Desenvolvimento e Características do Câncer

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<p>Câncer</p><p>Processo de desenvolvimento do câncer</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>- As células cancerosas violam as regras mais básicas de comportamento</p><p>celular pelas quais os organismos multicelulares são construídos e mantidos, e</p><p>exploram todos os tipos de oportunidade para fazê-lo.</p><p>- Essencialmente, todas as células das linhagens somáticas estão determinadas</p><p>a morrer: elas não deixam descendentes e a sua existência é dedicada a manter</p><p>as células germinativas, as únicas com chance de sobrevivência.</p><p>- Não há mistério algum nisso, pois o corpo é um clone derivado de</p><p>um óvulo fertilizado, e o genoma das células somáticas é o mesmo</p><p>das células germinativas que originam os espermatozoides e os</p><p>óvulos.</p><p>- Graças a essa autoimolação em benefício das células germinativas, as células</p><p>somáticas contribuem para a propagação das cópias de seus próprios genes.</p><p>- Para coordenar esse comportamento, as células enviam, recebem e</p><p>interpretam um conjunto sofisticado de sinais extracelulares que servem como</p><p>controles sociais, que ditam a cada uma como devem atuar.</p><p>- Disso resulta que cada célula comporta-se de uma forma socialmente</p><p>responsável – repousando, dividindo-se, diferenciando-se ou morrendo</p><p>– conforme o necessário para o bem-estar do organismo.</p><p>- As alterações moleculares que perturbam essa harmonia são problemáticas</p><p>para a sociedade multicelular. No corpo humano com mais de 1014 células,</p><p>bilhões de células sofrem mutações que podem romper o controle social.</p><p>- Mais perigoso ainda, uma mutação pode dar certa vantagem seletiva a</p><p>uma célula, possibilitando que ela cresça e se divida um pouco mais</p><p>vigorosamente e sobreviva mais facilmente que suas vizinhas, vindo a se</p><p>tornar, dessa maneira, a fundadora de um clone mutante que passe a</p><p>crescer fora do contexto.</p><p>- Uma mutação que leve um dos indivíduos que participam da cooperação a</p><p>ter esse tipo de comportamento egoísta pode comprometer o futuro de todo o</p><p>conjunto.</p><p>CARCINOGÊNESE</p><p>- Felizmente, na maioria, se não em todas as instâncias, uma única mutação não</p><p>é suficiente para transformar uma célula normal em uma célula cancerosa.</p><p>- A carcinogênese é, portanto, um processo de múltiplas etapas decorrente do</p><p>acúmulo de inúmeras alterações genéticas que geram coletivamente o fenótipo</p><p>transformado e todas as características associadas, discutidas mais adiante.</p><p>- Como mencionado anteriormente, a presença de mutações condutoras em</p><p>algumas lesões precursoras não neoplásicas sugere a necessidade de mutações</p><p>adicionais para haver a transição para um câncer e, portanto, dá suporte a esse</p><p>modelo</p><p>- Além do início do tumor a partir de uma única célula fundadora, é importante</p><p>reconhecer que os cânceres continuam a sofrer uma seleção darwiniana e,</p><p>portanto, continuam a evoluir</p><p>- Está bem estabelecido que, durante a sua evolução, os cânceres geralmente se</p><p>tornam mais agressivos e adquirem maior potencial maligno, um fenômeno</p><p>conhecido como progressão tumoral. Em nível molecular, a progressão do</p><p>tumor provavelmente resulta de mutações que se acumulam de forma</p><p>independente em diferentes células.</p><p>- Algumas dessas mutações podem ser letais, mas outras podem afetar a função</p><p>dos genes associados ao câncer (genes do câncer), tornando as células afetadas</p><p>mais hábeis ao crescimento, sobrevivência, invasão, metástase ou evasão da</p><p>resposta imune.</p><p>- Por causa dessa vantagem seletiva, os subclones que adquirem essas mutações</p><p>podem vir a dominar uma área de um tumor, no local primário ou em locais</p><p>de metástase</p><p>- Como resultado da mutação contínua e da seleção darwiniana, mesmo que os</p><p>tumores malignos apresentem origem monoclonal, eles, de forma geral, são</p><p>geneticamente heterogêneos no momento da apresentação clínica.</p><p>- Nos tumores avançados que apresentam instabilidade genética, a extensão da</p><p>heterogeneidade genética pode ser enorme.</p><p>- A evolução genética moldada pela seleção darwiniana pode explicar as duas</p><p>propriedades mais perniciosas dos cânceres: a tendência ao longo do tempo</p><p>para que os cânceres se tornem mais agressivos e menos sensíveis à terapia</p><p>antineoplásica.</p><p>- Assim, a heterogeneidade genética tem implicações não só na progressão do</p><p>câncer, mas também na sua resposta ao tratamento. A experiência mostrou que,</p><p>quando os tumores recidivam após a quimioterapia, o tumor recidivante quase</p><p>sempre é resistente ao regime farmacológico original, caso essa terapêutica seja</p><p>novamente empregada</p><p>CARACTERÍSTICAS DO CÂNCER</p><p>- Parece que todos os cânceres apresentam oito mudanças fundamentais na</p><p>fisiologia das células, que são consideradas as características do câncer.</p><p>1. Autossuficiência nos sinais de crescimento</p><p>2. Insensibilidade aos sinais inibitórios de crescimento</p><p>3. Alteração do metabolismo celular</p><p>4. Evasão da apoptose</p><p>5. Potencial replicativo ilimitado (imortalidade)</p><p>6. Angiogênese sustentada</p><p>7. Capacidade de invasão e metástase</p><p>8. Evasão da vigilância imune</p><p>- A aquisição das alterações genéticas e epigenéticas que conferem essas</p><p>características pode ser acelerada pela inflamação promotora do câncer e pela</p><p>instabilidade genômica. Estas são consideradas características capacitantes</p><p>porque promovem a transformação celular e a subsequente progressão</p><p>tumoral.</p><p>- As mutações em genes que regulam alguns ou todos esses traços celulares são</p><p>observadas em todos os cânceres; portanto, essas características constituem a</p><p>base para a posterior discussão sobre as origens moleculares do câncer</p><p>1) AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO</p><p>- A autossuficiência de crescimento que caracteriza as células cancerosas</p><p>geralmente é fruto de mutações de ganho de função que convertem proto-</p><p>oncogenes em oncogenes</p><p>- Os oncogenes codificam proteínas chamadas oncoproteínas que promovem</p><p>o crescimento celular, mesmo na ausência de sinais normais de promoção do</p><p>crescimento.</p><p>- Para apreciar a forma como os oncogenes geram um crescimento inadequado</p><p>de células, é útil rever brevemente a sequência de eventos que caracteriza a</p><p>proliferação celular normal</p><p>- Em condições fisiológicas, a proliferação celular pode ser facilmente resolvida</p><p>nas seguintes etapas:</p><p>a. Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico na</p><p>membrana celular</p><p>b. Ativação transitória e limitada do receptor do fator de</p><p>crescimento, que, por sua vez, ativa várias proteínas transdutoras de</p><p>sinal no folheto interno da membrana plasmática</p><p>c. Transmissão do sinal traduzido através do citosol para o núcleo,</p><p>por meio dos segundos mensageiros ou por uma cascata de</p><p>moléculas de transdução de sinal</p><p>d. Indução e ativação de fatores reguladores nucleares que iniciam e</p><p>regulam a transcrição do DNA e a biossíntese de outros</p><p>componentes celulares que são necessários para a divisão celular,</p><p>como organelas, componentes da membrana e ribossomos</p><p>e. Entrada e progressão da célula no ciclo celular, resultando em</p><p>divisão celular</p><p>- Os mecanismos que dotam as células cancerosas de capacidade de proliferar</p><p>podem ser agrupados de acordo com seu papel na cascata de transdução de</p><p>sinal induzida pelo fator de crescimento e na regulação do ciclo celular. Na</p><p>verdade, cada uma das etapas listadas é suscetível à alteração nas células</p><p>cancerosas.</p><p>- As oncoproteínas promovem a proliferação celular descontrolada por meio</p><p>de vários mecanismos:</p><p>- Expressão independente de estímulo do fator de crescimento e seu</p><p>receptor, estabelecendo um circuito autócrino de proliferação celular</p><p>(p. ex., receptor PDGF-PDGF nos tumores cerebrais)</p><p>- Mutações em genes que codificam receptores de fatores de</p><p>crescimento ou tirosina cinases que induzem a sinalização</p><p>constitutiva</p><p>- Amplificação de genes da família de receptores EGF, como HER2</p><p>no câncer de mama</p><p>- Fusão de porções do gene tirosina cinase ABL e do gene da</p><p>proteína BCR, criando um gene de fusão BCRABL que codifica uma</p><p>tirosina cinas</p><p>- Mutações em genes que codificam moléculas de sinalização</p><p>- RAS comumente sofrem mutações nos cânceres humanos e</p><p>normalmente oscilam</p><p>entre o estado de repouso, quando ligadas à</p><p>GDP, e o estado GTP ativo; as mutações bloqueiam a hidrólise de</p><p>GTP para GDP, levando à sinalização descontrolada</p><p>- Superprodução ou atividade desregulada de fatores de transcrição</p><p>- A translocação do MYC em alguns linfomas desencadeia a</p><p>superexpressão e expressão desregulada de seus genes-alvo que</p><p>controlam o ciclo e a sobrevivência das células</p><p>- Mutações que ativam genes de ciclina ou inativam reguladores</p><p>negativos das ciclinas e as cinases dependentes de ciclina</p><p>- Complexos de ciclinas com CDKs dirigem o ciclo celular por fosforilação de</p><p>vários substratos e normalmente são controlados por inibidores de CDK.</p><p>Mutações nos genes que codificam as ciclinas, as CDKs e os inibidores de</p><p>CDK resultam em progressão descontrolada pelo ciclo celular e são</p><p>encontradas em uma grande variedade de cânceres, incluindo os melanomas e</p><p>os cânceres cerebral, pulmonar e pancreático.</p><p>2) INSENSIBILIDADE AOS SINAIS INIBIDORES DO</p><p>CRESCIMENTO</p><p>- Enquanto os oncogenes codificam proteínas que promovem o crescimento</p><p>celular, os produtos dos genes supressores de tumor aplicam “freios” à</p><p>proliferação celular.</p><p>- A perda de tais genes torna as células refratárias à inibição de crescimento e</p><p>simula os efeitos promotores de crescimento dos oncogenes. A discussão a</p><p>seguir descreve os genes supressores de tumor, seus produtos e possíveis</p><p>mecanismos pelos quais a perda de sua função contribui para o crescimento</p><p>celular desordenado</p><p>- Em princípio, os sinais de anticrescimento podem evitar a proliferação celular</p><p>por vários mecanismos complementares. O sinal pode fazer com que as células</p><p>em divisão entrem em G0 (quiescência), onde permanecem até que sinais</p><p>externos estimulem sua reentrada no ciclo proliferativo.</p><p>- Alternativamente, as células podem entrar em um grupo pós-mitótico,</p><p>diferenciado, e perder o potencial de replicação. A senescência não replicativa,</p><p>descrita anteriormente, é outro mecanismo de escape do crescimento celular</p><p>sustentado</p><p>- . Como veremos, os genes de supressão de tumor têm todos esses “truques”</p><p>em sua “caixa de ferramentas” projetada para impedir que as células insurgentes</p><p>se tornem malignas</p><p> Rb: governador do ciclo celular</p><p>- RB, um gene regulador negativo-chave do ciclo celular, é inativado direta ou</p><p>indiretamente na maioria dos cânceres humanos</p><p>- Nos casos do retinoblastoma familiar, uma cópia defeituosa do gene RB está</p><p>presente na linhagem germinativa, de modo que apenas uma mutação somática</p><p>adicional é necessária para eliminar completamente a função de RB.</p><p>- RB exerce efeitos antiproliferativos ao controlar a transição G1 - para-S do</p><p>ciclo celular. Na sua forma ativa, a RB está hipofosforilada e se liga aos fatores</p><p>de transcrição E2F. Esta interação evita a transcrição de genes como a ciclina</p><p>E que são necessários para a replicação do DNA e, portanto, as células</p><p>permanecem aprisionadas em G1 .</p><p>- A sinalização do fator de crescimento leva à expressão de ciclina D, ativação</p><p>de complexos de ciclina D-CDK4/6, inativação de RB por fosforilação e,</p><p>portanto, liberação de E2F.</p><p>- A perda de controle do ciclo celular é fundamental para a transformação</p><p>maligna. Quase todos os cânceres apresentam o ponto de controle G1</p><p>desativado devido à mutação do gene RB ou genes que afetam a função da RB,</p><p>como ciclina D, CDK4 e CDKIs</p><p> Gene p53</p><p>- O gene TP53 codifica a proteína p53, o monitor central do estresse na célula,</p><p>que pode ser ativada por anóxia, sinalização inadequada por oncogene ou dano</p><p>ao DNA. A p53 ativada controla a expressão e a atividade dos genes envolvidos</p><p>na parada do ciclo celular, reparo do DNA, senescência e apoptose.</p><p>- O dano ao DNA leva à ativação de p53 por fosforilação. A p53 ativada</p><p>impulsiona a transcrição de CDKN1A (p21), que impede a fosforilação de RB,</p><p>causando, portanto, um bloqueio de G1 -S no ciclo celular. Essa pausa permite</p><p>que as células reparem o dano ao DNA.</p><p> Via do Fator de Crescimento Tranformante-B</p><p>- O TGF-β inibe a proliferação de muitos tipos de células por ativação de genes</p><p>que inibem o crescimento, como CDKIs e supressão de genes que promovem</p><p>o crescimento, como MYC e aqueles que codificam ciclinas</p><p>- A função TGF-β está comprometida em muitos tumores por mutações em</p><p>seus receptores (cólon, estômago, endométrio) ou por mutação de inativação</p><p>de genes SMAD que traduzem a sinalização de TGF-β (pâncreas)</p><p>3) METABOLISMO CELULAR ALTERADO</p><p>- Mesmo na presença de oxigênio suficiente, as células cancerosas demonstram</p><p>uma forma distinta de metabolismo celular caracterizada por altos níveis de</p><p>absorção de glicose e maior conversão de glicose em lactato (fermentação)</p><p>através da via glicolítica.</p><p>- Este fenômeno, chamado efeito Warburg, e também conhecido</p><p>como glicólise aeróbica</p><p>- Clinicamente, a “fome por glicose” dos tumores é usada para visualizar</p><p>tumores através da tomografia por emissão de pósitrons (PET), em que se</p><p>injeta nos pacientes uma solução à base de 18F-fluorodesoxiglicose, um</p><p>derivado não metabolizável de glicose que é preferencialmente absorvido pelas</p><p>células tumorais. A maioria dos tumores é PET-positiva, e os que crescem</p><p>rapidamente são marcadamente positivos.</p><p>- As vias metabólicas (como as vias de sinalização) em células normais e</p><p>cancerosas ainda estão sendo elucidadas e os detalhes são complexos, mas na</p><p>essência do efeito Warburg encontra-se uma questão simples: por que é</p><p>vantajoso para uma célula cancerosa contar aparentemente com uma glicólise</p><p>ineficiente (que gera duas moléculas de ATP por molécula de glicose) em vez</p><p>da fosforilação oxidativa (que gera até 36 moléculas de ATP por molécula de</p><p>glicose)?</p><p>- Ao ponderar esta questão, é importante reconhecer que as células normais</p><p>que proliferam rapidamente, como os tecidos embrionários e os linfócitos,</p><p>durante as respostas imunes, também dependem da fermentação aeróbica.</p><p>- Assim, “o metabolismo de Warburg” não é especifico do câncer, mas é uma</p><p>propriedade geral de células em crescimento que se torna “fixa” nas células</p><p>cancerígenas</p><p>- A resposta a este enigma é simples: a glicólise aeróbica fornece às células</p><p>tumorais, que se dividem rapidamente, os intermediários metabólicos</p><p>necessários para a síntese de componentes celulares, enquanto a fosforilação</p><p>oxidativa mitocondrial não</p><p>- A razão pela qual as células em crescimento “confiam” na glicólise aeróbica</p><p>torna-se facilmente perceptível quando se considera que uma célula em</p><p>crescimento tem uma estrita necessidade biossintética; ela deve duplicar todos</p><p>os seus componentes celulares – DNA, RNA, proteínas, lipídeos e organelas –</p><p>antes de poder dividir e produzir duas células filhas.</p><p>- Enquanto a fosforilação oxidativa produz ATP abundante, não consegue</p><p>produzir quaisquer grupamentos de carbono que possam ser usados para</p><p>construir os componentes celulares necessários para o crescimento (proteínas,</p><p>lipídeos e ácidos nucleicos)</p><p>- Mesmo as células que não estão crescendo ativamente devem desviar alguns</p><p>intermediários metabólicos, a partir da fosforilação oxidativa, para sintetizar</p><p>macromoléculas que são necessárias para a manutenção celular</p><p>- Em contrapartida, nas células que crescem ativamente, apenas uma pequena</p><p>fração da glicose celular é desviada através da via da fosforilação oxidativa, de</p><p>modo que, em média, cada molécula de glicose metabolizada produz</p><p>aproximadamente quatro moléculas de ATP.</p><p>- Presumivelmente, esse equilíbrio (fortemente tendencioso à fermentação</p><p>aeróbica, com um pouco de fosforilação oxidativa) atinge um “ponto ideal”</p><p>metabólico que é ótimo para o crescimento. Conclui-se que as células em</p><p>crescimento dependem do metabolismo mitocondrial.</p><p>- No entanto, uma função importante das mitocôndrias nas células em</p><p>crescimento não é gerar ATP, mas realizar reações que geram intermediários</p><p>metabólicos que podem ser desviados e utilizados como precursores na síntese</p><p>de blocos (substratos) para a construção celular.</p><p>- Como pode ser pressuposto, a reprogramação metabólica</p><p>é produzida por</p><p>cascatas de sinalização a jusante dos receptores de fatores de crescimento, as</p><p>mesmas vias que estão desreguladas por mutações em oncogenes e genes</p><p>supressores de tumor nos cânceres.</p><p>- Desse modo, enquanto nas células normais que se dividem rapidamente a</p><p>glicólise aeróbia cessa quando o tecido não está em crescimento, nas células</p><p>cancerosas essa reprogramação persiste devido à ação dos oncogenes e à perda</p><p>da função dos genes supressores de tumor.</p><p>a. Sinalização do receptor do fator de crescimento. Além de</p><p>transmitir sinais de crescimento para o núcleo, os sinais dos</p><p>receptores do fator de crescimento também influenciam o</p><p>metabolismo, aumentando a captação de glicose e inibição da</p><p>atividade da piruvato cinase, que catalisa o último passo na via</p><p>glicolítica, a conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato. Isso cria</p><p>um efeito de represamento que leva ao acúmulo de intermediários</p><p>glicolíticos a montante, que são conduzidos para síntese de DNA,</p><p>RNA e proteína</p><p>b. Sinalização RAS. Os sinais a jusante do RAS regulam</p><p>positivamente a atividade de transportadores de glicose e de</p><p>múltiplas enzimas glicolíticas, aumentando assim a glicólise;</p><p>promovem o desvio de intermediários mitocondriais para vias que</p><p>conduzem à biossíntese de lipídeos; e estimulam os fatores que são</p><p>necessários para a síntese proteica</p><p>c. MYC. Conforme mencionado anteriormente, as vias pró-</p><p>crescimento aumentam a expressão do fator de transcrição MYC,</p><p>que conduz a mudanças na expressão gênica que suportam o</p><p>metabolismo anabólico e o crescimento celular. Entre os genes</p><p>regulados positivamente pelo MYC estão aqueles para várias enzimas</p><p>glicolíticas e glutaminase, que é necessária para a utilização</p><p>mitocondrial da glutamina, uma fonte-chave de grupamentos de</p><p>carbono necessárias para a biossíntese de blocos de construção</p><p>celulares.</p><p>- O outro lado da moeda é que os supressores de tumor muitas vezes inibem</p><p>as vias metabólicas que sustentam o crescimento. Já discutimos o efeito de</p><p>“frenagem” dos supressores de tumor NF1 e PTEN em sinais a jusante dos</p><p>receptores do fator de crescimento e RAS, permitindo-lhes opor-se ao efeito</p><p>Warburg.</p><p>- Na verdade, pode ser que muitos (e talvez todos) supressores de tumores que</p><p>induzem uma parada de crescimento eliminem o efeito Warburg.</p><p>- Além do efeito Warburg, existem dois outros vínculos entre o metabolismo</p><p>e o câncer que são suficientemente importantes para merecer uma breve</p><p>menção, autofagia e um conjunto incomum de mutações oncogênicas que</p><p>levam à geração de oncometabólitos, pequenas moléculas que parecem</p><p>contribuir diretamente para o estado transformado.</p><p> Autofagia</p><p>- A autofagia é um estado grave de deficiência de nutrientes no qual as células</p><p>não apenas interrompem seu crescimento, mas também canibalizam suas</p><p>próprias organelas, proteínas e membranas como fontes de carbono para</p><p>produção de energia</p><p>- As células tumorais muitas vezes parecem ser capazes de crescer em</p><p>condições ambientais marginais sem desencadear a autofagia, sugerindo que as</p><p>vias que induzem a autofagia estão desreguladas.</p><p>- De acordo com isso, vários genes que promovem a autofagia são supressores</p><p>de tumores. Contudo, se a autofagia for sempre ruim do ponto de vista</p><p>tumoral, no entanto, continua sendo uma questão de investigação e debate</p><p>ativo.</p><p>- Por exemplo, em condições de grave privação de nutrientes, as células</p><p>tumorais podem usar a autofagia para se tornar “adormecidas”, um estado de</p><p>hibernação metabólica que permite que as células sobrevivam a tempos difíceis</p><p>por longos períodos.</p><p>- Acredita-se que tais células sejam resistentes a terapias que eliminam as células</p><p>que se dividem ativamente e, portanto, podem ser responsáveis por falhas</p><p>terapêuticas. Assim, a autofagia pode ser um evento amigo ou inimigo do</p><p>tumor, dependendo de como as vias de sinalização que a regulam estão</p><p>“conectadas” em um determinado tumor</p><p> Oncometabolismo</p><p>- Outro grupo surpreendente de alterações genéticas descobertas através de</p><p>estudos de sequenciamento do genoma do tumor são as mutações em enzimas</p><p>que participam do ciclo de Krebs. Destas, as mutações na isocitrato</p><p>desidrogenase (IDH) obtiveram o maior interesse, pois revelaram um novo</p><p>mecanismo de oncogênese denominado oncometabolismo</p><p>- Assim, de acordo com este cenário, a IDH mutada atua como uma</p><p>oncoproteína produzindo 2-HG, sendo considerada um oncometabólito</p><p>prototípico</p><p>3) EVASÃO DA MORTE</p><p>- As células tumorais frequentemente apresentam mutações em genes que</p><p>regulam a apoptose, tornando as células resistentes à morte celular</p><p>- A apoptose ou “morte celular programada” refere-se ao desmantelamento</p><p>ordenado das células em “corpos apoptóticos” que são retirados por células</p><p>vizinhas e fagocitados sem estimular a inflamação</p><p>- Você deve recordar que existem duas vias que levam à apoptose: a via</p><p>extrínseca, desencadeada pelos receptores de morte FAS e FAS-ligante; e a via</p><p>intrínseca (também conhecida como via mitocondrial), iniciada por</p><p>perturbações como perda de fatores de crescimento e danos ao DNA</p><p>- As células cancerosas estão sujeitas a uma série de estresses intrínsecos que</p><p>podem iniciar a apoptose, particularmente o dano ao DNA, mas também os</p><p>distúrbios metabólicos decorrentes do crescimento desregulado e da hipóxia</p><p>causada por suprimento sanguíneo insuficiente.</p><p>- Esses estresses são potencializados quando os tumores são tratados com</p><p>quimioterapia ou radioterapia, que eliminam as células tumorais ativando a via</p><p>intrínseca da apoptose.</p><p>- Assim, há forte pressão seletiva, tanto antes como durante a terapia, para que</p><p>as células cancerosas desenvolvam resistência aos estresses intrínsecos que</p><p>podem induzir a apoptose.</p><p>- Consequentemente, a evasão da apoptose pelas células cancerosas ocorre</p><p>principalmente por meio de mutações adquiridas e alterações na expressão</p><p>gênica que desativam os principais componentes da via intrínseca ou que</p><p>reajustaram o equilíbrio dos fatores reguladores, de modo a favorecer a</p><p>sobrevivência celular em face aos estresses intrínsecos</p><p>- Perda da função de TP53. Como já discutido, o TP53 está comumente</p><p>mutado em cânceres, quando do diagnóstico, e a frequência de mutações de</p><p>TP53 é ainda maior em tumores que recidivam após a terapia.</p><p>- Além da mutação de TP53, outras lesões nos cânceres prejudicam</p><p>indiretamente a função de p53, principalmente à amplificação de</p><p>MDM2, que codifica um inibidor de p53.</p><p>- A perda de função de p53 evita a regulação positiva de PUMA, um</p><p>membro BH3-only pró- apoptótico da família BCL2 que é um alvo</p><p>direto da p53. Como resultado, as células sobrevivem a níveis de</p><p>dano ao DNA e ao estresse celular que de outra forma resultariam</p><p>na sua morte</p><p>- Superexpressão de membros antiapoptóticos da família BCL2. A</p><p>superexpressão de BCL2 é um evento comum que protege as células tumorais</p><p>da apoptose e ocorre através de vários mecanismos. Um dos exemplos mais</p><p>bem compreendidos é o linfoma do tipo folicular</p><p>4) Potencial replicativo ilimitado</p><p>- As células tumorais, ao contrário das células normais, são capazes de</p><p>replicação ilimitada</p><p>- a maioria das células humanas normais tem capacidade de no máximo 70</p><p>duplicações. Posteriormente, as células perdem a capacidade de se dividir e</p><p>entram em senescência replicativa.</p><p>- Este fenômeno foi atribuído ao encurtamento progressivo dos</p><p>telômeros nas extremidades dos cromossomos</p><p>- Os telômeros marcadamente encurtados são reconhecidos pela maquinaria</p><p>de reparo do DNA como rupturas na cadeia dupla do DNA, levando a</p><p>interrupção do ciclo celular e senescência, mediada por TP53 e RB.</p><p>- Nas células em que os pontos de controle são ineficientes devido às mutações</p><p>em TP53 ou RB, a via de união não homóloga das extremidades é ativada,</p><p>como um último esforço para salvar a célula, juntando as extremidades</p><p>encurtadas de dois cromossomos</p><p>- Esse sistema de reparo ativado inadequadamente resulta em cromossomos</p><p>dicêntricos que são separados na anáfase, o que resulta</p><p>em novas quebras da</p><p>cadeia dupla do DNA.</p><p>- A instabilidade genômica resultante de repetidos ciclos de ruptura e fusão</p><p>eventualmente desencadeia uma catástrofe mitótica, caracterizada por</p><p>apoptose maciça</p><p>- Assim, para que os tumores adquiram a capacidade de crescer</p><p>indefinidamente, a perda de restrições de crescimento não é suficiente; tanto a</p><p>senescência celular quanto a catástrofe mitótica também devem ser evitadas</p><p>- Se, durante a “crise”, a célula consegue reativar a telomerase, os ciclos ponte-</p><p>fusão-ruptura cessam, e a célula pode evitar a morte.</p><p>- No entanto, durante este período de instabilidade genômica que precede a</p><p>ativação da telomerase, numerosas mutações podem se acumular, ajudando a</p><p>célula a marchar em direção à malignidade.</p><p>- A telomerase, ativa em células-tronco normais, está ausente ou presente em</p><p>níveis muito baixos na maioria das células somáticas. Em contrapartida, a</p><p>manutenção do telômero é encontrada em praticamente todos os tipos de</p><p>câncer.</p><p>- Em 85% a 95% dos cânceres, isso se deve a uma regulação positiva da enzima</p><p>telomerase. Alguns tumores usam outros mecanismos, denominados</p><p>alongamento alternativo dos telômeros, que dependem da recombinação do</p><p>DNA.</p><p>- De interesse é que, em um estudo sobre a progressão do adenoma colônico</p><p>para adenocarcinoma colônico, as lesões iniciais apresentavam elevado grau de</p><p>instabilidade genômica com baixa expressão da telomerase, enquanto as lesões</p><p>malignas apresentavam cariótipos complexos com elevados níveis de atividade</p><p>da telomerase, compatível com um modelo de tumorigênese conduzida pelo</p><p>telômero no câncer humano.</p><p>- Assim, parece que, nesse modelo, a proliferação desregulada em tumores</p><p>incipientes leva ao encurtamento do telômero, seguido por instabilidade</p><p>cromossômica e acúmulo de mutações. Se a telomerase for então reativada</p><p>nessas células, os telômeros são estendidos e essas mutações se tornam fixas, o</p><p>que contribui para o crescimento tumoral.</p><p>5) Angiogênese sustentada</p><p>6) Invasão e metástases</p><p>7) Evasão ao sistema imune</p><p>8) Inflamação promotora tumoral como facilitadora da malignidade</p><p>- Os cânceres infiltrativos provocam uma reação inflamatória crônica. Em</p><p>pacientes com câncer avançado, essa reação inflamatória pode ser tão extensa</p><p>que causa sinais e sintomas sistêmicos, como a anemia (a chamada “anemia da</p><p>doença crônica”), fadiga e caquexia.</p><p>- No entanto, os estudos realizados em modelos animais sobre cânceres</p><p>sugerem que as células inflamatórias também modificam o microambiente do</p><p>tumor para permitir muitas das características do câncer.</p><p>- Esses efeitos podem ser resultantes de interações diretas entre células</p><p>inflamatórias e células tumorais, ou através de efeitos indiretos de células</p><p>inflamatórias em outras células estromais, em particular, fibroblastos</p><p>associados ao câncer e células endoteliais.</p><p>- Os efeitos promovidos pelas células inflamatórias e células estromais no</p><p>câncer incluem:</p><p>a) Liberação de fatores que promovem a proliferação. Os leucócitos infiltrantes</p><p>e as células estromais ativadas secretam vários fatores de crescimento, como o</p><p>EGF, e as proteases que podem liberar fatores de crescimento a partir da matriz</p><p>extracelular (ECM)</p><p>b) Remoção de supressores de crescimento. Conforme mencionado</p><p>anteriormente, o crescimento de células epiteliais é suprimido pelas interações</p><p>célula-célula e MEC-célula. As proteases liberadas por células inflamatórias</p><p>podem degradar as moléculas de adesão que medeiam essas interações,</p><p>eliminando uma barreira ao crescimento.</p><p>c) Maior resistência à morte celular. O desprendimento de células epiteliais da</p><p>membrana basal e das interações célula-célula pode levar a uma forma</p><p>particular de morte celular programada chamada anoiquia. Suspeita-se que os</p><p>macrófagos associados a tumores possam prevenir a anoiquia ao expressar</p><p>moléculas de adesão, como integrinas que promovem interações físicas diretas</p><p>com as células tumorais.</p><p>d) Angiogênese. As células inflamatórias liberam numerosos fatores, incluindo</p><p>o VEGF, que estimulam a angiogênese.</p><p>e) Invasão e metástase. As proteases liberadas a partir de macrófagos</p><p>promovem a invasão do tecido através da remodelação da MEC, enquanto</p><p>fatores como o TNF e o EGF podem estimular diretamente a mobilidade</p><p>celular tumoral. Como mencionado anteriormente, outros fatores liberados a</p><p>partir das células estromais, como TGF-β, podem promover a transição</p><p>epitelial-mesenquimal (EMT), que pode ser um evento-chave no processo de</p><p>invasão e metástase</p><p>f) Evasão da destruição imune. Observa-se que uma variedade de fatores</p><p>solúveis liberados por macrófagos e outras células estromais contribuem para</p><p>um microambiente tumoral imunossupressor. Os principais suspeitos incluem</p><p>TGF-β e outros fatores que favorecem o recrutamento de células reguladoras</p><p>T imunossupressoras ou supressão da função das células T citotóxicas CD8+</p><p>. Além disso, há evidências abundantes em modelos de câncer e evidências</p><p>emergentes em doenças humanas de que o câncer avançado contém</p><p>principalmente macrófagos ativados (M2). Os macrófagos M2 produzem</p><p>citocinas que promovem a angiogênese, a proliferação de fibroblastos e a</p><p>deposição de colágeno, todos eles são comumente observados em cânceres</p><p>invasivos e na cicatrização de feridas, dando origem ao conceito de que os</p><p>cânceres são “feridas que não curam</p><p>- O conhecimento geral sobre como os cânceres “manipulam” as células</p><p>inflamatórias para sustentar seu crescimento e sobrevivência permanece</p><p>incompleto.</p><p>- No entanto, resultados de estudos com animais são intrigantes e aumentam a</p><p>possibilidade de terapias direcionadas à inflamação induzida pelo tumor e suas</p><p>consequências.</p><p>- Um exemplo de uma dessas intervenções envolve o ácido acetilsalicílico</p><p>(Aspirina®) e outros inibidores da COX-2, cujo uso está associado à</p><p>diminuição do risco de câncer colorretal em diversos estudos epidemiológicos</p><p>MICROAMBIENTE E O CÂNCER</p><p>- Enquanto as células cancerosas em um tumor são as portadoras de mutações</p><p>perigosas e costumam ser anormais, existem outras células no tumor –</p><p>especialmente aquelas de suporte do tecido conectivo, ou estroma – que estão</p><p>longe de serem espectadores passivos.</p><p>- O desenvolvimento de um tumor baseia-se em uma comunicação entre</p><p>células tumorais e o estroma tumoral, assim como o desenvolvimento</p><p>normal de órgãos epiteliais necessita da comunicação entre células epiteliais e</p><p>células mesenquimais</p><p>- O estroma fornece uma estrutura para o tumor. Ele é composto de</p><p>tecido conectivo normal contendo fibroblastos e leucócitos</p><p>inflamatórios, assim como células endoteliais que formam vasos</p><p>sanguíneos e linfáticos associadas a pericitos e células musculares lisas</p><p>- Com a progressão do carcinoma, as células cancerosas induzem</p><p>modificações no estroma pela secreção de proteínas de sinalização que</p><p>alteram o comportamento das células do estroma e também enzimas</p><p>proteolíticas que modificam a matriz extracelular.</p><p>- As células estrômicas, por sua vez, secretam proteínas de sinalização que</p><p>estimulam o crescimento das células cancerosas e a divisão celular,</p><p>assim como proteases que remodelam a matriz extracelular.</p><p>- Dessa forma, o tumor e seu estroma se desenvolvem juntos, como erva</p><p>daninha no ecossistema que eles invadem, e o tumor se torna dependente das</p><p>células do seu estroma</p><p>CÉLULAS CANCEROSAS DEVEM VIVER E PROLIFERAR</p><p>EM AMBIENTE INÓSPITO</p><p>- Em geral, as células cancerosas precisam migrar e se multiplicar para</p><p>novos locais no corpo com o intuito de nos matar, processo chamado de</p><p>metástase. Esse é o aspecto mais letal do câncer – e o menos compreendido</p><p>–, responsável por 90% das mortes associadas a ele.</p><p>- A partir da disseminação pelo corpo, o câncer se torna quase impossível</p><p>de erradicar, tanto por cirurgia como por radioterapia local.</p><p>- A metástase também é um processo de muitas etapas: primeiro, as células</p><p>devem desprender-se do tumor primário, invadir o tecido local e os</p><p>vasos, mover-se ao longo da circulação, deixar</p><p>os vasos e, então,</p><p>estabelecer uma nova colônia em locais distantes</p><p>- Para uma célula cancerosa tornar-se perigosa, ela deve se livrar dos freios</p><p>que controlam a célula normal mantendo-a no seu local e não</p><p>permitindo que invada tecidos vizinhos.</p><p>- Assim, a invasividade é uma das propriedades definidas de tumores</p><p>malignos que se apresentam com um padrão de crescimento</p><p>desorganizado, com bordas irregulares e com extensões nos tecidos</p><p>circunvizinhos</p><p>- Apesar de os mecanismos moleculares não serem bem compreendidos, a</p><p>invasividade certamente requer a ruptura dos mecanismos de adesão que em</p><p>geral conservam as células unidas às suas vizinhas e à matriz extracelular.</p><p>- Para os carcinomas, essa mudança se assemelha à transição epitelial-</p><p>mesenquimal (EMT) que ocorre em alguns tecidos epiteliais durante o</p><p>desenvolvimento normal.</p><p>- A próxima etapa na metástase – o estabelecimento de colônias em</p><p>órgãos distantes – inicia-se com a entrada de células tumorais na</p><p>circulação: as células cancerosas invasivas devem penetrar a parede dos</p><p>vasos sanguíneos e linfáticos.</p><p>- Os vasos linfáticos são maiores e têm paredes mais fracas do que os</p><p>vasos sanguíneos, permitindo que as células cancerosas entrem em</p><p>pequenos aglomerados; esses aglomerados podem ficar presos nos</p><p>linfonodos, dando origem a metástases nos linfonodos.</p><p>- Ao contrário, as células cancerosas que entram na corrente sanguínea parecem</p><p>estar sozinhas.</p><p>- De todas as células que entram no sistema linfático ou na corrente sanguínea,</p><p>apenas uma pequena fração consegue atingir seu objetivo final, alojar-se em um</p><p>novo local, sobreviver, proliferar e tornar-se fundadora de metástases</p><p>Angiogênese</p><p>- Mesmo que um tumor sólido possua todas as aberrações genéticas necessárias</p><p>para a sua transformação maligna, ele não pode crescer além de 1 a 2 mm de</p><p>diâmetro, a menos que tenha a capacidade de induzir angiogênese.</p><p>- Assim como os tecidos normais, os tumores necessitam de suprimento de</p><p>oxigênio e nutrientes e remoção de resíduos; presumivelmente, uma zona de 1</p><p>a 2 mm representa a distância máxima através da qual o oxigênio, os nutrientes</p><p>e os resíduos podem se difundir a partir dos vasos e para os vasos sanguíneos.</p><p>- Os cânceres em crescimento estimulam a neoangiogênese, durante a qual os</p><p>vasos “brotam” de capilares previamente existentes.</p><p>- Neovascularização exerce um duplo efeito sobre o crescimento do tumor: a</p><p>perfusão supre a necessidade de nutrientes e oxigênio e as células endoteliais</p><p>recém-formadas estimulam o crescimento de células tumorais adjacentes por</p><p>secreção de fatores de crescimento, como fatores de crescimento semelhante à</p><p>insulina (IGFs) e PDGF.</p><p>- Embora a vasculatura tumoral resultante seja efetiva na liberação de</p><p>nutrientes e na remoção de resíduos, não é inteiramente normal; os vasos são</p><p>mais permeáveis e dilatados, com um padrão de conexão aleatório,</p><p>características que podem ser visualizadas em angiogramas.</p><p>- Ao permitir que as células tumorais tenham acesso a esses vasos anormais, a</p><p>angiogênese também contribui para a metástase. A angiogênese é, portanto,</p><p>uma faceta essencial da malignidade.</p><p>- Dessa forma, como os tumores em crescimento desenvolvem um adequado</p><p>suprimento vascular? O paradigma atual é que a angiogênese é controlada por</p><p>um equilíbrio entre os promotores e os inibidores da angiogênese; nos tumores</p><p>angiogênicos, este equilíbrio é desviado em favor dos promotores.</p><p>- No início de seu desenvolvimento, a maioria dos tumores humanos não induz</p><p>angiogênese. Sem reserva de nutrientes, esses tumores permanecem pequenos</p><p>ou in situ, possivelmente por anos, até que uma alteração angiogênica encerre</p><p>este estado de quiescência vascular.</p><p>- A base molecular da promoção angiogênica envolve aumento da produção de</p><p>fatores angiogênicos e/ou perda de inibidores angiogênicos.</p><p>- Esses fatores podem ser produzidos pelas próprias células tumorais ou por</p><p>células inflamatórias (p. ex., macrófagos) ou células residentes no estroma (p.</p><p>ex., fibroblastos associados a tumores).</p><p>- As proteases, elaboradas pelas células tumorais ou por células estromais em</p><p>resposta ao tumor, também estão envolvidas na regulação do equilíbrio entre</p><p>fatores angiogênicos e antiangiogênicos.</p><p>- Muitas proteases podem liberar fatores de crescimento de fibroblastos básicos</p><p>(bFGF) pró-angiogênicos que são armazenados na MEC; inversamente, os</p><p>inibidores da angiogênese, a angiostatina e a endostatina são produzidos por</p><p>clivagem proteolítica do plasminogênio e do colágeno, respectivamente.</p><p>- O equilíbrio local dos fatores angiogênicos e antiangiogênicos é influenciado</p><p>por vários fatores</p><p>a) A falta relativa de oxigênio devido à hipóxia estabiliza o HIF1α,</p><p>um fator de transcrição sensível ao oxigênio mencionado</p><p>anteriormente, que então ativa a transcrição de citocinas pró-</p><p>angiogênicas, como VEGF. Esses fatores criam um gradiente</p><p>angiogênico que estimula a proliferação de células endoteliais e</p><p>orienta o crescimento de novos vasos em direção ao tumor</p><p>b) Mutações envolvendo genes supressores de tumor e oncogenes</p><p>nos cânceres também favorecem o equilíbrio em favor da</p><p>angiogênese. Por exemplo, a p53 estimula a expressão de moléculas</p><p>antiangiogênicas, como a trombospondina-1, e reprime a expressão</p><p>de moléculas pró1angiogênicas, como o VEGF. Assim, a perda da</p><p>p53 nas células tumorais proporciona um ambiente mais permissivo</p><p>para angiogênese</p><p>c) A transcrição do VEGF também é influenciada por sinais da via</p><p>das RAS-MAP-cinases, e as mutações de ganho de função no RAS</p><p>ou MYC aumentam a produção de VEGF. Notavelmente, níveis</p><p>elevados de VEGF podem ser detectados no soro e na urina de uma</p><p>fração significativa de pacientes com câncer.</p><p>- A ideia de que a angiogênese é essencial para que os tumores sólidos cresçam</p><p>até tamanhos clinicamente significativos proporcionou um poderoso ímpeto</p><p>para o desenvolvimento de agentes terapêuticos que bloqueiam a angiogênese.</p><p>- Atualmente, esses agentes compõem uma parte do arsenal que os oncologistas</p><p>usam contra o câncer; um exemplo cardinal é o bevacizumab, um anticorpo</p><p>monoclonal que neutraliza a atividade do VEGF e está aprovado para o uso</p><p>no tratamento de vários cânceres.</p><p>- No entanto, os inibidores da angiogênese não foram tão eficazes como</p><p>inicialmente esperava-se; eles podem prolongar a vida, mas, em geral, por</p><p>apenas alguns meses e com um elevado custo financeiro.</p><p>- Os mecanismos que estão subjacentes à persistência e à progressão dos</p><p>cânceres diante da terapia com inibidores da angiogênese ainda não estão</p><p>claros.</p><p>- O benefício modesto da terapia antiangiogênica realça a natureza perniciosa</p><p>dos cânceres avançados, que podem até mesmo se esquivar de terapias</p><p>direcionadas para células de suporte estromais, como o endotélio.</p><p>- As melhorias só são possíveis com a maior compreensão das “vias de fuga”</p><p>através das quais as células tumorais evitam os efeitos dos inibidores da</p><p>angiogênese que estão sendo usados.</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>- Quase todos os tecidos dependem de um suprimento de sangue, e o</p><p>suprimento de sangue depende de células endoteliais, que formam o</p><p>revestimento dos vasos sanguíneos</p><p>- Se não fossem as células endoteliais que estendem e remodelam a rede</p><p>de vasos sanguíneos, o crescimento e o reparo dos tecidos seriam</p><p>impossíveis.</p><p>- O tecido canceroso é tão dependente do suprimento de sangue como</p><p>o tecido normal, e isso levou a um aumento do interesse pela biologia</p><p>da célula endotelial, na esperança de que possa ser possível bloquear o</p><p>crescimento de tumores atacando as células endoteliais que lhes trazem</p><p>nutrição.</p><p>FORMAÇÃO DE NOVOS VASOS</p><p>- A formação de vasos sanguíneos no embrião e nas membranas</p><p>extraembrionárias, durante a 3ª semana, começa quando as células</p><p>mesenquimais se diferenciam em precursores das células endoteliais, ou</p><p>angioblastos (células formadoras de vasos).</p><p>- A formação do sistema vascular embrionário envolve dois processos, a</p><p>vasculogênese e a angiogênese.</p><p>- A vasculogênese</p><p>é a formação de novos canais vasculares pela</p><p>união de precursores individuais celulares (angioblastos).</p><p>- A angiogênese é a formação de novos vasos pelo brotamento</p><p>e ramificação de vasos preexistentes</p><p>- O mesenquima se diferencia em angioblastos, este que se</p><p>liga ao outro e forma a vasculogênese</p><p>- Células mesenquimais ⇀ Viram embrioblastos</p><p>Angioblastos ⇀ Se juntam a ilhotas</p><p>Ilhotas ⇀ Surgem cavidades e angioblastos se achatam ⇀ Endotélio</p><p>Várias cavidades ⇀ Vasos ⇀ Angiogênese</p><p>- As células mesenquimais ao redor dos vasos sanguíneos endoteliais primitivos</p><p>se diferenciam nos elementos de tecido muscular e tecido conjuntivo da parede</p><p>dos vasos sanguíneos.</p><p>- As células sanguíneas se desenvolvem a partir de células endoteliais</p><p>especializadas (epitélio hematogênico) dos vasos à medida que eles crescem na</p><p>vesícula umbilical e no alantoide ao final da terceira semana e depois em locais</p><p>especializados ao longo da aorta dorsal. Células sanguíneas progenitoras</p><p>também se originam diretamente de células-tronco hematopoiéticas.</p><p>- As células endoteliais da extremidade que abrem caminho para o crescimento</p><p>de capilares normais não apenas se parecem com cones de crescimento</p><p>neuronal, mas também respondem de forma semelhante aos sinais no</p><p>ambiente.</p><p>- De fato, muitas das moléculas de orientação envolvidas são as mesmas,</p><p>incluindo netrinas, slits e efrinas mencionadas em nossa descrição de</p><p>desenvolvimento neuronal no capítulo anterior.</p><p>- Os receptores correspondentes são expressos nas células da extremidade e</p><p>guiam o broto vascular ao longo de vias específicas no embrião,</p><p>frequentemente em paralelo com os nervos.</p><p>- Porém, talvez a mais importante das moléculas de orientação para as células</p><p>endoteliais seja uma que está dedicada sobremaneira ao controle do</p><p>desenvolvimento vascular: o fator de crescimento endotelial vascular, ou</p><p>VEGF</p><p>FATOR DE CRESCIMENTO ENDOTELIAR VASCULAR</p><p>- Células que necessitam de um suprimento sanguíneo liberam VEGF</p><p>- Quase todas as células, em praticamente todos os tecidos de um vertebrado,</p><p>estão localizadas a uma distância de 50 a 100 mm de um capilar sanguíneo</p><p>- Os irritantes e as infecções locais também causam uma proliferação de novos</p><p>capilares, a maioria dos quais regride e desaparece quando a inflamação</p><p>diminuem</p><p>- Em todos esses casos, as células endoteliais invasoras respondem a sinais</p><p>produzidos pelo tecido que elas invadem. Os sinais são complexos, mas</p><p>um papel-chave é desempenhado pelo fator de crescimento endotelial</p><p>vascular (VEGF).</p><p>- A regulação do crescimento do vaso sanguíneo, para corresponder às</p><p>necessidades do tecido, depende do controle de produção de VEGF, por</p><p>meio de mudanças na estabilidade de seu mRNA e em sua taxa de</p><p>transcrição</p><p>- O último controle é relativamente bem compreendido. Uma carência de</p><p>oxigênio, em quase qualquer tipo de célula, causa um aumento no nível</p><p>intracelular de um fator de transcrição chamado fator induzido por</p><p>hipoxia 1a (HIF1a)</p><p>- O HIF1a estimula a transcrição do gene Vegf (e de outros genes cujos</p><p>produtos são necessários quando o suprimento de oxigênio está baixo).</p><p>1) A proteína VEGF é secretada, difunde-se pelo tecido e atua sobre as</p><p>células endoteliais próximas, estimulando-as a proliferar, a produzirem</p><p>proteases para ajudá-las a digerir seu caminho ao longo da lâmina basal</p><p>do capilar, ou da vênula de origem, e a formar brotos.</p><p>2) As células da extremidade dos brotos detectam o gradiente de VEGF</p><p>e movem-se na direção da fonte deste</p><p>3) À medida que vasos novos se formam, trazendo sangue para o tecido,</p><p>a concentração de oxigênio se eleva. A atividade de HIF1a então diminui, a</p><p>produção de VEGF é encerrada, e a angiogênese chega a uma pausa</p><p>CONTROLE POR SINAIS DAS CÉLULAS ENDOTELIAIS</p><p>- A rede vascular é remodelada continuamente enquanto ela cresce e se adapta.</p><p>Um vaso recém-formado pode ficar mais espesso; ou dele podem brotar ramos</p><p>laterais; ou pode regredir.</p><p>- As próprias células musculares lisas ou de outros tecidos conectivos que</p><p>formam uma camada em torno do endotélio ajudam a estabilizar os vasos</p><p>enquanto eles aumentam sua espessura.</p><p>- Esse processo de formação da parede do vaso inicia-se com o recrutamento</p><p>de pericitos. Um número pequeno destas células migra em companhia das</p><p>células da haste, pela parte externa de cada broto endotelial.</p><p>- O recrutamento e a proliferação de pericitos e células musculares lisas para</p><p>formar uma parede de vaso depende do fator B de crescimento derivado de</p><p>plaqueta (PDGF-B) secretado pelas células endoteliais e dos receptores de</p><p>PDGF nos pericitos e nas células musculares lisas.</p><p>- Em mutantes nos quais falta essa proteína sinalizadora ou seu receptor, essas</p><p>células da parede do vaso estão ausentes em muitas regiões</p><p>- Como resultado, os vasos sanguíneos embrionários desenvolvem</p><p>microaneurismas – dilatações patológicas microscópicas – que, por fim,</p><p>rompem-se, assim como outras anormalidades, que refletem a importância da</p><p>troca de sinais em ambas as direções entre as células externas da parede do vaso</p><p>e as células endoteliais</p><p>TIPOS DIFERENTES DE CÉLULAS ENDOTELIAIS FORMAM</p><p>TIPOS DIFERENTES DE VASOS</p><p>- Para criar um circuito novo para fluxo de sangue, um broto vascular</p><p>deve continuar a crescer até encontrar outro broto ou vaso com o qual</p><p>ele possa conectar-se.</p><p>- Provavelmente, as regras de conexão têm de ser seletivas, para evitar a</p><p>formação de circuitos curtos indesejáveis e para manter os sistemas</p><p>sanguíneo e linfático adequadamente separados.</p><p>- Na verdade, células endoteliais de vasos arteriais, venosos e linfáticos</p><p>em desenvolvimento expressam genes diferentes e têm propriedades de</p><p>superfície diferentes.</p><p>- Evidentemente, essas diferenças ajudam a orientar os vários tipos de</p><p>vasos ao longo de diferentes vias, controlam a formação seletiva de</p><p>conexões e dirigem o desenvolvimento de diferentes tipos de paredes à</p><p>medida que o vaso aumenta.</p><p>- Por exemplo, as células endoteliais arteriais, ao menos no embrião,</p><p>expressam a proteína transmembrana efrinaB2, enquanto as células</p><p>endoteliais venosas expressam a proteína receptora</p><p>correspondente, EphB4</p><p>- Estas moléculas medeiam a sinalização em locais de contato célula-</p><p>célula e são essenciais ao desenvolvimento de uma rede de vasos</p><p>corretamente organizada.</p><p>- A expressão da proteína reguladora de gene Prox1 distingue as células</p><p>endoteliais de vasos linfáticos das células endoteliais arteriais e venosas.</p><p>- Este gene ativa um subgrupo de células endoteliais na parede de uma grande</p><p>veia no embrião (a veia cardinal), convertendo-as em progenitoras linfáticas.</p><p>- A partir destas, toda a vascularização linfática deriva-se por brotamento,</p><p>como descrito anteriormente.</p><p>- A Prox1 faz as células endoteliais linfáticas expressarem receptores</p><p>para um membro diferente da família VEGF de moléculas de controle,</p><p>bem como proteínas que evitam que as células linfáticas formem conexões com</p><p>vasos sanguíneos</p><p>TUMORES INDUZEM ANGIOGÊNESE</p><p>- Em adição a todos os requerimentos descritos anteriormente, para crescer, o</p><p>tumor tem que recrutar um suprimento de sangue adequado para ter</p><p>uma quantidade desejável de oxigênio e nutrientes.</p><p>- Assim, angiogênese, a formação de novos vasos sanguíneos, é requerida para</p><p>que o tumor cresça além de um determinado tamanho.</p><p>- Como os tecidos normais, os tumores atraem o suprimento sanguíneo pela</p><p>secreção de sinais angiogênicos.</p><p>- Tais sinais são produzidos em resposta à hipoxia, que começa a afetar</p><p>as células à medida que o tumor se expande além de um milímetro ou</p><p>dois em diâmetro.</p><p>- A hipoxia ativa uma alteração angiogênica, que aumenta o suprimento</p><p>de sangue pelo aumento do nível de fator induzível de hipoxia (HIF-1α,</p><p>hypoxia inducible factor-1α) um gene de uma proteína reguladora descrita no</p><p>Capítulo 23; esta proteína, por sua vez, ativa a transcrição de genes que</p><p>codificam fatores pró-angiogênicos, como o fator de crescimento</p><p>vascular endotelial (VEGF, vascular</p><p>endothelial growth factor).</p><p>- Essas proteínas secretadas atraem células endoteliais e estimulam o</p><p>crescimento de novos vasos sanguíneos.</p><p>- Tais vasos não só ajudam o tumor no suprimento de oxigênio e</p><p>nutrientes, como também criam uma via de escape para as células</p><p>cancerosas formarem metástase.</p><p>- No entanto, os novos vasos são malfeitos, heterogêneos em diâmetro e</p><p>frágeis, e ainda possuem muitas ramificações com extremidades mortas.</p><p>- Tais anormalidades, que provavelmente resultam de um balanço</p><p>anormal de moléculas sinalizadoras, levam a um suprimento</p><p>irregular de sangue para o tumor, ajudando a criar novas</p><p>regiões de hipoxia</p><p>- Hipoxia, por sua vez, seleciona células cancerosas mutantes que são melhor</p><p>adaptadas para sobreviver em um ambiente inóspito e estressante, o que</p><p>significa células com maior malignidade.</p><p>- Finalmente, o crescimento tumoral depende de um suprimento adequado de</p><p>sangue, e os vasos defeituosos que são atraídos para o tumor são um alvo óbvio</p><p>para quimioterapia, como discutiremos adiante.</p>