unidade 3

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LESÃO CELULAR, 
DOENÇAS DE ACÚMULO 
INTRACELULAR 
E ADAPTAÇÕES 
PATOLÓGICAS
UNIDADE III
ACÚMULOS INTRACELULARES
Elaboração
Jufner Celestino Vaz Toni
Produção
Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração
SUMÁRIO
UNIDADE III
ACÚMULOS INTRACELULARES ...................................................................................................5
CAPÍTULO 1 
DOENÇAS DE ACÚMULO INTRACELULAR ............................................................................ 7
CAPÍTULO 2 
ENVELHECIMENTO CELULAR ............................................................................................. 12
CAPÍTULO 3 
ALTERAÇÃO NO CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO CELULAR ............................................ 18
REFERÊNCIAS ........................................................................................................................25
5
UNIDADE IIIACÚMULOS 
INTRACELULARES
1.1. Acúmulos intracelulares 
Sob certas circunstâncias, as células podem acumular quantidades anormais de várias 
substâncias que podem ser inofensivas ou envolver vários graus de lesão. A substância 
pode ser encontrada no citoplasma, dentro de uma organela (geralmente em lisossomas) 
ou no núcleo, e pode ser sintetizada pelas células afetadas ou produzida em outro lugar. 
Figura 35. Mecanismos de acúmulos intracelulares.
 
1 
Metabolismo 
anormal 
2 
 Defeito no 
dobramento e 
transporte de 
proteína 
Célula normal Fígado gorduroso 
Mutação de proteína 
3 
Ausência da 
enzima 
Substrato 
complexo 
Produto 
solúvel 
Enzima 
Substrato 
complexo 
Doença de depósito 
lisossômico: acúmulo de 
materiais endógenos 
Acúmulo de materiais 
exógenos 
4 
Ingestão de 
materiais 
indigeríveis 
Fonte: Kumar et al., 2010.
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UNIDADE III | ACÚMULOS INTRACELULARES
Por muitas razões, as células em nosso corpo podem acumular substâncias endógenas 
ou exógenas. Geralmente, essas substâncias são divididas em componentes celulares 
normais (água, lipídios, proteínas e carboidratos) e anormais, que são endógenos 
(produtos de metabolismo anormal) ou exógenos (produtos de minerais ou agentes 
infecciosos).
Podemos dizer que há quatro rotas principais de acumulação intracelular. São elas:
 » retirada anormal de substância normal secundária a defeitos no empacotamento 
e mecanismo de transporte, como fígado gorduroso;
 » acúmulo de substâncias endógenas anormais causadas por defeitos adquiridos ou 
genéticos na dobragem, no empacotamento, no transporte e na secreção, como 
certas mutações da α1-antitripsina; 
 » degradação insuficiente de metabólitos devido a defeitos genéticos em enzimas. 
A doença resultante é chamada de doença de armazenamento;
 » quando as células não possuem o mecanismo enzimático para degradar a 
substância ou a capacidade de transportá-la para outros locais, substâncias 
estranhas anormais se depositam e se acumulam. O acúmulo de partículas de 
carbono e sílica é um exemplo dessa mudança.
O acúmulo de produtos em excesso nas células, independentemente de sua origem, 
pode ocorrer em decorrência de alterações sistêmicas que são controladas, e o acúmulo 
é reversível. Em doenças relacionadas à deposição de genes, o acúmulo intracelular é 
lento e as células ficam sobrecarregadas, levando a danos secundários e, em alguns 
casos, à morte do tecido e do paciente. Dentre as várias degenerações, podemos 
citar a hidrópica (inchação turva ou edema celular), a hialina (aspectos homogêneos e 
eosinófilo), a mucoide (células epiteliais produtoras de muco) e a esteatose.
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CAPÍTULO 1 
DOENÇAS DE ACÚMULO INTRACELULAR
Neste capítulo, discutiremos brevemente sobre as principais doenças de acúmulo intracelular.
1.1. Degeneração gordurosa (esteatose) 
A degeneração de gordura se refere a qualquer acúmulo anormal de triglicerídeos nas 
células do parênquima. É frequentemente encontrado no fígado, pois é o principal órgão 
envolvido no metabolismo da gordura. Porém, também é encontrado no coração, no 
músculo esquelético, nos rins e em outros órgãos. A gordura pode ser causada por 
toxinas, desnutrição proteica, diabetes, obesidade e anoxia. 
O acúmulo de triglicérides pode acontecer por causa de falhas nos processos 
do metabolismo de gorduras realizado pelo fígado. Os ácidos graxos oriundos da 
alimentação ou do tecido adiposo são carregados para os hepatócitos, onde são 
esterificados em triglicérides e, posteriormente, são envolvidos a apoproteínas, conforme 
saem dos hepatócitos, originando as lipoproteínas que vão para a circulação. Nos países 
industrializados, as causas mais comuns de fígado gorduroso são o abuso de álcool e 
o diabetes relacionado à obesidade. 
As causas da degeneração gordurosa trabalham do seguinte modo:
 » álcool: hepatotoxina que modifica as responsabilidades mitocondriais e microssomais;
 » CCI4: minimiza a síntese de apoproteínas;
 » anoxia: inibe a oxidação de gorduras;
 » desnutrição proteico-calórica: eleva a mobilização de ácidos graxos dos tecidos 
periféricos.
O grau de riscos da degeneração gordurosa varia de acordo com o grau de deposição 
de gordura. Caso seja baixa, não causa prejuízos onde é possível reverter a situação; 
mas, se for alta, é o modo mais grave que pode levar à morte da célula.
Figura 36. Degeneração gordurosa.
 
 Célula normal Fígado gorduroso 
Metabolismo 
anormal 
Fonte: Kumar et al., 2010.
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UNIDADE III | ACÚMULOS INTRACELULARES
1.2. Colesterol e ésteres de colesterol 
O metabolismo do colesterol celular é controlado para assegurar a síntese apropriada 
da membrana celular não deixando acúmulo intracelular significativo. No entanto, as 
células fagocíticas podem ficar supercarregadas com lipídios (triglicerídeos, colesterol 
e ésteres de colesterol) por meio de vários processos patológicos diferentes. O mais 
importante deles é a aterosclerose.
A aterosclerose é uma doença caracterizada por depósitos principalmente de colesterol e 
seus ésteres nas membranas internas das artérias médias e grandes. São os macrófagos 
e as células musculares lisas que contêm vacúolos lipídicos. É uma doença multifatorial 
com dislipidemia como principal fator de risco. Tabagismo, diabetes, pressão alta e falta 
de exercícios são fatores de risco secundários, mas ainda importantes.
Pessoas entre 45 e 55 anos com história familiar anterior de aterosclerose, hipertensão, 
obesidade, fumantes e pacientes diabéticos são mais suscetíveis à aterosclerose 
coronariana. O espessamento da íntima arterial é observado nos primeiros 10 anos de 
vida, o que se acredita ser um processo de adaptação às condições hemodinâmicas. 
Ao longo dos anos, principalmente a partir da quarta década, surgiram lesões típicas 
denominadas placas ateroscleróticas, caracterizadas por espessamento da íntima arterial 
e deposição de lipídios.
Atualmente, há uma hipótese denominada “hipótese de resposta à lesão”, que define 
a placa aterosclerótica como uma resposta inflamatória e recessão crônica da parede 
arterial ao dano endotelial. Conforme esse escopo, os eventos ocorrem na seguinte 
ordem: 
 » dano endotelial, aumento da permeabilidade vascular; 
 » acúmulo de lipoproteínas, principalmente LDL, na parede do vaso; 
 » adesão de monócitos ao endotélio e sua conversão em macrófagos e células 
espumosas em resposta ao acúmulo de lipoproteínas;
 » adesão plaquetária;
 » liberação de fatores de recrutamento de células musculares lisas;
 » proliferação de células do músculo liso e produção de material extracelular (MEC); 
 » acúmulo de lipídios extracelulares em macrófagos e células musculares.
Uma dieta adequada pode prevenir a formação de placas ateroscleróticas, especialmente 
quando o teor de gordura saturada é baixo. Perda de peso para pessoas com sobrepeso 
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ACÚMULOS INTRACELULARES | UNIDADE III
e obesas e exercícios físicos regulares também são fundamentais. Se o índice lipídico 
não diminui apenas com as mudanças de comportamento, o uso contínuode drogas 
hipolipemiantes que reduzem o colesterol e os triglicerídeos tornam-se essenciais.
A placa aterosclerótica pode variar de branca à amarela no exame macroscópico. O 
núcleo da aterosclerose possui células expandidas circundadas por uma cápsula fibrosa. 
A calcificação acontece de acordo com o aumento do tempo de existência da placa e 
é o lugar que fica mais corado pela hematoxilina; bem próximo a ele, encontram-se as 
espículas de ésteres de colesterol de coloração muito clara.
1.3. Proteínas 
O acúmulo de proteínas morfologicamente visível é muito menos comum do que o 
acúmulo de lipídios. Ele pode ocorrer porque o excesso é apresentado às células ou 
porque as células sintetizam quantidades em excesso. Por exemplo, no rim, quantidades 
mínimas de albumina filtradas pelos glomérulos são geralmente reabsorvidas por 
pinocitose nos túbulos torcidos proximais. 
No entanto, em doenças com grande quantidade de proteína vazando por meio da 
membrana do filtro glomerular (por exemplo, síndrome nefrótica), há uma maior 
reabsorção de proteínas, e as vesículas contendo a proteína se acumulam, resultando em 
um hialuronano rosa na estrutura do tecido gotículas de ácido. Esse processo é reversível: 
se a proteinúria diminuir, as gotículas de proteína são metabolizadas e desaparecem. 
Outro exemplo é o acúmulo significativo de imunoglobulinas recentemente sintetizadas, 
que podem ocorrer no RER de certas células plasmáticas, formando corpúsculos de 
Russell e eosinófilos. 
Figura 37. Acúmulo de proteínas.
 
Defeito no 
dobramento 
e transporte 
da proteína 
Acúmulo de proteínas 
anormais 
Fonte: Kumar et al., 2010.
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UNIDADE III | ACÚMULOS INTRACELULARES
1.4. Glicogênio 
A deposição excessiva de glicogênio nas células está relacionada ao metabolismo 
anormal da glicose ou do glicogênio. No exemplo clássico do metabolismo anormal da 
glicose, o diabetes é o acúmulo de glicogênio nas células epiteliais dos túbulos renais, 
dos cardiomiócitos e das células B das ilhotas de Langerhans. 
O glicogênio também se acumula nas células em um grupo de doenças genéticas 
intimamente relacionadas, que são chamadas coletivamente de doenças de 
armazenamento de glicogênio ou glicogenoses.
1.5. Pigmentos 
Os pigmentos são substâncias exógenas coloridas, originadas in vitro, como carbono, 
ou endógenas, são sintetizadas no corpo, como lipofuscina, melanina e certos derivados 
de hemoglobina. 
O pigmento exógeno mais comum é o carbono (como cinza de carvão), que é um 
poluente atmosférico comum na vida urbana. Após a inalação, é deglutido pelos 
macrófagos alveolares e transportado pelo trato linfático para os linfonodos locais na 
região traqueobrônquica. Esse agregado de pigmento escurece os nódulos linfáticos e 
o parênquima pulmonar (antracnose).
A lipofuscina ou “pigmento de desgaste” é uma substância intracelular granular marrom-
amarelada que se acumula em vários tecidos (especialmente no coração, fígado e 
cérebro) devido ao envelhecimento ou à atrofia. A lipofuscina é composta por complexos 
lipídicos e proteicos, derivados da peroxidação catalisada por radicais livres, formada por 
lipídios poliinsaturados em membranas subcelulares. É inofensivo para as células, mas é 
importante como marcador de danos antigos dos radicais livres. Quando presentes em 
grandes quantidades, os pigmentos marrons dão aos tecidos uma aparência, a qual é 
chamada de atrofia marrom. Sob o microscópio eletrônico, o pigmento aparece como 
partículas densas do eletrodo perinuclear.
A melanina é um pigmento marrom escuro endógeno, produzido por melanócitos 
localizados na epiderme, e pode atuar como um agente protetor contra os raios 
ultravioleta nocivos. Embora os melanócitos sejam a única fonte de melanina, os 
queratinócitos basais adjacentes à pele ainda acumulam pigmentos (como sardas) e 
macrófagos na derme.
A hemossiderina é um pigmento granular derivado da hemoglobina, variando do 
amarelo ao amarelo dourado, e se concentra em tecidos com excesso local ou sistêmico 
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ACÚMULOS INTRACELULARES | UNIDADE III
de ferro. O ferro é geralmente combinado com a proteína ferritina e armazenado na 
célula para formar micelas de ferritina. O pigmento hemossiderina representa esses 
grandes agregados de micelas de ferritina, que podem ser facilmente observados por 
microscopia óptica e eletrônica, e não há dúvida de que a reação histoquímica do azul 
da Prússia pode identificar o ferro. Embora o acúmulo de hemossiderina seja geralmente 
patológico, pequenas quantidades desse pigmento são normais na medula óssea e nos 
fagócitos mononucleares do fígado, onde os glóbulos vermelhos velhos são geralmente 
degradados.
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CAPÍTULO 2 
ENVELHECIMENTO CELULAR
2.1. Envelhecimento celular 
Os indivíduos envelhecem porque suas células envelhecem. Embora a atenção do 
público para o processo de envelhecimento tenha se concentrado tradicionalmente em 
seu desempenho de beleza, o envelhecimento ainda tem um impacto importante na 
saúde, porque a idade é um dos fatores de risco independentes mais fortes para muitas 
doenças crônicas, como câncer, Alzheimer e doença isquêmica do coração.
Todavia, um dos descobrimentos mais surpreendentes sobre o envelhecimento celular 
é que este não é simplesmente uma consequência de as células “não serem mais 
estimuladas”, mas porque é regulado por um número limitado de genes e vias de 
sinalização conservadas evolutivamente de levedura para mamíferos. O envelhecimento 
celular é o resultado de um declínio progressivo na expectativa de vida das células e 
na capacidade funcional. 
Acredita-se que vários mecanismos sejam responsáveis pela senescência celular. Danos 
ao DNA, senescência de replicação, redução de proteínas e mal dobramento de proteínas 
estão entre os mecanismos que melhor descrevem a senescência celular. Ao ativar várias 
vias de transdução de sinal e fatores de transcrição, certos estresses ambientais (como 
a restrição calórica) se opõem ao envelhecimento.
Figura 38. Mecanismos do envelhecimento celular.
 
Lesões ambientais 
e metabólicas 
Encurtamento dos 
telômeros 
Homeostasia 
anormal da proteína 
Estresses 
ambientais 
Insulina 
IGF 
 
TOR 
Sirtuínas 
alteradas 
LESÃO 
DO DNA 
REPLICAÇÃO 
CELULAR 
PROTEÍNA 
DANIFICADA 
Defeitos 
de reparo 
do DNA 
MUTAÇÃO PERDA CELULAR 
FUNÇÕES CELULARES 
DIMINUÍDAS 
ENVELHECIMENTO 
CELULAR CONTRAPÕE-SE AO 
ENVELHECIMENTO 
TRANSIÇÃO 
ALTERADA 
Reparo do DNA 
 
Homeostasia da 
proteína 
Fonte: Kumar et al., 2013.
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ACÚMULOS INTRACELULARES | UNIDADE III
2.2. Lesão do DNA 
Com o tempo, uma série de danos metabólicos pode causar danos ao DNA nuclear 
e mitocondrial. Embora a maioria dos danos ao DNA seja reparada por enzimas de 
reparo, alguns danos persistem e se acumulam com o envelhecimento das células. 
Algumas síndromes do envelhecimento estão relacionadas a defeitos no mecanismo 
de reparo do DNA. Se a resposta à doença for aumentada ou a proteína que estabiliza 
o DNA for introduzida, a vida útil dos modelos animais pode ser prolongada. O papel 
dos radicais livres que causam o envelhecimento no dano ao DNA foi levantado, mas 
ainda há controvérsia.
2.3. Morte celular
O ciclo celular compreende, além das divisões celulares, a morte celular, não somente 
devido a lesões, mas também por um processo fisiológico normal e programado, 
conhecido como apoptose. É por meio da apoptose que o organismo elimina células 
danificadas e indesejáveis, controlando o número de células dos órgãos e tecidos. 
Uma família de proteínas, as caspases, são proteases responsáveis pela apoptose, 
clivando várias proteínas importantes para a célula (aproximadamente 40 alvos diferente), 
como os nucleossomos, levando a fragmentação celular. Esses fragmentos são revestidos 
por membranas, fagocitados por macrófagos (células de defesa) ou células vizinhas, 
sendo assim, removidos do tecido.
Inúmeros sinais extrínsecos e/ou intrínsecos podem induzir a cascata de sinalização, 
levando a apoptose.Um exemplo bem conhecido são os polipeptídeos da família 
fator de necrose tumoral (TNF). Esses polipeptídeos ativam receptores na membrana, 
induzindo diretamente a apoptose da célula-alvo. Esse tipo de mecanismo é eficaz 
contra células cancerosas ou células infectadas por vírus. A apoptose também pode 
ser induzida por agentes patogênicos, como vírus e algumas toxinas, pelo aumento 
de temperatura em algumas espécies, pela diminuição de nutrientes no meio, agentes 
quimioterápicos, radiação ionizante, entre outras.
Se as células estão em constante renovação, isto é, sempre submetidas a um rígido 
controle de divisão celular e apoptose, por que o organismo envelhece?
As bactérias são imortais, isto é, não morrem, a não ser por fatores ambientais. Já 
os organismos multicelulares, com reprodução sexuada, envelhecem e têm uma 
morte celular programada.
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UNIDADE III | ACÚMULOS INTRACELULARES
2.4. Diferenciação celular 
Ao longo do processo de evolução dos organismos, esses passaram de seres 
unicelulares a multicelulares. Esse fato foi de extrema importância, para que, cada vez 
mais, surgissem organismos com células capazes de executar diferentes funções. Essas 
células especializadas surgiram a partir de uma única célula original, e adquiriram suas 
características pelo processo de diferenciação celular.
No caso dos seres humanos, todos têm origem de uma única célula, o óvulo fecundado 
que, a partir de uma série de divisões, gera um organismo com mais de um trilhão de 
células, sendo mais de 200 tipos diferentes.
Logo após a fecundação do óvulo, tem início o processo de divisão celular, sem 
crescimento celular, produzindo células cada vez menores, até a formação de uma massa 
compacta de células, a mórula. Conforme as divisões continuam, a mórula começa a 
apresentar uma cavidade central, cheia de líquido, a blástula. Até essa fase, as células 
dependem das moléculas existentes inicialmente no óvulo, já que as vias metabólicas estão 
bloqueadas, com exceção da síntese de DNA. Todas as células presentes na blástula são 
ditas totipotentes, isto é, tem a capacidade de se diferenciarem em qualquer tipo celular.
Após a fase de blástula, tem início um processo chamado de gastrulação, que leva ao 
estabelecimento de dois folhetos germinativos, ectoderme e endoderme, por meio de 
movimentos celulares. Formam-se também o arquêntero, o intestino primitivo, e o 
blastóporo, que dará origem ao ânus, no caso dos vertebrados. Além disso, nessa fase, 
há uma grande síntese de RNA e proteínas, e a determinação dos destinos celulares. É 
o início da diferenciação celular.
Todas as estruturas presentes na gástrula darão origem aos sistemas e órgãos do 
organismo adulto. A ectoderme, por exemplo, que reveste o embrião, dará origem ao 
sistema nervoso, anexos embrionários, epiderme, entre outros. A endoderme, originada 
pela invaginação da ectoderme, resultará no sistema digestório e ao revestimento interno 
do sistema respiratório. Já, a partir da mesoderme que surge posteriormente e se situa 
entre a ectoderme e a endoderme, originam-se os músculos, sistemas circulatório, 
excretor e reprodutor.
Mas se todas as células possuem o mesmo DNA, como elas são morfológica e 
funcionalmente diferentes?
A resposta está exatamente no DNA. É a expressão diferencial a responsável pela 
determinação dos tipos celulares. Todas as células possuem informação gênica para 
produzir todas as moléculas de um organismo, porém somente parte dessa informação 
15
ACÚMULOS INTRACELULARES | UNIDADE III
é acessada. As células especializadas perdem a capacidade de produzir inúmeras 
proteínas, limitando-se a produzir apenas aquelas relacionadas com sua função. 
Os mecanismos responsáveis pela regulação da expressão gênica são estudados na 
biologia do desenvolvimento.
A repressão ou indução de determinados genes pode ser devido a fatores intrínsecos 
ou extrínsecos. Os fatores intrínsecos podem ser a própria programação do DNA, assim 
como a presença de moléculas no citoplasma. Por exemplo, ovos de alguns moluscos 
apresentam distribuição diferenciada de moléculas, o que leva à formação de células 
diferenciadas. Já os fatores extrínsecos estão relacionados a sinais enviados por outras 
células, ou até da matriz extracelular, determinando a diferenciação.
Vários agentes externos podem afetar o processo de diferenciação celular, como 
radioatividade, drogas, vírus, medicamentos, entre outros. 
Em organismos adultos, é possível encontrarmos células não diferenciadas, as células-tronco. 
Apesar de serem células indiferenciadas, as células-tronco não podem se diferenciar em 
qualquer tipo celular, como as células do blastômero, já que expressam proteínas que 
determinam seu destino. Células-tronco da epiderme somente podem produzir células 
presente nesse tecido, nunca produzindo células musculares, por exemplo. Uma exceção 
é a medula óssea, cujas células-tronco, além de terem a capacidade de se diferenciarem 
em qualquer tipo de célula sanguínea, podem ainda dar origem a células cartilaginosas 
e ósseas, por exemplo.
As células vegetais, quando isoladas de um tecido específico, podem dar origem a um 
organismo completo. Essas células podem voltar a um estágio menos diferenciado, e 
se diferenciarem novamente.
2.5. Diminuição da replicação celular 
A capacidade de replicação das células normais é limitada. Após um número fixo 
de divisões, elas param no estado de não divisão terminal, ou seja, senescência de 
replicação. A senescência está relacionada com a replicação e senescência progressiva 
das células. As células infantis têm mais ciclos de replicação do que as células mais 
velhas. Em contraste, as células de pacientes com síndrome de Werner (uma doença 
rara caracterizada por envelhecimento prematuro) têm uma vida útil significativamente 
reduzida. Em células humanas, o mecanismo de senescência replicativa envolve o 
encurtamento gradual dos telômeros, o que acaba levando à interrupção do ciclo celular.
Telômeros são sequências curtas de DNA repetitivas que existem nas extremidades 
lineares de cromossomos importantes, que podem garantir a replicação completa das 
16
UNIDADE III | ACÚMULOS INTRACELULARES
extremidades dos cromossomos, evitando, assim, sua fusão e degradação. Quando as 
células somáticas se replicam, uma pequena parte dos telômeros não se replica, de modo 
que os telômeros gradualmente se tornam mais curtos. À medida que os telômeros 
ficam mais curtos, as extremidades dos cromossomos não podem ser protegidas e são 
consideradas DNA fragmentado, o que marca o final do ciclo celular.
O comprimento dos telômeros é geralmente mantido pela adição de nucleotídeos, que 
são mediados por uma enzima conhecida como telomerase. A telomerase é constituída 
de RNA-proteína que envolve seu RNA como forma de acrescentar nucleotídeos às 
extremidades dos cromossomos. A responsabilidade da telomerase é demonstrada na 
célula germinativa e é baixa nas células-tronco, mas geralmente está ausente na maioria 
dos tecidos somáticos.
Portanto, quando as células envelhecem, seus telômeros ficam mais curtos e saem 
do ciclo celular, impossibilitando a geração de novas células para substituir as células 
danificadas. Ao contrário, nas células cancerosas imortais, a telomerase é reativada 
e o comprimento dos telômeros é estabilizado, de modo que as células proliferam 
indefinidamente.
O encurtamento dos telômeros também reduz a capacidade regenerativa das células-
tronco, levando ao envelhecimento celular. No entanto, apesar de alguns achados 
interessantes, a relação entre a atividade da telomerase e o comprimento dos telômeros 
durante o envelhecimento não foi totalmente estabelecida.
Figura 39. Encurtamento do telômero.
 
CÉLULA 
CÉLULA 
CÉLULA CROMOSSOMO 
DIVISÃO DA 
CÉLULA 
CÁPSULAS E TELÔMEROS 
QUE PROTEGEM O 
CROMOSSOMO 
Fonte: adaptada de https://www.robertofrancodoamaral.com.br/blog/telomero/. 
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ACÚMULOS INTRACELULARES | UNIDADE III
Com o tempo, as células tornam-se incapazes de mantera homeostase normal da 
proteína como resultado do aumento da renovação e diminuição da síntese devido à 
tradução diminuída da proteína e à atividade chaperona defeituosa (estes promovem o 
dobramento adequado da proteína), às proteassomas (que destroem as proteínas mal 
dobradas) e às enzimas de reparo. A homeostase anormal da proteína pode ter uma 
variedade de efeitos na sobrevivência, replicação e função das células. Além disso, leva 
a um acúmulo de proteínas mal dobradas que podem iniciar vias apoptóticas.
A definição de vias de sinalização contrárias ao processo de envelhecimento tem 
despertado grande interesse não só pelo seu potencial terapêutico (buscando 
a “medicina jovem”), mas também porque a elucidação dessas vias pode elucidar 
os mecanismos que provocam o envelhecimento. Acredita-se que certos estresses 
ambientais, como a restrição calórica, alterem as vias de transdução de sinal que afetam 
o envelhecimento.
Dentre as alterações bioquímicas relatadas para desempenhar um papel no 
antienvelhecimento, estão:
 » diminuição da sinalização por receptores de fator de crescimento semelhantes à 
insulina;
 » diminuição da ativação da quinase (especialmente “alvo de rapamicina” [TOR] e 
AKT quinase); 
 » atividade transcricional alterada.
Basicamente, essas mudanças podem melhorar o reparo do DNA e a homeostase 
das proteínas, além de aumentar a imunidade, tudo isso inibindo o envelhecimento. 
O estresse ambiental também pode ativar proteínas da família Sertuin, como a Sir2, 
que atua como uma proteína diacetilase. Essas proteínas podem diacetilar e ativar as 
enzimas de reparo do DNA, estabilizando-o. Na ausência dessas proteínas, o DNA é 
mais vulnerável. Embora o papel das sirtuinas recentemente tenha recebido grande 
atenção, sua importância no processo de envelhecimento ainda não foi determinada.
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CAPÍTULO 3 
ALTERAÇÃO NO CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO 
CELULAR
3.1. Crescimento e diferenciação celular 
São processos essenciais para os seres vivos. Vejamos alguns tipos existentes.
 » Alterações do volume celular são:
 › hipertrofia e hipotrofia; 
 › distúrbios do crescimento e da diferenciação celular.
 » Alteração da taxa de divisão celular são:
 › hiperplasia;
 › hipoplasia;
 › aplasia. 
 » Alterações da diferenciação celular são: 
 › metaplasia 
 » Alterações do crescimento e da diferenciação celular são:
 › displasias;
 › neoplasias.
 » Crescimento: multiplicação celular. 
 » Diferenciação: especialização morfológica e funcional.
3.2. Alterações do crescimento e da diferenciação 
celular
Uma lesão no DNA pode ser removida por mais de uma via. A dupla-hélice de DNA 
precisa ser corrigida imediatamente. Sem o reparo do DNA, as lesões espontâneas 
conseguem modificar de forma rápida as sequências de DNA. 
19
ACÚMULOS INTRACELULARES | UNIDADE III
Figura 40. Multiplicação e diferenciação celular.
 
 
MULTIPLICAÇÃO CELULAR 
Responsável pela formação do conjunto de células que compõe os indivíduos. 
DIFERENCIAÇÃO CELULAR 
Especialização morfológica e funcional que permite o desenvolvimento do organismo como 
um todo integrado. 
Esses processos sofrem bastante influência tanto de agentes externos quanto de 
agentes internos das células. 
Fonte: Elaborada pelo próprio autor. 
As lesões no DNA retardam a progressão do ciclo celular e interferem no 
crescimento e na diferenciação celular.
As células possuem vários sistemas enzimáticos que são capazes de reconhecer e 
reparar diferentes tipos de lesões no DNA, com o intuito de manter o DNA intacto, não 
danificado de geração a geração. Nesse sentido, as células eucarióticas possuem um 
mecanismo interessante e adicional, aumentando a eficácia enzimática das enzimas que 
atuam no reparo do DNA: essas moléculas promovem a parada do ciclo celular até que 
o reparo seja totalmente completado.
Se as condições extracelulares são desfavoráveis, as células retardam a progressão celular, 
parando em G1. Se as condições intracelulares não estão favoráveis, as células podem 
parar nas fases S ou G1, para decidirem se completam o ciclo celular ou sinalizam para a 
morte celular. O sistema de controle do ciclo celular bloqueia a progressão, fazendo com 
que as células parem nos checkpoints, se detectarem problemas dentro ou fora delas. 
Para o estabelecimento de uma resposta apropriada aos danos no DNA, é necessário que 
o controle da progressão do ciclo celular esteja acoplado às vias de detecção e reparo de 
DNA. Dessa forma, é possível garantir que as lesões no DNA sejam reparadas antes que se 
tornem mutações permanentes e herdáveis durante a mitose. A quebra da dupla fita do DNA 
ativa uma cascata de sinalização incluindo muitas proteínas quinases que desencadeiam 
a parada do ciclo celular na fase G1. Estruturas de DNA na forma de fita simples, se 
danificadas, desencadeiam a inibição de ciclinas e paralisa o ciclo celular na fase S ou G2.
O sistema de controle do ciclo celular direciona os eventos do ciclo celular em uma 
sequência determinada e extremamente precisa. As paradas na progressão do ciclo 
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UNIDADE III | ACÚMULOS INTRACELULARES
celular são importantes para a maquinaria ser reparada prevenindo mutações e 
replicações errôneas. O sistema de controle previne eventos como a condensação dos 
cromossomos começados e não completados ou a desintegração do envelope nuclear 
iniciados apenas parcialmente.
3.3. Mudança na formação da diferenciação 
Pode ser a transformação de um tecido já diferenciado em outro diferente. Nesse caso, 
a mudança promove um tecido mais resistente ao ambiente adverso, mas que possua a 
mesma origem embrionária. Basicamente, temos uma substituição adaptativa reversível 
que só ocorre em tecidos renováveis. 
Etiologia pode ser: 
 » agressões mecânicas: calor, alimentos quentes, inflamações crônicas;
 » agentes químicos: fumo, suco gástrico.
Metaplasia escamosa ocorre por meio de: 
 » epitélio simples pseudoestratificado colunar ciliado em epitélio estratificado 
pavimentoso;
 » das vias genitais, incluindo: infecções, traumatismos e ductos pancreáticos.
Metaplasia óssea ocorre por meio: 
 » tecido conjuntivo cartilaginoso de articulações em ósseo;
 » irritação crônica (ex.: traumas constantes).
O tecido metaplásico é mais resistente às agressões (adaptação).
Figura 41. Diferenciação celular.
 
Células dos 
músculos 
Células do 
sangue 
Células 
nervosas 
Células do 
coração 
Células do 
Fígado 
Células dos 
intestinos 
CÉLULAS-TRONCO 
Fonte: adaptada de: https://alunosonline.uol.com.br/biologia/celulastronco-totipotentes-pluripotentes-
multipotentes.html.
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3.4. Condições pré-cancerosas 
As lesões associadas ao aparecimento de um câncer são:
 » displasias: do colo uterino, dos brônquios, do estômago; 
 » carcinoma in situ: no epitélio e ainda não invadiu; 
 » hiperplasias: do endométrio, pólipos adenomatosos do intestino grosso;
 » metaplasia intestinal: da mucosa gástrica, leucoplasia; 
 » neoplasias benignas; 
 » doenças: polipose familial, xeroderma pigmentoso, gastrite crônica, cirrose hepática, 
tireoidite autoimune.
3.5. Regulação do crescimento celular: controle da taxa 
de multiplicação e sobrevivência das células
Equilíbrio entre proliferação e diferenciação celular promove a comunicação intercelular 
e a expressão equilibrada de: proto-oncogenes e genes da proliferação celular.
São genes supressores de tumores aqueles de controle de qualidade do ciclo celular 
e indutores de apoptose; enquanto os genes de reparo ao DNA são os indutores de 
reparo no genoma alterado.
3.6. Replicação celular: classificação 
 » Lábeis: dividem-se continuamente;
 » Estáveis: proliferam-se apenas quando estimuladas;
 » Perenes: grau máximo de diferenciação, perda da capacidade proliferativa.
3.7. Fatores de crescimento
São capazes de estimular ou inibir a multiplicação celular, cujas ações são:
 » autócrina: atuam na célula que a produziu;
 » parácrina: atuam nas células vizinhas;
 » endócrina:atuam nas células distantes;
 » justácrina: atuam nas células extremamente próximas.
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3.8. Mutação e reparo celular
A manutenção da estabilidade genética de qualquer organismo vivo requer tanto um 
mecanismo extremamente preciso para replicar o DNA, quanto diversos mecanismos 
para corrigir as inúmeras lesões que podem ocorrem continuamente no DNA. Essas 
lesões precisam ser corrigidas, antes que virem mutações permanentes no DNA. Dessa 
forma, a maioria das alterações espontâneas que ocorrem no DNA é temporária, uma vez 
que essas alterações são imediatamente corrigidas pela maquinaria de reparo de DNA. 
O próprio processo de duplicação do DNA pode ocasionar instabilidades espontâneas, 
quando, por exemplo, introduzem erros de pareamento, pareando erroneamente a base 
nitrogenada timina com a base nitrogenada guanina.
Lembrem-se: alterações no genoma são causadas por falhas nos mecanismos tradicionais 
de replicação do DNA.
Além dos processos espontâneos de dano ao DNA, muitos fatores extrínsecos podem 
gerar alterações no DNA, incluindo: 
 » radiações; 
 » exposição a substâncias ambientais, como toxinas;
 » calor; 
 » acidentes metabólicos, nesse contexto, apenas cerca de 0,02% das alterações se 
acumulam permanentemente na sequência de DNA.
Vale ressaltar que uma grande porcentagem da capacidade codificadora dos genomas, 
tanto de procariotos como de eucariotos, é dedicada exclusivamente às funções de 
reparo de DNA. 
Podemos inferir essa importância, também pensando geneticamente, pois, quando, em 
laboratório, silenciamos um gene responsável por codificar uma proteína que trabalha na 
maquinaria de reparo de DNA, aumentamos consequentemente a taxa de mutação, bem 
como a sensibilidade daquele organismo por agentes químicos que danificam o DNA.
3.9. Todas as células possuem múltiplos sistemas de 
reparo de DNA 
O reparo do DNA é possível, pois, a molécula de DNA possui duas fitas complementares. 
O dano no DNA em uma fita pode ser removido e substituído precisamente, uma vez que 
podemos utilizar a fita complementar não danificada como um molde. Nesta apostila, 
nós consideraremos os principais mecanismos de reparo do DNA. Se o DNA se duplica 
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perfeitamente, sempre, nós não teríamos alterações genéticas, correto? Exatamente, 
sendo assim: grande parte das alterações genéticas que ocorrem são resultantes de 
falhas na duplicação e correção desse DNA duplicado. A fidelidade do DNA é tão 
grande que somente um par de nucleotídeos em mil é aleatoriamente alterado em uma 
linhagem genética a cada milhão de anos. Ou seja, apenas 1 erro é cometido para cada 
1010 nucleotídeos copiados. 
Essencialmente, erros tanto na replicação do DNA, quanto nos processos de 
recombinação ou no reparo do DNA podem causar:
 » mutações pontuais: quando há alterações simples na sequência de DNA, como 
a substituição de um par de base por outro; 
 » mutações generalizadas: quando há alterações nos rearranjos genômicos, 
incluindo: deleções; duplicações; inversões; translocações de DNA de um 
cromossomo para outro. 
Esses elementos de transposição de DNA, os nossos queridos transposons, são 
sequências consideradas “parasitas” de DNA capazes de se deslocarem pelos genomas. 
Nesse processo de translocação, os elementos transponíveis podem interromper a 
função ou alterar a regulação dos genes existentes.
3.10. As lesões no DNA retardam a progressão do ciclo celular 
As células possuem vários sistemas enzimáticos que são capazes de reconhecer e 
reparar diferentes tipos de lesões no DNA, com o intuito de manter o DNA intacto, não 
danificado de geração a geração. Nesse sentido, as células eucarióticas possuem um 
mecanismo interessante e adicional, aumentando a eficácia enzimática das enzimas que 
atuam no reparo do DNA: essas moléculas promovem a parada do ciclo celular até que 
o reparo seja totalmente completado.
3.11. A alta fidelidade da replicação do DNA necessita 
de vários mecanismos de correção 
Os erros de pareamento de base ocorrem, pois com pequenas alterações na geometria 
da hélice, duas ligações de hidrogênio podem ser formadas entre a base nitrogenada 
guanina e a base nitrogenada timina no DNA. Mas, a DNA-polimerase tem a função 
dupla de passar corrigindo esses erros de pareamento, verificando base por base 
pareada, mas, vamos supor que essa verificação falhe, então, esse pareamento errado 
entre o DNA-molde e o desoxirribonucleotídeo recém-polimerizado, seria incorporado 
à cadeia nascente de DNA, produzindo mutações frequentes. 
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Assim, a DNA-polimerase realiza a primeira etapa de verificação de erros na duplicação 
do DNA e a primeira etapa de correção, que acontece imediatamente antes da 
adição covalente de um novo nucleotídeo à cadeia crescente. Uma lesão no DNA 
pode ser removida por mais de uma via, de reparo. A dupla-hélice de DNA é corrigida 
imediatamente. Sem o reparo do DNA, as lesões espontâneas conseguem modificar de 
forma rápida as sequências de DNA. 
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Figura
Figura 41. Disponível em: https://alunosonline.uol.com.br/biologia/celulastronco-totipotentes-
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	UNIDADE III
	Acúmulos intracelulares
	Capítulo 1 
	Doenças de acúmulo intracelular
	Capítulo 2 
	Envelhecimento celular
	Capítulo 3 
	Alteração no crescimento e diferenciação celular
	Referências