 
protege o DNA de fusões 
equivocadas. A medida em que as 
replicações ocorrem esse telômero 
vai diminuindo, funciona como um 
“relógio mitótico” 
Enzima Telomerase: Nas células 
germinativa e células tronco ela 
adiciona bases na extremidade do 
telômero, ou seja, p telômero é 
sempre constante. Na célula 
neoplásica, essa enzima volta a ser 
ativa, ou seja, ocorre a 
imortalização desta célula, fazendo 
com que esta célula mutada continue se proliferando. 
 
Danos Metabólicos e Genéticos Acumulados 
 ERO 
- Advem da exposição à radiação ou disfunção mitocondrial. 
- Modifica proteínas, lipídeos e principalmente ácidos nucleicos (estes danos 
ao DNA se acumulam com a idade). 
- Diminuição da produção de antioxidantes com a idade (glutationa 
peroxidase, superóxido dismutase). 
 
 Reconhecimento e reparo do DNA 
- Síndrome de Werner: Indivíduo com defeito na helicase (não abre 
eficientemente o DNA) indivíduo acumula irregularidades no genoma, acaba 
envelhecendo de forma precoce. 
- Ataxia\Telangiectasia: Decorre de reparo defeituoso do DNA, é raro e ligado 
ao cromossomo 11, atinge ambos os sexos, atinge principalmente sistema 
nervoso e imunológico. Ataxia decorre da diminuição de coordenação e a 
telangiectasia da vasodilatação de pequenos vasos. 
 
 Diminuição do 
Complexo 
proteassoma 
- Com a idade as 
células diminuem 
a produção deste 
complexo, logo 
organelas e 
proteínas velhas 
se acumulam nas 
células. 
 
 
 Detecção desregulada de nutrientes 
- IGF1: Produzido em resposta à secreção do GH promovendo um estado 
anabólico, crescimento e replicação, agindo sobre AKT e mTOR. 
 
 Sirtuínas (de um à 7) 
- Relacionadas a DCV, neoplasias ... 
- Reduzem apoptose. 
- Aumentam sensibilidade à insulina. 
- Reduzem ERRO. 
- Aumentam metabolismo. 
- Podem ser induzidas por restrição calórica em ratos ao passo em que uma 
dieta calórica pode reduzir essa expressão (correlação com a obesidade no 
homem?). 
- O aumento de sirtuínas em ratos está sendo relacionado á redução de 
diabetes e outras comorbidades. 
- O aumento de SIRT6 está relacionado à estabilidade genômica. 
- RESVERATROL: presente na uva e no vinho estimula SIRT1.