resumo processo de envelhecimento

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Referências 
Freitas - Tratado
Alberts - fundamentos da bio celular
The Hallmarks of aging
Inflamaging - SBGG
1 - Explicar o processo de envelhecimento e suas teorias + (5) descrever as modificações neuroendócrinas da velhice
1. Processo de Envelhecimento
O envelhecimento é um fenômeno multifatorial e progressivo, caracterizado por redução da reserva funcional, aumento da vulnerabilidade a estressores e maior risco de doenças e morte. Não é um processo uniforme — cada tecido e sistema apresenta declínio em ritmos diferentes. Ele reflete a interação entre fatores intrínsecos (genéticos, celulares) e extrínsecos (ambientais, estilo de vida).
2. Teorias do Envelhecimento
2.1 Teorias Estocásticas (baseadas em dano cumulativo)
Estas explicam o envelhecimento como acúmulo progressivo de danos aleatórios ao longo do tempo, afetando macromoléculas e funções celulares.
· Proteínas Alteradas: glicosilação não enzimática (produtos finais de glicação avançada – AGE) → perda de elasticidade tecidual, disfunção de membranas, inflamação crônica.
· Dano e Reparo do DNA: erros no reparo de quebras de fita dupla, mutações somáticas, encurtamento de telômeros → instabilidade genômica.
· Catástrofe do Erro: erros cumulativos na tradução de proteínas (mRNA/tRNA) → proteínas defeituosas e perda da homeostase.
· Dano Oxidativo: espécies reativas de oxigênio (EROs) e nitrogênio (RNS) lesam lipídios, proteínas e DNA → disfunção mitocondrial.
· Mudanças Proteicas: perda de proteostase, acúmulo de proteínas mal dobradas (β-amiloide, tau) → processos neurodegenerativos.
· Desdiferenciação: perda de identidade celular e controle epigenético → células retornam a estados menos especializados.
2.2 Teorias Sistêmicas
Focam nos mecanismos regulatórios do organismo como um todo, que ao falharem resultam no envelhecimento.
(a) Teorias Metabólicas
Relacionam taxa metabólica elevada e produção de radicais livres com maior dano tecidual (ex.: teoria “rate of living”).
(b) Teorias Genéticas
Programação intrínseca: genes determinam longevidade via sinalização, reparo celular, estabilidade epigenética. Essas teorias propõem que o genoma contém “relógios” ou “programas” que:
· Controlam quantas vezes uma célula pode se dividir (limite de Hayflick);
· Determinam a expressão de genes envolvidos em reparo, inflamação, crescimento e apoptose;
As teorias genéticas veem o envelhecimento como parcialmente programado:
· Cada organismo tem limites biológicos intrínsecos pré-estabelecidos pelo genoma.
· O ritmo de envelhecimento depende da expressão e regulação desses genes.
· Danos ambientais e estocásticos aceleram ou desaceleram o processo, mas o “script” básico é herdado.
(c) Apoptose
A perda de células funcionais pela ativação de vias apoptóticas contribui para sarcopenia, imunossenescência e degeneração de órgãos.
2.3. Teorias Neuroendócrinas
Essas teorias defendem que o envelhecimento decorre de alterações nos sistemas de regulação neuroendócrina, que coordenam homeostase, metabolismo e reprodução.
· Hipotálamo como centro integrador: há declínio progressivo na liberação de hormônios liberadores (GnRH, CRH, TRH) → menor secreção de hormônios periféricos (GH, cortisol, hormônios sexuais, T3/T4).
· Eixo GH/IGF-1: queda de GH (“somatopausa”) → redução da síntese proteica, sarcopenia, menor lipólise e capacidade regenerativa.
· Eixo HPA (Hipotálamo–Hipófise–Adrenal): aumento relativo do cortisol basal e menor supressão ao feedback negativo (Em idosos, esse feedback negativo fica “menos sensível” – tolerância recep, o eixo continua liberando ACTH/cortisol mesmo quando já há níveis altos circulantes) → estado pró-inflamatório, resistência à insulina, alterações cognitivas.
· Eixo Gonadal: declínio dos hormônios sexuais (andropausa/menopausa) → redução da densidade óssea, alterações vasculares e cognitivas.
· Eixo Tireoidiano: redução discreta no T3 livre; metabolismo basal cai.
· Alterações no ritmo circadiano: redução da melatonina pineal e desorganização dos ciclos sono-vigília.
Implicação central: a perda da coordenação neuroendócrina gera homeostase mais frágil, predispondo a doenças crônicas.
2.4. Teorias Imunológicas
O sistema imunológico sofre imunossenescência, caracterizada por declínio quantitativo e qualitativo de respostas imunes e aumento da inflamação basal (“inflammaging”):
· Alterações no timo: involução tímica progressiva → redução da produção de linfócitos T naïve → menor repertório para novos antígenos.
· Alteração do perfil de citocinas: predomínio de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-α) e queda de IL-2 → resposta imune celular menos eficaz.
· Células NK e B: maior número absoluto de NK mas menor citotoxicidade; linfócitos B com resposta atenuada à estimulação antigênica.
· Aumento da inflamação crônica de baixo grau: acúmulo de células senescentes secretando SASP (senescence-associated secretory phenotype) → perpetua inflamação sistêmica.
· Autoimunidade: perda da tolerância central e periférica → maior incidência de doenças autoimunes em idosos.
Consequências: maior susceptibilidade a infecções, menor eficácia vacinal, cicatrização mais lenta, predisposição a neoplasias.
Portanto, o envelhecimento resulta de múltiplos mecanismos interativos:
· Estocásticos: danos acumulativos em proteínas, DNA e organelas.
· Sistêmicos: perda progressiva da coordenação metabólica, genética e apoptótica.
· Neuroendócrinos e Imunológicos: declínio dos sistemas regulatórios centrais que sustentam homeostase, defesa e reparo.
2 - Diferenciar o envelhecimento natural do patológico 
1. Conceitos Fundamentais de Envelhecimento
O envelhecimento é um processo biológico universal, progressivo, intrínseco e multifatorial, caracterizado pelo declínio gradual das funções fisiológicas e aumento da vulnerabilidade a doenças. Embora inevitável, sua expressão clínica e funcional não é homogênea entre indivíduos, pois sofre influência de fatores genéticos, ambientais e psicossociais.
No campo biomédico, distingue-se envelhecimento “normal” (ou usual), envelhecimento bem-sucedido e envelhecimento patológico:
· Envelhecimento usual/comum: ocorre em ritmo esperado, com declínios funcionais típicos da idade (ex.: redução da taxa metabólica basal, perda de massa muscular e óssea moderada, alterações sensoriais graduais).
· Envelhecimento bem-sucedido: caracteriza indivíduos que, apesar do avanço etário, mantêm elevada capacidade funcional, autonomia, bem-estar psicológico e baixo risco de doenças crônicas incapacitantes. Envolve adaptação ativa, reserva fisiológica preservada e estilos de vida protetores.
· Envelhecimento patológico: refere-se à presença de doenças ou síndromes geriátricas que não são consequências inevitáveis do envelhecimento, mas que ocorrem mais frequentemente em idosos (ex.: doença de Alzheimer, aterosclerose avançada, osteoporose severa).
2. Envelhecimento Normativo Primário vs. Secundário
Esse modelo deriva de trabalhos de Birren e Rowe & Kahn e ajuda a sistematizar:
· Envelhecimento primário (normativo): mudanças inevitáveis, universais e intrínsecas do organismo, relacionadas ao tempo cronológico. Representa o “background” biológico sobre o qual se desenvolvem funções e patologias. Exemplos: enrijecimento vascular discreto, redução da velocidade de condução nervosa, lentificação do metabolismo ósseo.
· Envelhecimento secundário (não normativo): resulta de fatores extrínsecos e doenças adquiridas, potencialmente modificáveis. Inclui efeitos cumulativos de estilo de vida, exposições ambientais, hábitos alimentares, sedentarismo, tabagismo, poluição, estresse psicossocial. Ex.: doença coronariana, DPOC, diabetes tipo 2.
Chave interpretativa:
· Primário → inevitável e programado.
· Secundário → contingente, evitável ou modificável.
3. Fatores Intrínsecos e Extrínsecos no Envelhecimento
· Intrínsecos: genética, comprimento telomérico, senescência celular, epigenética, alterações hormonais.
· Extrínsecos: dieta, atividade física, suporte social, exposições tóxicas, educação, renda, acesso à saúde.
A interação desses fatores modulaa velocidade do envelhecimento e diferencia envelhecimento usual de bem-sucedido.
Fatores extrínsecos não criam o envelhecimento primário, mas determinam a transição entre envelhecimento usual, bem-sucedido e patológico. Quanto mais protetores forem esses fatores, mais próximo do bem-sucedido será o envelhecimento; quanto mais nocivos, mais cedo aparecerá o secundário/patológico.
Um exemplo clássico é a “reserva fisiológica”: indivíduos com maior reserva (ex.: função renal, cardiovascular, cognitiva) podem tolerar estressores com menor declínio funcional — marca do envelhecimento bem-sucedido.
Envelhecimento Natural x Patológico na Prática Médica
Na avaliação clínica do idoso, é essencial distinguir alterações fisiológicas esperadas de manifestações patológicas, para não normalizar doenças nem patologizar alterações benignas.
Exemplos:
· Fisiológico: diminuição do volume intracelular cerebral → discreta lentificação cognitiva.
· Patológico: perda acentuada de memória recente com impacto funcional → demência.
3 – Explicar a ação dos telômeros e da telomerase
Telômeros – a “tampa” do cromossomo
· Pense no cromossomo como um cadarço de sapato: se ele não tiver aquela ponta plástica, o cadarço se desfaz.
· Telômeros são essas “pontas protetoras” do DNA, feitas de repetições da sequência TTAGGG.
· Eles não contêm genes importantes, mas servem para proteger o que vem antes deles.
· No final, o DNA forma um T-loop, que dobra a ponta do cromossomo para dentro, “escondendo-a” e impedindo que a célula reconheça como uma quebra de DNA.
Complexo Shelterin – o “guarda-costas”
· O shelterin é um conjunto de proteínas que protege e regula os telômeros, garantindo que eles façam seu trabalho sem ativar respostas de dano ao DNA.
· Principais proteínas e funções:
· TRF1 e TRF2: se ligam ao DNA telomérico e ajudam a formar e estabilizar o T-loop.
· TRF2: evita que a via de reparo ATM veja o telômero como um DNA danificado (prevenindo que o cromossomo seja “consertado” de forma errada).
· POT1: se liga à extremidade de DNA simples (ssDNA) 3’, controlando quem pode chegar até ali, como a telomerase.
· TPP1: contém o “TEL patch”, um ponto de recrutamento que atrai a telomerase para alongar os telômeros.
· TIN2 e RAP1: ajudam a manter a estabilidade do complexo.
Em resumo: shelterin protege, organiza e regula o telômero, evitando que ele seja confundido com um dano e ajudando a telomerase a fazer seu trabalho quando necessário.
TERRA – os RNAs mensageiros dos telômeros
· TERRA = RNAs transcritos a partir do próprio telômero.
· Funções principais:
· Participam da organização da cromatina no telômero (como se estivessem “decorando e protegendo” a região).
· Podem modular a atividade da telomerase, influenciando quanto o telômero é alongado.
Por que os telômeros encurtam?
· As enzimas (DNA polimerase) que copiam o DNA não conseguem replicar até o final da molécula (5’ da fita retardada). Sempre sobra um pedacinho sem copiar.
· Resultado: a cada divisão celular o telômero fica um pouco menor.
· Fatores como estresse oxidativo (a repetição rica em guaninas é suscetível a oxidação (8-oxoG) — isso causa quebras e colapso de forquilhas de replicação, acelerando perda telomérica), inflamação, sedentarismo e tabagismo aceleram esse encurtamento.
O que acontece quando encurtam demais
· Quando o telômero fica curto demais, as proteínas protetoras se perdem.
· O núcleo “acha” que houve uma quebra no DNA → ativa sistemas de reparo → bloqueia a divisão celular ou induz senescência/apoptose.
· Isso é uma barreira natural contra câncer (células muito velhas não se dividem), mas também causa perda da capacidade regenerativa dos tecidos.
Telomerase: a “enzima restauradora”
· É uma enzima especial que reconstrói os telômeros adicionando de volta as sequências perdidas.
· Composta por TERT (proteína) + TERC (RNA molde).
· Muito ativa em células germinativas, células-tronco e linfócitos ativados.
· Pouco ativa na maioria das células somáticas → por isso o encurtamento natural.
· Tumores reativam telomerase para se multiplicarem indefinidamente.
Enzima: a telomerase é uma reverse transcriptase ribonucleoproteica cuja subunidade catalítica é o TERT (telomerase reverse transcriptase) e cuja componente RNA é o TERC (RNA guia que fornece o molde para adicionar TTAGGG). Como age: durante a fase S (replicação), a telomerase é recrutada ao telómero, usa o TERC como molde e adiciona repetições ao overhang 3
4 – Explicar o inflamaging
1. Conceito
O termo “inflammaging” combina inflammation (inflamação) e aging (envelhecimento) e refere-se ao estado crônico, de baixo grau, persistente de inflamação que se observa com o envelhecimento, mesmo na ausência de infecções agudas.
· Caracteriza-se por níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias circulantes, como IL-6, TNF-α e proteína C-reativa (PCR), e ativação contínua de células do sistema imune inato.
· É um processo sistêmico que contribui para disfunções teciduais, doenças crônicas associadas à idade (como aterosclerose, diabetes tipo 2, osteoartrite, demência) e aumento da mortalidade em idosos.
Hipóteses e mecanismos subjacentes
O inflammaging é multifatorial, envolvendo interações entre imunossenescência, composição corporal e alterações intestinais/dietéticas:
Imunossenescência é destacada como motor do processo, incluindo:
· Polimorfismos genéticos desfavoráveis
· Alterações da imunidade inata
· Diminuição de células T progenitoras
· Infecções crônicas subclínicas
· Proliferação monoclonal exacerbada de linfócitos T CD8+
Esse desequilíbrio resulta em níveis crescentes de IL-6, IL-8, IL-15, TNF-α, PCR, e fatores de coagulação, enquanto os fatores anti-inflamatórios (IL-1Ra, IL-4, IL-10, TGF-β1, cortisol) diminuem ou se tornam insuficientes.
Consequência: maior risco de doenças associadas ao envelhecimento, como aterosclerose, osteoartrite, diabetes e declínio funcional.
Expansão do tecido adiposo e inflamação
· Demonstra como o aumento do tecido adiposo visceral contribui para inflamação sistêmica.
· Na obesidade:
· Há recrutamento de macrófagos M1 pró-inflamatórios (#) e acúmulo de células T CD8+ e Th1 enquanto células regulatórias (Treg) diminuem.
· Isso leva à liberação de citocinas pró-inflamatórias e necrose localizada, promovendo inflamação crônica sistêmica.
· Conexão com inflammaging: mesmo pequenas elevações de adiposidade com idade aumentam o estado inflamatório basal, amplificando o risco de doenças.
Alterações na microbiota intestinal e inflamação sistêmica
· Mostra a disbiose intestinal como gatilho da inflamação sistêmica:
· Disbiose intestinal: alterações na microbiota com envelhecimento aumentam a permeabilidade intestinal, permitindo translocação bacteriana e endotoxemia, ativando respostas inflamatórias sistêmicas.
· LPS (lipopolissacarídeos bacterianos) atravessam a barreira intestinal e entram na circulação.
· Isso gera endotoxemia metabólica, ativando macrófagos e induzindo inflamação em múltiplos órgãos (fígado, tecido adiposo, músculo).
· Consequências incluem aumento de inflamação, esteatose hepática, resistência insulínica e inflamação muscular.
· Relação com dieta: ingestão de alimentos ultraprocessados, pobres em fibras favorece disbiose e inflamação crônica.
Inflamação sistêmica, resistência insulínica e consequências metabólicas
· Integra todos os fatores predisponentes do inflammaging:
· Imunossenescência, adiposidade, alterações intestinais
· Sequência do processo:
2. Citocinas pró-inflamatórias e fragmentos bacterianos circulam, recrutando macrófagos para os tecidos.
2. Ligação a receptores nos tecidos (fígado, músculo, tecido adiposo, cérebro).
2. Resultado: inflamação crônica + estresse oxidativo + resistência insulínica.
· Consequências fisiopatológicas:
· Manutenção/aumento da inflamação crônica
· Redução do metabolismo muscular
· Obesidade sarcopênica
· Comprometimento cognitivo e aumento do risco de demência
FLASHCARDS (Fazer);
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